CN102367268B - 一种卡泊芬净类似物及其用途 - Google Patents

一种卡泊芬净类似物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102367268B
CN102367268B CN201010538954XA CN201010538954A CN102367268B CN 102367268 B CN102367268 B CN 102367268B CN 201010538954X A CN201010538954X A CN 201010538954XA CN 201010538954 A CN201010538954 A CN 201010538954A CN 102367268 B CN102367268 B CN 102367268B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
equation
borane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010538954XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102367268A (zh
Inventor
何兵明
李明
唐志军
季晓铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201010538954XA priority Critical patent/CN102367268B/zh
Priority to ES11840482.1T priority patent/ES2567045T3/es
Priority to PCT/CN2011/082022 priority patent/WO2012062213A1/zh
Priority to EP11840482.1A priority patent/EP2668958B1/en
Priority to KR1020137014784A priority patent/KR101612166B1/ko
Priority to US13/884,750 priority patent/US8969513B2/en
Publication of CN102367268A publication Critical patent/CN102367268A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102367268B publication Critical patent/CN102367268B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种卡泊芬净类似物及其用途，所述类似物是结构式如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0000031572750000011
其中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其用途。

Description

一种卡泊芬净类似物及其用途
技术领域
本发明涉及有机化合物领域，尤其涉及一种卡泊芬净类似物或其药学上可接受的盐及其制备方法。
背景技术
1974年，人们发现了棘白菌素类化合物具有良好的抗菌活性。从此以后，人们研究了许多半合成的棘白菌素类化合物的药理活性。直至2001年，卡泊芬净正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展。卡泊芬净是一个作用位点独特，广谱且低毒的药物，其化学结构如式1所示：
Figure BDA0000031572740000011
WO94/21677、EP620232、WO96/24613、US5552521、WO97/47645、US5936062、WO02/083713、J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343、CN101792486A、CN101648994A、WO2010008493A2、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、描述了卡泊芬净类似物和卡泊芬净的制备方法。
WO94/21677和EP620232以Pneumocandin B0为起始原料，与烷基硫醇或芳基硫醇反应，然后经过氧化得到砜中间体，再与胺化合物在无水的非质子溶剂中反应，所得反应产物再通过色谱方法分离得到。
WO96/24613和US5552521将Pneumocandin B0的伯酰胺基还原为胺基基团，收率为47％，然后与苯硫酚反应，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。
WO97/47645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道了以Pneumocandin B0为起始原料制备卡泊芬净的两种立体选择性方法。第一种方法以苯基硼酸酯为保护基，然后将Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基，再依次与苯硫酚和乙二胺反应得到卡泊芬净；第二种方法以Pneumocandin B0为起始原料与苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，再通过将PneumocandinB0酰胺基团还原为相应的胺基后与乙二胺反应得到卡泊芬净。
CN101792486A和CN 101648994A公开了以Pneumocandin B0为起始原料，在苯基硼酸酯保护的条件下与乙二胺反应，再将所得的中间体的酰胺基团还原为相应的胺基得到卡泊芬净；
WO02/083713、US2010168415A1、EP1785432、WO2010064219A1、WO2010064219A1公开了制备Pneumocandin B0氰基化合物的中间体，再通过氢气还原得到卡泊芬净。
WO2010008493A2以Pneumocandin B0为起始原料与4-甲氧基苯硫酚反应，然后经过苯基硼酸酯保护，并在3A分子筛脱水的条件下，将Pneumocandin B0酰胺基团还原为相应的胺基，再与乙二胺反应得到卡泊芬净。
然而，就产率、纯度、稳定性以及三废而言，已公开的方法不是用于工业化生产的最佳方法。制备柱色谱步骤的多次使用，使得工业化成本大量增加，产生大量的三废；一些方法必须在严格的无水条件下(例如采用3A分子筛脱水)操作；多数方法均使用到具有恶臭的剧毒品苯硫酚，操作难度系数大，损害操作人员健康，严重污染环境；此外，部分已有的合成方法中，制备Pneumocandin B0类氰基化合物时不可避免的导致异构体生成，立体选择性和收率不高，同时使用到昂贵金属作为催化剂，导致工业化成本高。因此，迫切需要进一步研究适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。
发明内容
本发明旨在提供了一种卡泊芬净类似物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目目的提供了一种卡泊芬净类似物的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种卡泊芬净类似物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种结构式如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。
