CN1122672C

CN1122672C - 氮杂环六肽类的制备方法

Info

Publication number: CN1122672C
Application number: CN97195496A
Authority: CN
Inventors: W·勒奥纳德; K·M·贝赖克
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2003-10-01
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: AU3303997A; YU56098A; ES2208914T3; AR017997A3; ATE252112T1; AU712857B2; CA2256620A1; KR100341953B1; SK284043B6; TW450975B; EP0912603A1; CZ411998A3; CA2256620C; DE69725580T2; CN1222161A; HU227427B1; RS49572B; WO1997047645A1; HRP970318B1; PL330400A1

Abstract

一种制备如式I所示氮杂环六肽类的新方法，其中，式I的所有变量在文中都有确切定义。

Description

氮杂环六肽类的制备方法

发明背景

本发明涉及制备某些氮杂环六肽类的改进方法，该类化合物曾在1995年1月3日公布在美国5,378,804号专利文献中。最初公布合成这些化合物的方法需要5个步骤，此方法立体选择性不很强或者产率不很高。已知还原伯酰胺的方法如加氢、金属氢化物和电化学还原方法，需要在与其它酰胺和pneumocandin类的其它基团不相容的加压条件下进行。这些还原对于不同取代类型的酰胺缺乏化学选择性。待批美国专利申请08/386,618公开了一种包括3个步骤的方法，然而此方法最大化学产率约23-25％。本发明所述的合成该类化合物类似物的新方法产率高并且简单易行。

发明概述

本发明的目的是提供一种制备如式I所示氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸加成盐的方法：

其中：

R_I是 CH₂CH₂NH₂或CH₂CONH₂；

R^I是 C₉-C₂₁烷基

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基

C₁-C₁₀烷氧基萘基

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基

R^II是氢，C₁-C₄烷基

C₃-C₄烯基

(CH₂)_{2_4}OH，或(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V；

R^III是 H，C₁-C₄烷基，C₃-C₄烯基，(CH₂)_{2_4}OH，(CH₂)₂-4NR^IVR^V

，或

R^II和R^III合在一起为(CH₂)₄，(CH₂)₅，(CH₂)₂O(CH₂)₂或(CH₂)NH(CH₂)₂

R^IV是氢或C₁-C₄烷基；

R^V是氢或C₁-C₄烷基；

Q是 N或O；

根据本发明所述方法制备得到的化合物显示有治疗真菌感染的作用，尤其可治疗因念珠菌属、曲霉属菌、组织胞浆菌属、球孢子菌属和芽生菌属真菌引起的感染。这些化合物同时还可用于预防和治疗卡氏肺囊虫引起的感染，而卡氏肺囊虫经常被发现存在于免疫受到损害的患者如AIDS患者中。

在本发明所述的方法中，还公开一些新的有用的中间产品。发明详述

本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方法立体选择性强、产率高。

在整个说明书和权利要求书中，一给定的化学式和名称应该包括所有的旋光异构体和立体异构体，还包括含有这些异构体和混合物的外消旋混合物。

其中烷基是指直链烃、支链烃或环烃基团，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、环戊基、环己基、环己基甲基等。

其中环烷基是指一种含有3至15个碳原子且碳原子之间没有交替或共振双键的烷基。

其中的烯基所指的基团例如：乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯(buten)-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基等。

其中烷氧基是指直链或支链烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丁氧基、庚氧基、十二烷氧基等。

一般来说，本发明得到的化合物是立体异构体形式的混合物，往往以其中的一种异构体形式为主。本领域技术人员通过一般技术可调整条件从而使得到的产物以所需要的异构体为主。当“鸟-C-5”位置的基团在该位置所在平面的下方时，化合物的这种形式是优选立体异构体形式，在此称作“正”形式；当“鸟-C-5”位置的基团在该位置所在平面的上方时，化合物的这种形式在此称作“表”形式。其中，“鸟-C-5”位置定义为4-羟基鸟氨酸的C-5位置。

