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Description
A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1 ) 本發明係關於具對神經降壓肽受體之高親合性之經取代 之1-(7 -氣喹啉-4 -基)-吡唑-3-羧醯胺N -氧化物,也關於 其製法及有此等化合物作爲有效成分存在之醫藥組合物。 EP-0477049號專利上敛述第一種能結合於神經降壓肤受 體之高效合成的非肽藥物。該等藥物爲以胺基酸作各種取 代的吡唑-3 -羧醯胺,以次微莫耳劑量於人大腦膜神經降 壓肽受體上取代碘化的神經降壓肽。此系列導致2 _{[ 1 _ (7 -氣11 奎淋-4-基)-5-(2,6 -二甲氧苯基)吡唑-3-基]羰胺基} 金剛烷-2 -羧酸(之後稱SR48692)之發展,此化合物有神 經降壓肽拮抗劑之有效及選擇活性(D Gully et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1993,90, 65-69)。 EP-0477049所述此類產物之特性在於吡唑環丨_位上特有 取代的或未取代的苯基、蕃基或„奎琳_4 -基的存在。更特 定地説,SR48692在ρ比峻之1-位上有7 -氣嗜淋-4 -基。 現已發現,在輕度條件下使吡唑-3 _羧醯胺衍生物的7 _ 氣峻淋· 4 -基之氮氧化會得這樣的分子,即與其氮上未發 生氧化的前體相較,對神經降壓肽受體有至少相同的活性 ,且有較佳的溶解度,尤以在水中爲然。 是以’根據本發明的新穎化合物在能製成注射溶液者的 一點上特別有價値。 此外’由於此類化合物有較佳的生物利用度,可與蓋倫 (galenic)調配物相容以供經口給予。 根據其特點之一,本發明係關於經取代的下式的i _( 7 _ 氯峻淋-4 -基)-吡唑_ 3 -羧醯胺n -氧化物, (紙張尺度適财關ii^7CNS)罐^·-2丨伙297公幻 -4 Αϋ^ι an·— a^in zr —·ϋ ^im In ^^1·— - -^ (請先閲讀背面之注意事,+r填寫本頁) 318847 A7 B7 五、發明説明(2 ) OCH CO-NK-AA(OH)
Ο) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -T是氫,Crq烷基,c3-C8環烷基’(:3-(:8環烷基甲 基或曱氧乙基;及 -NH-AA(OH)基團是如下式胺基酸殘基 x\/x, -HN— C— COOH 其中X是氫’ Ci-C5烷基或C3-Cls非芳香族碳環根, X’是氫,或X及X'共同與其相聯的碳原子形成C3_c15 非芳香族碳餐^及其鹽。 C1-C4虎基或C1-C5燒•基意爲線性或分支的娱1基。 C3_C15非芳香族碳環根包括飽和的或不飽和的、稍合 的或橋聯的單環或多環根,可爲萜烯根。此等根視需要可 由匸厂匚#烷基作單取代或多取代。 單環根包括C 3 - C〗2環燒基,例如環丙基,環戊基,環 己基,環庚基,環辛基及環十二烷基。 在上述胺基酸殘基中,如果X及X'與其相聯的碳原子共 同形成C 3_ - C i 5非芳香族碳環,該碳環之定義如前述對應 私紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > A4規格(210X297公釐) -5- m 1^1 —ϋ m L im In i n^i (請先閲讀背面之注意Ϋ-, .4:填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ________B7 五、發明説明(3 ) 的根之定義相同。 金剛燒是較佳的非芳香族多環碳環。是以,如果X,是氫 ,X是1-金剛烷基或2 -金剛烷基,且如果- C(XX’)共同形 成碳環,此根爲2 -金剛亞基根。 在非芳香族碳環中特佳的是環戊烷及環己烷。 根據本發明,較佳的經取代的喹啉基吡唑N -氧化物是如 式(I )的,其中: T是甲基或環丙基甲基,·ΝΗ-ΑΑ(ΟΗ)基團是2 -胺基金 剛烷-2-羧酸或(S)-2 -胺基-2-環己基醋酸殘基,及其鹽。 鹽疋與驗金屬,較佳是納或鮮,絵· 土金屬,較佳是約, 及有基驗,如二乙基胺,胺基丁三醇,麥格魯明 (meglumine)(N -甲基-D-葡糖胺),賴胺酸,精胺酸,組 胺酸或二乙醇胺所成的鹽。 根據本發明,式I化合物的鹽也包括與礦物酸或有機酸所 成的鹽,此等酸可使式I化合物分離或結晶,如苦味酸, 草酸光學活性的酸,如扁桃酸或樟腦磺酸,及與可形成醫 藥上可接受的鹽的礦物酸或有機酸所形成的鹽,如鹽酸鹽 ,硫酸氫鹽,磷酸二氫鹽,甲烷磺酸鹽,馬來酸鹽,富馬 酸鹽,2 -蕃-2-績酸鹽或經乙績酸鹽。 如果化合物(I )包括不對稱碳,對映異構物也是本發明的 一部分。 如果- NH(AA)OH基團市環形脂肪族胺基酸殘基,式(I) 化合物包括胺基團位於相對於脂肪族環形系統的内位的化 合物,以及胺基團位於相對於脂防族環形系統的外位的化 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4胁(7]_〇x297公羞)7^7 一 mV ϋ^— I ml fll· i m—* ,^i (請先閲讀背面之注意襄,.丹填寫本頁)