较佳地，其中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、溴、硝基。
更佳地，其中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。
在另一优选例中，所述化合物结构式为式4a、式4b、式4c、式4d、或式4e所示的化合物：
Figure BDA0000031572740000032
Figure BDA0000031572740000041
在另一优选例中，所述化合物结构式为式4a所示的化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)将如式2所示的化合物和强离去基团化合物5混合，得到如式3所示的化合物；和
(b)将如式3所示的化合物和羟基保护剂混合，再与硼烷复合物混合，得到如式4所示的化合物；
Figure BDA0000031572740000051
在上述方法的步骤(a)中，所述的强离去基团化合物5中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。较佳地，所述的巯基取代的芳环化合物5中R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、溴、硝基。更佳地，所述的巯基取代的芳环化合物5中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。最佳地，所述的巯基取代的芳环化合物5选自4-羟基苯硫酚。
在上述方法中，所述强离去基团化合物5需与酸混合；所述的酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
在上述方法的步骤(a)中，混合温度为-50℃到40℃：优选温度为-20到-15℃。
在上述方法的步骤(b)中，所述的羟基保护剂选自硼酸类保护剂、或硅烷试剂。
在上述方法的步骤(b)中，所述的硼烷复合物选自：甲硼烷和四氢呋喃、甲硼烷和二甲硫醚、甲硼烷和二苯硫醚、甲硼烷和二苄硫醚、甲硼烷和二氧六环、甲硼烷和1，4氧硫杂环己烷的复合物、或BH2Cl与二甲硫醚的复合物；优选甲硼烷和四氢呋喃、或甲硼烷和二甲硫醚的复合物。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备结构式如式1所示化合物，
Figure BDA0000031572740000061
在本发明的第四方面，提供了一种制备式1化合物的方法，所述方法包含步骤：将如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如结构式1所示的化合物。
在另一优选例中，将如式4所示的化合物和溶解于选自下述溶剂的乙二胺混合：甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷；混合温度为0℃到40℃：优选25到35℃。
在另一优选例中，本发明提供了一种制备式1化合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)将如式2所示的化合物和强离去基团化合物5混合，得到如式3所示的化合物；
(b)将如式3所示的化合物和羟基保护剂混合，再与硼烷复合物混合，得到如式4所示的化合物；和
(c)将如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如结构式1所示的化合物。
在本发明的第五方面，提供了一种如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防或治疗真菌感染引起的疾病的药物。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，它含有如式4所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
据此，本发明提供了适合工业化生产的制备卡泊芬净的方法。
具体实施方式
发明人发现了一种简易制备得到式4化合物的方法。发明人经过深入研究，发现式4化合物经过乙二胺氨解即可简便的得到结构如式1所示的化合物，即卡泊芬净。
如本文所用，化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的消旋混合物。
制备方法
本发明提供一种如式1所示的化合物的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
第一步，将如式2所示的化合物和强离去基团化合物5混合，得到如式3的化合物；
进一步地，将如式3所示的化合物与羟基保护剂混合，然后和硼烷复合物混合，得到式4化合物，再将如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如式1所示的化合物。
Figure BDA0000031572740000081
本发明提供的制备方法中的起始物式2化合物可以通过本领域熟知的方法制备得到，例如但不限于，1991年6月4日出版的美国专利5,021,341号中描述的：在富含作为主要碳源的甘露醇的营养培养基中培养Zalerion arboricolaATCC 20868。
本发明中的强离去基团为巯基取代的芳环化合物5，所述的R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基、或取代的苄氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、或苄氧苯基、取代的苄氧基苯基、硝基、氟、氯、溴、碘。较佳地，R1选自羟基、或苄氧基、或苯氧基、或取代苯氧基；R2、R3、R4、R5选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、溴、硝基。更佳地，R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。最佳地，芳环化合物5选自4-羟基苯硫酚。
Figure BDA0000031572740000082
第一步的催化剂可以是任何中等强度的酸，例如但不限于，三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选三氟甲磺酸。
在本发明的一个是实施例中，第一步反应可以将式2化合物与溶于乙腈和三氟乙酸中的4-羟基苯硫酚反应，生成含有羟基取代的苯硫醚中间产物，即式3化合物。反应液用醋酸钠水溶液中和后得到稳定的固体中间体。
在本发明的一个是实施例中，第一步反应加入苯硼酸对高酪氨酸片段中的邻双羟基进行保护，得到苯硼酸酯中间体6，可以明显减少杂质双苯硫醚化合物7的形成。反应温度也可以降低。更加地，在苯硼酸对邻羟基进行保护时，可以使用更强的酸作为催化剂，如三氟甲磺酸。
这一步骤中所用式5化合物的量决定了终产物的产量。3-5当量时产量最高。
在本发明的一个优选例中，第一步反应中所用的4-羟基苯硫酚的量为3-5当量，更加地形成硫化物的优选条件是-15℃时3当量的4-羟基苯硫酚、2当量的苯硼酸、3当量的三氟甲磺酸溶于乙腈中，得到的固体产量为90-95％。
在本发明的一个实施例中，第二步是将式3化合物而在极性溶剂中与羟基保护基混合，再与硼烷复合物混合，生成式4化合物。
所述的还原溶剂选自甲硼烷复合物、或溶于THF或其他合适溶剂中的金属硼化物、钛或锆的硼化物、或甲硼烷与氨、二甲胺、吡啶或哌嗪络合物进行。较好的还原剂甲硼烷复合物选自甲硼烷和四氢呋喃、二甲硫醚、二苯硫醚、二苄硫醚、二氧六环、1，4氧硫杂环己烷的复合物、或BH2Cl与二甲硫醚的复合物；优选甲硼烷和四氢呋喃、或甲硼烷和二甲硫醚的复合物。所述的溶于四氢呋喃或其他合适溶剂中的金属硼化物选自ZrCl4/NaBH4或TiCl4/NaBH4的复合物。未被这种还原剂还原成胺的原料可用反相色谱进行分离。
