JPH0841051A

JPH0841051A - 置換１−（７−クロロキノリン−４−イル）ピラゾール−３−カルボキシアミドｎ−オキシド誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH0841051A
Application number: JP7170712A
Authority: JP
Inventors: Robert Boigegrain; ロベール・ボアジュグラン; Daniele Gully; ダニエル・グリ; Francis Jeanjean; フランシス・ジャンジャン; Antoine Pradines; アントワーヌ・プラディヌ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-07-06
Publication date: 1996-02-13
Also published as: CN1120042A; RU2145323C1; FR2722193B1; IL114500A; HU9502081D0; AU695588B2; FR2722193A1; NO952715D0; NO952715L; KR960004341A; IL114500A0; HUT73175A; CN1042533C; FI953360A; CA2153432A1; AU2486795A; NZ272525A; FI953360A0; EP0695747A1; TW318847B

Abstract

(57)【要約】【課題】ニューロテンシンレセプターに対して高い親
和性を有する新規化合物、その製造方法およびそれを含
有する医薬組成物。【解決手段】式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｔは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)は、式：【化２】（式中、Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₃−Ｃ
₁₅非芳香族炭素環の基であり、Ｘ'は、水素であるか、
あるいは、ＸおよびＸ'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってＣ₃−Ｃ₁₅非芳香族炭素環を形成す
る）で示されるアミノ酸残基である］で示される化合物
またはその塩を提供すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニューロテンシン
レセプターに対して高い親和性を有する新規置換１−
(７−クロロキノリン−４−イル)ピラゾール−３−カル
ボキシアミドＮ−オキシド、その製造方法およびそれを
活性成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ニュ
ーロテンシンレセプターへの結合能を有する最初の有効
な合成非ペプチド薬は、ＥＰ−０４７７０４９に開示さ
れた。この薬物は、アミノ酸によって様々に置換された
ピラゾール−３−カルボキシアミドであり、これは、サ
ブマイクロモルの投与量で、ヒト脳膜上でヨウ素化ニュ
ーロテンシンをそのレセプターから置換する。このシリ
ーズは、ニューロテンシン拮抗薬として有効かつ選択的
な活性を有する化合物２−{[１−(７−クロロキノリン
−４−イル)−５−(２,６−ジメトキシフェニル)−ピラ
ゾール−３−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−２
−カルボン酸（以下、ＳＲ４８６９２と称する）の開発
を導いた［ディ・ガリィ（Ｄ.Ｇully）ら、プロシーデ
ィングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシズ・ユー・エス・エイ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓc
i.,ＵＳＡ)、１９９３、９０、６５−６９]。ＥＰ−０
４７７０４９に開示された一連の生成物の特徴は、ピラ
ゾール環の１位における置換または非置換のフェニル、
ナフチルまたはキノリン−４−イル基の存在である。特
に、ＳＲ４８６９２は、ピラゾールの１位に７−クロロ
キノリン−４−イル基を有する。

【０００３】緩和条件下でピラゾール−３−カルボキシ
アミド誘導体の７−クロロキノリン−４−イル基の窒素
を酸化することによって、窒素上で酸化されない前駆体
と比較して、ニューロテンシンレセプターに対して少な
くとも同一の活性を有し、かつ、特に水において、より
良好な溶解性を有する分子が得られることが見いだされ
た。かくして、これらの本発明の新規化合物は、それら
が注射用溶液を調製することができる点で特に有用であ
る。さらにまた、それらは、より良好な生物学的利用能
を有するので、経口投与用ガレン製剤との適合性があ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式(Ｉ)：

【化６】［式中、Ｔは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルメチルまたはメト
キシエチルであり、基−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)は、式：

【化７】（式中、Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₃−Ｃ
₁₅非芳香族炭素環の基であり、Ｘ'は、水素であるか、
あるいは、ＸおよびＸ'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってＣ₃−Ｃ₁₅非芳香族炭素環を形成す
る）で示されるアミノ酸残基である］で示される置換１
−(７−クロロキノリン−４−イル)ピラゾール−３−カ
ルボキシアミドＮ−オキシドを提供するものである。

【０００５】Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅アルキル
は、直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味すると解され
る。

