CN1120042A - 取代1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-甲酰胺n-氧化物衍生物，其制备方法及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及上式(I)的化合物及其可药用盐，其中取代基定义见说明书，该化合物或其盐用于治疗与多巴胺能机能异常有关疾病及心血管和胃肠系统疾病。

Description

取代1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑- 3-甲酰胺N-氧化物衍生物，其制备 方法及药物组合物
本发明涉及对神经降压素(neurotensin)受体具有高亲合性的新的取代1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-甲酰胺N-氧化物及制备它们的方法和其中含有它们作为活性成份的药物组合物。
能结合到神经降压素受体上的一级潜在非肽合成药记载于EP-0477049中。该类药是被氨基酸不同取代的吡唑-3-甲酰胺类，它们以亚微摩尔剂量在人脑膜上从其受体替代碘代的神经降压素。这一系列引起化合物2-{〔1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-基〕羰基氨基}金刚烷-2-羧酸(此后称为SR48692)的开发，它作为神经降压素拮抗剂具有强的及选择性的活性(D.Gully等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993，90，65-69)。
记载于EP-0477049中的该系列产物的特性是在吡唑环的1位尤其存在取代或未取代苯基，萘基或喹啉-4-基。特别是，SR48692在吡唑环1位含有7-氯喹啉-4-基。
业已发现，通过在温和条件下氧化吡唑-3-甲酰胺衍生物的7-氯喹啉-4-基的氮，与在氮原子上未氧化的它们前体相比，所得分子对神经降压素受体至少有相同的活性，并且具有较好的溶解性，尤其是在水中。
本发明的这些新化合物是尤其有价值的，因为它们能制备成可注射溶液。
而且，因为它们有较好的生物利用度，所以它们能与大量口服给药的盖仑派医学配方相容。
按照本发明的一个特征，本发明因此涉及下式取代的1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-甲酰胺N-氧化物及其盐：其中
—T为氢，C1-C4烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基；和-基团-NH-AA(OH)为氨基酸残基
Figure A9510995000062
其中X为氢，C1-C5烷基或C3-C15非芳香碳环基，X为氢，或者X和X’与结合它们的碳原子一起形成C3-C15非芳香碳环，
C1-C4烷基或C1-C5烷基应理解为直链或支链烷基。
C3-C15非芳香碳环基包括饱和或不饱和，稠合或桥合的单环或多环基，它们可以是萜烯基。这些基可任选地被1-C4烷基单取代或多取代。
单环基包括C3-C12环烷基，例如环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环十二烷基。
在上面氨基酸残基中，如果X和X’与结合它们的碳原子一起形成C3-C15非芳香碳环，那么该碳环定义为上面相应基团。
金刚烷为优选的非芳香多环碳环。因此，如果X’为氢，X为1-金刚烷基或2-金刚烷基，及如果-C(XX’)一起形成碳环，该基为2-亚金刚烷基。
在非芳香碳环中环戊烷和环己烷是尤其优选的。
本发明优选的取代的喹啉基吡唑N-氧化物为式(I)的那些，其中：
T为甲基或环丙基甲基，基-NH-AA(OH)为2-氨基金刚烷-2-羧酸或(S)-2-氨基-2-环己基乙酸残基及其盐。
盐为与碱金属，优选钠或钾，碱土金属，优选钙，及有机碱如二乙胺，缓血酸胺，甲基葡胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，赖氨酸，精氨酸，组氨酸或二乙醇胺形成的盐。
本发明式(I)化合物的盐也包括与使式(I)化合物适当分离或结晶的无机或有机酸如苦味酸，草酸或光学活性酸如扁桃酸或樟脑磺酸及形成可药用盐的无机或有机酸所形成的盐如盐酸，硫氧酸盐，磷酸二氢盐，甲磺酸盐，马来酸盐，富马酸盐，2-萘-2-磺酸盐或羟乙基磺酸盐。
