CN105481952A - 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环六肽前体的组合物的制备方法，以及由此方法获得的含有式I和式II化合物的含氮杂环六肽前体组合物A和B，以及所述组合物用于制备式III化合物的用途。 <!-- 2 -->

Description

一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药制备和药物分析领域，涉及一种卡泊芬净前体化合物纽莫康定B0与结构类似物的组合物及其制备方法，以及利用该组合物制备卡泊芬净的方法。
背景技术
纽莫康定B0，如式Ⅰ所示，是由微生物发酵产生的次级代谢产物，具有环状的六肽结构，一般用于作为合成卡泊芬净(式Ⅲ所示)的原料，其制备方法公开于若干文献中，如美国专利US5194377、US5202309和US6610822。
按照纽莫康定结构中脯氨酸上取代基的不同，主要分为三类：A0、B0、和C0。B0苏氨酸上取代基的不同，又会形成与其结构极为相似的丝氨酸类似物，式II化合物。
在发酵制备式Ⅰ化合物过程中，相应会产生纽莫康定A0、C0和丝氨酸类似物(结构如式Ⅱ所示)等一些杂质。纽莫康定A0、C0通过萃取、沉淀、大孔吸附树脂层析、制备型正相色谱等方法进行分离纯化，其专利WO2004042350A2，WO0220618A1，WO2005066323A1等对分离纯化方法进行了描述。
WO0008197A1和美国专利US5378804对式Ⅱ化合物及其分离方法进行了描述。
式II化合物通过现有的分离纯化方法能够得到一定程度的去除，例如利用制备型正相色谱，但是效果并不很理想，最终获得的产物中式II化合物的含量依然很高(≥2.5％)。而且此方法有机溶剂使用量大，对环境污染严重，生产成本高，生产效率低，很难实现工业化大规模生产。
工业微生物和生物技术期刊(JournalofIndustrialMicrobiologyandBiotechnology)第26期第216-211页(2001)描述了纽莫康定B0中含有的丝氨酸类似物式II杂质在后续的制备过程中会转化为卡泊芬净丝氨酸类似物杂质，从而导致终产物卡泊芬净的纯度降低。
在合成式III化合物的过程中，纽莫康定B0中所含的式II化合物可以通过例如下面反应转化为卡泊芬净丝氨酸类似物(式IV所示)：
J.Org.Chem.2007,72,2335-2343233中也有相关描述。
CN102076707A中描述了利用中高压反相制备层析柱分离纯化含有式IV化合物的醋酸卡泊芬净，其中描述使用RPC18为填料，乙腈/醋酸溶液为流动相制备式IV化合物(丝氨酸类似物醋酸卡泊芬净)含量低的醋酸卡泊芬净。此工艺使用大量有毒有害的乙腈，生产成本昂贵，无法用于规模化工业生产。
CN102947327A中记载了在卡泊芬净中间体阶段利用正相硅胶制备层析柱分离去除中间体中含有的丝氨酸类似物。此纯化工艺需要使用大量溶剂、生产成本高，基本上不具备工业化生产价值。
杂质是指在任何活性药物成分(也称原料药，API)中不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正在接收含API的剂型治疗的患者有害的成分。
最终生产的API的纯度是其能否实现商品化的关键。美国食品药品监督管理局(FDA)明确要求API生产过程杂质必须控制在规定界限以下。在ICHQ7A指南中，FDA指定了可使用的原材料的质量，以及可接受的工艺条件例如温度、压力、时间和化学计量比，包括纯化步骤例如结晶、蒸馏和液-液萃取。(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范ICHGoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceutialIngredients，Q7A)。化学反应的产物很少为具有足够纯度而符合药品标准的单一化合物，反应的副产物和副产品以及用于反应的辅助剂在大多数情况下也将存在于产物中。在加工API期间的某些阶段中，必须分析其纯度，通常通过高效液相色谱法或薄层色谱法，以确定其是否适于继续加工，并最终用于药物产品中。FDA要求API尽可能无杂质，使得其在临床应用时尽可能地安全。例如，FDA推荐某些杂质的量限制在少于0.1个百分比，(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范，Q7A)。
根据上述对于API中杂质限量的严格要求，如何尽可能的提高API的纯度，降低杂质的含量成为工艺开发的关键。如果最终药物产品的纯化难度太高，通常可以考虑通过提高其药物中间体的纯度来提高其纯度。因此，在式III化合物的制备工艺中，作为中间体的式I化合物纯度越高，经化学修饰得到的式Ⅲ化合物纯度也会越高。如果经化学修饰得到的式Ⅲ化合物纯度高，那么就可以极大程度地减轻式Ⅲ化合物纯化步骤的工艺压力，利用简便的纯化工艺得到高纯度的最终药物产品。因此，就要求式II化合物的含量尽可能低。