【０００６】Ｃ₃−Ｃ₁₅非芳香族炭素環の基としては、
飽和または不飽和の、縮合または架橋された単環または
多環の基が挙げられ、テルペン基であってもよい。これ
らの基は、所望により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルによって一置
換または多置換されていてもよい。

【０００７】単環の基は、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、
例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロド
デシルが挙げられる。

【０００８】前記アミノ酸残基において、ＸおよびＸ'
が、それらが結合する炭素原子と一緒なって、Ｃ₃−Ｃ
₁₅非芳香族炭素環を形成する場合、該炭素環は、前記の
対応する基についての定義と同じである。

【０００９】アダマンタンは、好ましい非芳香族多環式
炭素環である。かくして、Ｘ'が水素である場合、Ｘ
は、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基であ
り、−Ｃ(ＸＸ')が一緒になって炭素環を形成する場
合、この基は、２−アダマンチリデン基である。

【００１０】非芳香族炭素環のうちシクロペンタンおよ
ぴシクロヘキサンは、特に好ましい。

【００１１】本発明の好ましい置換キノリニルピラゾー
ルＮ−オキシドは、Ｔがメチルまたはシクロプロピルメ
チル基であり、基−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)が２−アミノアダ
マンタン−２−カルボン酸または(Ｓ)−２−アミノ−２
−シクロヘキシル酢酸残基である式(Ｉ)で示される化合
物およびその塩である。

【００１２】塩は、アルカリ金属、好ましくは、ナトリ
ウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、好ましくは、
カルシウム、および、ジエチルアミン、トロメタミン、
メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)、リシン、
アルギニン、ヒスチジンまたはジエタノールアミンなど
の有機塩基によるものである。

【００１３】本発明の式(Ｉ)で示される化合物の塩とし
ては、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な
酸、例えば、マンデル酸または樟脳スルホン酸などの式
(Ｉ)で示される化合物を好適に分離または結晶化させる
無機酸または有機酸、ならびに塩酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、２−ナフタレン−２−スルホン酸塩またはイ
セチオン酸塩などの医薬的に許容される塩を形成する無
機酸または有機酸との塩も挙げられる。

【００１４】化合物(Ｉ)が不斉炭素を含む場合、鏡像異
性体形は、本発明の一部である。

【００１５】基−ＮＨ(ＡＡ)ＯＨがシクロ脂肪族アミノ
酸残基である場合、式(Ｉ)で示される化合物としては、
アミン基が脂肪族環系に対してendo位であるもの、およ
びアミン基が脂肪族環系に対してexo位にあるものの両
方が挙げられる。

【００１６】また、本発明は、非プロトン性溶媒中、室
温で、式(ＩＩ)：

【化８】［式中、Ｔおよび−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)は、式(Ｉ)で示さ
れる化合物についての前記定義と同じである］で示され
る誘導体を酸化剤で処理して、化合物(Ｉ)またはその塩
を得ることを特徴とする式(Ｉ)で示される置換１−(７
−クロロキノリン−４−イル)ピラゾール−３−カルボ
キシアミドＮ−オキシドおよびその塩の製造方法を提供
するものでもある。

【００１７】使用される酸化剤は、当業者によく知られ
ており、例えば、以下のものから選択される：・モノペ
ルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物（またはＭＰ
ＰＨ）

【化９】・過安息香酸・メタクロロ過安息香酸（またはｍＣＰＢＡ）・過フタル酸・過ギ酸・過酢酸。他の過酸を使用することもできる。

【００１８】使用される溶媒は、酸化反応のために当業
者によって慣用的に使用されるものであり、例えば、ジ
メチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒、ま
たはジクロロメタンもしくはクロロホルムなどの塩素化
溶媒である。

【００１９】好ましい酸化剤は、メタクロロ過安息香酸
であり、緩酸化条件下で良好な収量を生じる。反応温度
は、好ましくは、室温であり、分解またはヒドロキシル
化生成物の形成を回避することができる。