在本发明的一个优选例中，先将高酪氨酸片段中的邻双羟基进行保护，并用N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)保护余下的羟基和氨基，得到均相的反应液，因此可以显著提高反应收率。优选条件为化合物4在四氢呋喃溶液中，在10～68℃与1.1～3.0当量的苯硼酸反应，再加入3～9当量的BSTFA，于0～68℃反应，得到的均相的反应液，再加入硼烷，于-30～30℃反应得到式4化合物粗品，然后采用盐酸淬灭反应，再通柱层析色谱以及结晶的方式得到化合物1的纯品。
在本发明的一个实施例中，第三步是将式4化合物而在极性溶剂中与乙二胺反应，生成式1化合物。
较佳地，反应可在0℃至40℃的温度下进行大约0.5-96小时。更加地，反应在室温下进行24-72小时。
较佳地，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷，优选甲醇和乙醇。
在本发明的已给实施例中，第三步反应结束后，用醋酸将pH调至4-6之间，用水稀释后柱层析纯化，浓干或结晶得到干燥的固体卡泊芬净(即式物1化合物)。
反应结束后，用醋酸将pH调至4-6之间，用水稀释后柱层析纯化，浓干或结晶得到干燥的固体中间体(即式式1化合物)。在本发明的一个优选实施例中，所述的柱纯化是在反相柱上用有机溶剂水溶液进行洗脱，所述的有机溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇等，优选乙腈。
用途
本发明提供的式4化合物的一个重要用途就是可以作为中间体得到卡泊芬净，即式1化合物。即将上述式3化合物乙二胺氨解得到卡泊芬净。
Figure BDA0000031572740000101
同时，式3化合物本身也可以用来有效治疗真菌感染，并且可治疗和预防有念珠菌和曲霉菌所引起的感染，或制造用于治疗或预防感染性疾病的药物。
鉴于此，本发明还可以提供一种药物组合物，它包括式3化合物和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“有效量”是指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径儿制备成各种剂型。这些剂型以下面方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一种新的卡泊芬净类似物或其药学上可接受的盐。
2、本发明提供了一种新的制备卡泊芬净方法。
3、具有路线短、反应条件温和、后处理简单、收率明显较现有技术高、未使用具有恶臭的剧毒品试剂苯硫酚、良好的避免了环境污染和操作人员伤害等特点，在很大程度上减轻了工艺操作难度系数和对设备要求，显著降低了生产成本。
4、本发明提供的上述新的卡泊芬净类似物的制备方法采用发酵得到的式2化合物为起始原料，所经过的合成步骤能得到稳定的中间体，有利于中间体和终产品的质量控制，有利于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
式2化合物制备式3a化合物
Figure BDA0000031572740000121
氮气保护下，将乙腈(150ml)、式2化合物(5.0g)、苯硼酸(0.60g)和4-羟基苯硫酚(1.81g)，搅拌均匀，降温至-20～-15℃，滴加三氟甲磺酸(1.25ml，14.13mmol)，滴毕，于-20～-15℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(1.15g NaOAc溶于25ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)60ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3a化合物(4.76g，收率95.2％)。(注：收率均为质量收率。)
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1195.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.35-7.45(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.7-6.8(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)。
实施例2
式3a化合物制备式4a化合物
Figure BDA0000031572740000131
氮气保护下，将式3a化合物(2.0g)，苯硼酸(0.28g)，四氢呋喃(80ml)，加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(2.12ml)，于室温搅拌1h，冷却到-10～-5℃，滴加硼烷二甲硫醚络合物(0.8ml，0.94％)，滴毕，升温10～15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为85％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，然后室温搅拌24h，用水稀释后将其上样于制备柱上，用25％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释1.5倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓干，得到粗品式4a化合物。加入甲醇(8ml)，搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干燥得到式4a化合物(1.60g，收率80％)。
MS(ESI)1159.6(M+H+)，1181.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD30D)δ7.35-7.45(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.7-6.8(m，4H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.27(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.65(m，2H)，2.45(m，2H)，2.15-2.05(m，6H)，1.99(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)。
实施例3
式4a化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式4a化合物(1.0g)溶于甲醇(4.2ml)中，冷却至-20～-15℃，滴加乙二胺(4.2ml)，滴毕后升温至30～35℃反应48h，HPLC监测反应转化率为99％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36.3ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得到样品式1化合物(0.93％，93％)，HPLC纯度为99.0％，为白色固体，然后将其溶于乙醇(3ml)、6％的醋酸水溶液(0.3ml)，然后滴加乙酸乙酯(5.3ml)，于10℃搅拌1h，过滤，干燥得到卡泊芬净二乙酸盐(式1化合物)(0.90g，收率90％)。