如果化合物(I)包括不对称碳，对映体也构成本发明一部分。
如果-HN(AA)OH基为环脂肪族氨基酸残基，式(I)化合物包括其中相对于脂肪族环体氨基在内位置的那些和其中相对于脂族环体系氨基在外位置的那些。
按照另一特征，本发明涉及制备式I的取代1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-甲酰胺N-氧化物及其与无机或有机酸所成盐的方法，其包括在室温下在非质子溶剂中用氧化剂处理下式的衍生物：
Figure A9510995000081
其中T和AA(OH)与上面定义式(I)化合物的相同，得到式(I)化合物或其盐。
所用氧化剂是本技术领域人熟练人员众所周知的，例如选自：
·单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(或MPPH)·过苯甲酸
·间氯过苯甲酸(或mCPBA)
·过邻苯二甲酸
·过甲酸
·过乙酸
也可使用其它过酸
所用溶剂为本技术领域内熟练人员用于氧化反应的常用溶剂，例如偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺，或氯化溶剂如二氯甲烷或氯仿。
优选的氧化剂为间氯过苯甲酸，它在温和氧化条件下产出高产率。反应温度优选为室温，它可以避免形成降解或羟化产物。
按照EP-0477049，按下图1制备式(II)的化合物：图1
Figure A9510995000101
在第一步中a)中，强碱如甲醇钠与式I的酮反应，其中T如上定义，然后按照L.Claisen，Ber.，1909，42，59在醇如甲醇中通过与等摩尔草酸甲酯反应进行进行步骤b)。在醚如乙醚或异丙醚中沉淀后，滤出烯醇化钠2。也可以按照W.V.Murray等人，J.Heterocyclic chem.1989，26，1389制备烯醇化锂。
按此方法制备的烯醇化金属2和过量7-氯-4-(肼-1-基)喹啉衍生物3或其盐然后在乙酸中回流(步骤c))，得到酯(III)。
该酯(III)通过与碱性试剂如氢氧化钾或氢氧化钠反应的皂化，随后酸化，得到酸(IV)(步骤d))。
作为式(IV)的取代7-氯喹啉-4-基吡唑-3-羧酸的官能衍生物，可以使用酰氯，酸酐，混合酸酐，C1-C4烷基酯，活化酯，例如对-硝基苯酯，或适当用例如N，N-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-N-氧基三(二甲苯氨基)磷(BOP)活化的游离酸。
式NH2-AA-(OH)的氨基酸可以这样使用或用肽合成中常用的保护基先保护后使用。
这样，在该方法的步骤e)中，在碱如吡啶，氢氧化钠或三乙胺存在下在室温下在惰性气氛中在溶剂如丙腈，THF，DMF或二氯甲烷中，通过亚硫酰氯与式(IV)的酸反应得到的1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-羧酸的氯化物与氨基酸反应几小时到几天之间一段时间。
步骤e)的一个替代方法在于通过氯代甲酸异丁酯或氯代甲酸乙酯与式(IV)的酸进行反应制备7-氯-喹啉-4-基吡唑-3-羧酸的酰氯或混合酸酐，并且在于它与氨基酸的N，O-双三甲基甲硅烷基衍生物反应，后者是通过M.T.Nagasawa等人，J.Med，chem.，1975，18，8，826-830的出版物中描述的改良方法，以及通过在溶剂如丙腈或二氯甲烷中，在惰性气氛下，于室温或溶剂回流温度下双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲或双(三氟甲基)乙酰胺与式NH2-AA-(OH)的氨基酸反应得到的。
步骤e)的另一替代方法在于在碱如三乙胺存在下于室温在惰性气氛下在溶剂如二氯甲烷中吡唑-3-羧酸的混合酸酐与式NH2-AA-(OH)的氨基酸反应一天或几天之间一段时间。
式(IV)的7-氯喹啉-4-基吡唑-3-羧酸及酸的官能的衍生物：其中T为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基，是新的，且作为制备化合物(I)的关键中间体，构成本发明的另一特征。
式(II)的化合物：
Figure A9510995000122
其中T为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基，也是新的，且构成本发明的另一特征。