【００２０】ＥＰ−０４７７０４９に従って、式(ＩＩ)
で示される化合物は、以下のスキーム１によって製造さ
れる：

【００２１】

【化１０】

【００２２】最初の工程ａ）において、エル・クライゼ
ン,バー（Ｌ.Ｃlaisen,Ｂer.)、１９０９、４２、５９
に従って、ナトリウムメチラートなどの強塩基を式(１)
（Ｔは、前記定義と同じ）で示されるケトンと反応さ
せ、次いで、これを、例えばメタノールなどのアルカノ
ール中、等モル量のシュウ酸メチルと反応させる（工程
ｂ）)。ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテ
ルなどのエーテル中における沈殿の後、ナトリウムエノ
ラート(２)を濾取する。ダブリュ・ブイ・マリィ（Ｗ.
Ｖ.Ｍurray）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー（Ｊ.Ｈeterocyclic Ｃhem.)、１９８
９、２６、１３８９に従って、リチウムエノラートを製
造することもできる。

【００２３】次いで、この方法で製造した金属エノラー
ト(２)と、過剰の７−クロロ−４−(ヒドラジン−１−
イル)キノリン誘導体(３)またはその塩とを酢酸中で還
流して（工程ｃ）)、エステル(ＩＩＩ)を得る。

【００２４】例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ剤との反応によってエステル(ＩＩ
Ｉ)をケン化し、次いで、酸化して、酸(ＩＶ)を得る
（工程ｄ）)。

【００２５】式(ＩＶ)で示される置換７−クロロキノリ
ン−４−イルピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導
体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルエステル、活性化エステル、例えば、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、または、例えばＮ,Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール−Ｎ
−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性された遊離
酸を使用することができる。

【００２６】式ＮＨ₂−ＡＡ−(ＯＨ)で示されるアミノ
酸は、そのまま、または、ペプチド合成法で慣用的に使
用される保護基で前保護した後、使用することができ
る。

【００２７】かくして、当該方法の工程ｅ）において、
ピリジン、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンな
どの塩基の存在下、室温で数時間〜数日の間、不活性雰
囲気下でアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロ
ロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを式(ＩＶ)で示さ
れる酸と反応させることによって得られた１−(７−ク
ロロキノリン−４−イル)ピラゾール−３−カルボン酸
の塩化物をアミノ酸と反応させることもできる。

【００２８】工程ｅ）の変形は、クロロギ酸イソブチル
またはクロロギ酸エチルを式(ＩＶ)で示される酸と反応
させることによって７−クロロキノリン−４−イルピラ
ゾール−３−カルボン酸の酸塩化物または混合無水物を
製造し、それを、室温または溶媒の還流温度で数時間〜
数日の間、不活性雰囲気下、アセトニトリルまたはジク
ロロメタンなどの溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド、１,３−ビス(トリメチルシリル)尿素または
ビス(トリフルオロメチル)アセトアミドを式ＮＨ₂−Ａ
Ａ−(ＯＨ)で示されるアミノ酸と反応させることによっ
てエム・ティ・ナガサワ（Ｍ.Ｔ.Ｎagasawa）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.
Ｃhem.)、１９７５、１８、８、８２６−８３０によっ
て文献に開示された方法を適応させることによって得ら
れたアミノ酸のＮ,Ｏ−ビストリメチルシリル誘導体と
反応させることからなる。

【００２９】工程ｅ）の方法の別の変形は、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、１日〜数日の間、室温で、
不活性雰囲気下、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピラゾ
ール−３−カルボン酸の混合無水物を式ＮＨ₂−ＡＡ−
(ＯＨ)で示されるアミノ酸と反応させることからなる。

【００３０】式(ＩＶ)：

【化１１】［式中、Ｔは、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである］で示さ
れる７−クロロキノリン−４−イルピラゾール−３−カ
ルボン酸および当該酸の基の官能性誘導体は、新規であ
り、化合物(Ｉ)の製造方法における重要な中間体として
本発明を構成する。

【００３１】式(ＩＩ)：

【化１２】［式中、Ｔは、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである］で示さ
れる化合物も新規であり、本発明を構成する。

【００３２】式(ＩＩ)で示される生成物が酸の形で得ら
れる場合、慣用の方法によって、金属塩、特に、ナトリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウム塩など
のアルカリ土類金属塩に転換することができる。