MS(ESI)：1093.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.12(m，2H)，6.75(m，2H)，4.97(d，1H)，4.91(d，1H)，4.66(d，1H)，4.60(dd，3.2，1H)，4.56-4.51(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.32-4.28(m，3H)4.22(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.83(m，1H)，3.76(d，1H)，3.05(t，2H)，3.02-2.76(m，4H)，2.41(dd，1H)，2.29-2.17(m，3H)2.11-1.78(m，5H)，1.90(s，6H)，1.58(m，2H)，1.53-1.19(m，15H)，1.16(d，3H)，1.13-1.00(m，2H)，0.91(m，1H)，0.87(t，3H)，0.85(degenerate d，6H)；
13C-NMR(125MHz，CD3OD)180.7，176.7，174.6，171.1，174.0，173.3，173.2，169.4，159.1，116.7，77.8，76.1，75.5，72.5，71.8，70.6，69.8，64.8，63.3，58.9，58.8，57.6，56.7，56.5，51.6，47.5，46.4，44.5，40.9，39.5，38.8，38.5，37.4，36.2，35.1，33.4，31.7，31.6，31.4，31.3，31.1，30.84，30.81，28.5，27.5，24.8。
实施例4
式2化合物制备式3b化合物
Figure BDA0000031572740000151
氮气保护下，将乙腈(100ml)、式2化合物(5.0g)、苯硼酸(0.90g)和3-羟基苯硫酚(1.80g)，搅拌均匀，降温至-50～-45℃，滴加三氟乙酸(1.05ml)，滴毕，于-50～-45℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(1.15g NaOAc溶于25ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)60ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3b化合物(4.65g，收率93％)。
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1195.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.1-7.20(m，3H)，6.7-6.9(m，5H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.05(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例5
式3b化合物制备式4b化合物
Figure BDA0000031572740000161
氮气保护下，将式3b化合物(2.0g)，苯硼酸(0.50g)，四氢呋喃(100ml)，加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(2.12ml)，于室温搅拌1h，然后控温-20～-15℃，滴加四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(13.6ml，1M)，滴毕，于-20～-15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为85％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，然后室温搅拌24h，用水稀释后将其上样于制备柱上，用25％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释1.5倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓干，得到粗品式4b化合物。加入甲醇(8ml)，搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干燥得到式4b化合物(1.60g，收率80％)。
MS(ESI)1159.6(M+H+)，1181.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.1-7.20(m，3H)，6.7-6.9(m，5H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(dd，1H)，2.60(m，2H)，2.43(m，2H)，2.15-2.05(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例6
式4b化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式4b化合物(1.0g)溶于四氢呋喃(6ml)中，冷却至0～5℃，滴加乙二胺(4.2ml)，滴毕后升温至室温反应24h，HPLC监测反应转化率为99％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36.3ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得到样品式1化合物(0.92g，92％)，HPLC纯度为99.0％，为白色固体，然后将其溶于乙醇(3ml)、6％的醋酸水溶液(0.3ml)，然后滴加乙酸乙酯(5.3ml)，于10℃搅拌1h，过滤，干燥得到卡泊芬净二乙酸盐(式1化合物)(0.88g，收率88％)。
实施例7
式2化合物制备式3c化合物
Figure BDA0000031572740000171
氮气保护下，将乙腈(200ml)、式2化合物(5.0g)、苯硼酸(1.50g)和4-羟-3-甲基苯硫酚(2.05g)，搅拌均匀，降温至-15℃以下，缓慢加入甲磺酸(1.36g)，加毕，升温到35～40℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(1.20g NaOAc溶于20ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)50ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3c化合物(4.60g，收率92％)。
MS(ESI)1187.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.15-7.20(m，3H)，7.0-6.9(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.15-2.06(m，6H)，1.97(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.88(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例8
式3c化合物制备式4c化合物
Figure BDA0000031572740000181
氮气保护下，将式3c化合物(2.0g)，苯硼酸(0.48g)，四氢呋喃(60ml)，加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(2.40ml)，于室温搅拌1h，然后控温到15～20℃，滴加硼烷二甲硫醚溶液(1.4ml，0.94％)，滴毕，控温15～20℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为86％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，然后室温搅拌24h，用水稀释后将其上样于制备柱上，用25％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释1.5倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓干，得到粗品式4c化合物。加入甲醇(8ml)，搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干燥得到式4c化合物(1.60g，收率80％)。