因此发明人急切的希望在纽莫康定B0阶段，利用特定的纯化手段，获得式II化合物含量极低的纽莫康定B0。
发明内容
最初，发明人试图采用常规的结晶方法，即希望通过获得式I化合物的晶体将式II化合物杂质去除。然而在经过大量实验后发现采用常规的结晶手段，加入反溶剂通过过饱和度的方式使式Ⅰ化合物析出，获得式Ⅰ化合物晶体中，式II化合物的含量并没有降低，换言之，常规的结晶析出过程对式II化合物没有任何去除效果。
发明人在整理大量结晶实验过程时却意外发现，在一些实验中，加入有机溶剂后溶液会发生浑浊，明显有固体颗粒析出，但与结晶不同，固体颗粒并不沉淀下来，而是悬浮在混合液中。发明人将固体颗粒从混合液中分离出来，进一步分析后，惊喜地发现，固体颗粒为非结晶态的式I化合物，而且杂质式II化合物的含量非常低，经过多次实验反复证实了上述结果，由此得出结论，通过得到上述悬浮状态的体系，可以有效去除杂质式II化合物。发明人在进一步研究上述体系后明确：上述悬浮液实际是式I化合物与水、溶剂形成了一种粗分散体系的悬浮液(参考《胶体与界面化学》书籍，高等教育出版社)，即式Ⅰ化合物与水、溶剂形成一种特殊的状态，粒子直径大于0.1um，在此状态下，式I化合物既没有溶于溶剂中形成溶液，也没有以沉淀或晶体的形式析出，而是以一种颗粒的状态悬浮于溶剂中。而式II化合物却大量溶解于溶剂中，通过过滤或离心分离的方式，将固体颗粒和溶剂分离，就获得了纯度更高的式I化合物，而大量的式II化合物却留在了溶剂里，因此可以非常有效地去除式I化合物中的杂质式II化合物。
为了确定获得上述粗分散体系的悬浮液的方法，发明人又开展了大量实验研究，最终发现：当控制溶剂体系中水分含量在8％-30％体积百分比时，可以获得粗分散体系的悬浮液。当水分含量大于30％时，由于水分含量过高，在加入非极性的反溶剂时，通常会使反溶剂使用量过大或者使得整个体系分相，最终无法获得所述的粗分散体系的悬浮液。
此外，根据实验数据统计，每进行一遍上述操作，杂质式II化合物的含量可以降低40％至60％，而式I化合物的损失仅2％以下。通过重复上述方法，可以确保将式I化合物中杂质式II化合物的含量降到2.0％,优选0.49％以下；更优为0.2％以下；最优为0.1％以下。
进一步地，通过将杂质式II化合物含量极低的式I化合物作为制备卡泊芬净的原料合成卡泊芬净中间体或醋酸卡泊芬净，通常情况下，所获得的卡泊芬净(式III化合物)产品中卡泊芬净丝氨酸类似物杂质(式IV化合物)可以控制在0.1％下。可以大大减轻卡泊芬净产品纯化阶段的工艺压力。
制备含有式I和式II所示化合物的组合物的方法及用该方法制备获得的组合物A和B
本发明提供了一种制备含有式I和式II所示化合物的组合物的方法，所述的方法包括步骤：
(a)将式I化合物粗品溶解在有机溶剂(ⅰ)的水性溶液中；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(ⅱ)，使固体从溶解液中析出，得到含式I化合物的悬浮液；
(c)通过离心或过滤，得到含有式I和式II所示化合物的组合物A。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机溶剂(ⅰ)的水性溶液中，水的体积百分比为8％-30％，优选10％-25％,更优选12％-22％，最优选16％-22％。。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机溶剂(ⅰ)选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述有机溶剂(ⅱ)选自：C3--7酯、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物；优选自：乙酸乙酯、乙酸异丙脂、正己烷中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中，所述步骤(a)-(c)可以重复一次或一次以上。
本发明还提供了一种由上述的制备方法所获得的含有式I化合物的悬浮液，所述悬浮液中固体颗粒直径大于等于0.1um。
在一优选例中所述悬浮液中固体颗粒直径大于等于0.2um。
在另一优选例中所述悬浮液中固体颗粒直径大于等于0.3um。
在一优选例中，所述悬浮液中固体颗粒直径，即“颗粒尺寸分布”使用Malvern颗粒尺寸仪2600C来分析确定悬浮液中固体颗粒直径。确定悬浮液中固体颗粒直径，优选方法是激光衍射。
本发明还提供了一种由上述的制备方法所获得的含有式I和式II所示化合物的组合物A，所述组合物中还含有1％至40％有机溶剂(质量百分含量)和1％至15％的水(质量百分含量)。
在一优选例中所述组合物中还含有5％-35％有机溶剂(质量百分含量)和2％-12％的水(质量百分含量)。
