JP6122034B2 - ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表し、
Ｒ２は水素又はハロゲンである）
で示される２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又はその塩の新規な調製方法に関する。
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表し、
Ｒ２は水素又はハロゲンである）
で示される２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又はその塩の新規な調製方法に関する。
１，２，４−トリアゾール核を有する式（Ｉ）の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体は、医薬品化学において、多数の官能化された分子の構造上の中核を構成する（J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 15080-15081）。
これらの重要な分子を実際に合成するために、多くの試みが記述されている。
かなり先進的なアプローチが、NagasawaらによりJ.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 15080-15081に述べられており、これは、下記のスキーム：
で説明されている。
で説明されている。
著者らは、ヨウ化亜鉛の添加が、反応効率を著しく改善、すなわち目的物の収率を２倍にすることを見出した。１，２−ジクロロベンゼンが、最高の収率をもたらす溶媒であることが報告された。
しかしながら、この反応は、大きいスケールに移行できないことが見出された。一方で、１，２−ジクロロベンゼン−ＣＦＣ（クロロフルオロカーボン）を溶媒として使用することは、そのオゾン破壊活性のため工業的規模での製造においては望ましくない。他方で、式（Ｉ）の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の７−ブロモ誘導体の合成において、ヨウ化銅の使用は、副生成物として分離できない７−ヨード誘導体をかなりの量もたらすことが見出された。さらに、純品の生成物を単離するためには、粗生成物の長時間にわたるクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
したがって、本発明の目的は、大きいスケールに適用可能で、技術水準において知られている合成において遭遇する欠点を有しない合成法を見出すことであった。
本目的は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表し、
Ｒ２は水素又はハロゲンである）
で示される２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又はその塩の調製方法であって、
Ｃｕ−触媒、１，１０−フェナントロリン誘導体及びＯ２／Ｎ２混合物の存在下、式（II）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で示されるピリジン化合物又はその塩をベンゾニトリルにより変換することを含み、工程内に反応物質であるベンゾニトリル以外に溶媒が存在しないことを特徴とする本発明の方法により達成することができた。
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表し、
Ｒ２は水素又はハロゲンである）
で示される２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又はその塩の調製方法であって、
Ｃｕ−触媒、１，１０−フェナントロリン誘導体及びＯ２／Ｎ２混合物の存在下、式（II）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で示されるピリジン化合物又はその塩をベンゾニトリルにより変換することを含み、工程内に反応物質であるベンゾニトリル以外に溶媒が存在しないことを特徴とする本発明の方法により達成することができた。
本明細書において本発明を記載するために用いる各種用語の意味及び範囲を説明、及び定義するために、下記の定義を明記する。
用語「塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩及び臭化水素酸塩が特に好ましい。
用語「保護されたアミノ基」は、アミノ基の反応性を妨げるために従来から用いられているいずれかの置換基で保護されたアミノ基を意味する。適切なアミノ保護基は、Wiley Interscience によるGreen T.,著の "Protective Groups in Organic Synthesis", 4thEd. 2007, Chapter 7, 696 ff.に記述されている。適切なアミノ保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃから選択することができ、さらにとりわけＢｏｃが使用される。
用語「保護されたヒドロキシル基」は、ヒドロキシル基の反応性を妨げるために従来から用いられているいずれかの置換基で保護されたヒドロキシル基を意味する。適切なヒドロキシ保護基は、Wiley Interscience によるGreen T.,著の "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed. 2007, Chapter 2, 16 ff.に記述されている。トリフルオロメチルスルホニル（Ｔｆ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）又はベンジル（Ｂｎ）が適宜使用される。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
式（II）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである）
で示されるピリジン化合物又はその塩は、一般に市販されている化合物であり、さもなければ当業者によく知られた合成方法で入手することができる。
（式中、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである）
で示されるピリジン化合物又はその塩は、一般に市販されている化合物であり、さもなければ当業者によく知られた合成方法で入手することができる。
本発明の詳細な実施態様においては、Ｒ１はハロゲンを表し、Ｒ２は水素を表し、より詳細にはＲ１は臭素を表す。
本発明の方法は、反応物質ベンゾニトリルが唯一の溶媒であり、さらなる溶媒は使用されないことを特徴とする。
反応は、反応温度が８０℃〜１７０℃、より詳細な実施態様では１１０℃〜１５０℃から選択され、さらにより詳細な実施態様では約１３０℃であることを特徴とする。
反応圧力は、１〜１００barから選択することができる。より詳細な実施態様においては、圧力は１〜６０bar、さらにより詳細には１〜２０barから選択される。
ベンゾニトリル中の式（II）のピリジン化合物の濃度を上昇させることが、目的生成物の収率に積極的な影響を及ぼすことが見出された。
したがって、ベンゾニトリル中の式（II）のピリジン化合物の濃度は、２重量％〜３０重量％から選択することができる。
本発明の詳細な実施態様において、ベンゾニトリル中の式（II）のピリジン化合物の濃度は、５重量％〜２０重量％、さらにより詳細には７重量％〜１５重量％である。
工程は、１容量％〜２１容量％Ｏ２のＯ２含量を有するＯ２／Ｎ２混合物で実施することができる。この結果、先に定義したようにＯ２／Ｎ２混合物は空気を含むことが理解される。
より詳細な実施態様において、Ｏ２／Ｎ２混合物中のＯ２含量は、３容量％〜８容量％Ｏ２であり、さらにより詳細には５容量％〜８容量％Ｏ２である。
本発明の方法は、Ｃｕ−触媒が存在することを特徴とする。
一般に、式（II）のピリジン化合物においてＲ１が臭素、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表す場合には、ＣｕＢｒが選択される。