本发明所述的化合物可以用药学可接受的盐的形式给药。其中，药学可接受的盐的意思包括所有可接受的盐。酸盐的实例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等，为了改变溶解性或水解性，可用这些盐作剂量形式，或用这些盐作持续释药或前药制剂。根据本发明所述化合物的特殊的官能度，这些化合物的药学可接受的盐包括由阳离子组成和由碱组成的盐，其中阳离子例如：钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐，其中的碱例如：氨、1，2-乙二胺、N-甲基谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲基铵。这些盐可通过标准方法制备，如通过游离酸与合适的有机或无机碱反应，或者通过游离碱与合适的有机或无机酸反应。

当化合物含有羧基(-COOH)或醇基时，还可应用药学可接受的酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、乙酸酯、马来酸酯、新戊酰氧甲基酯等，还有那些在现有技术中为改变溶解性和水解性而用作持续释药或前药制剂的酯。

在优选实施方案中，本发明所述方法包括以下步骤：如下式所示的化合物II：

与苯硼酸反应生成如下式所示的化合物III：

化合物III再还原成胺之后再水解得到如下式所示的化合物IV：化合物IV通过如下式所示的化合物V：

当其中的苯硫基被取代后，立体选择性地转变成化合物I。

在可选择的实施方案中，制备方法包括以下步骤：如下式所示的化合物II：

与苯硫酚反应生成如下式所示的化合物VI：化合物VI再和苯硼酸反应生成如下式所示的化合物IIIa：化合物IIIa还原成胺之后还原得到如下式所示的化合物V：

化合物V的苯硫基被取代后立体选择性地得到化合物I。

R^I为二甲基三癸基时的化合物II已在美国5,202,309号专利中公开并要求权利保护，该专利在此作为参考文献。化合物II还可通过美国5,021,341号专利描述的方法制备，即在富含甘露糖醇并以之作为主要碳源的的营养基中，培养Zalerionarborcola ATCC20868可产生式化合物II，在此，该专利也作为参考文献。

通过本发明所述方法得到的优选化合物Ia如下式所示：

通过本发明方法得到的另一个化合物Ib如下式所示：

为了更清楚地表明本发明所述的方法，可用下列含有优选反应物的步骤显示，下列反应方案中的R^I为二甲基三癸基。反应方案I：方案I

如上所示，步骤1包括双苯硼酸化合物(化合物III)的形成：无水THF存在下，式II化合物与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应。其中，酸的用量为1-10摩尔当量，优选1-3摩尔当量。

步骤2包括用硼烷络合物或金属硼化物将化合物III还原生成式(IV)胺的反应，其中，硼烷络合物如硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1，4-氧硫环己烷的络合物，或者BH₂Cl与二甲硫的络合物；金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄。还原反应也可在氨、二甲胺、吡啶或哌嗪存在下用硼烷络合物进行。可优先选择用硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1，4-氧硫环己烷的络合物，或者用BH₂Cl与二甲硫的络合物，或者用金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄作为还原剂。用反相色谱分离所有在还原反应中未转变的酰胺。步骤2还包括在还原之后，用酸的水溶液处理以除去苯硼酸基团。

步骤3包括2部分，首先，化合物IV溶于乙腈和三氟醋酸(TFA)的苯硫酚反应得到含有中间体的苯硫醚。任何中强酸都可预期得到高产率的中间体。其中，中强酸的实例包括但并不仅仅限于三氟醋酸、磷酸和三氯醋酸。除苯硫酚外还可应用其它的硫化物例如4-甲氧基苯硫酚、2-巯基-1-甲基咪唑和2-巯基苯并咪唑。稀释后的反应液进行反相C-18柱层析，用甲醇洗脱，可提取得到化合物III。

TFA的用量对取代速率有决定性作用，后续反应中，它还决定不希望得到的环肽高酪氨酸部分硫化物随后的生成。应用约5-25％TFA的乙腈溶液是可得到最高的产率和最佳反应时间。TFA的优选浓度范围是7-15％。

苯硫酚的用量也对终产物的产率有决定性影响，其中，3-5当量的苯硫酚得到的产率最高。

形成硫化物的优选条件：0℃时在10％的TFA/乙腈存在下，用5当量的苯硫酚。在该条件下，经固相提取后可得到65-70％的产率。

步骤3的第二部分包括取代苯硫基的反应。在环境温度下，苯硫醚和纯净的1，2-乙二胺(1∶3)反应得到化合物Ia，产率95％。反应也可在约10-40℃下进行约0.5~6.0小时，优选室温下进行约1.5小时。该反应还可用溶于合适的溶剂的1，2-乙二胺作反应试剂，其中合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、三氟乙醇、二氯乙烷或乙腈。反应方案II