〇18δ47 Α7 Β7 五、發明説明(4 ) 合物。 根據另一特點,本發明係關於1 - ( 7 -氣喹啉-4 -基)吡唑-3 -羧醯胺Ν-氧化物及其與礦物或有機鹼所形成的鹽的製 法,此法包括用氧化劑在室溫下於質子惰性溶劑内處理下 式化合物 CC^-NH-AA(OH) 其中T及AA(OH)之定義如前式(I)化合物所述,生成式(I) 化合物或其鹽。 所用氧化劑是精於此技藝者所週知的,選自,例如: •六水合單過氧鄰苯二甲酸鎂(或MPPH)
HOOC ^ϋ· In ^^^1 m - I 1 ^^^1 - i -I 1 ^^^1 (請先閲讀背面之注意^-,丹填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 g-ο—〇-
Mg 2+ II 〇 過苯甲酸 間氣過苯甲酸(或mCPBA) 過鄰苯二甲酸 過甲酸 過醋酸 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -7- A7 五、發明説明(5 ) 也可用其他的過酸。 所用落劑係精於此技藝者進行氧化反應所常用的溶劑, 如—極質子惰性溶劑,例如二甲基甲醯胺,或氣化溶劑, 如一氣甲燒•或氣仿。 車父佳的氧化劑是間氣過苯甲酸,在輕度氧化條件下有良 好產出率。反應溫度較佳是室溫,此溫度可避免產物的降 解或羥基化。 根據ΕΡ·0477〇49,式(II)化合物係以如下方案z製備: (請先閱讀背面之注意事广-h填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 張 -紙 本 準 標 家 國 I國I中 用 適 釐 公 7 29 318847 五、發明説明(6 A7 B7
方案I 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Cl d)
COOH
Cl
(請先閱讀背面之注意事一,-h填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -9- 五、發明説明( A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於第一步驟中,a)使強驗,如甲基化納,與式工的明(其 中τ之定義如前述)反應,再(步驟b)與等莫耳量的草酸甲 酉旨在燒醇,如甲醇’内反應,如L aaisen Ber , BM C 59所示。於醚(如乙醚或二異丙基酸)内沉澱後,過遽出晞 醇鈉 2。也可根據 W· v. Murray et al,; Chem·,1989, 26, 1389方法製備埽醇鋰。 將以此法製備的烯醇金屬與過量的7氣_4_(胼·丨·基)喳 啉衍生物!或其鹽於醋酸内回流(步驟c),製得酯(ιπ)。 將此酯(III)以鹼劑,如氫氧化鉀或氫氧化鈉,岂化,再 行酸化,製得酸(IV)(步驟d)。 作爲式(IV)經取代的7_氯喹啉_4_基吡唑·3·羧酸衍生物 ,可用醯基氣,酐,混合的酐,Cl_C4烷基酯,活化的酯 ’如p -硝苯基酯,或以,例如,N , N _二環己基竣化二亞 胺或苯并三峻-N-氧基參(二甲胺基)膦鐳六氟磷酸酯 (Β Ο P )活化的自由態酸。 式NH2_AA-(OH)中的胺基酸可以其原形使用,也可先 以肽合成所使用的保護基保護。 是以再步驟e )中,以亞硫醯氯與式(I V)的酸反應所成的 1 - ( 7 -氣喹啉-4 基)吡唑_ 3 -羧酸的氣化物,可用胺基酸在 類如乙腈,THF,DMF,或二氯甲烷之溶劑内於室溫下 ’在有驗,如吡啶,氫氧化鈉或三乙基胺之存在下,反應 幾小時至幾天。 步驟e)的另一方法在於,用異丁基或乙基氯甲酸酯與式 (IV)之酸反應製備7 -氣喹啉·4-基吡唑-3-羧酸之醯基氣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210χ297公釐) -10- (請先閱讀背面之注意事广七填寫本頁) -I I I—-- I - · 、1Τ 318S47 A7 B7 五、發明説明(8 ) 或混合的酐,並與胺基酸的N,〇 -雙三曱矽烷基衍生物反 應,此胺基酸衍生物係用Μ. T. Nagasawa et al., J. Med.