在另一优选例中所述组合物还含有10-30％有机溶剂(质量百分含量)和3％-10％的水(质量百分含量)。
在另一优选例中所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、正己烷、二氯甲烷。
在另一优选例中所述的组合物A中，式I所示化合物的折干后含量大于95％；式II所示化合物的折干后含量为0.0001％-2.0％；优选0.0001％-0.49％；更优为0.0001％-0.2％；最优为0.0001％-0.1％。
在另一优选例中所述的组合物A中，各组分的折干后含量用HPLC测定。
在另一优选例中所述HPLC测定方法为：
色谱柱：SymmtryC183.5um2.1×150mm；
流动相：乙腈/水＝39/61；
流速：0.4ml/min；
柱温：30℃；
样品稀释剂：乙腈/水＝39/61；
进样温度：5℃；
检测波长：205nm。
在另一优选例中将含有式I和式II化合物的组合物A进一步干燥，获得干燥的组合物B。
在另一优选例中，组合物B的水分含量小于等于5％。
含有式I和式II所示化合物的组合物B
本发明提供了一种含有式I和式II所示化合物的组合物B。
在另一优选例中，式I所示化合物折干后的含量大于95％。
在另一优选例中，式II所示化合物折干后的含量为0.0001％-2.0％。
在另一优选例中，式II所示化合物折干后的含量为0.0001％-0.49％。
在另一优选例中，式II所示化合物折干后的含量为0.0001％-0.2％。
在另一优选例中，式II所示化合物折干后的含量为0.0001％-0.1％。
在另一优选例中，所述组合物中各组分折干后的含量用HPLC测定。
在另一优选例中，所述HPLC测定方法为：
色谱柱：SymmtryC183.5um2.1×150mm；
流动相：乙腈/水＝39/61；
流速：0.4ml/min；
柱温：30℃；
样品稀释剂：乙腈/水＝39/61；
进样温度：5℃；
检测波长：205nm。
含有式I和式II所示化合物的组合物B的用途
本发明还提供了含有式I和式II所示化合物组合物B的用途，用于制备结构如式X所示化合物。
含有式X和式XI所示化合物的组合物
本发明还提供了含有如式X和式XI所示化合物的组合物。
在另一优选例中，组合物中式X所示化合物的含量大于95％。
在另一优选例中，组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-2.0％。
在另一优选例中，组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-0.49％。
在另一优选例中，组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-0.2％。
在另一优选例中，组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-0.1％。
含有式X和式XI所示化合物的组合物的用途
本发明获得的含有式X和式XI所示化合物的组合物可以用于制备式III所示化合物。
相关术语
如本文所用，“式I化合物”，“如式I所示化合物”或“纽莫康定B0”可以互换使用，都是指一种化学结构如式I所示的化合物。
如本文所用，“式I化合物粗品”，“纽莫康定B0粗品”是指含有式I化合物的原料，可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，美国专利US5194377、US5202309，US6610822和WO2000/008197等公开的化合物I的制备方法获得；也可以通过商业渠道获得，例如但不限于，如Merck公司。根据上述几篇专利提供的不同的发酵工艺，我们进行发酵工艺对于杂质含量的研究实验证实，不同的发酵工艺所获得的式I化合物中式II化合物的含量在0.5％至8％之间。
如本文所用，“式II化合物”，“如式II所示化合物”，“丝氨酸类似物杂质”可以互换使用，都是指化学结构如式II所示的化合物，是式I化合物的结构类似物杂质。
如本文所用，“式III化合物”，“如式III所示化合物”或“卡泊芬净”可以互换使用，都是指一种化学结构如式III所示的化合物，其醋酸盐作为一种抗真菌药物用于治疗侵袭性曲霉菌感染、食管念珠菌病、由念珠菌属引起的腹内脓肿病、胸膜炎、腹腔感染，以及嗜中性粒细胞减少症患者不明致病源引起的发热等。
如本文所用，“式X化合物”，“如式X所示化合物”可以互换使用，都是指一种化学结构如式X所示的化合物；“式XI化合物”，“如式XI所示化合物”可以互换使用，都是指一种化学结构如式XI所示的化合物；X为O或2H。
式X所示化合物由式I化合物为原料制备，可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，J.Org.Chem.2007,72,2335-2343等公开的制备方法。由式X化合物可以使用本领域常规的方法进一步制备获得式III化合物，例如但不限于，J.Org.Chem.2007,72,2335-2343等公开的制备方法。