方案II

如上所示，步骤1所包括的反应是：化合物II与溶于乙腈和三氟醋酸(TFA)的苯硫酚反应生成含有中间体的苯硫醚。任何中强酸都可预期得到高产率的中间体。这些中强酸包括但不仅仅限于三氟醋酸、磷酸和三氯醋酸。还可应用其它的硫化物例如4-甲氧基苯硫酚、2-巯基-1-甲基咪唑和2-巯基苯并咪唑。化合物VI加水后形成沉淀，再过滤分离。

TFA的用量对取代速率有决定性作用，它还决定不希望得到的环肽高酪氨酸部分硫化物随后的生成。应用约5-25％TFA的乙腈溶液是可得到最好的产率和最佳反应时间。TFA的优选浓度范围是7-15％。

本步骤中苯硫酚的用量对终产物的产率也有决定性影响，其中，3-5当量的苯硫酚得到的产率最高。

形成硫化物的优选条件：0℃时用5当量的溶于10％的TFA/乙腈苯硫酚。在该条件下，经固相提取后可得到65-70％的产率。

步骤2包括含有中间体的苯硫醚的衍生化，将其与溶于THF的苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应。其中可用1-10摩尔当量的酸，优先选用1-3摩尔当量。

步骤3包括用硼烷络合物或金属硼化物还原化合物IIIa生成酰胺(化合物V)的反应，其中的硼化物如硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1，4-氧硫环己烷的络合物，或者BH₂Cl与二甲硫的络合物；其中的金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄。还可在氨、二甲胺、吡啶或哌嗪存在下用硼烷络合物进行还原反应。优先选用的还原剂包括硼烷与四氢呋喃(THF)、二甲硫、二苯硫、二苄基硫或1，4-氧硫环己烷的络合物，或者BH₂Cl与二甲硫的络合物，或者金属硼化物如在THF或其它合适溶剂中的ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄。用反相色谱分离任何在还原反应中未改变的酰胺。

步骤3还包括用酸的水溶液处理以除去苯硼酸基团。

最后，步骤4包括取代苯硫基的反应。在环境温度下，上述反应得到的苯硫醚和纯净的乙二胺(1∶3)反应得到化合物Ia，产率95％。反应也可在约10-40℃下进行约0.5至6.0小时，优选室温下进行约1.5小时。该反应还可用溶于合适的溶剂的乙二胺作反应试剂，其中合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、三氟乙醇、二氯乙烷或乙腈。

本发明方法中有用的中间体化合物III、IIIa、V和VI是新物质。

在下列实施例中，将更详细地描述本发明，其中，所有部分、制剂、比率和百分比除非特别说明均指重量比。实施例中的R^I是二甲基三癸基。

实施例1

a)化合物II(途经化合物III)合成化合物IV

取化合物II(粗品60克，HPLC测定为52.6克，49.4毫摩尔)加入到无水THF(1480毫升)中形成悬浮液，将PhB(OH)₂(14.56克，119毫摩尔)加入到其中。室温反应后加热回流，在室温反应和加热回流期间，反应液进行均相化。回流冷凝液通过置于液/固提取器中的3A型分子筛以干燥该溶液，使水与化合物II的摩尔比例小于25％。反应混合物冷至环境温度，用490毫升无水THF进行稀释。将上述制得的双(苯硼酸酯)溶液冷却至约-7℃后，加入BH₃·S(CH₃)₂(10M，33.3毫升，6.7摩尔当量)。反应液维持在-12至0℃温度下放置6.5小时，同时缓缓加入HCl(2M，140毫升，280毫摩尔)。HPLC测定表明化合物IV的产率为61％。一部分冷却的溶液用水至体积比为1∶5.7的THF/水溶液稀释，所得到的溶液装载于以反相C-18为吸附剂的中压液相色谱柱上。然后，先用体积比为1∶4的乙腈/水再用1∶3的乙腈/水洗脱化合物IV。