Chem·, 1975, 18, 8, 826-830所述方法,以雙(三甲石夕坑基) 乙醯胺,1,3-雙(三曱矽烷基)脲或雙(三氟甲基)乙醯胺與 式NH2-AA-(OH)之胺基酸於類如乙腈或二氣甲燒溶劑内 ,在惰性氣體下於室溫或溶劑回流溫度反應幾小時至一天 製得。 . 步驟e )的另一方法在於,用比峻-3 -幾酸的混合肝與式 NH2_AA-(OH)的胺基酸在類如二氣曱燒之溶劑内,在惰 性氣體下於室溫,且在有驗,如二乙基胺之存在下,反應 一至幾天製得。 此式(I V )之7 -氣喳啉-4 -基吡唑-3 -羧酸 (請先閲讀背面之注意事V."填寫本頁)
COOH
CI (iV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中T是環烷基,C3_C8環烷基甲基或甲氧乙基, 及此酸的官能衍生物,是新穎的,爲製備化合物(1)的關 鍵中間體,構成本發明的又一特點。 式(II)化合物: 張从適财關 210x797,^ -11 - 五、發明説明(9 ) A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中T是c3-c8環烷基,C3-C8環烷基甲基或甲氧乙基’ 也是新穎的,構成本發明的又一特點。 如果式(11)化合物係以酸的形式製得,可以傳統方法轉 化成金屬鹽,特別是鹼金屬鹽,如鈉鹽,或鹼土金屬鹽, 如#5鹽。 市場上不能購得的胺基酸係用Ann., 1850, 75, 27之 Strecker 合成,或以 J. Pract. Chem., 1934, 141, 5 之 Η. T. Bucherer et al.合成,再行水解製備胺基酸;如2 -胺基金 剛燒-2 -叛酸係根據 Η. T. Nagasawa et al.於 J. Med. Chem·, 19乃,16,(7),823所述方法製備,或根據M. Paventi et al. Can. J. Chem·,1987, 65, 21 14 所述方法製備 0 a -胺基-1_金鋼烷基醋酸及a -胺基-2-金鋼烷基醋酸係 根據 H. S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc·,1972,94,968 所述方法製備。 π 胺基環燒基叛酸係根據J. W. Tsang et al., J. Med. Chem.,1984,27, 1663 所述方法製備。 R -及S -環戊基甘胺酸係根據歐洲專利申請案ep_477〇49 號製備。" (請先閱讀背面之注意茨K-h填寫本頁) •1 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS )八4規格(210X297公釐) -12 - A7 ____ B7 五、發明説明(1〇 ) R-及S-環戊基甘胺酸係根據Rudman et al.,於J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551 所述方法製備。 R -及S -環戊基甘胺酸也可以催化氫化R -及s-苯基甘胺 酸製備。 R或S共構形的胺基環烷基羧酸也可根據J. Hill et al., 於J. Org. Chem., 1965, 1321所述方法,使對應的外消旋 N -乙醯基衍生物行立體特異性酶水解製備。 上述式(I)化合物也包括其一或多個氫或碳原子以其放射 活性的同位素,如氣或碳-丨4,代替的化合物。此種標記 了的化合物可用於研究,代謝及藥物動力學研究,以及作 爲受體配位體用於生物化學鑑定。 式(I)化合物及其與礦物或有機鹼所成的鹽具有D. Gully 等上述試驗中的人神經降壓肽受體的很大的親合性。更特 定地説,與EP-0477049所述的1-莕基及4-氣-1-萘基衍生 物(其IC50等於或大於lOOnM )相比,本發明化合物之 IC50較低,界於幾個nM至50nM之間。特別有利的是,在 式(I)產物之T爲甲基或環丙基甲基時,特別是與2 -胺基金 剛烷-2 -羧酸所成的醯胺,其I c 5 〇只有2nM。 所以此化合物較SR48692更具活性,而SR48692與高活 性的EP-0477049所述化合物相比,已是合乎意外的了。 此外,此N -氧化物,特別是下述實例2所述的2 - {[ i _ (1-環氧-7-氣喹啉-4 -基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡唑_ 3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -羧酸,係用以與SR48692作比較 性溶解度研究。 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) ( 21GX297公釐):13: " '~~ (請先閱讀背面之注意事广+)填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •#上 co經濟部中央標準局負工消費合作社印製