附图说明
图1显示实施例1获得的式I化合物粗品的HPLC图谱。
图2显示实施例6获得的组合物A10的HPLC图谱。
图3显示实施例10获得的式X2a化合物的HPLC图谱。
图4显示实施例18获得的式III化合物(卡泊芬净)的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
使用下列HPLC测定方法分析纽莫康定B0及丝氨酸类似物的含量：
色谱柱：WatersSymmtryC183.5um2.1×150mm；
流动相：乙腈/水＝39/61；
流速：0.4ml/min；
柱温：30℃；
样品稀释剂：乙腈/水＝39/61；
进样温度：5℃；
检测波长：205nm。
使用下列HPLC测定方法分析卡泊芬净中间体及它的丝氨酸类似物的含量：
色谱柱：YMC-PackODS-A250×4.6mm,5um；
流动相A:0.1％高氯酸及0.075％氯化钠水溶液；
流动相B：乙腈；
流速：约1.5ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
梯度程序表：
实施例1(制备式I化合物粗品)
参照WO2000/008197，通过GlareaLozoyensis(Zalerionarboricla)的发酵工艺得到含式I化合物的粗品。
参照WO2005026323，将上述得到的含式I化合物的粗品层析纯化细分收集，得到式I化合物约267g。测定式II化合物含量为3.1％。
实施例2(制备式I化合物粗品)
参考文献“PneumocandinB0ProductionbyFermentationoftheFungusGlarealozoyensis:PhysiologicalandEngineeringFactorsAffectingTiterandStructuralAnalogueFormation”通过在发酵培养过程中添加丝氨酸，得到含式I化合物的粗品。
参照WO2005026323，将上述得到的含式I化合物的粗品层析纯化细分收集，得到式I化合物约36g。测定式II化合物含量为8.0％。
实施例3(制备式I化合物粗品)
参照文献WO2005026323，在发酵培养过程中添加苏氨酸，得到含式I化合物的粗品。将上述得到的含式I化合物的粗品层析纯化细分收集，得到式I化合物约22g。测定式II化合物含量为0.5％。
实施例4
将实施例1获得的式II化合物含量3.1％的式I化合物粗品36g，溶解在水分含量为18％的异丁醇溶液中，体积720ml。缓慢加入乙酸乙酯1440ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.3um以上，过滤固液分离得到组合物A，液体中式I化合物的损失为1.5％。HPLC测定组合物A1中式I化合物的含量为98.6％，式II化合物的含量为0.95％。
将上述过滤得到的组合物A1(式II化合物含量为0.95％)分成两份。取其中一份进行真空干燥，得到17.6g组合物B1，测定水分含量为4％，式II化合物的含量为0.95％。
取另一份组合物A1溶解在水分含量为12％的异丁醇溶液中，体积240ml。缓慢加入乙酸异丙酯460ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.5um以上，过滤固液分离得到组合物A2，液体中式I化合物的损失为1.6％。HPLC测定式II化合物的含量为0.38％。
将上述过滤得到的组合物A2(其中式II化合物含量为0.38％)，溶解在水分含量为20％的异丁醇溶液中，体积246ml。缓慢加入乙酸异丙酯460ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.2um以上，过滤固液分离得到组合物A3，液体中式I化合物的损失为1.2％。HPLC测定式II化合物含量为0.16％。
将上述过滤得到的组合物A3(其中式II化合物含量为0.16％)，溶解在水分含量为15％的异丁醇溶液中，体积206ml。缓慢加入乙酸异丙酯410ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.4um以上，过滤固液分离得到组合物A4，液体中式I化合物的损失为1.0％。HPLC测定式II化合物含量为0.09％。
将上述组合物A4，真空干燥，得到17g组合物B2,测定水分含量为2.4％，式II化合物的含量为0.09％。
实施例5
将实施例2获得的式II化合物含量8％的式I化合物粗品6g，溶解在水分含量为8％的异丁醇溶液中，体积150ml。缓慢加入乙酸异丙酯250ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.2um以上，过滤固液分离得到组合物A5，液体中式I化合物的损失为1.9％。测定组合物A5中式I化合物的含量为96.4％，式II化合物的含量为3.1％。