【００３３】商業的に入手が容易ではないアミノ酸は、
ストレッカー（Ｓtrecker）［Ａnn.、１８５０、７５、
２７］の合成法、または、エイチ・ティ・ブッチャラー
（Ｈ.Ｔ.Ｂucherer）ら［Ｊ.Ｐract.Ｃhem.、１９３
４、１４１、５］の合成法に付され、次いで、加水分解
されて、当該アミノ酸を得ることによって製造される；
例えば、２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸は、
エイチ・ティ・ナガサワ（Ｈ.Ｔ.Ｎagasawa）ら［ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.
Ｃhem.)、１９７３、１６、(７)、８２３］またはエム
・パベンティ（Ｍ.Ｐaventi）ら［カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)、１９
８７、６５、２１１４］に従って製造される。

【００３４】α−アミノ−１−アダマンチル酢酸および
α−アミノ−２−アダマンチル酢酸は、ビー・ガスパー
ト（Ｂ.Ｇaspert）ら［クロアチコ・ケミカ・アクタ
（Ｃroatico Ｃhemica Ａcta)、１９７６、４８、
(２)、１６９−１７８］に従って製造される。

【００３５】２−アミノノルボルナン−２−カルボン酸
は、エイチ・エス・タガー（Ｈ.Ｓ.Ｔager）ら［ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、１９７２、９４、９６８］に
従って製造される。

【００３６】α−アミノシクロアルキルカルボン酸は、
ジェイ・ダブリュ・ツァン（Ｊ.Ｗ.Ｔsang）ら［ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃ
hem.)、１９８４、２７、１６６３］に従って製造され
る。

【００３７】Ｒ−およびＳ−シクロペンチルグリシン
は、ＥＰ−４７７０４９に従って製造される。

【００３８】Ｒ−およびＳ−シクロヘキシルグリシン
は、ラッドマン（Ｒudman）ら［ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo
c.)、１９５２、７４、５５１］に従って製造される。

【００３９】Ｒ−およびＳ−シクロヘキシリルグリシン
は、Ｒ−およびＳ−フェニルグリシンの接触水素添加に
よって製造することもできる。

【００４０】ＲまたはＳ配置のα−アミノシクロアルキ
ルカルボン酸は、ジェイ・ヒル（Ｊ.Ｈill）ら［ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃ
hem.)、１９６５、１３２１］に従って、対応するラセ
ミＮ−アセチル誘導体の立体特異的酵素加水分解によっ
て製造することもできる。

【００４１】前記式(Ｉ)で示される化合物としては、１
個以上の水素または炭素原子を、例えばトリチウムまた
は炭素−１４などの放射性同位体で置換した化合物も挙
げられる。このように標識された化合物は、リサーチ、
代謝または薬動態研究において、および、レセプターリ
ガンドとしての生化学アッセイにおいて有用である。

【００４２】式(Ｉ)で示される化合物およびその無機塩
基または有機塩基との塩は、前記ディ・ガリィらによる
文献において開示された試験においてヒトのニューロテ
ンシンレセプターに対して非常に大きな親和性を有す
る。さらに詳しくは、１００nＭ以上のＩＣ₅₀を有する
ＥＰ−０４７７０４９に開示された１−ナフチルおよび
４−クロロ−１−ナフチル誘導体と比較して、本発明化
合物は、数nＭ〜５０nＭの範囲の著しく低いＩＣ₅₀を有
する。Ｔがメチルまたはシクロプロピルメチルである式
(Ｉ)で示される生成物、特に、２nＭのオーダーのＩＣ
₅₀を有する２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸を
有するアミドが特に重要なものである。

【００４３】したがって、この化合物は、ＳＲ４８６９
２よりも活性であり、これは、ＥＰ−０４７７０４９に
開示された化合物の非常に高い活性の観点からは予想さ
れない。

【００４４】さらにまた、Ｎ−オキシド化合物、特に、
下記実施例２に記載する化合物、すなわち、２−{[１−
(１−オキシド−７−クロロキノリン−４−イル)−５−
(２,６−ジメトキシフェニル)ピラゾール−３−イル]カ
ルボニルアミノ}アダマンタン−２−カルボン酸をＳＲ
４８６９２との比較溶解性研究に付した。研究された媒
質は、水、エタノールおよび水／ポリエチレングリコー
ル４００混合物（７０／３０ｖ／ｖ）である。可溶性
測定は、飽和溶液を３または５時間撹拌した後、２５℃
で行った。水に溶解された生成物があるフィルター上で
吸着されないという条件を達成した後、溶液を濾過し、
次いで、液体クロマトグラフィー（カラム：μmＢondap
akＣ１８、溶離液：アセトニトリル／トリフルオロ酢
酸、２５４nmで検出、流速：１ml／分）によってアッセ
イする。以下の結果が得られる：