SS 4穿84106976號專利申請案.... 中文說明書修正頁(86年1丨月> λ : ·. 五、發明説明(11 所研究的介質爲水,乙醇,及水/聚乙烯貳醇4 〇〇混合物 (70/30,容積/容積)。 溶解度測定係於25°C經攪拌飽和溶液3或5小時後行之。 在溶解於水中的產物達不吸附於特定過濾器的條件時, 將此溶液過濾,然後再作液體色層分析(柱 C 1 8,洗離劑乙腈/三氟醋酸,於2 5 4毫微米測定,流速艾 毫升/分鐘)鑑定。 所得結果如下: 表I : SR48 692與實例2化合物之比較溶解度研究 SR48692 實例2化合物 水 〇·4微克/毫升 1.7微克/毫升 乙醇 1.3毫克/毫升 10.3毫克/毫升 水/PEG 小於1微克/毫升 30微克/毫升 此研究顯示實例2化合物之出乎意外的高溶解度,尤以 在水及水/聚乙烯二醇混合物中之溶解度爲然,而水及水/ 聚乙烯二醇是注射製劑的合適的溶劑。此化合物於乙醇内 之溶解度係補充性實例。 本發明化合物具低毒性;特定地説,其急性毒性與其作 爲藥物的使用是相容的。作此使用時,式(I)化合物或其 醫藥上可接受的鹽的有效量係給予伴有多巴胺能系統功能 不良的病理情況的哺乳動物作治療,例如,用作抗精神病 藥[D_ R. Handrich et al.’ Brain Research,1982, 23 1,216_ ^------1T------^ (請先聞讀背*之注·意事項罗.,木頁) ‘ B7 五、發明説明(12) 221,c. B. Nemeroff,Bi〇logical Psychiatry,1980, 15 (2), 283-302],或用於心血管疾病或胃腸道系統疾病。 是以,根據另一特點,本發明係關於醫藥組合物,其中 式(I )化合物或其醫藥上可接受的鹽係以有效成分存在。 在本發明供經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮 、或經直腸給予的醫藥組合物中,有效成分可以單位劑量 的形式或與傳統醫藥載劑所成的混合物給予動物及人。合 適的給予單位形式包括經口给予的形式,如錠劑,明膠勝 囊,散劑,顆粒,及經口給予溶液或懸浮液,舌下及頰給 予的形式,皮下給予的形式,肌肉内或靜脈内給予的形式 ,及經直腸給予的形式。 要獲得所需效果時’有效成分的劑量可自每天〇 5至 1000毫克,較佳是2至500毫克。 每一單位劑量可含0.5至250毫克有效成分,較佳是1至 1 2 5毫克,有效成分係與醫藥上可接受的載劑合併。此單 位劑量可每天委予1至4次。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如果固體組合物係製成錠劑形式,有效成分係與醫藥上 可接受的賦形劑混合,此類賦形劑有明膠,澱粉,乳糖, 硬月EJ酸鍰’滑石粉’阿拉伯膠等等。錠劑也可用蔑糖或其 他合適的物質塗覆,或作其他處理以使具長效活性,有效 成分以預定的量速續釋出。 明膠膠囊緻劑係以混合有效成分及稀釋劑並將所成的混 合物裝入軟或硬明膠膠囊内製成。 糖漿或馳形式的製劑可含有效成分及甘味劑,此甘味劑 15 (請先閲讀背面之注意事'填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) 318S47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(13 ) '— 較佳是無熱量的’作爲防腐劑的羥苯甲酸甲酯及羥苯甲酸 丙酯,及調味劑與増色劑。 刀散太水的散或顆粒可含與分散劑、增濕、劑、或懸浮劑 ,如聚乙烯吡咯烷酮等,以及甘味劑或調味劑混合的有效 成分。 有效成分也可以製成與環糊精,如β _,-或7* -糊精, 2 -!丙基環糊精或甲基_ 0 _環糊精,形成的複合物形 式。 直腸給予係使用塞劑,塞劑係由熔點在直腸溫度的粘合 劑,如椰子油或聚乙晞二醇製備。 有效成分也可視需要使用—或多種載劑製成微膠囊。 下述實例説明本發明,但並無限制含義。合成製備本發 明化合物所需的各中間體的方法於下述製備中説明。 墙點係於Koffler加熱台上測定。 本發明化合物也作理論上的百分比分析。 核磁共振譜及質譜與下述實例所述化合物構造一致。