将上述过滤得到的组合物A5(式II化合物含量为3.1％)，溶解在水分含量为12％的异丁醇溶液中，体积120ml。缓慢加入乙酸异丙酯230ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.3um以上，过滤固液分离得到组合物A6，液体中式I化合物的损失为1.6％。HPLC测定式II化合物的含量为1.4％。
将上述过滤得到的组合物A6(其中式II化合物含量为1.4％)，溶解在水分含量为20％的异丁醇溶液中，体积123ml。缓慢加入乙酸异丙酯230ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.4um以上，过滤固液分离得到组合物A7，液体中式I化合物的损失为1.2％。HPLC测定式II化合物含量为0.6％。
将上述过滤得到的组合物A7(其中式II化合物含量为0.6％)，溶解在水分含量为15％的异丁醇溶液中，体积103ml。缓慢加入乙酸异丙酯205ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.6um以上，过滤固液分离得到组合物A8，液体中式I化合物的损失为1.0％。HPLC测定式II化合物含量为0.2％。
将上述过滤得到的组合物A8(其中式II化合物含量为0.2％)，溶解在水分含量为15％的异丁醇溶液中，体积80ml。缓慢加入乙酸异丙酯190ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.1um以上，过滤固液分离得到组合物A9，液体中式I化合物的损失为1.0％。HPLC测定式II化合物含量为0.08％。
将上述组合物A9，真空干燥，得到5.3g组合物B3,测定水分含量为4.9％，式II化合物的含量为0.08％。
实施例6
将实施例3获得的式II化合物含量0.5％的式I化合物粗品9g，溶解在水分含量为28％的甲醇、异丁醇溶液中(其中甲醇：异丁醇＝2:8体积比)，体积120ml。缓慢加入乙酸乙酯380ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.4um以上，过滤固液分离得到组合物A10，液体中式I化合物的损失为1.9％。测定组合物A10中式I化合物的含量为98.8％，式II化合物的含量为0.2％。
将上述过滤得到的组合物A10(式II化合物含量为0.2％)，溶解在水分含量为12％的乙醇溶液中，体积120ml。缓慢加入二氯甲烷230ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.2um以上，过滤固液分离得到组合物A11，液体中式I化合物的损失为1.6％。HPLC测定式II化合物的含量为0.12％。
将上述过滤得到的组合物A11(其中式II化合物含量为0.12％)，溶解在水分含量为30％的异丙醇溶液中，体积95ml。缓慢加入正己烷230ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.1um以上，过滤固液分离得到组合物A12，液体中式I化合物的损失为0.8％。HPLC测定式II化合物含量为0.06％。
将上述过滤得到的组合物A12(其中式II化合物含量为0.06％)，溶解在水分含量为15％的正丁醇溶液中，体积103ml。缓慢加入乙酸甲酯205ml，搅拌，得到含有式I化合物的悬浮液，使用Malvern颗粒尺寸仪2600C测得悬浮液中式I化合物固体颗粒直径为0.2um以上，过滤固液分离得到组合物A13，液体中式I化合物的损失为1.0％。HPLC测定式II化合物含量为0.01％。
将上述组合物A13，真空干燥，得到8.6g组合物B4,测定水分含量为1.5％，式II化合物的含量为0.01％。
比较例1(水分含量控制8％以内，式I化合物为晶体状态，无除杂效果)
将实施例1获得的式II化合物含量3.1％的式I化合物粗品2.6g，溶解到含有7％水的甲醇溶液中，溶液体积22ml。缓慢加入乙酸异丙酯100ml，有固体析出，过滤，HPLC分析测定式II化合物含量为3.1％，没有任何去除效果。X-射线粉末衍射(XRPD)分析显示上述析出固体为晶体形式。
比较例2(水分含量控制8％以内，式I化合物为晶体状态，无除杂效果)
将实施例1获得的式II化合物含量3.1％的式I化合物粗品2.6g，溶解到含有3％水的正丙醇溶液中，溶液体积100ml。缓慢加入乙酸乙酯200ml，有固体析出，过滤，HPLC分析测定式II化合物的含量为3.1％，没有任何去除效果。X-射线粉末衍射(XRPD)分析显示上述析出固体为晶体形式。
实施例7(组合物B制备式X1a化合物，R为苯硫基)