【００４５】

【表１】

【００４６】この研究は、特に、注射用形態の調製物に
好適な溶媒である水および水／ポリエチレングリコール
混合物において、実施例２の化合物の予想されない高い
溶解性を示す。補足的な実施例によって、化合物のエタ
ノール中の溶解性が示された。

【００４７】本発明化合物は、低い毒性を有する；特
に、それらの急性毒性は、それらの薬物としての使用に
適している。このような使用のためには、式(Ｉ)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量
が、例えば、抗精神薬としてドーパミン作動性系の機能
不全に関連する病状の治療［ディ・アール・ハンドリッ
チ（Ｄ.Ｒ.Ｈandrich）ら、ブレイン・リサーチ（Ｂrai
n Ｒesearch)、１９８２、２３１、２１６−２２１およ
びシー・ビー・ネメロッフ（Ｃ.Ｂ.Ｎemeroff)、バイオ
ロジカル・サイカイアトリー（Ｂiological Ｐsychiatr
y)、１９８０、１５、(２)、２８３−３０２]、また
は、心臓血管系または胃腸系の障害における治療のため
に哺乳動物に投与される。

【００４８】かくして、本発明は、式(Ｉ)で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩を活性成分として
含有する医薬組成物を提供するものでもある。

【００４９】本発明の、経口投与、舌下投与、皮下投
与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与または直腸投与
のための医薬組成物において、活性成分は、投与の単位
形態で、または、慣用の医薬担体と混合して、動物また
はヒトに投与することができる。適切な投与の単位形態
としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤
および経口溶液剤または懸濁液剤、舌下および口腔内投
与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のため
の形態ならびに直腸投与の形態が挙げられる。

【００５０】所望の効果を得るために、活性成分の投与
量は、０.５〜１０００mg／日、好ましくは、２〜５０
０mgの間を変化することができる。各単位投与量は、医
薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、活性成分０.
５〜２５０mg、１〜１２５mgを含有することができる。
この単位投与は、１日１〜４回投与することができる。

【００５２】固体組成物を錠剤形態で調製する場合、活
性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的
に許容される賦形剤と混合する。錠剤は、シュークロー
スまたは他の適切な物質で被覆されてもよく、あるい
は、それらは、維持されたまたは遅延された活性を有す
るように、かつ、活性成分の予め決定された量を連続し
て放出するように処理されてもよい。

【００５３】ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤
と混合し、次いで、得られた混合物をゼラチン軟または
硬カプセル中に注入することによって得られる。

【００５４】シロップまたはエリキシルの形態の製剤
は、好ましくはカロリーフリーである甘味剤、防腐剤と
してのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、フレー
バリング剤および適切な着色剤と一緒に活性成分を含有
することができる。

【００５５】水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤、
湿潤剤または懸濁化剤、例えば、ポリビニルピロリドン
など、ならびに甘味剤または味覚矯正剤（taste correc
tor）と混合した活性成分を含有してもよい。

【００５６】活性成分は、シクロデキストリン、例え
ば、α−、β−またはγ−デキストリン、２−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β
−シクロデキストリンとの複合物の形態で存在すること
もできる。

【００５７】直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、
例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールと
一緒に調製される坐剤を使用して行われる。

【００５８】活性成分は、所望により１つ以上の担体と
一緒に、マイクロカプセルとして製剤化することもでき
る。

【００５９】以下の実施例は、限定を意味するものでは
なく、本発明を説明するものである。本発明化合物を得
るための種々の中間体の合成方法は、以下の製造例に記
載される。融点は、コフラー（Ｋoffler）加熱ベンチで
測定した。本発明化合物は、理論的分析パーセントを与
える。核磁気共鳴分析および質量分析は、以下の実施例
に記載される化合物の構造と一致する。