製備I 將5克2 -羥基-6-甲氧基乙醯苯溶於10〇毫升異丙醇内, 異丙醇内含於50%水溶液内的12當量(6 3毫升)的氫氧化 铯。將此混合物攪拌10分鐘,然後於眞空下濃縮,溶於異 丙醇内,再於眞空下濃縮。將殘餘物溶於30毫升二甲基甲 酿胺内’加1 _ 2當量(3 · 5毫升)的環丙曱基溴,此反應混合 物於80 °C加熱4小時。於眞空下濃縮,將殘餘物溶於醋酸 乙酯内,相繼用飽和N a C 1溶液及水洗,傾出有機相, n n —I— m m I n 1- m I ϋ n - I 丁 (請先閱讀背面之注意事一,+i填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) -16· 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 五、發明説明(14 燥並於眞空下濃縮,製得S 預期的2_環丙甲氧基_6_甲 氧基乙醯苯。
製備II 將0.53克鈉溶於15毫升甲醇内,加上面所製得的51克 化合物及1當量(3.4克)草酸二甲酯於25毫升甲醇内之溶 液。將此反應混合物回流6小時,然後冷卻。加丙基醚至 出現沉澱,過濾沉澱物,得5 3克預期的4 _( 2 _環丙甲氧基 -6 -甲氧苯基)-2,4 -二氧丁酸甲基酯的鈉鹽。
製備III 將1克上面製得的鈉鹽於1·1克當量(065克)7_氯_4_( 胼-1 -基)喹啉懸浮於1 〇毫升醋酸内。此反應混合物於丨〇 〇 C加熱5小時,再倒入1 5 0毫升冰水内,過濾沉澱物,得 預期的0.74克5-(2-桓丙甲氧基-6 -甲氧苯基氣峻 啉-4 -基)吡唑-3 -羧酸的甲基酯。
製備IV 將上面所製得的2.7克酯溶於25毫升甲醇及25毫升水之 混合物内,此混合物内有2 · 5當量(0.8 1 5克)氫氧化绅。 將反應混合物回流二小時,然後倒於冰水内。用乙趟萃取 ,醚相用鹽酸溶液(p Η = 2 )酸化,過濾沉澱物,用水沖洗 ’製得2.5克預期的5-(2 -環丙甲氧基-6-甲氧苯基)-;1_ (7 -氯p奎淋-4-基)p比吐-3-羧酸。
製備V 將2.1當量(42,7克)雙三甲矽烷基乙醯胺於室溫加於39 克2 -胺基金剛烷-2-羧酸於680毫升乙腈内之溶液中,然 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -17- (請先閲讀背面之注意事广+.填寫本頁) 、·ιτ S18847 A7 _______B7 五、發明説明(15 ) 後將反應混合物回流二小時。溶液變清,含Ν , 〇 -雙三甲 矽烷基-2-胺基金剛烷-2-羧酸。
製備VI 將製備IV所得1.35克峨嗤幾酸在有2.25毫升亞硫酿氣 之存在下溶於3 0毫升甲苯内。將此反應混合物回流5小時 ’然後於眞空下濃縮。將所得醯基氣加於含相當於〇 5 9毫 克金剛烷羧酸之上述製備V所得之溶液内。再將此反應混 合物回流3小時,然後於眞空下濃縮溶劑。將殘餘物溶於 1 2毫升甲醇及2毫升水之混合物丙,然後於室溫攪拌1小 時’此期間有預期產物沉澱。加1 〇毫升水使水解完了時完 成沉澱。將此混合物攪拌半小時,過濾沉澱物,相繼用水 、戊烷及乙醚洗,乾燥後製得1.8克2_{[1_(7 -氣喹啉-4-基)-5-(2 -環丙甲氧基-6-甲氧苯基)吡唑-3-基]羰胺基}金 剛燒· - 2 -幾酸;橡點=2 〇 〇 °C。 實例1 ι>~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事厂乇填寫本頁)
CH
(l) :T: 將製備VI所得〇·626克酸在有0.294毫克間氣過苯甲酸 之存在下溶於1 〇 〇毫升氣仿内,此混合物於室溫授拌2 4小 時。將反應混合物於眞空下濃縮,然後溶於1〇毫升二氣甲 鍵*内。過濾所得沉澱物,用二氣甲烷洗,得〇 2 4克2 - -18- 本紙張尺度適财關家制M⑽)21〇><297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(16) {[1-(1-環氧-7 -氣喹啉-4·基)-5-(2-環丙甲氧基-6 -甲氧 苯基)吡唑-3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -幾酸;熔點=1 9 0 °C。 實例2