氮气保护下，将乙腈(300ml)、组合物B2(10.0g，其中式II化合物含量0.09％)、苯硼酸(2.0g)和苯硫酚(3.6g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(2.5ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(2.3gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)125ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X1a化合物的样品9.0g，HPLC测定式XI1a含量为0.088％。
实施例8(组合物B制备式X5a化合物，R为甲氧基苯硫基)
氮气保护下，将乙腈(30ml)、组合物B1(1.0g，其中式II化合物含量0.95％)、苯硼酸(0.20g)和甲氧基苯硫酚(0.38g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X5a化合物的样品0.94g，HPLC测定式XI5a含量为0.93％。
实施例9(组合物B制备式X2a化合物，R为间羟基苯硫基)
氮气保护下，将乙腈(30ml)、组合物B4(1.0g,其中式II化合物含量0.01％)、苯硼酸(0.2g)和羟基苯硫酚(0.36g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于0.5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)1.25ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X2a化合物的样品0.93g，HPLC测定式XI2a含量为0.009％。
实施例10(组合物B制备式X2a化合物，R为间羟基苯硫基)
氮气保护下，将乙腈(300ml)、组合物B1(10g,其中式II化合物含量0.95％)、苯硼酸(2.0g)和间羟基苯硫酚(3.6g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(2.5ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(2.3gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X2a化合物的样品9.3g，HPLC测定式XI2a含量为0.87％。
实施例11(组合物B制备式X2a化合物，R为间羟基苯硫基)
氮气保护下，将乙腈(300ml)、组合物B2(10g,其中式II化合物含量0.09％)、苯硼酸(2.0g)和间羟基苯硫酚(3.6g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(2.5ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(2.3gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X2a化合物的样品9.2g，HPLC测定式XI2a含量为0.09％。
实施例12(组合物B制备式X9a化合物，R为)
氮气保护下，将乙腈(30ml)、组合物B3(1.0g,其中式II化合物含量0.08％)、苯硼酸(0.20g)和四氮唑(0.27g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X9化合物的样品0.91g，HPLC测定XI9a含量为0.079％。
实施例13(组合物B制备式X10化合物，R为)
氮气保护下，将乙腈(30ml)、组合物B3(1.0g,其中式II化合物含量0.08％)、苯硼酸(0.20g)和吡啶(0.32g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X10化合物样品0.90g，HPLC测定式XI10a含量为0.079％。
实施例14(组合物B制备式X11a化合物，R为)
氮气保护下，将乙腈(30ml)、组合物B4(1.0g,其中式II化合物含量0.01％)、苯硼酸(0.20g)和巯基苯并噻唑(0.45g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9：1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到含式X11化合物样品0.98g，HPLC测定式XI11a含量为0.009％。
实施例15(式X1a化合物还原反应)