MS(ESI)1173.6(M+H+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD 3OD)δ7.15-7.20(m，3H)，7.0-6.9(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.66(m，2H)，2.42(m，2H)，2.20(s，3H)，2.15-2.06(m，6H)，1.97(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.88(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例9
式4c化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式4c化合物(1.0g)溶于乙醇(5ml)中，于35～40℃，滴加乙二胺(4.5ml)，滴毕后于35～40℃反应24h，HPLC监测反应转化率为99％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36.3ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得到样品式1化合物(0.82g，82％)，HPLC纯度为99.0％，为白色固体，然后将其溶于乙醇(3ml)、6％的醋酸水溶液(0.3ml)，然后滴加乙酸乙酯(5.3ml)，于10℃搅拌1h，过滤，干燥得到卡泊芬净二乙酸盐(式1化合物)(0.70g，收率70％)。
实施例10
式2化合物制备式3d化合物
Figure BDA0000031572740000201
氮气保护下，将乙腈(20ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.12g)和2-羟基苯硫酚(0.35g)，搅拌均匀，升温至35～45℃，滴加三氟甲磺酸(0.35ml)，滴毕，于35～45℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23gNaOAc溶于5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥4h，得到样品式3d化合物重量为0.96g。
MS(ESI)1173.6(M+H+)，1195.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.1-7.20(m，3H)，7.0-6.9(m，2H)，6.65-6.9(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例11
式3d化合物制备式4d化合物
Figure BDA0000031572740000211
氮气保护下，将式3d化合物(2.0g)，苯硼酸(0.62g)，四氢呋喃(80ml)，加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(2.80ml)，于室温搅拌1h，冷却到-20～-15℃以下，滴加硼烷二甲硫醚溶液(1.8ml，0.94％)，滴毕，升温10～15℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为88％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，然后室温搅拌24h，用水稀释后将其上样于制备柱上，用25％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释1.5倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓干，得到粗品式4d化合物。加入甲醇(8ml)，搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干燥得到式4d化合物(1.70g，收率85％)。
MS(ESI)1159.6(M+H+)，1181.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.1-7.20(m，3H)，7.0-6.9(m，2H)，6.65-6.9(m，3H)，5.38(s，1H)，5.05(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.63(m，1H)，2.45(m，2H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.87(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例12
式4d化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式4d化合物(1.0g)溶于乙醇(4.5ml)中，冷却至-20～-15℃，滴加乙二胺(4.5ml)，滴毕后升温至0～5℃反应96h，HPLC监测反应转化率为98％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36.3ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得到样品式1化合物(0.89g，89％)，HPLC纯度为97.0％，为白色固体，然后将其溶于乙醇(3ml)、6％的醋酸水溶液(0.3ml)，然后滴加乙酸乙酯(7.3ml)，于10℃搅拌1h，过滤，干燥得到卡泊芬净二乙酸盐(0.82g，收率82％)。
实施例13
式2化合物制备式3e化合物
Figure BDA0000031572740000221
氮气保护下，将乙腈(30ml)、式2化合物(1.0g)、苯硼酸(0.23g)和3，4-二羟基苯硫酚(0.42g)，搅拌均匀，降温至-50～-45℃以下，滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，滴毕，于-50～-45℃℃反应2.5h左右，TLC显示反应完全，淬灭反应，缓慢加入NaOAc水溶液(0.23g NaOAc溶于3.5ml水中)，加毕，将温度升至20℃搅拌2h。有大量固体析出，再降温至0℃以下，过滤，滤饼用乙腈/水＝9∶1(V/V)12.5ml洗涤，洗涤三次，真空干燥5h，得到样品式3e化合物重量为(0.82g，收率87％)。
MS(ESI)1189.6(M+H+)；，1211.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD 3OD)δ7.15-7.20(m，2H)，6.6-6.75(m，4H)，6.45(m，1H)，5.38(s，1H)，5.06(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.88(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例14
式3e化合物制备式4e化合物
Figure BDA0000031572740000231