將以製備I至VI所述製法用甲基溴代替環丙甲基溴,製 備2 - {[ 1 - ( 7 -氣喹啉-4 -基)-5 - ( 2,6 -二甲氧基苯基)吡唑_ 3 -基]羰胺基}金剛烷-2 -羧酸(SR48692)。將0 · 5克此酸溶 於80毫升二甲基曱醯胺内,然後加4.15克六水合單過氧 苯二甲酸鎂。將反應混合物攪拌,於室溫靜置2 4小時。然 後加2 5 0毫升1 %三氟醋酸水溶液,相繼用1 5 〇毫升,再用 1 0 0毫升,然後用5 0毫升二氣甲烷萃取。合併各萃取部分 ,兩250毫升蒸餾水洗二次。萃取物經洗後再於眞空下於 4 0 °C濃縮,殘餘物於二氧化矽相作Η P L C純化。純化時, 將殘餘物溶於4.5毫升洗離劑内,洗離劑由9 7 / 3 (容積/容 積)二氣甲烷/異丙醇混合物構成,洗離係於40巴下於 Kromasil 100Α-10〆相完成。每0·2分鐘收取各部分,每— 邵分容積爲25毫升。將純產物部分濃縮,得008〇克白色 結晶’再用一氣甲燒洗’最後得0.〇5〇克環氧 7 -氯峻琳-4-基)-5-(2,6 -二甲氧基苯基)ρ比吐_3_基]幾胺 基}金剛烷-2 -羧酸;熔點=2 0 5 °C。 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -19- 1^^1- m« i tn^i m tt— nn ij- m ^^^1 I n^— In —I— - J. , J T 口 (請先閲讀背面之注意事-+·填寫本頁}
Claims (1)
- _§^f^|l〇6976號專利申請案 Jk,丨申請專利範圍修正本(86年8月) _ 4專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 一種式(I )化合物ο (I) 其中 -T是氫’ d-q烷基,(:3-(:8環烷基或C3-C8環烷基 甲基;及 _ΝΗ·ΑΑ(〇Ή)基團是如下式胺基酸殘基 X、, —ΗΝ— c— COOH 其中X及X’共同與其相聯的碳原子形成C3-C15非芳 香族碳環,及其鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中T是甲基或環 丙基甲基,-NH_AA(OH)基團是2 -胺基金剛烷-2-羧 酸殘基,及其鹽。 3· 一種製備根據申請專利範圍第〗項之式(1)化合物及其 孤的方法’此方法包括使用氧化劑在室溫下,於質子惰 性溶劑中,處理式(II )衍生物 -1 - 本紙張尺度適用(--__ -----I I n I n n ϋ n n n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318847 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 CO-NI4AA(OH)N Cl (11) 其中T及-NH-AA(OH)之定義如申請專利範圍第1項中 式(I)化合物之定義,生成化合物(I)或其鹽。4. 一種式(IV)的酸 COOH(IV) 其中T是C 3 - C 8環烷基或C 3 - C 8環烷基甲基 5. —種式(II)醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製ΟΟ-ΝΙ^ΛΑ(ΟΗ) I 1 Ν 'Cl (Π) -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 318847 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 其中T是(:3-(:8環烷基或c3-c8環烷基甲基,*NH-A A ( 〇 Η )如申請專利範圍第1項之定義。 6-—種具神經降壓肽拮抗活性之醫藥組合物,其中本有作 爲有效成分的根據申請專利範圍第1或第2項之化人物 或其合宜的醫藥上可接受的鹽。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其爲南】θ 形式且包含與至少一種醫藥上可接受的載 里早位 至250毫克有效成分。 -5 ---------‘—— (請先閲讀背面之注意事項再填、焉本I〕 •訂· 經濟部中央標準局‘員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4ii格(210X29*7公釐) 3-
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