氮气保护下，将实施例7得到的式X1a化合物(2.0g)，苯硼酸(0.28g)，无水四氢呋喃(80ml)，加热回流30min后，冷却至室温，加入BSTFA(2.1ml)，于室温搅拌1h，冷却到-10～-5℃，滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.8ml，0.94％)，滴毕，升温10～15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为82％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，减压浓缩除去溶剂，然后室温搅拌24h，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其冷冻冻干，得到含X1b化合物的样品1.6g，HPLC测定式XI1b含量为0.082％。
实施例16(由式X1b化合物制备式III化合物)
氮气保护下，将按照实施例15得到的X1b化合物(1.0g)溶于甲醇(4.2ml)中，冷却至-20～-15℃，滴加乙二胺(4.2ml)，滴毕后升温至室温反应48h，HPLC监测反应转化率为99％。将其滴入冰乙酸(8.3ml)的水(18.5ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，用溶解液(乙醇/水/醋酸＝210.0/19.7/1.0，v/v/v，10ml)将上述浓缩物溶解，于5～20℃条件下，滴加乙酸乙酯(14ml)进行析晶，过滤得到白色结晶固体即卡泊芬净醋酸盐(0.71g)，HPLC检测纯度为99.82％，其中式IV化合物的含量为0.072％。
实施例17(式X2a化合物还原反应)
氮气保护下，将实施例11得到的式X2a化合物(2.0g)，苯硼酸(0.28g)，无水四氢呋喃(80ml)，加热回流30min后，冷却至室温，加入BSTFA(2.1ml)，于室温搅拌1h，冷却到-10～-5℃，滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.8ml，0.94％)，滴毕，升温10～15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为82％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，减压浓缩除去溶剂，然后室温搅拌24h，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其冷冻冻干，得到含X2b化合物的样品1.42g，HPLC测定式XI2b含量为0.09％。
实施例18(由式XI2b化合物制备式III化合物)
氮气保护下，将按照实施例17得到的X2b化合物(1.0g)溶于甲醇(4.2ml)中，冷却至-10～-5℃，滴加乙二胺(4.2ml)，滴毕后升温至室温反应48h，HPLC监测反应转化率为99％。将其滴入冰乙酸(8.3ml)的水(18.5ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，用溶解液(乙醇/水/醋酸＝210.0/19.7/1.0，v/v/v，10ml)将上述浓缩物溶解，于5～20℃条件下，滴加乙酸乙酯(14ml)进行析晶，过滤得到白色结晶固体即卡泊芬净醋酸盐(0.72g)，HPLC检测纯度为99.76％，其中式IV化合物的含量为0.06％。
比较例3(按照CN102070707A的方法制备无式IV化合物的醋酸卡泊芬净)
按照CN102070707A实施例的方法制备式IV化合物小于0.05％的醋酸卡泊芬净，结果显示制备约1g的醋酸卡泊芬净，在用制备型HPLC(装有RPC-18树脂填料)，乙酸和乙腈缓冲液纯化，所使用的有机溶剂乙腈约为6L，所使用的生产设备和树脂填料非常昂贵。
而通过实施例4、5、6可知，制备1g式II杂质含量在0.1％以下的式I化合物所使用的溶剂约为0.3L，由此直接可以制备式IV化合物小于0.05％的醋酸卡泊芬净，无需再使用制备型HPLC进行纯化。
比较例4(按照专利CN102947327A的方法制备无式IV化合物的醋酸卡泊芬净中间体)
按照CN102947327A实施例的方法制备低丝氨酸类似物卡泊芬净中间体的醋酸卡泊芬净中间体，按照CN102947327A中描述的方法制备含有低于0.1％丝氨酸类似物卡泊芬净中间体杂质的醋酸卡泊芬净中间体，其制备收率只有20％到40％，工业化生产价值非常小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (22)

1.一种制备含有式I和式II所示化合物的组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将式I化合物粗品溶解在有机溶剂(ⅰ)的水性溶液中；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(ⅱ)，使固体从溶解液中析出，得到含式I化合物的悬浮液；
(c)通过离心或过滤，得到含有式I和式II所示化合物的组合物A；