合并含量高(高压液相检测面积比大于80％)的洗脱液，用水至体积比为1∶7.3的乙腈/水溶液稀释。再次装载于上述色谱柱上，用甲醇洗脱。合并含量高(高压液相检测面积比大于85％)的洗脱液后浓缩，得到色谱和分离化合物IV的典型回收率88-92％。

b)苯硫化物(化合物V)的制备

取化合物IV(5.80克纯品，0.00533摩尔)加入到0.23升无水乙腈中，冷却到-5℃，在此温度下加入苯硫酚(3.10克，0.028摩尔)。为了保持温度在0℃以下，在大于20分钟的时间下，缓缓地加入TFA(24.5毫升，36克，0.318摩尔)。反应在-10至0℃下进行直至用HPLC分析发现起始原料面积小于3％(3.75小时)。此时，慢慢(1小时)加入冷水(0.56升)，同时维持反应温度在5℃以下。检测含以三氟醋酸盐形式的α-和β-苯硫醚加成物4.82克(71％)。

该溶液装载于步骤a所述的柱上，用水(0.57升)洗柱之后再用(甲醇0.5升)洗脱所吸附的有机物。合并含量高的洗脱液，净态高真空下旋转蒸发浓缩该溶液。得到无定形泡沫固体形式的苯硫醚三氟醋酸盐固体粗品7.20克(重量纯度57％，含5.1％的水)。经正确的分离步骤后得到4.10克(61％)苯硫醚，其中，α型和β型非对映体的比例是93∶7。

c)苯硫酚转变成化合物Ia

在环境温度下，搅拌的同时将苯硫醚三氟甲基硫酸盐(8.4克粗品，纯度57％，0.00377摩尔)加入到1，2-乙二胺中(24毫升)。该溶液搅拌1.5小时使置换反应完成。加入甲醇(40毫升)再加入乙酸(45毫升)，并用冰浴冷却使温度维持在25℃以下。得到稠浆状物质。加入水(160毫升)溶解该稠浆状物质，加入己烷(75毫升)轻轻震摇，提取水层。己烷层再用水(40毫升)提取，合并水层，将其通过中孔烧结玻板漏斗，然后用制备性HPLC进行纯化，其中所用的柱为50毫米直径的C-18柱，洗脱剂为22％的乙腈/78％的浓度为0.15％的乙酸水溶液。含量高的洗脱液经低压升华干燥，得到4.2克以二乙酸盐形式存在的化合物Ia，纯度为85％，分离步骤产率78％。

d)化合物Ia的结晶

取该化合物固体(2.3克)溶于乙醇(25毫升)，再加入水(2.7毫升)。该溶液通过烧结玻板漏斗以除去外来杂质。将乙酸(0.14毫升)加入到滤液中，再缓缓地加入(1.75小时)乙酸乙酯(14毫升)。使该溶液产生晶种，将其放置1小时。再缓缓加入32毫升乙酸乙酯，加入时间需大于5小时，然后再放置1小时。结晶固体用烧结玻板漏斗收集，乙醇-乙酸乙酯-水(用量分别为6毫升、9毫升和0.5毫升)洗涤。得到的湿滤饼用氮气流干燥，得到化合物Ia的二乙酸盐1.91克(含纯品1.75克，回收率88％)。

实施例2

a)苯硫醚(化合物IV)的制备

取化合物II(含纯品2.48千克，2.33摩尔)加入到78升无水乙腈中并冷却到-8℃，在此温度下加入苯硫醚(1.08千克，9.8摩尔)。为使反应温度保持在0℃以下，以高于30分钟的时间缓缓加入TFA(12.8千克，8.65升，112摩尔)。反应温度保持在-13～0℃直至用HPLC峰面积法测定起始原料含量小于3％时为止(5小时)。此时，缓缓加入冷水(35升)，同时保持反应混合物的温度在5℃以下。加水时产生化合物VI的沉淀。再加水直至该混合物中乙腈与水的体积比达到1∶3。过滤，用体积比1∶3的乙腈/水洗涤直至滤出液的pH大于5。用氮气流干燥，得到化合物VI的三氟醋酸盐纯产品2.03千克(76％)。

b)从化合物VI合成化合物V(通过化合物IIIa)