式（II）のピリジン化合物においてＲ１が水素を表し、Ｒ２が臭素又は水素を表す場合には、同様にＣｕＢｒが選択される。
式（II）のピリジン化合物においてＲ１が塩素を表す場合には、ＣｕＣｌが選択され、式（II）のピリジン化合物においてＲ１がヨウ素を表す場合には、ＣｕＩが選択される。
式（II）のピリジン化合物においてＲ１が臭素を表す上述の本発明の詳細な実施態様においては、Ｃｕ−触媒はＣｕＢｒである。
一般にＣｕ−触媒は、式（II）のピリジン化合物に対して、０．１モル％〜２０モル％、より詳細には１モル％〜５モル％の量で適用される。
本発明の方法は、さらに１，１０フェナントロリン誘導体が存在することを特徴とする。一般に、市販されている１，１０フェナントロリン一水和物が使用される。
１，１０フェナントロリン誘導体は、一般に式（II）のピリジン化合物に対して、０．１モル％〜２０モル％、より詳細には１モル％〜５モル％の量で適用される。
当業者により、反応時間は選択された反応パラメータに応じて変化し得ることが良く理解されるとはいえ、一般に反応は約２０時間〜３０時間後には完了する。
所望の式（Ｉ）の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の反応混合物からの単離は、一般に濾過により行うことができる。粗生成物のさらなる精製は、生成物の溶液、たとえば酢酸エチルのような適切な溶媒中での活性炭処理、及びその後の結晶化により行うことができる。
実施例
略語：
ｒ．ｔ．＝室温、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＮＣＭｅ＝アセトニトリル。
略語：
ｒ．ｔ．＝室温、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＮＣＭｅ＝アセトニトリル。
比較例１（ＺｎＩ２、さらなる溶媒なし）
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）、ヨウ化亜鉛（９２３mg、２．８９mmol）及びベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を２５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９３％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．３６ｇ、５１％）を７６．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。主たる副生物：７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３．０％）。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）、ヨウ化亜鉛（９２３mg、２．８９mmol）及びベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を２５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９３％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．３６ｇ、５１％）を７６．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。主たる副生物：７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３．０％）。
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中で還流下、Norit SA II（１．１ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、分離不能な不純物として７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン８．６％（ＨＰＬＣ法：X-Bridge Phenyl Column、５０ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ、Ｃ：グリシン緩衝液ｐＨ９；流速：２．５ml/分；グラジエント ９０／５／５（Ａ／Ｂ／Ｃ）〜１０／８５／５（Ａ／Ｂ／Ｃ） ４分以内、アイソクラティック １０／８５／５（Ａ／Ｂ／Ｃ） １分間。保持時間：１．３７分（２−アミノ−４−ブロモピリジン）、２．５４分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２．６７分（７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））を含有する、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．７１ｇ、４０％）を９０．４％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は上記参照）の白色固体として得た。
比較例２（JACS、2009、131、15080-15081に従って）
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（０．５０ｇ、２．８９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０．７mg、０．１４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８．９mg、０．１４mmol）、ヨウ化亜鉛（９２．３mg、０．２９mmol）、ベンゾニトリル（２９８mg、０．２９mL、２．８９mmol）及び１，２−ジクロロベンゼン（２５mL）の混合物を１００mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２２時間バブリングした（６９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄し、濾液を合わせて、ほとんどのＥｔＯＡｃが留去されるように真空下で濃縮した。次いで得られた粗生成物の１，２−ジクロロベンゼン溶液をシリカゲルカラムに付し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）後、分離不能な不純物として７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン１．４％を含有する７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３４５mg、４１％）を９７．６％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は比較例１参照）のオフホワイトの固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（０．５０ｇ、２．８９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０．７mg、０．１４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８．９mg、０．１４mmol）、ヨウ化亜鉛（９２．３mg、０．２９mmol）、ベンゾニトリル（２９８mg、０．２９mL、２．８９mmol）及び１，２−ジクロロベンゼン（２５mL）の混合物を１００mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２２時間バブリングした（６９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄し、濾液を合わせて、ほとんどのＥｔＯＡｃが留去されるように真空下で濃縮した。次いで得られた粗生成物の１，２−ジクロロベンゼン溶液をシリカゲルカラムに付し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）後、分離不能な不純物として７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン１．４％を含有する７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３４５mg、４１％）を９７．６％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は比較例１参照）のオフホワイトの固体として得た。