【００６０】

【実施例】

製造例１水中５０％溶液としての１.２当量の水酸化セシウム
（６.３ml）の存在下、イソプロパノール１００mlに２
−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン５gを溶解
させる。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮
し、イソプロパノールを吸収させ、次いで、真空濃縮す
る。残留物にジメチルホルムアミド３０mlを吸収させ、
次いで、１.２当量のシクロプロピルメチルブロマイド
（３.５ml）を添加し、該反応混合物を８０℃で４時間
加熱する。それを真空濃縮し、残留物に酢酸エチルを吸
収させ、次いで、ＮaＣlの飽和溶液および水で連続して
洗浄し、有機相をデカントし、乾燥させ、次いで、真空
濃縮して、予想される２−シクロプロピルメトキシ−６
−メトキシアセトフェノン５.１gを得る。

【００６１】製造例２メタノール１５mlにナトリウム０.５３gを溶解させ、次
いで、前記で製造した化合物５.１gおよび１当量のシュ
ウ酸ジメチル（３.４g）のメタノール２５ml中溶液を添
加する。反応混合物を６時間還流し、次いで、冷却す
る。沈殿が生じるまでイソプロピルエーテルを添加し、
沈殿物を濾過し、予想される４−(２−シクロプロピル
メトキシ−６−メトキシフェニル)−２,４−ジオキソブ
タン酸のメチルエステルのナトリウム塩５.３gを得る。

【００６２】製造例３前記で製造したナトリウム塩１gおよび１.１当量の７−
クロロ−４−(ヒドラジン−１−イル)−キノリン（０.
６５g）を酢酸１０mlに懸濁させる。該反応混合物を１
００℃で５時間加熱し、次いで、氷水１５０ml中に注
ぎ、沈殿物を濾過して、予想される５−(２−シクロプ
ロピルメトキシ−６−メトキシフェニル)−１−(７−ク
ロロキノリン−４−イル)ピラゾール−３−カルボン酸
のメチルエステル０.７４gを得る。

【００６３】製造例４２.５当量の水酸化カリウム（０.８１５g）の存在下、
前記で製造たしエステル２.７gをメタノール２５mlおよ
び水２５mlの混合物に溶解させる。該反応混合物を２時
間還流させ、次いで、氷水中に注ぐ。ジエチルエーテル
を用いて抽出を行い、次いで、エーテル相を塩酸の溶液
で酸性化し（pＨ＝２)、沈殿物を濾過し、水で洗浄し
て、予想される５−(２−シクロプロピルメトキシ−６
−メトキシフェニル)−１−(７−クロロキノリン−４−
イル)ピラゾール−３−カルボン酸２.５gを得る。

【００６４】製造例５室温で、アセトニトリル６８０ml中の２−アミノアダマ
ンタン−２−カルボン酸３９gに２.１当量のビストリメ
チルシリルアセトアミド（４２.７g）を添加し、次い
で、反応混合物を２時間還流させる。該溶液は、透明に
なり、Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリル−２−アミノアダ
マンタン−２−カルボン酸を含有する。

【００６５】製造例６塩化チオニル２.２５mlの存在下、製造例４に従って得
られたピラゾールカルボン酸１.３５gをトルエン３０ml
に溶解させる。該反応混合物を５時間還流させ、次い
で、真空濃縮する。得られた酸塩化物を製造例５に従っ
て得られた当量のアダマンタンカルボン酸（０.５９m
g）を含有する溶液に添加する。次いで、この反応混合
物を３時間還流し、その後、溶媒を真空濃縮する。残留
物にメタノール１２mlおよび水２mlを吸収させ、次い
で、室温で１時間撹拌し、その間、予想される生成物が
沈殿する。加水分解後の沈殿を、水１０mlの添加によっ
て完了させる。混合物１時間半撹拌し、次いで、沈殿物
を濾過し、水、ペンタン、次いで、ジエチルエーテルで
連続して洗浄し、乾燥させた後、２−{[１−(７−クロ
ロキノリン−４−イル)−５−(２−シクロプロピルメト
キシ−６−メトキシフェニル)ピラゾール−３−イル]カ
ルボニル}アダマンタン−２−カルボン酸１.８gを得
る；融点＝２００℃。