如果式(II)产物以酸形式得到，那么通过常用方法它可转变成金属盐，尤其是碱金属盐如钠盐，或碱土金属盐如钙盐。
非市售氨基酸通过Strecker合成，Ann.，1850，75，27，或通过H.T.Bucherer等人的合成，J.Pract.chem.，1934，141，5，随后水解得到氨基酸来制备；例如，2-氨基金刚烷-2-羧酸按照H.T.Nagasawa等人，J.Med.Chem.，1973，16，(7)823，或按照M.Paventi等人，Can.J.Chem.，1987，65，2114，制备。
按照B.Gaspert等人，Croatico chemica Acta，1976，48，(2)，169-178制备α-氨基-1-金刚烷基乙酸或α-氨基-2-金刚烷基乙酸。
按照H.S.Tager等人，J.Am.Chem，Soc.，1972，94，968制备2-氨基降冰片烷-2-羧酸。
按照J.W.Tsamg等人，J.Med.Chem.，1984，27，1663制备α-氨基环烷基羧酸。
按照欧洲专利申请EP-477049制备R-和S-环戊基甘氨酸。
按照Rudman等人，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，55)制备R-和S-环己基甘氨酸。
通过催化氢化R-和S-苯基甘氨酸也可制备R-和S-环己基甘氨酸。
按照J.Hill等人，J.Org.Chem.，1965 1321通过立体有择酶解相应的旋光N-乙酰基衍生物也可制备R或S构型的α-氨基环烷基羧酸。
式(I)化合物也包括其中一个或多个氢或碳原子被它们的放射活性同位素如氚或碳-14所替代的那些。这种标记化合物在研究，代谢或药物代谢动力学研究及作为受体配体生化测定方面是有用的。
在上面引用的D.Gully等人出版物中所描述的试验中式(I)化合物及其与无机或有机碱成的盐对人神经降压素受体具有非常大的亲合性。尤其是，与EP-0477049中所述1-萘基和4-氯-1-萘基衍生物(它们具有等于或大于100nm的IC50值)相比，本发明化合物具有显著低的IC50，范围为几nm到50nm。特别有价值的的是其中T为甲基或环丙基甲基的式(I)产物，尤其是具有2-氨基金刚烷-2-羧酸的酰胺，它具有2nm级的IC50值。
因此该化合物甚至比SR48692活性更高，从EP-0477049中所述化合物已经有相当高活性的观点来看，这是意想不到的。
而且，该N-氧化物化合物类，尤其是下面实施例2中所述的一个，即2-{〔1-(1-氧桥-7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基-苯基)吡唑-3-基〕羰基氨基}金刚烷-2-羧酸，进行与SR48692对比溶解度研究。
研究的介质为水，乙醇和水/聚乙二醇400混合物(70/30)，V/V)。
于250℃搅拌饱和溶液3或5小时后测定溶解度。
溶解在水中的产物不吸附在某过滤物上的条件达到后，过滤溶液，然后用液相色谱(柱：μmBondapakc(18，洗脱剂：丙腈/三氟乙酸，在254nm下检测，流速1ml/分钟)测定。
得到下面结果：
表I：实施例2的化合物和SR48692的对比溶解度研究
    SR48692   实施例2的化合物
    水     0.4μg/ml     1.7μg/ml
    乙醇     1.3mg/ml     10.3mg/ml
    水/PEG     低于1μg/ml     30μg/ml
该研究表明实施例2化合物出人意料的高溶解性，尤其是在适于制备注射剂的溶剂水和水/聚乙二醇混合物中。借助于补充实施例，指示了化合物在乙醇中的溶解度。
本发明的化合物毒性低；尤其是，它们的急性毒性与它们作为药物的应用相容。为此用途，给哺乳动物服用有效量的式(I)化合物或其可药用盐例如作为精神抑制药以治疗与多巴胺能的机能异常有关的病情〔D.R.Handrich等人，Brain Research，1982，231，216-221，和C.B.Nemeroff，Biological Psychiatry，1980，15，(2)，283-302〕，或治疗心血管或胃肠系统疾病。
这样，按照本发明的另一特征，本发明涉及其中式(I)化合物或其可药用盐适当时作为活性要素的药物组合物。