氮气保护下，将式3e化合物(2.0g)，苯硼酸(0.62g)，四氢呋喃(60ml)，加热回流30mi n后，冷却至室温，加入BSTFA(2.80ml)，于室温搅拌1h，冷却到-5～0℃，滴加硼烷二甲硫醚溶液(1.7ml)，滴毕，升温10℃反应3.5h。用HPLC监测，转化率为88％。然后滴加2N盐酸(4.8ml)，并加入水(160ml)，然后室温搅拌24h，用水稀释后将其上样于制备柱上，用25％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释1.5倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓干，得到粗品式4e化合物。加入甲醇(8ml)，搅拌溶清，室温滴加乙酸乙酯(24ml)，然后于室温搅拌2h，降温并过滤，干燥得到式4e化合物(1.64g，收率82％)。
MS(ESI)1175.6(M+H+)；，1196.6(M+Na+)；
1H-NMR(500.13MHz，CD3OD)δ7.15-7.20(m，2H)，6.6-6.75(m，4H)，6.45(m，1H)，5.38(s，1H)，5.06(d，1H)，4.94(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.42-4.28(m，9H)，3.89(m，3H)，3.72(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.64(m，2H)，2.45(m，2H)，2.40(m，1H)，2.15-2.06(m，6H)，1.98(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30-1.20(m，15H)，1.10(d，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.91(t，1H)，0.85-0.88(t，3H)，0.84，(d，3H)，0.83(d，3H)；
实施例15
式4e化合物制备式1化合物
氮气保护下，将式4e化合物(1.0g)溶于甲醇(4.5ml)中，冷却至-20～-15℃，滴加乙二胺(4.5ml)，滴毕后升温至室温反应72h，HPLC监测反应转化率为98％。将其滴入冰乙酸(16.6ml)的水(36ml)溶液，然后并将其用水稀释一倍，将其上样于制备柱上，用22％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的收集液，将其用水稀释一倍，仍旧上样于制备柱中，用90％的乙腈/水(0.15％的乙酸)洗脱，收集产品馏分，将其减压浓缩到干，得到样品式1化合物(0.95g，95％)，HPLC纯度为97.0％，为白色固体，然后将其溶于乙醇(3ml)、6％的醋酸水溶液(0.3ml)，然后滴加乙酸乙酯(5.3ml)，于10℃搅拌1h，过滤，干燥得到泊芬净二乙酸盐(式1化合物)(0.90g，收率90％)。
实施例16
4a化合物组合物的制备
  成分   数量
  式4a化合物   42mg/ml
  蔗糖   30mg/ml
  甘露醇   20mg/ml
  醋酸   1.5mg/ml
  氢氧化钠   1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的4a化合物。搅匀该混合溶液，然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml，再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例17
4b化合物组合物的制备
  成分   数量
  式4b化合物   42mg/ml
  蔗糖   30mg/ml
  甘露醇   20mg/ml
  醋酸   1.5mg/ml
  氢氧化钠   1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的4b化合物。搅匀该混合溶液，然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml，再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例18
4c化合物组合物的制备
  成分   数量
  式4c化合物   42mg/ml
  蔗糖   30mg/ml
  甘露醇   20mg/ml
  醋酸   1.5mg/ml
  氢氧化钠   1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的4c化合物。搅匀该混合溶液，然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml，再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例19
4d化合物组合物的制备
  成分   数量
  式4d化合物   42mg/ml
  蔗糖   30mg/ml
  甘露醇   20mg/ml
  醋酸   1.5mg/ml
  氢氧化钠   1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的4d化合物。搅匀该混合溶液，然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml，再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
实施例20
4e化合物组合物的制备
  成分   数量
  式4e化合物   42mg/ml
  蔗糖   30mg/ml
  甘露醇   20mg/ml
  醋酸   1.5mg/ml
  氢氧化钠   1N氢氧化钠溶液
于25ml烧瓶中，加入0.75g蔗糖、0.5g甘露醇、17.5ml水、0.5ml75mg/ml醋酸溶液，然后加入42mg/ml当量的4e化合物。搅匀该混合溶液，然后用1N的氢氧化钠溶液调节pH值到6，用水调节混合溶液的体积。然后采用无菌过滤器过滤，滤液转移到10ml的玻璃管中，每支玻璃管装量为1.75ml，再将其转移到冻干机中，将其冻干成白色粉末。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (16)

1.一种结构式如式4所示的化合物，
其中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构式为式4a、式4b、式4c、式4d、或式4e所示的化合物：
Figure FDA0000364482250000012
Figure FDA0000364482250000021
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构式为式4a所示的化合物。
4.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)将如式2所示的化合物和强离去基团化合物5混合，得到如式3所示的化合物；和
(b)将如式3所示的化合物和羟基保护剂混合，再与硼烷复合物混合，得到如式4所示的化合物；
Figure FDA0000364482250000031