【００６６】実施例１

【００６７】

【化１３】

【００６８】メタクロロ過安息香酸０.２９４mgの存在
下、クロロホルム１００mlに製造例６で得られた酸０.
６２６gを溶解させ、該混合物を室温で２４時間撹拌す
る。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタ
ン１０mlを吸収させる。得られた沈殿物を濾過し、次い
で、ジクロロメタンで洗浄して、２−{[１−(１−オキ
シド−７−クロロキノリン−４−イル)−５−(２−シク
ロプロピルメトキシ−６−メトキシフェニル)ピラゾー
ル−３−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−２−カ
ルボン酸０.２４gを得る：融点＝１９０℃。

【００６９】実施例２

【００７０】

【化１４】

【００７１】前記製造例１〜６に記載の方法に従って、
シクロプロピルメチルブロマイドの代わりに臭化メチル
を使用して、２−{[１−(７−クロロキノリン−４−イ
ル)−５−(２,６−ジメトキシフェニル)ピラゾール−３
−イル]カルボニルアミノ}アダマンタン−２−カルボン
酸（ＳＲ４８６９２）を製造する。この酸０.５gをジメ
チルホルムアミド８０mlに溶解させ、次いで、モノペル
オキシフタル酸マグネシウム・六水和物４.１５gを添加
する。該反応混合物を撹拌し、室温で２４時間放置す
る。次いで、トリフルオロ酢酸の１⁰／₀₀水溶液２５０m
lを添加し、ジクロロメタン１５０ml、次いで、１００m
l、次いで、５０mlで連続して抽出を行う。抽出された
フラクションを合わせ、蒸留水２５０mlで２回洗浄す
る。洗浄後に得られた抽出物を４０℃で真空濃縮し、次
いで、残留物を、シリカ相上での分取ＨＰＬＣに付して
精製する。これは、９７／３（ｖ／ｖ）ジクロロメタン
／イソプロパノール混合物からなる溶離液４.５mlを残
留物に吸収させ、４０bar下、クロマジル（Ｋromasil）
１００Å〜１０μ相上でそれを溶離することによって行
われる。フラクションを０.２分毎に回収する。各フラ
クションは、２５mlの容量を有する。純粋な生成物フラ
クションの濃縮により、白色結晶０.０８０gを得、これ
を、ジクロロメタンで洗浄して、最後に、２−{[１−
(１−オキシド−７−クロロキノリン−４−イル)−５−
(２,６−ジメトキシフェニル)−ピラゾール−３−イル]
カルボニルアミノ}アダマンタン−２−カルボン酸０.０
５０gを得る；融点＝２０５℃。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｔは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルメチルまたはメトキシエチ
ルであり、基−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)は、式：【化２】（式中、Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₃−Ｃ
₁₅非芳香族炭素環の基であり、Ｘ'は、水素であるか、
あるいは、ＸおよびＸ'は、それらが結合している炭素
原子と一緒になってＣ₃−Ｃ₁₅非芳香族炭素環を形成す
る）で示されるアミノ酸残基である］で示される化合物
またはその塩。
【請求項２】Ｔがメチルまたはシクロプロピルメチル
基であり、基−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)が２−アミノアダマン
タン−２−カルボン酸残基である式(Ｉ)で示される化合
物またはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】非プロトン性溶媒中、室温で、式(Ｉ
Ｉ)：【化３】［式中、Ｔおよび−ＮＨ−ＡＡ(ＯＨ)は、請求項１にお
ける定義と同じである］で示される誘導体を酸化剤で処
理して、化合物(Ｉ)またはその塩を得ることを特徴とす
る請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩
の製造方法。
【請求項４】式(ＩＶ)：【化４】［式中、Ｔは、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルである］で示さ
れる酸。
【請求項５】式(ＩＩ)：【化５】［式中、Ｔは、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シク
ロアルキルメチルまたはメトキシエチルであり、−ＮＨ
−ＡＡ(ＯＨ)は、請求項１における定義と同じである］
で示されるアミド。
【請求項６】活性成分として請求項１または２記載の
化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬
組成物。
【請求項７】投与単位形態の請求項６記載の医薬組成
物。
【請求項８】少なくとも１つの医薬的に許容される賦
形剤と混合された活性成分０.５〜２５０mgを含有する
請求項７記載の医薬組成物。