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂(ⅰ)的水性溶液中，水的体积百分含量为8％-30％，优选10％-25％,更优选12％-22％，最优选16％-22％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述有机溶剂(ⅰ)选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述有机溶剂(ⅱ)选自：C3-7酯、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物；优选自：乙酸乙酯、乙酸异丙脂、正己烷中的一种或多种的混合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)-(c)可以重复一次或一次以上。
6.一种由如权利要求1-4任一所述的制备方法所获得的含有式I化合物的悬浮液，其特征在于，所述悬浮液中固体颗粒直径大于等于0.1um,优选直径大于等于0.2um，更优选大于等于0.3um。
7.一种由如权利要求1-5任一所述的制备方法所获得的含有式I和式II所示化合物的组合物A，其特征在于，所述组合物中含有1％至40％有机溶剂(质量百分含量),优选5％-35％,更优选10-30％；所述组合物还含有1％至15％的水(质量百分含量),优选2％-12％,更优选3％-10％；
其中，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、正己烷、二氯甲烷。
8.如权利要求7所述的组合物A，其特征在于，所述的组合物A中，式I所示化合物的折干后含量大于95％；式II所示化合物的折干后含量为0.0001％-2.0％；优选0.0001％-0.49％；更优为0.0001％-0.2％；最优为0.0001％-0.1％。
9.如权利要求8所述的组合物A，其特征在于，所述组合物中各组分的折干后含量用HPLC测定。
10.如权利要求9所述的组合物A，其特征在于，所述HPLC测定方法为：
色谱柱：SymmtryC183.5um2.1×150mm；
流动相：乙腈/水＝39/61；
流速：0.4ml/min；
柱温：30℃；
样品稀释剂：乙腈/水＝39/61；
进样温度：5℃；
检测波长：205nm。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)之后还包含以下步骤：
(d)将步骤(c)获得的组合物A进一步干燥，得到干燥的组合物B。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述组合物B的水分含量小于等于5％。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的组合物B中，式I所示化合物的折干后含量大于95％；式II所示化合物的折干后含量为0.0001％-2.0％；优选0.0001％-0.49％；更优为0.0001％-0.2％；最优为0.0001％-0.1％。
14.一种含有式I和式II所示化合物的组合物B；
所述组合物中式I所示化合物的折干后含量大于95％；
所述组合物中式II所示化合物的折干后含量为0.0001％-2.0％；优选0.0001％-0.49％；更优为0.0001％-0.2％；最优为0.0001％-0.1％。
15.如权利要求14所述的组合物B，其特征在于，所述组合物中各组分的折干后含量用HPLC测定。
16.如权利要求15所述的组合物B，其特征在于，所述HPLC测定方法为：
色谱柱：SymmtryC183.5um2.1×150mm；
流动相：乙腈/水＝39/61；
流速：0.4ml/min；
柱温：30℃；
样品稀释剂：乙腈/水＝39/61；
进样温度：5℃；
检测波长：205nm。
17.一种如权利要求14-16任一所述组合物B的用途，其特征在于，用于制备结构如式X所示的化合物；
18.一种含有结构如式X和式XI所示化合物的组合物；
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式X所示化合物的含量大于95％。
20.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-2.0％，优选0.0001％-0.49％，更优选0.0001％-0.2％；最优选0.0001％-0.1％。
21.如权利要求18-20任一所述的组合物的用途，其特征在于，用所述的组合物制备式III所示化合物；
。
22.一种式III所示化合物，其特征在于，所述式III化合物由权利要求1所述的方法制备得到的组合物A或权利要求11所述的方法制备得到的组合物B作为原料制备得到；
。
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