在用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，活性要素以给药剂型或作为与常用药物载体混合物给入动物和人。适当的给药剂型包括口服给药形式如片剂，明胶囊，粉末剂，颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下和颊给药形式，皮下，肌内或静脉内给药形式，和直肠给药形式。
为获得理想效果，每天活性要素剂量可在0.5到1000mg，优选2到500mg之间。
每个剂型可含0.5-250mg，优选1-125mg活性要素和可药用赋形剂。该剂型可每天给药1-4次。
如果以片剂形式制备固体组合物，则活性要素与可药用赋形剂如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯胶等混合。片剂可涂覆蔗糖或其它适当物质，否则它们可被处理成具有持续或延迟活性及连续释解预定量活性要素。
通过将活性要素与稀释剂混合，然后将所得混合物倒入软或硬明胶囊中来制备明胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可含活性要素和增甜剂(它优选为无能量的)，对羟苯甲酸甲酯和对羟本甲酸丙酯作为防腐剂，调味剂和适当的调色剂。
水分散的粉末成颗粒可含有与分散剂，润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮等，以及与增香剂或味觉校正剂混合的活性要素。
活性要素也可以与环糊精如α，β，或γ糊精，2-羟基丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精的配合物形式存在。
使用用在直肠温度下熔融的粘合剂如可可油或聚乙二醇制备的栓剂实现直肠给药。
任选地用一种或多种载体，活性要素也可配成微胶囊。
下面给出但无限制意思的实施例举例说明本发明。合成用以获得本发明化合物的不同中间体的方法描述在下面制备例中。
在Koffler加热实验桌上的测量熔点。
本发明化合物给出理论的分析百分比。
核磁共振光谱和质谱也与下面实施例中描述的化合物结构一致。
制备例I
在1.2当量(6.3ml)氢氧化铯作为在水中50％溶液存在下5g2-羟在-6-甲氧基苯乙酮分散在100ml异丙醇中。混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩，用异丙醇溶解，减在浓缩。残余物用30ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入1.2当量(3.5ml)环丙基甲基溴的溶液，于80℃加热反应混合物4小时。减在浓缩，残余物用乙酸乙酸溶解，连续用饱和NaCl溶液和水洗，倾析有机相，干燥，减压浓缩，得到5.1g希望的2-环丙基甲氧基-6-甲氧基苯乙酮。
制备例II
0.53g钠溶解在15ml甲醇中，然后加入5.1g上面制备的溶液和25ml甲醇中的1当量(3.4g)草酸二甲酯。反应混合物回流6小时，然后冷却。加入异丙醚直到产生沉淀，滤出沉淀，得到5.3g所需的4-(2-环丙基甲氧基-6-甲氧基苯基)-2，4-二氧丁酸甲酯的钠盐。
制备例III
1g上面制备的钠盐和1.1当量(0.65g)7-氯-4-(肼-1-基)-喹啉悬浮在10ml乙酸中。于100℃加热反应混合物5小时，然后混合物倒入150ml冰水中，滤出沉淀，得到0.74g所需的5-(2-环丙基甲氧基-6-甲氧基-苯基)-1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-羧酸甲酯。
制备例IV
在2.5当量(0.815g)氢氧化钾存在下2.7g上面制备的酯溶解在25ml甲醇和25ml水的混合物中。反应混合物回流两小时，然后倒入冰水中。用乙醚萃取，用盐酸溶液(PH＝2)酸化醚相，滤出沉淀，用水冲洗，得到2.5g所需的5-(2-环丙基甲氧基-6-甲氧基苯基)-1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-羧酸。
制备例V
室温下2.1当量(42.7g)双三甲基甲硅烷基乙酰胺加入680ml乙腈中的39g 2-氨基金刚烷-2-羧酸中，然后反应混合物回流2小时。溶液变清澈且含有N，O-双三甲基甲硅烷基-2-氨基金刚烷-2-羧酸。
制备例VI