実施例１．１
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１０．０ｇ、５６．６mmol）、臭化銅（Ｉ）（４００mg、２．７０mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５６０mg、２．８０mmol）及びベンゾニトリル（１３０mL）の混合物を３５０mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を４５時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１．６ｇ、７５％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１０．０ｇ、５６．６mmol）、臭化銅（Ｉ）（４００mg、２．７０mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５６０mg、２．８０mmol）及びベンゾニトリル（１３０mL）の混合物を３５０mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を４５時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１．６ｇ、７５％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（４００mL）中で還流下、Norit SA II（２．５ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９．８１ｇ、６３％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間、グラジエント １５／８５（Ａ／Ｂ）〜９５／５（Ａ／Ｂ） ２分以内。保持時間：２．５０分（２−アミノ−４−ブロモピリジン）、３．３９分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の白色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１．２ａ−ｄ
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．６６mmol）、臭化銅（Ｉ）（４１．５mg、０．２８mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５６．７mg、０．２８mmol）及びベンゾニトリル（１３mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１１０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．１参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２１ｇ、７９％）を９９．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．１参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．６６mmol）、臭化銅（Ｉ）（４１．５mg、０．２８mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５６．７mg、０．２８mmol）及びベンゾニトリル（１３mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１１０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．１参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２１ｇ、７９％）を９９．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．１参照）の緑色の固体として得た。
表１の反応は、反応温度を上昇させたこと以外は、上述の方法に従って行った。
実施例１．３
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びびベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を２５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（８０％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．８７ｇ、６０％）を９７．３％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びびベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を２５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（８０％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．８７ｇ、６０％）を９７．３％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中で還流下、Norit SA II（１．０ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．９７ｇ、５０％）を９８．９％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：X-Bridge C18 Column、１５０ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ、Ｃ：ＮＢｕ４ＨＳＯ４緩衝液 ｐＨ３〜４；流速：１．５ml/分；グラジエント ９０／０／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ）〜５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ６分以内、アイソクラティック ５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ４分間。保持時間：２．２５分（２−アミノ−４−ブロモピリジン）、３．００分（Ｎ−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）ベンズアミジン、６．４０分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、６．６２分（７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の白色固体として得た。
実施例１．４
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６５mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．１３ｇ、７５％）を９７．１％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６５mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．１３ｇ、７５％）を９７．１％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２２０mL）中で還流下、Norit SA II（１．２ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．２３ｇ、６５％）を９８．８％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の白色固体として得た。