取化合物VI(922克纯品，0.94摩尔)加入到无水THF(44升)中，在该悬浮液中加入PhB(OH)₂(119克，0.98摩尔)。使其在室温下反应12小时，然后加热至回流。回流冷凝液通过置于液/固提取器中的3A型分子筛以干燥该溶液，使水与化合物VI的摩尔比小于25％。冷却反应混合物，加入无水THF使混合物恢复至最初体积。将该混合物冷却至小于-4℃后，以高于15分钟的时间加入纯BH₃·S Me₂(494克，6.51摩尔)，并使反应液温度维持在-4至0℃。用HPLC监测反应进程，当起始原料含量小于30％时表明反应结束(9小时)。

将该混合物冷却到-10℃，缓缓加入2NHCl(2.98升)。得到化合物V的盐酸盐纯品573克(产率61％)。该冷却液用体积比1∶3.76的THF-水稀释，将其装载于以RP-C18为吸附剂的中压柱上。先用体积比1∶2.64再用1∶2.45的乙腈-水洗脱。合并含量高(HPLC面积检测大于80％)的洗脱液，得到化合物V，回收率90％。

合并含量高的洗脱液，用水至体积比为1∶2的乙腈-水溶液稀释，将该混合液与在另一个相似大小还原批量中稀释的含量高的洗脱液合并，装于如上所述的柱中，合并含量高的洗脱液(面积比大于85％)，旋转蒸发浓缩得到化合物V，回收率98％。

按照如实施例1c和1d所述的方法，化合物V转变成化合物Ia。

顺序表

(1)一般信息

(i)申请人：Leonard，William；

Belyk，KevinM

(ii)发明名称：制备氮杂环六肽类的方法

(iii)序列号：1

(iv)通信地址：

(A)收信人：Merck & Co..Inc

(B)街道：P.O.Box2000，126 E.LincolinAve

(C)城市：Rahway

(D)州：NJ

(E)国家：USA

(F)ZIP：07065-0900

(v)计算机可读形式：

(A)载体类型：软盘

(B)计算机：IBM可兼容的

(C)操作系统：DOS

(D)软件：FastSEQforWindowsVersion2.0

(vi)当前申请数据：

(A)申请号：

(B)申请日：

(viii)代理人/公司信息：

(A)姓名：Korsen，Elliot

(B)登记号：32,785

(C)参考号/备审申请号：19726

(ix)电信信息：

(A)电话：908-594-5493

(B)电传：908-594-4720

(C)用户电报：

(2)SEQIDNo：1的信息：

(i)顺序特点：

(A)长度：6个氨基酸

(B)类型：氨基酸

(C)链型：未知

(D)拓朴结构：环状

(ii)分子类型：肽

(xi)序列说明：SEQIDNO：1：

XaaThrXaaXaaXaaXaa

1 5

Claims

1.一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，其中：R₁是CH₂CH₂NH₂；R^I是 C₉-C₂₁烷基，

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基，

C₁-C₁₀烷氧基萘基，或

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基，R^II是氢，C₁-C₄烷基

C₃-C₄烯基

(CH₂)_{2_4}OH，

或(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V；R^III是H，C₁-C₄烷基，C₃-C₄烯基，(CH₂)_{2_4}OH，(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V，或R^II和R^III合在一起为(CH₂)₄，(CH₂)₅，(CH₂)₂O(CH₂)₂或(CH₂)NH(CH₂)₂R^IV是氢或C₁-C₄烷基；R^V是氢或C₁-C₄烷基；Q是 N或O；该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：

与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物III：b).化合物III接着还原成胺，和水解得到下式所示的化合物IV：

c)在合适的溶剂中化合物IV与苯硫酚反应生成下式所示的化合物V：该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。

2、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。

3、根据权利要求2所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1，4-氧硫杂环己烷的络合物或者BH₂Cl与二甲基硫醚的络合物。

4、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)合适的溶剂是乙腈。

5、根据权利要求1所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1，2-乙二胺或溶有1，2-乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。