所述的R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的巯基取代的芳环化合物5选自4-羟基苯硫酚。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述强离去基团化合物5需与酸混合；所述的酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，混合温度为-50℃到40℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，混合温度为-20到-15℃。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中所述的羟基保护剂选自硼酸类保护剂或硅烷试剂。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中所述的硼烷复合物选自：甲硼烷和四氢呋喃、甲硼烷和二甲硫醚、甲硼烷和二苯硫醚、甲硼烷和二苄硫醚、甲硼烷和二氧六环、甲硼烷和1，4氧硫杂环己烷的复合物、或BH2Cl与二甲硫醚的复合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的硼烷复合物选自甲硼烷和四氢呋喃、或甲硼烷和二甲硫醚的复合物。
12.一种制备式1化合物的方法，其特征在于，所述方法包含步骤：将如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如结构式1所示的化合物，
Figure FDA0000364482250000051
其中R1选自羟基；R2、R3、R4、R5选自氢、甲基、羟基。
13.如权利要求12的所述的制备方法，其特征在于，将如式4所示的化合物和溶解于选自下述溶剂的乙二胺混合：甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。
14.如权利要求12的所述的制备方法，其特征在于，混合温度为0℃到40℃。
15.如权利要求14的所述的制备方法，其特征在于，混合温度为25到35℃。
16.一种制备式1化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)将如式2所示的化合物和强离去基团化合物5混合，得到如式3所示的化合物；
(b)将如式3所示的化合物和羟基保护剂混合，再与硼烷复合物混合，得到如式4所示的化合物；和
（c）将如式4所示的化合物和乙二胺混合，得到如结构式1所示的化合物；
Figure FDA0000364482250000061
Figure FDA0000364482250000081
CN201010538954XA 2010-11-10 2010-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途 Active CN102367268B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010538954XA CN102367268B (zh) 2010-11-10 2010-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途
ES11840482.1T ES2567045T3 (es) 2010-11-10 2011-11-10 Análogo de caspofungina y sus aplicaciones
PCT/CN2011/082022 WO2012062213A1 (zh) 2010-11-10 2011-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途
EP11840482.1A EP2668958B1 (en) 2010-11-10 2011-11-10 Caspofungin analog and applications thereof
KR1020137014784A KR101612166B1 (ko) 2010-11-10 2011-11-10 일종의 카스포펀진 유사물 및 그의 용도
US13/884,750 US8969513B2 (en) 2010-11-10 2011-11-10 Caspofungin analog and applications thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010538954XA CN102367268B (zh) 2010-11-10 2010-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102367268A CN102367268A (zh) 2012-03-07
CN102367268B true CN102367268B (zh) 2013-11-06

Family

ID=45759864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010538954XA Active CN102367268B (zh) 2010-11-10 2010-11-10 一种卡泊芬净类似物及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8969513B2 (zh)
EP (1) EP2668958B1 (zh)
KR (1) KR101612166B1 (zh)
CN (1) CN102367268B (zh)
ES (1) ES2567045T3 (zh)
WO (1) WO2012062213A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112110991A (zh) * 2014-12-24 2020-12-22 上海天伟生物制药有限公司 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
CN105218645B (zh) * 2015-10-14 2018-08-07 成都雅途生物技术有限公司 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法
CN109721641B (zh) * 2017-10-31 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种卡泊芬净的合成方法
CN111808172B (zh) * 2019-04-12 2023-05-12 上海森辉医药有限公司 肺念菌素b0衍生物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1122672C (zh) * 1996-06-14 2003-10-01 麦克公司 氮杂环六肽类的制备方法
CN1127515C (zh) * 1995-02-10 2003-11-12 麦克公司 制备某种氮杂环己肽的方法
CN1132624C (zh) * 1996-04-19 2003-12-31 麦克公司 含有抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物
TWI324610B (en) * 2001-04-12 2010-05-11 Merck Sharp & Dohme Echinocandin process

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021341A (en) 1990-03-12 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol
US5378804A (en) 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5936062A (en) 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
EP1785432A1 (en) 2005-11-15 2007-05-16 Sandoz AG Process and intermediates for the synthesis of caspofungin.