実施例１．５
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（４０mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９１％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．３９ｇ、７２％）を８９．４％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８９mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（４０mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな空気の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９１％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．３９ｇ、７２％）を８９．４％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
実施例１．６
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６０mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、２０barのＯ２／Ｎ２（５：９５）下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．１２ｇ、６４％）を９７．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６０mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、２０barのＯ２／Ｎ２（５：９５）下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．１２ｇ、６４％）を９７．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中で還流下、Norit SA II（１．０ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．１８ｇ、５３％）を９９．２％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の白色固体として得た。
実施例１．７
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、２０barの空気下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．７４ｇ、６０％）を９７．７％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（１２５mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、２０barの空気下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＨＰＣＬ法は実施例１．３参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．７４ｇ、６０％）を９７．７％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中で還流下、Norit SA II（０．９ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．７６ｇ、４８％）を９９．４％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は実施例１．３参照）の白色固体として得た。
実施例１．８
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６０mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、６０barのＯ２／Ｎ２（５：９５）下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＧＣ法は下記参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．７１ｇ、７４％）を１００％純度（ＧＣ面積％、ＧＣ法：Column J&W 113-5432 SE-54（３０ｍ、ＩＤ０．３２mm）、オーブン ８０℃〜１４０℃（５℃／分プラス５分保持）その後２８０℃まで（１０℃／分＆５分保持）、インジェクター ２５０℃、検出器 ３００℃、キャリアーガス Ｈ２（６６kPa）、スプリット比 １／２０。試料の調製：試料の１〜１．５mgを１mlのメタノールに溶解し、２μlを注入した。保持時間：１０．４分（２−アミノ−４−ブロモピリジン）、１２．１分（ベンズアミド）、２６．９分（３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾール）、２９．８分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．３mmol）、臭化銅（Ｉ）（２０７mg、１．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２８４mg、１．４４mmol）及びベンゾニトリル（６０mL）の混合物を３８０mLオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、６０barのＯ２／Ｎ２（５：９５）下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＧＣ法は下記参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（４０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．７１ｇ、７４％）を１００％純度（ＧＣ面積％、ＧＣ法：Column J&W 113-5432 SE-54（３０ｍ、ＩＤ０．３２mm）、オーブン ８０℃〜１４０℃（５℃／分プラス５分保持）その後２８０℃まで（１０℃／分＆５分保持）、インジェクター ２５０℃、検出器 ３００℃、キャリアーガス Ｈ２（６６kPa）、スプリット比 １／２０。試料の調製：試料の１〜１．５mgを１mlのメタノールに溶解し、２μlを注入した。保持時間：１０．４分（２−アミノ−４−ブロモピリジン）、１２．１分（ベンズアミド）、２６．９分（３，５−ジフェニル−１，２，４−オキサジアゾール）、２９．８分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の緑色の固体として得た。
実施例１．９
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１００．０ｇ、０．５６６mol）、臭化銅（Ｉ）（４．１５ｇ、２８．３mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５．６７ｇ、２８．３mmol）及びベンゾニトリル（６００mL）の混合物を１．５Ｌオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、（Ｏ２／Ｎ２８：９２）の２００mL／分（定圧：２０bar）の連続的な気流下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＧＣ法は実施例１．８参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（６００mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２０．６ｇ、７８％）を１００％純度（ＧＣ面積％、ＧＣ法は実施例１．８参照）の緑色の固体として得た。