6、根据权利要求5所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。

7、一种制备如式I所示的氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法：

其中：R_I是 CH₂CH₂NH₂，R^I是 C₉-C₂₁烷基

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基

C₁-C₁₀烷氧基萘基

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基R^II是氢，C₁-C₄烷基

C₃-C₄烯基

(CH₂)_{2_4}OH，或(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V；R^III是 H，C₁-C₄烷基，C₃-C₄烯基，(CH₂)_{2_4}OH，(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V，或R^II和R^III合在一起为(CH₂)₄，(CH₂)₅，(CH₂)₂O(CH₂)₂或(CH₂)NH(CH₂)₂R^IV是氢或C₁-C₄烷基；R^V是氢或C₁-C₄烷基；该方法包括下列步骤：

a)如下式所示的化合物II：与苯硫酚反应得到如下式所示的化合物VI：

b)化合物VI接着与苯硼酸、对甲基苯硼酸或甲基硼酸反应得到如下式所示的化合物IIIa：

c)化合物IIIa还原成胺并水解得到如下式所示的化合物V：

d)化合物V的苯硫基被取代立体选择性地转变成化合物I。

8、根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)的还原反应是应用硼烷络合物或金属硼化物完成的。

9、根据权利要求8所述的方法，其中的金属硼化物是ZrCl₄/NaBH₄或TiCl₄/NaBH₄；其中的硼烷络合物是：硼烷与二甲硫、二苯硫、二苄基硫、THF或1，4-氧硫杂环己烷的络合物或者BH₂Cl与二甲基硫醚的络合物。

10、根据权利要求7所述的方法，其中化合物II与苯硫酚在合适的溶剂中反应生成苯硫化物。

11、根据权利要求10所述的方法，其中合适的溶剂为乙腈。

12、根据权利要求7所述的方法，其中苯硫基的置换反应是在纯1，2-乙二胺或溶有1，2-乙二胺的合适溶剂中反应温度约10至40℃时进行的。

13、根据权利要求12所述的方法，其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇、乙腈或二氯甲烷。

14、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：

或其药学上可接受的盐。

15、根据权利要求7所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ia：

或其药学上可接受的盐。

16、根据权利要求1所述的方法，制备得到如下式所示的化合物Ib：

或其药学上可接受的盐。

17、如下式所示的一个化合物：其中R^I是 C₉-C₂₁烷基，

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基，

C₁-C₁₀烷氧基萘基，

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基。

18.如下式所示的一个化合物：

其中R^I是 C₉-C₂₁烷基，

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基，

C₁-C₁₀烷氧基萘基，

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基。

19.一种制备式I氮杂环六肽类化合物或药学上可接受的酸和该化合物的加成盐的方法，其中：R₁是CH₂CONH₂；R^I是 C₉-C₂₁烷基，

C₉-C₂₁烯基，

C₁-C₁₀烷氧基苯基，

C₁-C₁₀烷氧基萘基，或

C₁-C₁₀烷氧基三联苯基，R^II是氢，C₁-C₄烷基

C₃-C₄烯基

(CH₂)_{2_4}OH，

或(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V；R^III是H，C₁-C₄烷基，C₃-C₄烯基，(CH₂)_{2_4}OH，(CH₂)_{2_4}NR^IVR^V，或R^II和R^III合在一起为(CH₂)₄，(CH₂)₅，(CH₂)₂O(CH₂)₂或(CH₂)NH(CH₂)₂R^IV是氢或C₁-C₄烷基；R^V是氢或C₁-C₄烷基；该方法包括的步骤是：a)下式所示的化合物II：与苯硫酚反应生成下式所示的化合物IV：

b).然后化合物IV与苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或甲基硼酸反应生成下式所示的化合物IIIa：

式中R^*代表苯基、对甲氧苯基或甲基

c)然后水解生成下式所示的化合物V：

该化合物的苯硫基被置换后立体选择性地转变成化合物I。

20.权利要求19的方法，其中式I的化合物是：

21.权利要求20的方法，其中苯硫基置换反应是在纯1，2-乙二胺或溶有1，2-乙二胺的合适溶剂中温度约10～40℃下进行的。