在2.25ml亚硫酰氯存在下1.35g按制备例IV得到的吡唑羧酸溶于30ml甲苯中。反应混合物回流5小时，然后减在浓缩。所得酰氯加到按制备例V得到并含0.59mg当量金刚烷羧酸的溶液中。然后该反应混合物回流3小时，之后浓缩溶剂。用12ml甲醇和2ml水的混合物溶解残余物，然后于室温搅拌小时，在此期间目的产物沉淀。通过加入10ml水完成水解后的沉淀。混合物搅拌半小时，然后滤出沉淀，连续用水，用戊烷，然后用乙醚洗，干燥后得到1.8g2{〔1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2-环丙基甲氧基-6-甲氧基苯基)吡唑-3-基〕羰基}金刚烷-2-羧酸，烷点＝200℃。
实施例1
Figure A9510995000181
在0.294mg间氯过苯甲酸存在下0.626g在制备例VI中得到的酸溶于100ml氯仿中，于室温搅拌混合物24小时。反应混合物在减在下浓缩，然后用10ml二氯甲烷溶解。滤出所得沉淀，然后用二氯甲烷洗，得到0.24g 2-{〔1-(1-氧桥-7-氯喹啉-4-基)-5-(2-环丙基甲氧基-6-甲氧基苯基)吡唑-3-基〕羰基氨基}金刚烷-2-羧酸，熔点＝190℃。实施例2
Figure A9510995000191
通过执行上面制备例1-VI中所述步骤用溴甲烷代替环丙基甲基溴制备2-{〔1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡唑-3-基〕羰基氨基}金刚烷-2-羧酸(SR48692)。0.5g该酸溶于80ml二甲基甲酰胺中，然后加入4.15g单过氧邻苯二甲酸镁六水合物。搅拌反应混合物并于室温放置24小时。然后加入250ml三氟乙酸的1‰水溶液，连续用150ml，然后100ml然后50ml二氯甲烷萃取。合并萃取级分并用250ml蒸馏水洗两次，于40℃减在浓缩洗后所得的萃取液，然后在硅胶相上通过制备HPLC纯化残余物。用4.5ml由97/3(V/V)二氯甲烷/异丙醇混合物组成的洗脱液溶解残余物，在40巴下在Kromasil 100-10μ相上洗脱它来执行该纯化过程。每0.2分钟收集级分，每个级分有2.5ml体积。浓缩纯产物级分得到0.080g白色结晶，用二氯甲烷洗后最终得到0.050g2-{〔1-(1-氧桥-7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-吡唑-3-基〕羰基氨基}金刚烷-乙-羧酸，熔点＝205℃。

Claims (8)

1.式(I)的化合物及其盐：其中
—T为氢，C1-C4烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基；
—基团-NH-AA(OH)为下式的氨基酸残基
Figure A9510995000022
其中X为氢，C1-C5烷基或C3-C15非芳香碳环基，X’为氢，或可以X和X’及与结合它们的碳原子一起形成C3-C15非芳香碳环。
2.按照权利要求1的化合物，其中T为甲基或环丙基甲基，基团-NH-AA(OH)为2-氨基金刚烷-2-羧酸残基。
3.制备权利要求1的式(I)化合物及其盐的方法，它包括在室温下在非质子溶剂中用氧化剂处理式(II)的衍生物
Figure A9510995000031
其中T和-NH-AA(OH)如权利要求1对式(I)化合物所定义的，得到化合物(I)或其盐。
4.式(IV)的酸，其中T为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基。
5.式(II)的酰胺
Figure A9510995000033
其中T为C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基或甲氧基乙基，NH-AA(OH)如权利要求1定义。
6.一种药物组合物，其中权利要求1和2之一的化合物或其可药用盐适当时作为活性要素存在。
7.以剂型形式存在的权利要求6的药物组合物。
8.按照权利要求7的药物组合物，其含有与至少一种可药用赋形剂混合的0.5-250mg活性要素。
CN95109950A 1994-07-08 1995-07-07 取代1-(7-氯喹啉-4-基)吡唑-3-甲酰胺n-氧化物衍生物,其制备方法及药物组合物 Expired - Fee Related CN1042533C (zh)

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