７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１００．０ｇ、０．５６６mol）、臭化銅（Ｉ）（４．１５ｇ、２８．３mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（５．６７ｇ、２８．３mmol）及びベンゾニトリル（６００mL）の混合物を１．５Ｌオートクレーブ内で１３０℃まで加熱し、（Ｏ２／Ｎ２８：９２）の２００mL／分（定圧：２０bar）の連続的な気流下で２３時間撹拌した。オートクレーブに通気し、開放した後（１００％変換、ＧＣ法は実施例１．８参照）、次いで暗褐色の反応懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（６００mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２０．６ｇ、７８％）を１００％純度（ＧＣ面積％、ＧＣ法は実施例１．８参照）の緑色の固体として得た。
実施例２
７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ヨードピリジン（２．６０ｇ、１１．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６０mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１２０mg、０．６０mmol）及びベンゾニトリル（３３mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９９％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．３１ｇ、６１％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ヨードピリジン（２．６０ｇ、１１．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６０mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１２０mg、０．６０mmol）及びベンゾニトリル（３３mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（９９％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．３１ｇ、６１％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（１００mL）中で還流下、Norit SA II（０．６ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．８２ｇ、４８％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。グラジエント １５／８５（Ａ／Ｂ）〜９５／５（Ａ／Ｂ） ２分以内。保持時間：２．７７分（２−アミノ−４−ヨードピリジン）、３．５１分（７−ヨード−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の白色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３
７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２，４−ジアミノ−ピリジン（１．２６ｇ、１１．５mmol）、臭化銅（Ｉ）（８２．８mg、０．５７mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１１４．０mg、０．５７mmol）及びベンゾニトリル（１３mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１５０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を４１時間バブリングした（４２％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで反応混合物を濾過した。得られた透明褐色の溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：８）で精製し、７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７２ｇ、２９％）を９９．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：X-Bridge C18 Column、１５０ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ、Ｃ：ＮＢｕ４ＨＳＯ４緩衝液 ｐＨ３〜４；流速：１．５ml/分；グラジエント ９０／０／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ）〜５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ６分以内、アイソクラティック ５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ４分間。保持時間：０．９５分（２，４ジアミノ−ピリジン）、４．０８分（７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の淡黄色の固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２，４−ジアミノ−ピリジン（１．２６ｇ、１１．５mmol）、臭化銅（Ｉ）（８２．８mg、０．５７mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１１４．０mg、０．５７mmol）及びベンゾニトリル（１３mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１５０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を４１時間バブリングした（４２％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで反応混合物を濾過した。得られた透明褐色の溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：８）で精製し、７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７２ｇ、２９％）を９９．０％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：X-Bridge C18 Column、１５０ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ、Ｃ：ＮＢｕ４ＨＳＯ４緩衝液 ｐＨ３〜４；流速：１．５ml/分；グラジエント ９０／０／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ）〜５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ６分以内、アイソクラティック ５／８５／１０（Ａ／Ｂ／Ｃ） ４分間。保持時間：０．９５分（２，４ジアミノ−ピリジン）、４．０８分（７−アミノ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の淡黄色の固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４
７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（５．００ｇ、３８．９mmol）、塩化銅（Ｉ）（１９５mg、１．９７mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（３９０mg、１．９７mmol）及びベンゾニトリル（６５mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７．０９ｇ、７９％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、方法は下記参照）の緑色の固体として得た。
７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（５．００ｇ、３８．９mmol）、塩化銅（Ｉ）（１９５mg、１．９７mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（３９０mg、１．９７mmol）及びベンゾニトリル（６５mL）の混合物を１００mL四つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかなＯ２／Ｎ２（５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＬＣ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（５０mL）で洗浄、乾燥し、粗製の７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７．０９ｇ、７９％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、方法は下記参照）の緑色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（２４０mL）中で還流下、Norit SA II（１．５０ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．２５ｇ、７０％）を１００％純度（ＨＰＬＣ面積％、方法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：５％ＮＣＭｅを加えた水、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。グラジエント １５／８５（Ａ／Ｂ）〜９５／５（Ａ／Ｂ） ２分以内。保持時間：２．５３分（２−アミノ−４−クロロピリジン）、３．３１分（７−クロロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の白色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５
８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−３−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．２mmol）、臭化銅（Ｉ）（２４０mg、１．６４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（３３６mg、１．６８mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を４日間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．８５ｇ、６０％）を９７．５％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の淡褐色の固体として得た。
８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−３−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．２mmol）、臭化銅（Ｉ）（２４０mg、１．６４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（３３６mg、１．６８mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を４日間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．８５ｇ、６０％）を９７．５％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の淡褐色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（６５mL）中で還流下、Norit SA II（０．４ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０７ｇ、３５％）を＞９９％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２．０ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。保持時間：２．３４分（２−アミノ−３−ブロモピリジン）、３．３２分（８−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））のオフホワイトの固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．６mmol）、臭化銅（Ｉ）（１６０mg、１．０９mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２２５mg、１．１２mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２４時間バブリングした（＞９７％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１４ｇ、３６％）を９９．７％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の淡褐色の固体として得た。
６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．６mmol）、臭化銅（Ｉ）（１６０mg、１．０９mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２２５mg、１．１２mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２４時間バブリングした（＞９７％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＢＭＥ（１０mL）で洗浄、乾燥し、粗生成物の６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１４ｇ、３６％）を９９．７％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法は下記参照）の淡褐色の固体として得た。
ＥｔＯＡｃ（４０mL）中で還流下、Norit SA II（０．２５ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発を経て）により、６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８３ｇ、２６％）を＞９９．９％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２．０ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。保持時間：２．３４分（２−アミノ−５−ブロモピリジン）、３．４５分（６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の白色固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−ピリジン（２．００ｇ、２１．０mmol）、臭化銅（Ｉ）（１６０mg、１．０９mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２２５mg、１．１２mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２７時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾液を６０℃／０．１mbarで蒸発乾固させ、暗褐色の残渣をＤＣＭ（３０mL）に溶解した。その有機溶液を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させ、残留ベンゾニトリル約４ｇを含有する粗生成物の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン６．０７ｇを得た。
２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−ピリジン（２．００ｇ、２１．０mmol）、臭化銅（Ｉ）（１６０mg、１．０９mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（２２５mg、１．１２mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２７時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。濾液を６０℃／０．１mbarで蒸発乾固させ、暗褐色の残渣をＤＣＭ（３０mL）に溶解した。その有機溶液を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させ、残留ベンゾニトリル約４ｇを含有する粗生成物の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン６．０７ｇを得た。
ＥｔＯＡｃ（１４０mL）中で還流下、Norit SA II（０．９０ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発及びヘプタンの添加を経て）により、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．００ｇ、４８％）を＞９９．９％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２．０ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。保持時間：１．６３分（２−アミノ−ピリジン）、２．８５分（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））の黄色がかった固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８
７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ベンジルオキシピリジン（２．００ｇ、９．４９mmol）、臭化銅（Ｉ）（７０mg、０．０５mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（９５mg、０．０５mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の溶液を６０℃／０．１mbarで蒸発乾固させ、暗褐色の残渣をＤＣＭ（３０mL）に溶解した。その有機溶液を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させ、粗生成物の７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンと残留ベンゾニトリルを含有する暗色の油状物を得た。
７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−４−ベンジルオキシピリジン（２．００ｇ、９．４９mmol）、臭化銅（Ｉ）（７０mg、０．０５mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（９５mg、０．０５mmol）及びベンゾニトリル（２５mL）の混合物を５０mL三つ口フラスコ内で１３０℃まで加熱した。穏やかな（Ｏ２／Ｎ２ ５：９５）の気流で反応混合物を２３時間バブリングした（＞９９％変換、ＨＰＣＬ法は下記参照）。次いで暗褐色の溶液を６０℃／０．１mbarで蒸発乾固させ、暗褐色の残渣をＤＣＭ（３０mL）に溶解した。その有機溶液を水（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させ、粗生成物の７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンと残留ベンゾニトリルを含有する暗色の油状物を得た。
ＥｔＯＡｃ（１２０mL）中で還流下、Norit SA II（０．９０ｇ）を用いた粗生成物の活性炭処理及びその後の結晶化（ＥｔＯＡｃの部分的蒸発及びヘプタンの添加を経て）により、７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．７８ｇ、６２％）を＞９９．９％純度（ＨＰＬＣ面積％、ＨＰＬＣ法：Onyx Monolithic C18 Column、１００ｘ４．６mm；移動相、Ａ：水／ＮＣＭｅ（９５：５）、Ｂ：ＮＣＭｅ；流速：２．０ml/分；グラジエント ９５／５（Ａ／Ｂ）〜１５／８５（Ａ／Ｂ） ３分以内、アイソクラティック １５／８５（Ａ／Ｂ） ２．５分間。保持時間：３．４０分（２−アミノ−４−ベンジルオキシピリジン）、３．６０分（７−ベンジルオキシ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））のオフホワイトの固体として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
Claims (12)
- 式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表し、
Ｒ２は水素又はハロゲンである）
で示される２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体又はその塩の調製方法であって、
Ｃｕ−触媒、１，１０−フェナントロリン誘導体及びＯ２／Ｎ２混合物の存在下、式（II）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で示されるピリジン化合物又はその塩をベンゾニトリルにより変換することを含み、反応温度が８０℃〜１７０℃から選択されること、工程内に反応物質であるベンゾニトリル以外に溶媒が存在しないこと及びヨウ化亜鉛が存在しないことを特徴とする方法。 - 反応温度が１１０℃〜１５０℃から選択されることを特徴とする、請求項１の方法。
- 反応圧力が１〜１００barから選択されることを特徴とする、請求項１の方法。
- ベンゾニトリル中の式（II）のピリジン化合物の濃度が２重量％〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１の方法。
- ベンゾニトリル中の式（II）のピリジン化合物の濃度が５重量％〜２０重量％であることを特徴とする、請求項４の方法。
- １容量％〜２１容量％Ｏ２を含むＯ２／Ｎ２混合物を使用することを特徴とする、請求項１の方法。
- ３容量％〜８容量％Ｏ２を含むＯ２／Ｎ２混合物を使用することを特徴とする、請求項６の方法。
- １，１０フェナントロリン誘導体が１，１０フェナントロリン一水和物であることを特徴とする、請求項１の方法。
- Ｃｕ−触媒が、
式（II）のピリジン化合物において、Ｒ１が臭素、場合により保護されたヒドロキシル基又は場合により保護されたアミノ基を表す場合は、ＣｕＢｒであり、
式（II）のピリジン化合物において、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が臭素又は水素を表す場合は、ＣｕＢｒであり、
式（II）のピリジン化合物において、Ｒ１が塩素を表す場合は、ＣｕＣｌであり、
式（II）のピリジン化合物において、Ｒ１がヨウ素を表す場合は、ＣｕＩであること
を特徴とする、請求項１の方法。 - Ｃｕ−触媒がＣｕＢｒであることを特徴とする、請求項９の方法。
- 式（II）のピリジン化合物において、Ｒ１が臭素を表すことを特徴とする、請求項１の方法。
- Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項１の方法。
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