US20090291996A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ferenc Korodi Caspofungin free of caspofungin Co
KR20110011704A (ko) * 2008-06-25 2011-02-08 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진
EP2240507A2 (en) 2008-06-25 2010-10-20 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
WO2010064219A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin
TW201024322A (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate
CN101648994B (zh) 2009-08-06 2012-09-05 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
CN101792486A (zh) 2010-04-12 2010-08-04 浙江海正药业股份有限公司 一种合成醋酸卡泊芬净的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1127515C (zh) * 1995-02-10 2003-11-12 麦克公司 制备某种氮杂环己肽的方法
CN1132624C (zh) * 1996-04-19 2003-12-31 麦克公司 含有抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物
CN1122672C (zh) * 1996-06-14 2003-10-01 麦克公司 氮杂环六肽类的制备方法
TWI324610B (en) * 2001-04-12 2010-05-11 Merck Sharp & Dohme Echinocandin process

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
-1,3-Glucan Synthase Inhibitor CANCIDAS (Caspofungin Acetate) from Pneumocandin B0.《J. Org. Chem.》.2007,第2335-2343页. *
acirc *
William R. Leonard, Jr.等人.Synthesis of the Antifungal &acirc
William R. Leonard, Jr.等人.Synthesis of the Antifungal &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130087034A (ko) 2013-08-05
US8969513B2 (en) 2015-03-03
EP2668958B1 (en) 2016-02-10
ES2567045T3 (es) 2016-04-19
EP2668958A1 (en) 2013-12-04
WO2012062213A1 (zh) 2012-05-18
EP2668958A4 (en) 2014-10-08
US20130296229A1 (en) 2013-11-07
CN102367268A (zh) 2012-03-07
KR101612166B1 (ko) 2016-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101648994B (zh) 一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途
RU2603345C2 (ru) Циклопептидное соединение высокой чистоты, а также способ его получения и его применение
CN102367268B (zh) 一种卡泊芬净类似物及其用途
CN101305018A (zh) 合成卡泊芬净的方法和中间体
CN102746384B (zh) 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途
KR101550113B1 (ko) 일종의 카스포펀진의 제조방법
JPH08509722A (ja) シクロヘキサペプチジルアミン化合物
CA2161149A1 (en) Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
CA2321928A1 (en) Cyclic peptide antifungal agents
CN102367269B (zh) 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途
WO2010064219A1 (en) Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin
CN104744360A (zh) 一种合成茚达特罗的新方法
KR101331984B1 (ko) 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
MX2013012161A (es) Compuesto intermedio de la sintesis de caspofungina y metodo de preparacion de la misma.
CN108484577A (zh) 一种嘧啶-喹诺酮类杂合物及其制备方法和用途
CN103483426A (zh) 一种氮杂环己肽的制备方法
JP5689892B2 (ja) ２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５エン酸、及びバシトラシン等のペプチドの生成におけるその使用方法
CN103889958A (zh) 通过新的中间体制备5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(r)-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的方法
EP2463293A1 (en) Azacyclohexapeptide or its pharmaceutical acceptable salt, preparing method and use thereof
JPH07100715B2 (ja) シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物
CN103408636A (zh) 一种硼替佐米的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant