TW202421103A - 苯烷胺及其製造與使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供苯烷胺化合物及其在治療諸如精神性疾病及病症之醫學病症中之用途。提供醫藥組合物及製造各種苯烷胺化合物之方法。本文亦揭示治療精神性疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本文所描述之治療性化合物中之任一者或含有該治療性化合物之醫藥組合物。

Description

苯烷胺及其製造與使用方法

包括憂鬱症及焦慮症在內之精神性疾病在世界範圍內對健康及有效人類功能造成嚴重損害。儘管有許多精神性藥物可供使用且廣泛開具處方，但其無法為許多個體帶來緩解。對於確實有反應之彼等患者，情緒及行為變化通常顯現較慢。近年來，對於治療精神性病症的經改良之藥物療法的此等需求一直得不到滿足，使得人們開始考慮先前備受詬病之選擇方案。舉例而言，諸如麥角酸二乙胺(LSD)、賽洛西賓(psilocybin)、二甲基色胺(DMT)之經典血清素能致幻藥已被視為用於多種精神性病症之實驗性治療劑。

然而，此類化合物誘發致幻效應，從而抑制接受此治療之個體的正常功能。因此，此等化合物目前被歸類為《管制物質法(Controlled Substances Act)》附表I藥物，因為其具有很高的濫用可能性、沒有公認的醫療用途且缺乏公認的安全性。此類效應大部分經由血清素受體之參與來介導。尤其重要的係血清素2A受體(5-HT2A)之促效作用，該受體為造成此等化合物之成問題的致幻活性之原因，但亦被認為係此等化合物之傳聞治療效應的關鍵。因此，此類型之化合物將具有高治療價值，其在提供治療益處的同時限制致幻活性，從而限制出現濫用及不良事件之可能。

本發明提供例如作為5-HT2A受體(5-HT2A)之調節劑的治療性化合物、其作為藥劑之用途、其製備方法及含有其作為單獨或與其他藥劑組合之活性成分的醫藥組合物。進一步提供該等化合物作為藥劑及/或在製造用於活化溫血動物(諸如人類)之5-HT2A的藥劑之用途。特定言之，本發明係關於適用於治療精神性疾病或病症，諸如憂鬱症、物質相關病症、物質使用病症及焦慮症之化合物。本發明亦關於適用於治療頭痛或頭痛病症、發炎性疾病或病症及高眼內壓之化合物。此外，本發明提供誘導有用治療效應，同時展現減弱致幻效應或不展現致幻效應的化合物。亦提供包含至少一種所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。

在第一組實施例中，治療性化合物具有以下R-鏡像異構結構： (1)

在一些實施例中，式(1)化合物呈鏡像異構純形式。在其他實施例中，式(1)化合物存在於包括式(1)之S-鏡像異構化合物的組合物中，其限制條件為式(1)之R-鏡像異構化合物呈鏡像異構物過量。式(1)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(1)之範疇內。

在第二組實施例中，治療性化合物具有以下結構： (2) 其中：R ^a係選自由以下組成之群：-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃及-CF ₂CF ₃；及其醫藥學上可接受之鹽。

在第三組實施例中，治療性化合物具有以下結構： (3) 其中：R ^b為-CH ₂CD ₃或-CD ₂CD ₃；及其醫藥學上可接受之鹽。在式(3)之實施例中，R ^b中之一或多個D係以大於天然豐度存在，或R ^b中之一或多個D呈至少或大於50%增濃，或R ^b中之一或多個D呈至少或大於90%增濃，或R ^b中之一或多個D呈至少或大於95%增濃。

本發明之特點及其他細節現將加以更明確之描述。在進一步描述本發明之前，在此處收集在說明書、實例及隨附申請專利範圍中所使用之某些術語。此等定義應依據本發明之其餘部分且依熟習此項技術者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管與本文中所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明之實施例，但適合之方法及材料在下文描述。除非引用特定段落，否則本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾之情況下，將以本發明為準，包括定義。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。 定義

除非相反指示，否則所有百分率均以重量計。

「治療」包括引起病狀、疾病、病症及其類似者改善的任何效應，例如減輕、減少、調節或消除。

術語「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」包括當適當地向動物或人類投與時不產生不良、過敏或其他不當反應之分子實體及組合物。對於人類投與，製劑應符合相關政府監管機構所要求之無菌性、發熱性及一般安全性及純度標準。在實施例中，該術語係指由聯邦或州政府之監管機構批准的分子實體及組合物，諸如《聯邦食品、藥物及化妝品法案(Federal Food, Drug and Cosmetic Act)》第204 (s)及409節下的GRAS清單，其須經FDA上市前審查及批准，或類似清單，諸如美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或另一公認的用於動物，且更特定言之，用於人類之藥典。

依本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容的任何及全部溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑及其類似者。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。

依本文所用，術語「醫藥組合物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之依本文所揭示之至少一種化合物的組合物。

依本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有可存在於組合物中所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在本質上為鹼性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用以製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，該等無毒性酸加成鹽亦即含有醫藥學上可接受之陰離子之鹽，包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明組合物中所包括之本質上呈酸性的化合物能夠與各種無機及有機鹼形成多種鹽。可用於製備此類酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽的鹼為形成無毒鹼鹽，亦即含有醫藥學上可接受之陽離子的鹽的鹼。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或酸性部分之包括於本發明組合物中之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可含有酸性及鹼性基團兩者；例如，一個胺基及一個羧酸基團。在此情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。

「個體(individual)」、「患者」或「個體(subject)」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本發明之化合物可向哺乳動物，諸如人類投與，但亦可向其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如，狗、貓及其類似者)、農畜(例如，牛、羊、豬、馬及其類似者)及實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似者)投與。以本發明之方法治療之哺乳動物宜為其中需要治療精神性疾病或病症之哺乳動物。

「調節」包括拮抗作用(例如，抑制)、促效作用、部分拮抗作用及/或部分促效作用。

在本說明書中，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之引起組織、系統或動物(例如，哺乳動物或人類)發生生物學或醫學反應的本發明化合物之量。本發明之化合物係以治療有效量投與以治療疾病。替代地，治療有效量之化合物為達成所需治療及/或預防效應所需之量，諸如引起精神性病症之症狀減少的量，該精神性病症之症狀減少包括但不限於降低以下各者之頻率或嚴重程度：悲傷或嗜睡、憂鬱情緒、焦慮或傷感、對所有或幾乎所有活動之興趣減弱、食慾顯著增加或降低而導致體重增加或體重減輕、失眠、易怒、疲勞、無價值感、無助感、無法集中注意力，以及反覆出現之死亡或自殺念頭；或提供所需藥理學及/或生理學效應，例如，減少、抑制或逆轉一或多種導致神經功能障礙之潛在病理生理學機制；調節多巴胺含量或信號傳導；調節血清素含量或信號傳導；調節去甲腎上腺素含量或信號傳導；調節麩胺酸或GABA含量或信號傳導；調節某些腦區域中之突觸連接性或神經生成；或其組合。精確劑量將根據多種因素而變化，諸如個體相關之變數(例如年齡、免疫系統健康、臨床症狀等)、所治療之疾病或病症以及投與途徑及所投與之藥劑的藥物動力學。

本發明化合物可含有一或多個對掌性中心，且因此以立體異構物形式存在。當在本文中使用時，術語「立體異構物」係指所有鏡像異構物或非鏡像異構物。視立體生成碳原子周圍之取代基之組態而定，此等化合物之特定立體異構物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」表示，但熟習此項技術者應認識到，結構可隱含地表示對掌性中心。本發明涵蓋呈純形式之此等化合物的各種立體異構物及其混合物。鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物在命名法中可指示為「(±)」，但熟習此項技術者應認識到結構可隱含地表示對掌性中心。

本發明化合物可含有一或多個雙鍵，且因此以由碳-碳雙鍵周圍之取代基之排列產生的幾何異構物形式存在。符號 表示一鍵，其可為依本文中所描述之單鍵、雙鍵或參鍵。碳-碳雙鍵周圍之取代基表示為「 Z」或「 E」組態，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另外說明，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「 E」及「 Z」異構物兩者。碳-碳雙鍵周圍之取代基可替代地稱作「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵相同側上之取代基，且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。

本發明之化合物可含有碳環或雜環，且因此以由環周圍之取代基之排列所產生的幾何異構物形式存在。碳環或雜環周圍之取代基之排列表示為呈「 Z」或「 E」組態，其中術語「 Z」及「 E」係根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪碳環或雜環之結構涵蓋「 Z」及「 E」異構物兩者。碳環或雜環周圍之取代基亦可稱為「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示環平面之相同側上之取代基，且術語「反式」表示環平面之相對側上之取代基。其中取代基位於環平面之相同側及相對側上的化合物之混合物表示為「順式/反式」。

本發明化合物之個別鏡像異構物及非鏡像異構物可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)將鏡像異構物之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得非鏡像異構物混合物，且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法而解析為其組分鏡像異構物，該等熟知方法為諸如對掌性相液相層析或在對掌性溶劑中使化合物結晶。立體選擇性合成，即在生成新立構中心期間或在轉化預先存在之立構中心期間，單反應物形成不相同的立體異構物之混合物的化學或酶反應，為此項技術中所熟知。立體選擇性合成涵蓋鏡像及非鏡像立體選擇性轉化兩者，且可涉及對掌性助劑之使用。例如參見Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。

在一些實施例中，本文所製備之組合物可富含本文所揭示之任何化合物的特定鏡像異構物(相對於彼化合物之相應相反鏡像異構物)，使得混合物不為外消旋的。在此類情況下，本發明之異構物之混合物應理解為具有＞0%之鏡像異構物過量及光學純度。異構物混合物之鏡像異構物過量或光學純度可為例如＞0%、＞5%、＞25%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%、＞97%、＞98%或＞99%。異構物混合物之鏡像異構物過量或光學純度可為例如5%至100%、25%至100%、50%至100%、75%至100%、90%至100%、95%至100%、97%至100%、98%至100%或99%至100%。因此，舉例而言，本文考慮包括實質上不含R鏡像異構物之化合物的S鏡像異構物或實質上不含S鏡像異構物之R鏡像異構物的組合物。此外，若所提及之化合物包括超過一個對掌性中心，則本發明之範疇亦包括含有各種立體異構物及非鏡像異構物之組合物，包括各種立體異構物及/或非鏡像異構物之間不同比例之混合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及包括一或多種立體異構物及非鏡像異構物之組合物，其實質上分別不含一或多種其他立體異構物及/或非鏡像異構物。在此情形下，「實質上不含」意謂組合物包括小於例如50%、25%、15%、10%、8%、5%、3%、2%或1%之一或多種次要鏡像異構物或非鏡像異構物。舉例而言，表述「化合物為鏡像異構純的」係指化合物實質上不含其他立體異構物，包括任何其他鏡像異構物或非鏡像異構物。

為清楚起見，在本發明之上下文中，所描述的在任何特定對掌性中心處具有特定立體化學取向之化合物的化學結構(依楔形及虛線符號所限定)意欲表示呈實質上純形式之該化合物的指定立體異構物，或富含在所限定對掌性中心處具有指定立體化學取向之立體異構物超過在該對掌性中心處具有相反取向之立體異構物的混合物。

本文中所揭示之化合物可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)以溶合以及非溶合形式存在，且本發明意欲涵蓋溶合及非溶合形式。在一個實施例中，化合物為非晶形的。在一個實施例中，化合物為單一多晶型物。在另一實施例中，化合物為多晶型物之混合物。在另一實施例中，化合物呈結晶形式。

本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明之化合物，除一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同之原子置換以外，該等經同位素標記之本發明之化合物與本文中所列舉之化合物相同。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。舉例而言，本發明化合物可具有經氘置換之一或多個H原子。

某些經同位素標記之所揭示化合物(例如，經 ³H及 ¹⁴C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。併入氚(亦即 ³H)或碳-14(亦即 ¹⁴C)同位素之化合物對於其易於製備性及可偵測性而言尤其較佳。此外，由於動力學同位素效應，用諸如氘(亦即 ²H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如活體內半衰期增加、劑量需求降低或一或多種代謝物形成減少)且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由遵循與本文中實例中所揭示之彼等程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。

依本文中之化學結構中所使用，符號「D」指示氘增濃之H-位，其中該位之同位素組成增濃至大於氘之天然豐度的水平。此類位處之氘增濃程度因此可例如大於0.02%、大於10%、大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於60%、大於70%、大於80%、大於90%、大於95%、大於97%、大於98%或大於99%。

除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視本發明設法獲得之所需特性而變化。

依本文所使用之術語「約」或「大約」意謂在依由一般熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差範圍內，其將部分取決於量測或測定該值之方式，亦即量測系統之侷限性。舉例而言，依據此項技術中之慣例，「約」可意謂在3個或多於3個標準差內。或者替代地，「約」可意謂給定值之至多20%之範圍、至多10%之範圍、至多5%之範圍及/或至多1%之範圍。替代地，尤其相對於生物系統或製程，該術語可意謂在值之一定數量級內，例如5倍內或2倍內。「約」及「大約」在本文中可互換使用。

除非有相反指示，否則術語「藥物(drug)」及「藥劑(medicament)」為同義的。

依本文所用，術語「包含(comprises/comprising)」、「包括(includes/including)」、「具有(has/having)」或其任何其他變體意欲涵蓋非排他性的包括。舉例而言，包含要素清單之組合物、製程、方法、製品或設備不必僅限於彼等要素，而可包括未明確列舉的或此類組合物、製程、方法、製品或設備所固有的其他要素。

此外，使用「一個(種) (a/an)」來描述本文所描述之要素及組分。其僅為方便起見且給出本發明之範疇的大體意義。此描述應理解為包括一者或至少一者。

此外，單數亦包括複數，且反之亦然，除非明顯意謂其他。

此外，除非明確地相反陳述，否則「或」係指包括性「或」且不為排他性「或」。舉例而言，以下中之任一者滿足條件A或條件B：A為真(或存在)且B為假(或不存在)；A為假(或不存在)且B為真(或存在)；且A與B均為真(或存在)。

此外，依本文所用，術語「及/或」與術語「或」同義。

當表示值之範圍或清單時，實施例包括範圍及/或清單之端點及其間所有點。舉例而言，6至9之範圍包括值6及9及其間所有值。同樣，當值藉由使用先行詞「約」表示為近似值時，應瞭解，值範圍自約兩個端點開始，其中「約」係依本文中所描述所定義。所有範圍均為包括性及可組合的。另外，對按範圍敍述的值的提及包括彼範圍內的每一個值。 I. 化合物

在第一組實施例中，本發明涉及一種具有以下結構之治療性化合物： (1) 及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式(1)化合物呈鏡像異構純(經分離)形式。在其他實施例中，式(1)化合物存在於包括式(1)之S-鏡像異構化合物的組合物中，其限制條件為式(1)之R-鏡像異構化合物呈鏡像異構過量。對於呈鏡像異構物過量，R-鏡像異構物與S-鏡像異構物之重量比必須大於1:1，諸如至少或大於1.1:1、1.2:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、50:1及100:1。式(1)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(1)之範疇內。

在第二組實施例中，本發明涉及在以下結構內之氟化治療性化合物： (2) 其中R ^a係選自-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃及-CF ₂CF ₃。式(2)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(2)之範疇內。

在一個實施例中，式(2)化合物具有以下結構： (2a)

式(2a)化合物可呈外消旋形式(亦即R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之1:1混合物)或鏡像異構性增濃形式(亦即其中鏡像異構物中之一者超過其他者之混合物，依針對式(1)化合物所描述)。式(2a)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(2a)之範疇內。

在另一實施例中，式(2)化合物具有以下結構： (2b)

式(2b)化合物可呈外消旋形式(亦即R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之1:1混合物)或鏡像異構性增濃形式(亦即其中鏡像異構物中之一者超過其他者之混合物，依針對式(1)化合物所描述)。式(2b)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(2b)之範疇內。

在另一實施例中，式(2)化合物具有以下結構： (2c)

式(2c)化合物可呈外消旋形式(亦即R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之1:1混合物)或鏡像異構性增濃形式(亦即其中鏡像異構物中之一者超過其他者之混合物，依針對式(1)化合物所描述)。式(2c)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(2c)之範疇內。

在第三組實施例中，本發明涉及在以下結構內之氘化治療性化合物： (3) 其中R ^b為-CH ₂CD ₃或-CD ₂CD ₃；及其醫藥學上可接受之鹽。在式(3)之實施例中，R ^b中之一或多個D係以大於天然豐度存在，或R ^b中之一或多個D係呈至少或大於50%增濃，或R ^b中之一或多個D係呈至少或大於90%增濃，或R ^b中之一或多個D係呈至少或大於95%增濃。在一些實施例中，化合物之各氘增濃之H位處的氘含量為0.02%至100%。在一些實施例中，化合物之各氘增濃之H位處的氘含量為50%至100%、70%至100%、90%至100%、95%至100%、96%至100%、97%至100%、98%至100%或99%至100%。

在一個實施例中，式(3)之化合物具有以下結構： (3a)

式(3a)化合物可呈外消旋形式(亦即R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之1:1混合物)或鏡像異構性增濃形式(亦即其中鏡像異構物中之一者超過其他者之混合物，依針對式(1)化合物所描述)。式(3a)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(3a)之範疇內。

在另一實施例中，式(3)化合物具有以下結構： (3b)

式(3b)化合物可呈外消旋形式(亦即R-鏡像異構物及S-鏡像異構物之1:1混合物)或鏡像異構性增濃形式(亦即其中鏡像異構物中之一者超過其他者之混合物，依針對式(1)化合物所描述)。式(3b)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦在式(3b)之範疇內。

本發明化合物之鹽可藉由使用習知程序使本發明化合物與適當酸在適合溶劑或溶劑混合物(諸如醚，例如乙醚；或醇，例如乙醇；或水性溶劑)中反應來製備。本發明化合物之鹽可藉由使用習知離子交換層析程序處理或再形成游離鹼，隨後與替代酸反應而交換為其他鹽。

在需要獲得本發明化合物之特定鏡像異構物時，此可藉由採用用於解析鏡像異構物之任何適合之習知程序由鏡像異構物之相對應混合物產生。舉例而言，非鏡像異構衍生物(諸如鹽)可藉由使本發明化合物之鏡像異構物之混合物(諸如外消旋體)與適當對掌性化合物(諸如對掌性酸)反應來製備。隨後可藉由諸如結晶之任何習知手段分離非鏡像異構物，且將所需鏡像異構物回收(諸如藉由在非鏡像異構物為酸式鹽之情況下用鹼處理)。替代地，可使用各種生物催化劑藉由動力學水解來解析酯之外消旋混合物(例如，參見Patel Stereoselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000)。

在另一解析製程中，本發明化合物之外消旋體可使用對掌性高效液相層析法來分離。替代地，特定鏡像異構物可藉由使用上文所描述之方法中之一者中的適當對掌性中間物獲得。在需要獲得本文所揭示之化合物的特定非鏡像異構物、區位異構物或幾何異構物之情況下，層析、再結晶及其他習知分離程序亦可用於中間物或最終產物。 II. 醫藥組合物及套組

本發明之另一態樣提供如下醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之依本文所揭示之化合物。詳言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之依本文所揭示之化合物的醫藥組合物。醫藥組合物通常包括醫藥學上可接受之載劑，該載劑中含有一或多種活性化合物(例如經溶解、懸浮或摻合)。依所熟知，醫藥學上可接受之載劑由視為安全且有效之一或多種物質構成。載劑包括醫藥調配物中存在之除活性成分以外的所有組分。術語「載劑」包括但不限於稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、滑動劑、崩解劑、填充劑及塗層組合物。適用於本文所揭示之化合物的劑型包括但不限於：經口型，諸如錠劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、散劑、粒劑及經口溶液、糖漿或懸浮液、糖衣錠；以及舌下、經頰、氣管內、眼內或鼻內型；適於吸入型；局部型；經皮型；或非經腸型，例如適於靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、肌肉內或皮下投與之型。在實施例中，對於此類非經腸投與，其可呈無菌水溶液形式，該無菌水溶液可含有其他物質，例如足以使溶液與血液等張的鹽或葡萄糖。必要時，應適當地緩衝水溶液(較佳達pH 3至9)。在無菌條件下製備適合的非經腸調配物易於藉由熟習此項技術者所熟知的標準醫藥技術來實現。

醫藥調配物包括適用於經口、局部、頰內、非經腸(例如，皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道、鼻內、氣溶膠或蒸汽投與之彼等調配物，但在任何既定情況下，最適合之投與形式將視所治療之病狀之程度及嚴重性以及所使用之特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組合物可以單位劑量形式調配，及/或可經調配用於經口或皮下投與。

本發明之例示性醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其含有作為活性成分之一或多種本發明化合物與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑之混雜物。活性成分可與例如醫藥學上可接受之常用無毒載劑混配用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適合使用之形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病狀產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。

對於製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性成分與例如習知製錠成分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本發明之化合物或其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，使得組合物可易於再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。

在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似者)中，本發明組合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如乙醯醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似者之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。

錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製備模製錠劑。錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備有包衣及殼層，諸如醫藥調配技術領域中熟知之腸溶包衣及其他包衣。

用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，液體劑型可含有常用於此項技術之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。

除本發明組合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠，以及其混合物。

用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將本發明組合物與一或多種適合之無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在體腔中融化且釋放活性劑。

用於經皮投與之本發明組合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性組分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除本發明之組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。

除本發明之組合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。

本發明之組合物及化合物可替代地藉由氣溶膠投與。此藉由製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，因為其使暴露於剪切力之藥劑達至最少，而剪切力可能導致含於本發明組合物中之化合物降解。通常，水性氣溶膠係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)；無害蛋白，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。氣溶膠通常由等張溶液製備。

可適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，該等無菌散劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。

可用於本發明之醫藥組合物之適合的水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似者)及其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯及環糊精)。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣物質、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。

在另一態樣中，本發明提供經腸醫藥調配物，其包括所揭示之化合物及腸溶物質；及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶物質係指在胃之酸性環境中實質上不溶且在特定pH下顯著可溶於腸液中之聚合物。小腸為胃與大腸之間之胃腸道(消化道)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH值為約5.5，空腸之pH值為約6.5且遠端迴腸之pH值為約7.5。因此，腸溶物質在以下pH值下時才可溶，例如約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0。例示性腸溶物質包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCAS)；乙酸纖維素偏苯三甲酸酯；羥丙基甲基纖維素丁二酸酯；乙酸纖維素丁二酸酯；乙酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯；丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；乙酸纖維素順丁烯二酸酯；乙酸纖維素丁酸酯；乙酸纖維素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯基醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal collophorium)；及若干可商購的腸溶性分散液系統(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上文物質中之各者之溶解度為已知的或可易於活體外測定。前述為可能的物質之清單，但受益於本發明之熟習此項技術者將認識到其並不全面的且存在符合本發明之目標之其他腸溶物質。

本文中的醫藥組合物亦具備立即釋放、延遲釋放、延長釋放或調節釋放曲線。在實施例中，可將具有不同藥物釋放曲線之醫藥組合物組合以建立兩相或三相釋放曲線。舉例而言，可為醫藥組合物提供立即釋放及延長釋放曲線。在實施例中，可為醫藥組合物提供延長釋放及延遲釋放曲線。此類組合物可以脈衝式調配物、多層錠劑或含有錠劑、珠粒、顆粒或其類似者之膠囊形式提供。

醫藥組合物亦可包括一或多種助劑。此類一或多種助劑可稱為附屬成分，包括此項技術之其他習知物質中之任一者，諸如填充劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、抗氧化劑及潤濕劑。此類輔助劑根據預期形式及投與途徑且根據習知醫藥實踐來適當選擇。

本發明亦提供用於例如需要用所揭示之化合物治療之消費者的套組。此類套組包括適合之劑型，諸如上文所描述之彼等劑型及描述使用此類劑型治療醫學病症(例如精神性疾病或病症)之方法的說明書。說明書指導使用者根據熟習此項技術者已知之投與模式投與劑型。此類套組可宜以單個或多個套組單元封裝且出售。此類套組之實施例為所謂之泡殼封裝。泡殼包裝在封裝行業中為人所熟知，且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)。泡殼包裝一般由用較佳透明之塑膠材料箔片覆蓋的相對剛性材料之薄片組成。在封裝過程中，在塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊之尺寸及形狀。然後，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且在箔片上與形成凹槽之方向相反之一面抵靠塑膠箔片密封相對剛性材料之薄片。因此，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔片與薄片之間之凹槽中。較佳地，片材強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處之片材處形成開口而自泡殼封裝移出錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可接著經由該開口來移出。

套組上可能需要提供記憶輔助，例如呈錠劑或膠囊旁邊之數字形式，其中數字對應於方案所指定錠劑或膠囊應攝入的日期。此類記憶輔助之另一實例為印於卡片上之日曆，例如按照「第一週，星期一、星期二……等……第二週，星期一、星期二……」等。記憶輔助之其他變型為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日服用之單一錠劑或膠囊、或若干丸劑或膠囊。此外，第一化合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。

本文中亦考慮包括第二活性劑或投與第二活性劑之方法及組合物。 III. 方法

本發明之另一態樣提供調節5-HT2A活性之方法。此類方法包含使該受體暴露於本文中所描述之化合物。在一些實施例中，藉由前述方法中之一或多者使用之化合物為本文所描述之通用、亞屬或特定化合物中之一者。本文所描述之化合物調節、活化或抑制5-HT2A的能力可藉由此項技術中已知及/或本文所描述之程序來評估。本發明之另一態樣提供治療患者之與5-HT2A之表現或活性相關之疾病的方法。舉例而言，預期方法包括以足以建立可有效減少患者之精神性疾病或病症之症狀的5-HT2A活化之量投與所揭示之化合物。此外，用所揭示之化合物治療亦可以5-HT2A依賴性方式增加神經可塑性或神經生成。

在某些實施例中，藉由前述方法中之一或多者使用之化合物為本文所描述之通用、亞屬或特定化合物中之一者。

在一些實施例中，本發明提供一種治療精神性疾病或病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物，諸如式(1)、(2)或(3)或其子式之化合物中之任一者。

在一些實施例中，精神性疾病或病症係選自由以下組成之群：重度憂鬱症、持續性憂鬱症、產後憂鬱症、經前情緒障礙症、季節性情感障礙症、精神性憂鬱症、侵擾性情緒失控症、物質/藥品誘發之憂鬱症及歸因於另一醫學病狀之憂鬱症。

在一些實施例中，精神性疾病或病症係選自由以下組成之群：I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環情感性精神障礙、物質/藥物誘發之躁鬱症及相關病症，以及歸因於另一醫學病狀況之躁鬱症及相關病症。

在一些實施例中，精神性疾病或病症為物質相關病症或物質使用病症。

在一些實施例中，精神性疾病或病症係選自由以下組成之群：分離焦慮症、選擇性緘默症、特定對象畏懼症、社交焦慮症、恐慌症、驚恐發作、畏曠症、廣泛性焦慮症、物質/藥物誘發之焦慮症、歸因於另一醫學病狀之焦慮症。

在一些實施例中，精神性疾病或病症係選自由以下組成之群：強迫症及相關病症、創傷及壓力相關病症、進食及飲食障礙、邊緣型人格障礙、注意力缺乏症/過動症及自閉症譜系障礙。

在一些實施例中，精神性病症為神經認知障礙。

在一些實施例中，精神性疾病或病症為難治性疾病或病症，諸如難治性憂鬱症。

本發明進一步提供一種增強個體之創造力或認知之方法，該方法包含向該個體投與包含有效量之本發明化合物的組合物。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括憂鬱症，例如重度憂鬱症、持續性憂鬱症、產後憂鬱症、經前情緒障礙症、季節性情感障礙症、精神性憂鬱症、侵擾性情緒失控症、物質/藥物誘發之憂鬱症及歸因於另一醫學病狀之憂鬱症。

本文亦提供用於治療頑固性或難治性憂鬱症之化合物、方法及組合物，例如罹患憂鬱症之患者，該憂鬱症對至少一種或至少兩種其他抗憂鬱化合物或治療劑之滿足要求的療程無反應及/或尚無反應。依本文所用，「憂鬱症」涵蓋難治性憂鬱症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括躁鬱症及相關病症，例如I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環情感性精神障礙、物質/藥物誘發之躁鬱症及相關病症，以及歸因於另一醫學病狀況之躁鬱症及相關病症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療包括物質相關病症之精神性病症，例如預防物質使用上癮、減少物質使用上癮及/或促進物質使用停止或戒斷。物質使用病症涉及濫用精神活性化合物，諸如酒精、咖啡鹼、大麻、吸入劑、類鴉片、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮劑、刺激劑、尼古丁及菸草。依本文所用，「物質(substance)」或「物質(substances)」為可成癮之精神活性化合物，諸如酒精、咖啡鹼、大麻、致幻藥、吸入劑、類鴉片、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮劑、刺激劑、尼古丁及菸草。舉例而言，該等方法及組合物可用於促進戒菸或停止類鴉片使用。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括焦慮症，例如分離焦慮症、選擇性緘默症、特定對象畏懼症、社交焦慮症、恐慌症、驚恐發作、畏曠症、廣泛性焦慮症、物質/藥物誘發之焦慮症、歸因於另一醫學病狀之焦慮症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括強迫症及相關病症，例如強迫症、身體變形症、儲物症、拔毛癖(Trichotillomania/Hair-Pulling Disorder)、摳皮(Excoriation/Skin-Picking)症、物質/藥物誘發之強迫症及相關病症以及歸因於另一醫學病狀之強迫症及相關病症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括創傷及壓力相關病症，例如反應性依戀障礙、去抑制型社會參與障礙、創傷後精神壓力障礙、急性壓力症及失調症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括進食及飲食障礙，例如神經性厭食症、神經性貪食症、暴食症、異食癖(Pica)、反芻障礙及回避型/限制性攝食障礙。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括神經認知障礙，例如：譫妄、重度神經認知障礙、輕度神經認知障礙、歸因於阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)之重度或輕度神經認知障礙、重度或輕度額顳葉神經認知障礙、路易體(Lewy Bodies)之重度或輕度神經認知障礙、重度或輕度血管神經認知障礙、歸因於創傷性腦損傷之重度或輕度神經認知障礙、物質/藥物誘發之重度或輕度神經認知障礙、歸因於HIV感染之重度或輕度神經認知障礙、歸因於朊病毒病之重度或輕度神經認知障礙、歸因於帕金森氏病(Parkinson's Disease)之重度或輕度神經認知障礙、歸因於亨廷頓氏病(Huntington's Disease)之重度或輕度神經認知障礙、歸因於另一醫學病狀之重度或輕度神經認知障礙，以及歸因於多種病因之重度或輕度神經認知障礙。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括神經發育性病症，例如自閉症譜系障礙、注意力缺乏症/過動症、刻板運動障礙、抽動症、妥瑞氏症(Tourette's Disorder)、持續性(慢性)運動或發聲抽動症及暫時性抽動症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括人格障礙，例如邊緣型人格障礙。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療精神性病症，包括性功能障礙，例如延泄、勃起障礙、女性高潮障礙、女性性興趣或喚起障礙、生殖器-骨盆疼痛或陰道進入障礙、男性性慾低下症、早洩(Premature(Early))Ejaculation)以及物質/藥物誘發之性功能障礙。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療包括性別不安之精神性病症，例如性別不安。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療頭痛或頭痛病症。在一些實施例中，頭痛病症為偏頭痛或叢集性頭痛。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療發炎性病症。在一些實施例中，發炎性病症為發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克隆氏症(Crohn's disease)。在一些實施例中，發炎性病症為發炎性腸症候群。在一些實施例中，發炎性病症為發炎相關之心血管病症，諸如動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病。在一些實施例中，發炎性病症為視TNF-α活性而定之發炎性病症。

在一些實施例中，化合物、方法及組合物可用於治療高眼內壓。

本發明化合物可以提供最佳醫藥功效之劑量向需要此類治療之患者(動物及人類)投與。應瞭解，任何特定應用中需要使用之劑量將隨患者不同而變化，不僅隨所選擇之特定化合物或組合物而變，而且隨投與途徑、所治療病狀之性質、患者之年齡及病狀、同時服用之藥物或患者隨後所遵循之特殊飲食及熟習此項技術者將意識到之其他因素而變，適當的劑量最終由主治醫師酌情處理。針對治療上文提及之臨床病狀及疾病，本發明化合物可以含有習知無毒之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單元調配物形式經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧、藉由汽化、鼻內或經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射或輸注技術。

治療可按需要持續儘可能長或儘可能短時間段。組合物可依例如每天一至四次或者更多次之方案來投與。合適治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或者無限期時間。當實現所需結果，例如精神性病症之症狀減少時，治療期可終止。治療方案可包括矯正期，在此期間投與足以提供症狀緩解之劑量，且隨後可為維持期，在維持期期間投與足以預防症狀恢復之較低劑量。適合之維持劑量可能見於本文中所提供之劑量範圍之較低部分中，但基於本文中之揭示內容，個別個體之矯正及維持劑量可由熟習此項技術者容易地確立，而無需進行過多之實驗。維持劑量可用於維持個體之緩解，該等個體之症狀先前已藉由其他手段控制，包括採用其他藥理學藥劑之治療。

在一些實施例中，方法包括藉由向有需要之患者投與包括約0.01 mg至約400 mg本發明化合物之醫藥組合物來治療精神性病症，例如憂鬱症。在一些實施例中，劑量可例如在以下範圍內：約0.01至400 mg、0.01至300 mg、0.01至250 mg、0.01至200 mg、0.01至150 mg、0.01至100 mg、0.01至75 mg、0.01至50 mg、0.01至25 mg、0.01至20 mg、0.01至15 mg、0.01至10 mg、0.01至5 mg、0.01至1 mg、0.01至0.5 mg、0.01至0.1 mg、0.1至400 mg、0.1至300 mg、0.1至250 mg、0.1至200 mg、0.1至150 mg、0.1至100 mg、0.1至75 mg、0.1至50 mg、0.1至25 mg、0.1至20 mg、0.1至15 mg、0.1至10 mg、0.1至5 mg、0.1至1 mg、10至400 mg、10至300 mg、10至250 mg、10至200 mg、10至150 mg、10至100 mg、10至50 mg、10至25 mg、10至15 mg、20至400 mg、20至300 mg、20至250 mg、20至200 mg、20至150 mg、20至100 mg、20至50 mg、50至400 mg、50至300 mg、50至250 mg、50至200 mg、50至150 mg、50至100 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至250 mg、100至200 mg，其中例如以下之劑量為實例：約0.01 mg、0.025 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.75 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg及400 mg。

在一些實施例中，劑量可包括在約例如以下範圍內的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量：1 mg至50 mg、1 mg至40 mg、1 mg至30 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至10 mg、0.1 mg至10 mg、0.1至5 mg或0.1至1 mg，其中例如以下之劑量為劑量之特定實例：0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1.5 mg、1.0 mg、1.75 mg、2 mg、2.5 mg、2.75 mg、3 mg、3.5 mg、3.75 mg、4 mg、4.5 mg、4.75 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg及50 mg。

通常，每天一次、兩次、三次或四次、每隔一天、每三天、每週兩次、每週一次、每月兩次、每月一次、每兩個月、每3個月、每年兩次或每年一次向有需要之患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。在一些實施例中，劑量為約例如0.1至400 mg/投與、0.1至300 mg/投與、0.1至250 mg/投與、0.1至200 mg/投與、0.1至100 mg/投與、0.1至50 mg/投與或0.1至25 mg/投與，例如300 mg/投與、250 mg/投與、200 mg/投與、150 mg/投與、100 mg/投與、75 mg/投與、50 mg/投與、25 mg/投與、20 mg/投與、10 mg/投與、5 mg/投與、2.5 mg/投與、1 mg/投與、0.5 mg/投與、0.25 mg/投與或0.1 mg/投與。

在一些實施例中，用於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的非經腸或吸入(例如噴霧劑或霧化劑)投與之醫藥組合物，濃度為約0.005 mg/mL至約500 mg/mL之本發明化合物。在一些實施例中，組合物包括濃度為例如以下之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽：約5 mg/mL至約500 mg/mL、約5 mg/mL至約100 mg/mL、約5 mg/mL至約50 mg/mL、約1 mg/mL至約100 mg/mL、約1 mg/mL至約50 mg/mL、約0.1 mg/mL至約25 mg/mL、約0.1 mg/mL至約10 mg/mL、約0.05 mg/mL至約10 mg/mL、約0.05 mg/mL至約5 mg/mL、約0.05 mg/mL至約1 mg/mL、約0.005 mg/mL至約1 mg/mL、約0.005 mg/mL至約0.25 mg/mL或約0.005 mg/mL至約0.1 mg/mL。

在一些實施例中，組合物包括濃度為例如以下之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽：約0.05 mg/mL至約500 mg/mL、約0.05 mg/mL至約100 mg/mL、約0.05 mg/mL至約50 mg/mL、約0.05 mg/mL至約25 mg/mL、約0.05 mg/mL至約10 mg/mL、約0.05 mg/mL至約5 mg/mL、約0.005 mg/mL至約1 mg/mL、約0.005 mg/mL至約0.25 mg/mL、約0.005 mg/mL至約0.05 mg/mL或約0.005 mg/mL至約0.025 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物調配呈約例如0.1 mL、0.25 mL、0.5 mL、1 mL、2 mL、5 mL、10 mL、20 mL、25 mL、50 mL、100 mL、200 mL、250 mL或500 mL之總體積。

通常，劑量可向個體每天一次、兩次、三次或四次、每隔一天、每三天、每週兩次、每週一次、每月兩次、每月一次、每年三次、每年兩次或每年一次投與。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽上午一次或在晚上一次向個體投與。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽上午一次及晚上一次向個體投與。在一些實施例中，以例如0.5 mg/投與(例如，1.5 mg/天)之劑量向個體一天三次(例如，在早餐、午餐及晚餐時)投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本申請案中所揭示之任何化合物(或其醫藥組合物)可每天投與一次、兩次、三次或四次，其中投與可相同或不同且係獨立地選自本申請案中所提供之劑量中的任一者。在一些實施例中，本申請案中所揭示之任何化合物(或其醫藥組合物)可每週投與一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次(可能以相等間隔或交替間隔)，其中投與可相同或不同且係獨立地選自本申請案中所提供之劑量中的任一者。在一些實施例中，本申請案中所揭示之任何化合物(或其醫藥組合物)可每月投與一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一天、十二次、十三次、十四次、或十五次(可能以相等間隔或交替間隔，諸如每兩天、三天、四天或五天，或在此等間隔中之任一者之間交替)，其中投與可相同或不同且係獨立地選自本申請案所提供之劑量中的任一者。在一些實施例中，本申請案中所揭示之任何化合物(或其醫藥組合物)可每年投與一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、或二十五次(可能以相等間隔或交替間隔，諸如每兩週、三週或四週，或每月一次或兩次，或在此等間隔之間交替)。其中投與可相同或不同且係獨立地選自本申請案中所提供之劑量中的任一者。

在一些實施例中，以0.5 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以1 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以2.5 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以5 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以10 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以15 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以20 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以25 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以30 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以40 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以50 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以75 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以100 mg/天之劑量向個體投與一或多次劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為每天一次、兩次、三次或四次0.0005至5 mg/kg、0.001至1 mg/kg、0.01至1 mg/kg或0.1至5 mg/kg。舉例而言，在一些實施例中，劑量為每天一次、兩次、三次或四次0.0005 mg/kg、0.001 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2.5 mg/kg、5 mg/kg。在一些實施例中，每天一次、兩次、三次或四次向個體投與0.01 mg至500 mg之總日劑量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，24小時時段內向個體投與之總量為例如0.01 mg、0.025 mg、0.05 mg、0.075 mg、0.1 mg、0.125 mg、0.15 mg、0.175 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、50 mg、60 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg。在一些實施例中，個體可以低劑量開始且劑量遞增。在一些實施例中，個體可以高劑量開始且劑量減少。

在一些實施例中，在健康照護提供者監督下，向患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在專業遞送精神活性治療之診所的健康照護提供者之監督下，向患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在健康照護提供者監督下以意欲在個體中誘導致幻經歷之高劑量向患者投與本發明化合物，該劑量為例如5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg。

在一些實施例中，在健康照護提供者監督下向患者週期性地投與高劑量，以維持對患者之治療效應，該週期為例如每三天、每週兩次、每週一次、每月兩次、每月一次、每年四次、每年三次、每年兩次或每年一次。

在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽由患者獨自地或以其他方式遠離健康護理提供者之監督而投與。

在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽由患者在家中或以其他方式遠離健康護理提供者之監督而低劑量投與，該低劑量意欲為亞感知的(sub-perceptual)或誘導臨限精神活性效應，例如0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg或4 mg。

在一些實施例中，患者自身週期性地進行低劑量之投與以維持患者之治療效應，該週期為例如每天、每隔一天、每三天、每週兩次、每週一次、每月兩次或每月一次。

在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可例如經由吸入或經口以指定時間間隔投與。舉例而言，在治療期間，可以每隔例如1年、6個月、4個月、90天、60天、30天、14天、7天、3天、24小時、12小時、8小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2.5小時、2.25小時、2小時、1.75小時、1.5小時、1.25小時、1小時、0.75小時、0.5小時或0.25小時之時間間隔向患者投與本發明化合物。 實例

本文中所描述之化合物可基於本文中所含之教示內容及此項技術中熟知之合成程序以多種方式製備。在下文所描述之合成方法之描述中，應理解，除非另外指明，否則所有提出之反應條件(包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇)均可經選擇而作為該反應之標準條件。熟習有機合成項技術者應理解，分子各個部分上所存在之官能基應與所提出之試劑及反應物相容。不與反應條件相容之取代基將對於熟習此項技術者而言顯而易見，且因此指示替代方法。實例之起始材料可為市售的或易於藉由標準方法自已知材料製備。

本文中鑑別為「中間物」之至少一些化合物作為本發明化合物涵蓋在內。 DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物 TEA = 三乙胺 BnOH = 正苯甲醇 Cbz = 苯甲氧羰基 NBS =  N-溴丁二醯亞胺 MeCN =乙腈 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺 DTBBPY =  4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶 TTMSS =參(三甲基矽烷基)矽烷 DPPF =  1,1´-雙(二苯基膦基)二茂鐵 DME = 二甲氧基乙烷 DCM = 二氯甲烷 一般程序

本發明之化合物可藉由有機合成中熟知且為一般熟習此項技術者所熟悉之技術來製備。舉例而言，化合物可藉由以下方案及實例中所描述之化學轉化來製備。然而，此等化學轉化可並非藉以合成或獲得所要化合物之唯一方式。

依方案1中所描繪使用柯蒂斯重排(Curtis rearrangement)作為關鍵步驟產生中間物(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯。在方案2中，使用亨利反應(Henry reaction)繼之以硝基還原來產生(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯。 方案 1 . 方案 2 .

化合物2a、2b及3a可依方案3、方案4或方案5中所描繪由(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯來製備。在方案3中，在關鍵步驟中使用光敏鎳催化偶合。在方案4中，使用炔系偶合繼之以還原作為關鍵步驟。在方案5中，使用經鈀催化之硼酸偶合作為關鍵步驟。 方案 3 . 方案 4 . 方案 5 . 化合物2b之替代方法描繪於方案6及方案7中。 方案 6 . 方案 7 .

實例 1 . 製備 ( R )- 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1R ) 及 ( S )- 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1S )

步驟 1 ： 製備 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧基苯甲醛

使4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5 g，20.40mmol，1 eq)、己基硼酸(2.65g，20.40mmol，1 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(746.42 mg，1.02 mmol，0.05 eq)及K ₃PO ₄(8.66 g，40.80 mmol，2 eq)之甲苯(50 mL)溶液脫氣且隨後在N ₂下加熱至110℃，用時12小時。完成後，將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯梯度(100:1至50:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(4.2 g，16.78 mmol，82.23%產率)。 ¹ H NMR (400MHz, 氯仿 -d)δ ppm = 10.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。

步驟 2 ： 製備 ( E )- 1 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 2 - 硝丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 苯

4-己基-2,5-二甲氧基-苯甲醛(1.8 g，7.19 mmol，1 eq)及NH ₄OAc (1.11 g，14.38 mmol，2 eq)於1-硝基丙烷(24.92 g，279.75 mmol，24.97 mL，38.91 eq)中之混合物在115℃下加熱1小時。完成後，濃縮混合物。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(30:1)溶離，得到呈黃色固體狀之( E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝丁-1-烯-1-基)苯(1 g，3.11 mmol，43.27%產率)。 ¹ H NMR (400MHz, 氯仿 -d)δ ppm = 8.26 (s, 1H), 6.78 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 3.83 (dd, J= 1.2, 14.4 Hz, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.45 - 1.25 (m, 11H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。

步驟 3 ： 製備 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1 ) 鹽酸鹽

將(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝丁-1-烯-1-基)苯(1 g，3.11 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃。隨後添加LAH (472.29 mg，12.45 mmol，4 eq)。使混合物升溫至60℃且在60℃下攪拌5小時。完成後，將混合物冷卻至0℃。隨後添加0.5 mL H ₂O，隨後添加0.5 mL 30% NaOH水溶液。過濾混合物且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 250×50 mm×10 µm；[流動相：水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%至50%，10分鐘)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(4-己基-2,5-二甲氧苯基)丁-2-胺鹽酸鹽( 1HCl，380 mg，1.15 mmol，37.02%產率，100%純度)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm = 7.96 (br s, 3H), 6.80 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.33 (s, 12H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.79 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.96 - 0.81 (m, 6H)。 ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ ppm = 151.01, 150.71, 129.78, 122.16, 114.05, 113.01, 55.85, 52.22, 32.64, 31.12, 29.67, 29.57, 28.66, 24.78, 22.08, 13.97, 9.45。

步驟 4 ： 對掌性 SFC 分離 ( R )- 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1R )及 ( S )- 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1S )

藉由對掌性SFC (儀器：Waters SFC350製備型SFC；管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*50 mm, 10 µm)；流動相：A：CO ₂，B：含0.1% NH ₃H ₂O之MeOH，B：30%等度；流動速率：200 g/分鐘；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴；多重注射製程)來分離外消旋體( 1)，得到 ENT - 12.458分鐘( 1R)及 ENT - 22.796分鐘( 1S)。滯留時間係使用單獨對掌性分析方法來測定。

實例 2 .( R )- 1 -( 4 - 己基 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 1R ) 鹽酸鹽之 X 射線晶體結構

結果之概述 .使 ENT - 12.458分鐘之鹽酸鹽的單晶生長且藉由x射線結晶指定結構。發現此異構物對應於R異構物( 1R)。晶體為具有以下尺寸之無色針狀物：0.30 × 0.04 × 0.02 mm ³。晶體結構之對稱性指定為具有以下參數之單斜空間群P21：a = 16.390(2) Å, b = 5.4663(3) Å, c = 23.706(2) Å, α = 90°, β = 106.162(12)°, γ = 90°, V = 2039.9(4) Å3, Z = 4, Dc = 1.074 g/cm3, F(000) = 720.0, μ(CuKα) = 1.698 mm-1, 及T = 293(2) K。ORTEP結構展示於 圖 1中。

配備有HyPix-6000HE區域偵測器之Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy-S四圓繞射儀。

低溫系統：Oxford Cryostream 800

Cu: λ=1.54184 Å, 50W, 具有多層鏡面之微聚焦源(μ-CMF)。

晶體與CCD偵測器之距離：d = 35 mm

管電壓：50 kV

管電流：1 mA

在5.614至133.17之2θ範圍中收集總計35407個反射。限制指數為：-19 ≤ h ≤ 19，-6 ≤ k ≤ 6，-24 ≤ l ≤ 28；產生6985個獨特反射(Rint = 0.1064)。該結構係使用SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)解析且使用SHELXL (針對F ²) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)精化。與6985個資料相比，經精化參數之總數為528。所有反射均包括於精化中。F ²上之擬合優度為1.049，其中針對[I ＞ 2σ (I)]之最終R值為R1 = 0.0870及wR2 = 0.2425。最大差示峰及孔分別為0.28及-0.18 Å-3。

晶體製備之描述 .將14 mg 1RHCl ( ENT - 112.458分鐘HCl)溶解於1.6 mL乙腈/甲醇(3:1)中且保存在半密封4 mL小瓶中。在50℃下緩慢蒸發溶液。在第二天期間觀測到晶體。

X 射線資料表 .

表1 .X射線結晶資料之概述.
晶體尺寸	0.30× 0.04 × 0.02 mm 3
輻射類型	CuKα (λ = 1.54184)
晶系	單斜
空間群	P21
a/Å	16.390(2)
b/Å	5.4663(3)
c/Å	23.706(2)
α/°	90
β/°	106.162(12)
γ/°	90
晶胞體積/Å3	2039.9(4)
晶胞式單元Z	4
晶體密度計算值 g/cm3	1.074
晶體F(000)	720.0
吸收係數 μ/mm-1	1.698
指數範圍	-19 ≤ h ≤ 19, -6 ≤ k ≤ 6, -24 ≤ l ≤ 28
晶胞量測溫度/K	293(2)
資料收集之2θ範圍/°	5.614至133.17
F2上之擬合優度	1.049
最終R指數[I＞=2σ (I)]	R1= 0.0870, wR2= 0.2425
最終R指數[所有資料]	R1= 0.1274, wR2= 0.2756
最大差示峰/孔/e Å-3	0.28/-0.18
所收集之反射/唯一	35407/6985 [Rint = 0.1064]
弗蘭克參數(Flack parameter)	0.04(2)

表 2 .原子座標(×10^4)及等效各向同性位移參數(A^2×10^3).

原子	x	y	z	U(eq)
Cl(1)	5247.9(15)	883(4)	5743.0(8)	106.1(7)
Cl(1A)	6097.2(14)	8744(4)	254.3(9)	105.1(7)
O(2)	6625(5)	10297(12)	3654(3)	123(2)
N(1A)	5657(4)	3775(13)	754(3)	93.6(16)
O(1A)	5071(5)	5337(14)	2335(3)	126(2)
N(1)	6032(5)	5848(13)	5533(3)	102.1(18)
O(1)	8505(5)	4168(16)	5390(3)	139(2)
O(2A)	2622(6)	-254(16)	818(4)	157(3)
C(5A)	4720(7)	2239(13)	1634(3)	102(3)
C(10A)	4109(8)	836(17)	1253(4)	111(3)
C(5)	7515(6)	7416(16)	5098(4)	101(2)
C(6)	8045(6)	5658(17)	4938(4)	108(2)
C(6A)	4448(7)	3979(17)	1976(3)	108(3)
C(9)	7081(6)	8832(17)	4094(4)	103(2)
C(9A)	3265(9)	1046(19)	1201(4)	121(3)
C(8A)	3004(9)	2750(20)	1563(6)	135(3)
C(7A)	3595(8)	4182(18)	1936(4)	122(3)
C(3A)	6034(5)	3910(20)	1402(4)	116(3)
C(4A)	5654(7)	1905(18)	1697(4)	118(3)
C(7)	8080(6)	5580(20)	4375(4)	114(3)
C(10)	7046(5)	8933(16)	4677(4)	98(2)
C(8)	7603(7)	7070(17)	3935(5)	116(3)
C(4)	7457(7)	7510(20)	5734(4)	123(3)
C(3)	6923(7)	5587(19)	5895(3)	115(2)
C(12)	6025(8)	11950(19)	3773(5)	128(3)
C(12A)	2891(11)	-1910(20)	431(6)	165(5)
C(11A)	4819(9)	7140(20)	2691(4)	134(4)
C(13A)	2082(10)	2870(30)	1551(8)	184(5)
C(13)	7603(9)	6820(20)	3313(6)	159(4)
C(11)	9085(8)	2410(30)	5261(7)	155(4)
C(15A)	639(16)	5110(60)	1164(18)	198(5)
C(14A)	1567(15)	4780(60)	1147(17)	187(6)
C(16A)	140(30)	6710(110)	650(30)	214(7)
C(2A)	6970(10)	4490(50)	1470(20)	150(7)
C(2)	6871(10)	5650(40)	6533(4)	185(5)
C(1)	7553(14)	4070(50)	6936(7)	251(10)
C(1A)	7457(13)	2100(60)	1474(19)	172(9)
C(2B)	6963(8)	3050(40)	1608(13)	147(6)
C(1B)	7525(17)	4980(50)	1437(14)	173(8)
C(17B)	-630(20)	7270(80)	1007(19)	223(7)
C(18A)	-1160(20)	8900(70)	754(16)	253(10)
C(14B)	1710(30)	5450(50)	1510(40)	189(6)
C(15B)	760(30)	5180(140)	1460(40)	195(6)
C(16B)	310(20)	7130(80)	1010(20)	211(6)
C(18B)	-910(50)	8310(190)	1530(30)	246(13)
C(17A)	-830(30)	6530(90)	540(30)	222(7)
C(15R)	8862(12)	9250(40)	3418(10)	187(5)
C(14)	8000(13)	8970(30)	3063(9)	178(5)
C(16)	9240(15)	11120(50)	2959(11)	210(5)
C(17R)	9999(17)	11800(50)	3207(16)	216(6)
C(18)	10362(14)	13650(50)	2836(11)	231(8)
C(14R)	8576(12)	6600(50)	3450(40)	181(5)
C(15)	8800(40)	8610(90)	2850(50)	191(5)
C(17)	9950(30)	11150(80)	2650(30)	220(7)
C(16R)	9808(17)	9300(80)	3440(50)	202(6)
C(18R)	10960(30)	12000(200)	3290(110)	222(11)

表 3 .鍵長[A].

原子	原子	長度 /Å	原子	原子	長度 /Å
O(2)	C(9)	1.362(11)	C(7)	C(8)	1.383(14)
O(2)	C(12)	1.420(11)	C(8)	C(13)	1.481(16)
N(1A)	C(3A)	1.489(11)	C(4)	C(3)	1.486(14)
O(1A)	C(6A)	1.353(12)	C(3)	C(2)	1.539(10)
O(1A)	C(11A)	1.431(12)	C(13A)	C(14A)	1.507(13)
N(1)	C(3)	1.480(11)	C(13A)	C(14B)	1.530(14)
O(1)	C(6)	1.390(12)	C(13)	C(14)	1.535(11)
O(1)	C(11)	1.443(14)	C(13)	C(14R)	1.541(12)
O(2A)	C(9A)	1.382(14)	C(15A)	C(14A)	1.545(13)
O(2A)	C(12A)	1.442(15)	C(15A)	C(16A)	1.537(14)
C(5A)	C(10A)	1.379(13)	C(16A)	C(17A)	1.541(14)
C(5A)	C(6A)	1.402(12)	C(2A)	C(1A)	1.530(12)
C(5A)	C(4A)	1.507(14)	C(2)	C(1)	1.520(12)
C(10A)	C(9A)	1.361(14)	C(2B)	C(1B)	1.529(12)
C(5)	C(6)	1.417(13)	C(17B)	C(16B)	1.539(14)
C(5)	C(10)	1.359(13)	C(17B)	C(18B)	1.539(14)
C(5)	C(4)	1.538(14)	C(18A)	C(17A)	1.540(14)
C(6)	C(7)	1.350(13)	C(14B)	C(15B)	1.538(14)
C(6A)	C(7A)	1.379(14)	C(15B)	C(16B)	1.539(14)
C(9)	C(10)	1.399(12)	C(15R)	C(14R)	1.533(12)
C(9)	C(8)	1.408(12)	C(15R)	C(16R)	1.536(12)
C(9A)	C(8A)	1.409(15)	C(14)	C(15)	1.541(12)
C(8A)	C(7A)	1.363(16)	C(16)	C(15)	1.539(12)
C(8A)	C(13A)	1.50(2)	C(16)	C(17)	1.536(12)
C(3A)	C(4A)	1.523(15)	C(17R)	C(16R)	1.543(12)
C(3A)	C(2A)	1.531(12)	C(17R)	C(18R)	1.54(2)
C(3A)	C(2B)	1.538(11)	C(18)	C(17)	1.539(12)

表 4 .鍵角[度].

原子	原子	原子	長度 /Å	原子	原子	原子	長度 /Å
C(9)	O(2)	C(12)	119.0(7)	C(6)	C(7)	C(8)	123.7(9)
C(6A)	O(1A)	C(11A)	117.1(9)	C(5)	C(10)	C(9)	122.1(8)
C(6)	O(1)	C(11)	118.3(9)	C(9)	C(8)	C(13)	119.8(9)
C(9A)	O(2A)	C(12A)	115.4(10)	C(7)	C(8)	C(9)	117.3(8)
C(10A)	C(5A)	C(6A)	117.8(10)	C(7)	C(8)	C(13)	122.8(9)
C(10A)	C(5A)	C(4A)	122.0(8)	C(3)	C(4)	C(5)	115.4(7)
C(6A)	C(5A)	C(4A)	120.1(9)	N(1)	C(3)	C(4)	109.9(8)
C(9A)	C(10A)	C(5A)	123.2(9)	N(1)	C(3)	C(2)	104.7(8)
C(6)	C(5)	C(4)	119.7(9)	C(4)	C(3)	C(2)	115.8(11)
C(10)	C(5)	C(6)	118.7(8)	C(8A)	C(13A)	C(14A)	115.0(14)
C(10)	C(5)	C(4)	121.5(9)	C(8A)	C(13A)	C(14B)	115(2)
O(1)	C(6)	C(5)	115.6(8)	C(8)	C(13)	C(14)	115.6(12)
C(7)	C(6)	O(1)	125.4(8)	C(8)	C(13)	C(14R)	94(3)
C(7)	C(6)	C(5)	119.0(9)	C(16A)	C(15A)	C(14A)	111(3)
O(1A)	C(6A)	C(5A)	115.5(9)	C(13A)	C(14A)	C(15A)	116(2)
O(1A)	C(6A)	C(7A)	124.9(8)	C(15A)	C(16A)	C(17A)	113(4)
C(7A)	C(6A)	C(5A)	119.6(9)	C(1A)	C(2A)	C(3A)	109.2(12)
O(2)	C(9)	C(10)	124.7(8)	C(1)	C(2)	C(3)	111.9(12)
O(2)	C(9)	C(8)	116.2(8)	C(1B)	C(2B)	C(3A)	108.8(16)
C(10)	C(9)	C(8)	119.1(8)	C(16B)	C(17B)	C(18B)	122(5)
O(2A)	C(9A)	C(8A)	115.8(12)	C(13A)	C(14B)	C(15B)	107(4)
C(10A)	C(9A)	O(2A)	125.8(10)	C(14B)	C(15B)	C(16B)	105(4)
C(10A)	C(9A)	C(8A)	118.3(11)	C(17B)	C(16B)	C(15B)	109(3)
C(9A)	C(8A)	C(13A)	119.3(13)	C(18A)	C(17A)	C(16A)	109(4)
C(7A)	C(8A)	C(9A)	119.6(11)	C(14R)	C(15R)	C(16R)	109.6(12)
C(7A)	C(8A)	C(13A)	121.1(11)	C(13)	C(14)	C(15)	121(3)
C(8A)	C(7A)	C(6A)	121.5(9)	C(17)	C(16)	C(15)	108(2)
N(1A)	C(3A)	C(4A)	109.5(7)	C(16R)	C(17R)	C(18R)	108.1(14)
N(1A)	C(3A)	C(2A)	103.4(19)	C(15R)	C(14R)	C(13)	103.0(16)
N(1A)	C(3A)	C(2B)	113.8(13)	C(16)	C(15)	C(14)	103.6(19)
C(4A)	C(3A)	C(2A)	129.0(16)	C(16)	C(17)	C(18)	102(2)
C(4A)	C(3A)	C(2B)	97.5(11)	C(15R)	C(16R)	C(17R)	107.8(12)
C(5A)	C(4A)	C(3A)	113.6(7)

表 5 .扭轉角[度].

A	B	C	D	角 /˚	A	B	C	D	角 /˚
O(2)	C(9)	C(10)	C(5)	179.8(8)	C(4A)	C(3A)	C(2A)	C(1A)	42(4)
O(2)	C(9)	C(8)	C(7)	179.3(9)	C(4A)	C(3A)	C(2B)	C(1B)	-172(2)
O(2)	C(9)	C(8)	C(13)	-2.6(15)	C(7)	C(8)	C(13)	C(14)	-113.0(14)
N(1A)	C(3A)	C(4A)	C(5A)	-66.1(9)	C(7)	C(8)	C(13)	C(14R)	-45.5(16)
N(1A)	C(3A)	C(2A)	C(1A)	-87(3)	C(10)	C(5)	C(6)	O(1)	-179.9(8)
N(1A)	C(3A)	C(2B)	C(1B)	72(2)	C(10)	C(5)	C(6)	C(7)	1.1(13)
O(1A)	C(6A)	C(7A)	C(8A)	179.9(9)	C(10)	C(5)	C(4)	C(3)	100.8(11)
N(1)	C(3)	C(2)	C(1)	147.7(15)	C(10)	C(9)	C(8)	C(7)	-2.2(14)
O(1)	C(6)	C(7)	C(8)	179.1(9)	C(10)	C(9)	C(8)	C(13)	175.8(10)
O(2A)	C(9A)	C(8A)	C(7A)	-177.2(10)	C(8)	C(9)	C(10)	C(5)	1.5(13)
O(2A)	C(9A)	C(8A)	C(13A)	5.7(16)	C(8)	C(13)	C(14)	C(15)	117(5)
C(5A)	C(10A)	C(9A)	O(2A)	178.1(8)	C(8)	C(13)	C(14R)	C(15R)	-92(4)
C(5A)	C(10A)	C(9A)	C(8A)	-1.2(14)	C(4)	C(5)	C(6)	O(1)	-1.9(12)
C(5A)	C(6A)	C(7A)	C(8A)	-1.0(13)	C(4)	C(5)	C(6)	C(7)	179.1(9)
C(10A)	C(5A)	C(6A)	O(1A)	-178.9(7)	C(4)	C(5)	C(10)	C(9)	-178.9(8)
C(10A)	C(5A)	C(6A)	C(7A)	1.9(11)	C(4)	C(3)	C(2)	C(1)	-91.2(17)
C(10A)	C(5A)	C(4A)	C(3A)	105.0(9)	C(12)	O(2)	C(9)	C(10)	-4.4(13)
C(10A)	C(9A)	C(8A)	C(7A)	2.2(15)	C(12)	O(2)	C(9)	C(8)	174.0(9)
C(10A)	C(9A)	C(8A)	C(13A)	-174.9(11)	C(12A)	O(2A)	C(9A)	C(10A)	-2.0(15)
C(5)	C(6)	C(7)	C(8)	-2.1(16)	C(12A)	O(2A)	C(9A)	C(8A)	177.3(10)
C(5)	C(4)	C(3)	N(1)	-62.6(11)	C(11A)	O(1A)	C(6A)	C(5A)	179.9(7)
C(5)	C(4)	C(3)	C(2)	179.2(10)	C(11A)	O(1A)	C(6A)	C(7A)	-0.9(12)
C(6)	C(5)	C(10)	C(9)	-0.9(13)	C(13A)	C(8A)	C(7A)	C(6A)	175.9(11)
C(6)	C(5)	C(4)	C(3)	-77.2(12)	C(13A)	C(14B)	C(15B)	C(16B)	-140(6)
C(6)	C(7)	C(8)	C(9)	2.6(16)	C(13)	C(14)	C(15)	C(16)	-150(4)
C(6)	C(7)	C(8)	C(13)	-175.3(11)	C(11)	O(1)	C(6)	C(5)	-177.4(9)
C(6A)	C(5A)	C(10A)	C(9A)	-0.8(12)	C(11)	O(1)	C(6)	C(7)	1.5(15)
C(6A)	C(5A)	C(4A)	C(3A)	-76.4(10)	C(15A)	C(16A)	C(17A)	C(18A)	107(6)
C(9)	C(8)	C(13)	C(14)	69.1(17)	C(14A)	C(15A)	C(16A)	C(17A)	164(4)
C(9)	C(8)	C(13)	C(14R)	136.6(12)	C(16A)	C(15A)	C(14A)	C(13A)	-169(4)
C(9A)	C(8A)	C(7A)	C(6A)	-1.1(16)	C(2A)	C(3A)	C(4A)	C(5A)	166.9(19)
C(9A)	C(8A)	C(13A)	C(14A)	-95(2)	C(2B)	C(3A)	C(4A)	C(5A)	175.4(13)
C(9A)	C(8A)	C(13A)	C(14B)	-134(4)	C(14B)	C(15B)	C(16B)	C(17B)	-171(6)
C(8A)	C(13A)	C(14A)	C(15A)	-175(3)	C(18B)	C(17B)	C(16B)	C(15B)	69(8)
C(8A)	C(13A)	C(14B)	C(15B)	176(5)	C(14R)	C(15R)	C(16R)	C(17R)	162(6)
C(7A)	C(8A)	C(13A)	C(14A)	88(3)	C(15)	C(16)	C(17)	C(18)	-176(6)
C(7A)	C(8A)	C(13A)	C(14B)	49(4)	C(17)	C(16)	C(15)	C(14)	-169(6)
C(4A)	C(5A)	C(10A)	C(9A)	177.8(8)	C(16R)	C(15R)	C(14R)	C(13)	-170(6)
C(4A)	C(5A)	C(6A)	O(1A)	2.5(10)	C(18R)	C(17R)	C(16R)	C(15R)	174(11)
C(4A)	C(5A)	C(6A)	C(7A)	-176.7(8)

表 6 .原子佔有率.

原子	佔有率	原子	佔有率	原子	佔有率
H(3A)	0.42(3)	H(3AA)	0.58(3)	H(13A)	0.63(4)
H(13B)	0.63(4)	H(13C)	0.37(4)	H(13D)	0.37(4)
H(13E)	0.80(2)	H(13F)	0.80(2)	H(13G)	0.20(2)
H(13H)	0.20(2)	C(15A)	0.71(7)	H(15A)	0.71(7)
H(15B)	0.71(7)	C(14A)	0.63(4)	H(14A)	0.63(4)
H(14B)	0.63(4)	C(16A)	0.44(5)	H(16A)	0.44(5)
H(16B)	0.44(5)	C(2A)	0.42(3)	H(2AA)	0.42(3)
H(2AB)	0.42(3)	C(1A)	0.43(3)	H(1AD)	0.43(3)
H(1AE)	0.43(3)	H(1AF)	0.43(3)	C(2B)	0.58(3)
H(2BA)	0.58(3)	H(2BB)	0.58(3)	C(1B)	0.57(3)
H(1BA)	0.57(3)	H(1BB)	0.57(3)	H(1BC)	0.57(3)
C(17B)	0.62(3)	H(17A)	0.62(3)	H(17B)	0.62(3)
C(18A)	0.74(3)	H(18A)	0.74(3)	H(18B)	0.74(3)
H(18C)	0.74(3)	C(14B)	0.37(4)	H(14C)	0.37(4)
H(14D)	0.37(4)	C(15B)	0.29(7)	H(15C)	0.29(7)
H(15D)	0.29(7)	C(16B)	0.56(5)	H(16C)	0.56(5)
H(16D)	0.56(5)	C(18B)	0.26(3)	H(18D)	0.26(3)
H(18E)	0.26(3)	H(18F)	0.26(3)	C(17A)	0.38(3)
H(17C)	0.38(3)	H(17D)	0.38(3)	C(15R)	0.86(2)
H(15E)	0.86(2)	H(15F)	0.86(2)	C(14)	0.80(2)
H(14E)	0.80(2)	H(14F)	0.80(2)	C(16)	0.87(3)
H(16E)	0.87(3)	H(16F)	0.87(3)	C(17R)	0.67(3)
H(17E)	0.67(3)	H(17F)	0.67(3)	C(18)	0.91(2)
H(18G)	0.91(2)	H(18H)	0.91(2)	H(18I)	0.91(2)
C(14R)	0.20(2)	H(14G)	0.20(2)	H(14H)	0.20(2)
C(15)	0.14(2)	H(15G)	0.14(2)	H(15H)	0.14(2)
C(17)	0.33(3)	H(17G)	0.33(3)	H(17H)	0.33(3)
C(16R)	0.13(3)	H(16G)	0.13(3)	H(16H)	0.13(3)
C(18R)	0.09(2)	H(18J)	0.09(2)	H(18K)	0.09(2)
H(18L)	0.09(2)

實例 3 ： 製備 1 -( 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 ) 苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 2a ) 鹽酸鹽

步驟 1 ： 製備 ( E )- 1 - 溴 - 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 2 - 硝丁 - 1 - 烯 - 1 - 基 ) 苯在0℃下，向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(10.0 g，40.8 mmol)於1-硝基丙烷(7.3 mL，816 mmol)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(4.6 g，61.2 mmol)。隨後使反應混合物升溫至90℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用冷凍水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(250 mL×2)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由急驟管柱層析法(矽膠；用0至10%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化此粗物質，得到呈黃色固體狀之所需 ( E)-1-溴-2,5-二甲氧基-4-(2-硝丁-1-烯-1-基)苯(產量：5.2 g，40%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm = 8.11 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 製備 1 -( 4 - 溴 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺在0℃下在氬氣氛圍中向LAH (2.0 M於THF中；24.67 mL，49.35 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加AlCl ₃(2.19 g，16.45 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且在0℃下歷經10分鐘之時段逐滴添加含( E)-1-溴-5-甲氧基-2-甲基-4-(2-硝丁-1-烯-1-基)苯(5.2 g，16.45 mmol)之THF(30 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，使反應混合物冷卻至0℃且在相同溫度下添加THF/水(1:1，50 mL)直至起泡停止。隨後用THF (50 mL)稀釋反應混合物且在室溫下在N ₂氛圍下攪拌30分鐘。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (100 mL)洗滌濾餅。將經合併之濾液經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈膠狀固體之1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-胺(產量：3.0 g，63%)，其直接用於下一步驟。

步驟 3 ： 製備 ( 1 -( 4 - 溴 - 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯在0℃下，向1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-胺(3.0 g，10.41 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.5 mL，31.23 mmol)，隨後添加二碳酸二-三級丁酯(4.78 mL，20.82 mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用冷水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(75 mL×2)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由急驟管柱層析法(矽膠；用0至10%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化此粗物質，得到呈灰白色固體狀之(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(產量：2.0 g，49%)。 LC-MSm/z 288 [M+H-100] ⁺; ¹H NMR (400 MHz , CDCl ₃) δ ppm = 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟 3a ： 製備 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 2 -( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 )- 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷向碘化銅(I)(261 mg，1.37 mmol)、三苯膦(467 mg，1.78 mmol)、甲醇鋰(1.04 g，27.4 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(5.22 g，20.5 mmol)於脫氣二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液中添加含6-溴-1,1,1-三氟己烷(3 g，13.7 mmol)之二甲基甲醯胺(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙醚(50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液用水(50 mL)稀釋且用乙醚(50 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(矽膠；用0至10%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化此材料，得到呈無色液體之4,4,5,5-四甲基-2-(6,6,6-三氟己基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(產量：2.5 g，69%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm = 2.10-1.98 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 4H), 1.8-1.20 (m, 12H), 0.78 (t, J= 8 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 製備 ( 1 -( 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 ) 苯基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯在室溫下在氬氣下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.60 g，1.94 mmol)於1,4-二㗁烷/水(7:3，6 mL)中之攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(6,6,6-三氟己基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.64 g，6.14 mmol)、碳酸二鉀(641 mg，4.63 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-CH ₂Cl ₂錯合物(63.12 mg，77.28 µmol)。將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，隨後在100℃下加熱12小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液分配於乙酸乙酯(10 mL)與水(10 mL)之間。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析法(矽膠；用0至15%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化此粗物質，得到呈黃色固體狀之(1-(2,5-二甲氧基-4-(6,6,6-三氟己基)苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(產量：100 mg，15%)。 LC-MSm/z 448.00 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm = 6.63 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.63 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (br s, 1H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.57 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 12H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.84 (t, J= 8 Hz, 3H)。

步驟 5 ： 製備 1 -( 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 ) 苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 2a ) 鹽酸鹽在0℃下，向(1-(2,5-二甲氧基-4-(6,6,6-三氟己基)苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.1 g，0.223 mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加HCl溶液(4.0 M於1,4-二㗁烷中；0.56 mL，2.23 mmol)。在完成添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物且用乙醚(5 mL)洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之所需1-[2,5-二甲氧基-4-(6,6,6-三氟己基)苯基]丁-2-胺(2a)鹽酸鹽(產量：57 mg，66%)。 LC-MSm/z 348.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm = 7.81 (br s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.77 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.8 Hz, 3H)。

實例 4 ： 製備 1 -( 4 -( 5 , 5 - 二氟己基 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 2b ) 鹽酸鹽

步驟 1 ： 製備 6 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷 - 2 - 基 ) 己 - 2 - 酮向碘化銅(I)(319 mg，1.68 mmol)、三苯膦(571 mg，2.18 mmol)、甲醇鋰(1.27 g，33.6 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.0 g，25.2 mmol)於脫氣二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加含6-溴己-2-酮(3 g，16.8 mmol)之二甲基甲醯胺(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙醚(50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液用水(30 mL)稀釋且用乙醚(50 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈無色液體之粗6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)己-2-酮(產量：2.0 g，53%)。此粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟 2 ： 製備 ( 1 -( 2 , 5 - 二甲氧基 - 4 -( 5 - 側氧基己基 ) 苯基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯在室溫下在氬氣下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯於1,4-二㗁烷/水(7:3，6 mL)中之攪拌溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)己-2-酮(1.02 g，4.51 mmol)、碳酸二鉀(372 mg，2.7 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-CH ₂Cl ₂錯合物(29 mg，0.036 µmol)。將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，且隨後在100℃下加熱12小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液分配於乙酸乙酯(10 mL)與水(10 mL)之間。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析法(矽膠；用0至15%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化此粗物質，得到呈灰白色固體狀之(1-(2,5-二甲氧基-4-(5-側氧基己基)苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(產量：110 mg，30%)。 LC-MSm/z 368.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm =6.63 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.71 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.93 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。

步驟 3 ： 製備 ( 1 -( 4 -( 5 , 5 - 二氟己基 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯在0℃下向(1-(2,5-二甲氧基-4-(5-側氧基己基)苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.27 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三氟化二乙基胺基硫(217 mg，1.35 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用冷凍水(20 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將經合併之有機溶離份用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析法(矽膠；用0至15%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之(1-(4-(5,5-二氟己基)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(產量：50 mg，43%)。 LC-MSm/z 330 [M+H-100] ⁺。

步驟 4 ：製備 1 -( 4 -( 5 , 5 - 二氟己基 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 2b ) 鹽酸鹽

在0℃下，向(1-(4-(5,5-二氟己基)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.116 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl溶液(4.0 M於1,4-二㗁烷中；0.29 mL，1.16 mmol)。在完成添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物且用乙醚(5.0 mL)洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(5,5-二氟己基)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-胺( 2b)(產量：30 mg，70%)。 LC-MSm/z 330.30 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm = 7.83 (br s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.52-3.22(m, 1H), 2.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 9H), 0.91 (t, J= 7.6 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm = -88.16。

實例 5 ： 製備 1 -( 4 -( 己基 - 6 , 6 , 6 - d3 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 3a ) 鹽酸鹽

步驟 1 ： 製備 2 -( 己基 - 6 , 6 , 6 - d3 )- 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊烷

向碘化銅(I)(90.6 mg，0.476 mmol)、三苯膦(162 mg，0.619 mmol)、甲醇鋰(1.04 g，27.4 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.81 g，7.14 mmol)於脫氣二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加1-溴己烷-6,6,6- d ₃(3 g，13.7 mmol)於二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙醚(50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液用水(50 mL)稀釋且用乙醚(50 mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色液體狀之粗2-(己基-6,6,6- d ₃)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(產量：0.6 g，16%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟 2 ： 製備 ( 1 -( 4 -( 己基 - 6 , 6 , 6 - d3 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

在室溫下在氬氣下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.4 g，1.03 mmol)於1,4-二㗁烷/水(7:3，6 mL)中之攪拌溶液中添加2-(己基-6,6,6- d ₃)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.8 g，4.12 mmol)、碳酸二鉀(427 mg，3.03 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-CH ₂Cl ₂錯合物(42 mg，0.05 µmol)。將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，隨後在100℃下加熱12小時。藉由LC-MS及TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。將濾液分配於乙酸乙酯(10 mL)與水(10 mL)之間。將經合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析法(矽膠；用0至15%乙酸乙酯/庚烷溶離)來純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之(1-(4-(己基-6,6,6-d3)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(產量：120 mg，30%)。 LC-MSm/z 397.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm = 6.65 (s, 2H), 4.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.71 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.43-1.19 (m, 8H), 0.94 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。

步驟 3 ： 製備 1 -( 4 -( 己基 - 6 , 6 , 6 - d3 )- 2 , 5 - 二甲氧苯基 ) 丁 - 2 - 胺 ( 3a ) 鹽酸鹽

在0℃下，向(1-(4-(己基-6,6,6- d3)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.30 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl溶液(4.0 M於1,4-二㗁烷中；0.377 mL，1.51 mmol)。在完成添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物且用乙醚(5.0 mL)洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(己基-6,6,6-d3)-2,5-二甲氧苯基)丁-2-胺( 3a)鹽酸鹽(產量：87 mg，86%)。 LC-MSm/z 297.40 [M+H] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm = 7.81(s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.91 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。

實例 6 ： 血清素受體結合

在放射性配位體結合實驗中測定所揭示化合物在5-HT2A受體之酮色林(ketanserin)結合位、5-HT2B受體之LSD結合位及5-HT2C受體之美舒麥角(mesulergine)結合位處的結合親和力。

方法 .由WuXi AppTec (Hong Kong)有限公司在放射性配位體結合實驗中，使用根據文獻調整之方法且在 表 7中所描述之條件下，分別藉由[ ³H]酮色林、[ ³H] LSD及[ ³H]美舒麥角來測定測試化合物對於5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C受體之親和力。 表 7 .放射性配位體結合分析之分析條件.

	5-HT2A 結合	5-HT2B 結合	5-HT2C 結合
受體源	HEK293穩定細胞株	HEK293穩定細胞株	HEK293穩定細胞株
媒劑	0.5% DMSO	0.5% DMSO	0.5% DMSO
培育時間	1小時	1小時	1小時
培育溫度	25℃	25℃	25℃
培育緩衝液	50 mM Tris-HCl，pH 7.4	50 mM Tris-HCl，pH 7.4、4mM CaCl 2、0.1% 抗壞血酸	50 mM Tris-HCl、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、0.1% BSA，pH 7.4
配位體	1 nM [ 3H]酮色林	1 nM [ 3H]LSD	2 nM [ 3H]美舒麥角
非特異性配位體	1 µM酮色林	50 μM血清素	1 μM SB 206553

結果 .放射性配位體結合分析之結果展示於 表 8中。 1之兩種鏡像異構物在5-HT2A受體處具有幾乎相同的結合，但其對5-HT2B及5-HT2C受體之親和力不同，其中 1R在5-HT2B及5-HT2C處分別具有低約36倍及約7倍之親和力，且因此對5-HT2A具有更大選擇性。化合物 2a及 2b亦為5-HT2A之強力配位體，且 2a相對於5-HT2C對5-HT2A之選擇性顯示為比 1R甚至更高。 表 8 .受體結合親和力實驗之結果.

化合物	5-HT2A K i(nM) ([ 3H] 酮色林 )	5-HT2B K i(nM) ([ 3H]LSD)	5-HT2C K i(nM) ([ 3H] 美舒麥角 )
1R	3.44	111.37	18.01
1S	3.34	3.10	2.68
2a	5.40	NT	61.73
2b	9.52	NT	NT

NT = 未測試

實例 7 . 在血清素受體處之功能活性

使用Ca ^{2 +}通量功能分析在若干血清素受體亞型(5-HT2A、2-HT2B及5-HT2C)處測試所揭示之化合物的促效活性，結果概述於 表 9中。1之兩種鏡像異構物在5-HT2A處均呈現強促效活性，暗示可能之治療效應。相比於 1S，化合物 1R在5-HT2A處的效力強約2倍且在5-HT2C處的效力強約3倍。相比於 1S， 1R在5-HT2A處之功效亦更強。兩種化合物在5-HT2B處均展示極弱之活性。儘管具有類似結合親和力，但在5-HT2A FLIPR分析中化合物 2a及 2b實質上不如 1R及 1S強效(參見實例6)。化合物 2a亦具有實質上比 1R或 1S低之功效。

測試化合物 .依上文所描述來製備化合物。

在 5 - HT2A 及 5 - HT2B 處之功能分析 .在5-HT2A及5-HT2B受體處之促效活性使用FLIPR Ca ^{2 +}通量分析在WuXi AppTec (Hong Kong)有限公司根據其標準方案來測定。簡言之，使表現所關注受體之經穩定轉染之細胞(針對5-HT2A及5-HT2B兩者，HEK293)生長且塗鋪於384孔盤中且在37%及5% CO ₂下培育隔夜。新製250 mM丙磺舒(probenecid)於1 mL FLIPR分析緩衝液中之溶液。將此溶液與螢光染料(Fluo-4 DirectTM)合併以產生2.5 mM之最終分析濃度。將化合物以1:3.16稀釋10點，且使用ECHO以及30 µL分析緩衝液將750 nL添加至384孔化合物盤中。隨後將螢光染料以及分析緩衝液添加至分析盤中，最終體積為40 µL。將細胞盤在37℃及5% CO ₂下培育50分鐘，且與化合物盤一起置放於FLIPR Tetra中。隨後將10 µL參考物及化合物自化合物盤轉移至細胞盤中，且讀取螢光信號。

5 - HT2C 處之功能分析 .在5-HT2C處之促效活性使用FLIPR Ca ^{2 +}通量分析在Eurofins DiscoverX (Fremont，CA)根據其標準方案來測定。簡言之，使表現人類5-HT2C受體之經穩定轉染之細胞生長且塗鋪於384孔盤中且在37℃及5% CO ₂下培育隔夜。在由含1×染料、1×添加劑A及2.5 mM丙磺舒之HBSS/20 mM Hepes組成的1×染料負載緩衝液中進行分析。新製丙磺舒。在測試之前將細胞負載上染料且在37℃下培育30至60分鐘。在染料負載之後，將細胞自培育箱中移出且添加10 μL HBSS/20 mM Hepes。分析緩衝液中包括3×媒劑。將細胞在室溫下在暗處培育30分鐘以平衡盤溫。在分析緩衝液中進行樣品儲備液之中間物稀釋以產生4×樣品。化合物促效活性係根據FLIPR Tetra (MDS)來量測。監測鈣移動持續2分鐘且將含10 μL 4×樣品之HBSS/20 mM Hepes添加至細胞中5秒以進行分析。 表 9 .在Ca ^{2 +}通量功能分析中化合物在所選血清素受體處之促效活性.

化合物	5-HT2A EC 50(nM)	最大劑量下之 5-HT2A 活性 %	5-HT2B EC 50(nM)	最大劑量下之 5-HT2B 活性 %	5-HT2C EC 50(nM)	最大劑量下之 5-HT2C 活性 %
1R	23.1	76.81	＞10,000	14.84	1,191	104.29
1S	43.77	59.74	＞10,000	16.06	3,127	106.27
2a	156.1	36.23	＞10,000	4.85	NT	NT
2b	5,056	71.34	NT	NT	NT	NT

NT = 未測試

實例 8 ： β - 抑制蛋白募集分析中之 5 - HT2A 受體處的功能活性

使用β-抑制蛋白(抑制蛋白)募集功能分析來測試所揭示之化合物在5-HT2A受體處之促效活性，結果概述於 表 10中。 1之兩種鏡像異構物在此分析中皆為部分促效劑且效力很高，但與 1S相比， 1R實質上更有效。化合物 2a在此分析中的功效高於在5-HT2A FLIPR分析中的功效(參見實例7)。

5 - HT2A 處之抑制蛋白功能分析 .在Eurofins DiscoverX (Fremont，CA)根據其標準方案使用PathHunter分析來測定β-抑制蛋白之募集。PathHunter GPCR β-抑制蛋白分析利用DiscoverX之專有酶片段互補技術。GPCR與小型酶供體片段ProLink™ (PK)框架融合，且在穩定表現β-抑制蛋白之融合蛋白及β-半乳糖苷酶之較大N端缺失突變體的細胞中共表現。活化GPCR (在此情況下為5-HT2A受體)刺激β-抑制蛋白與經PK標記之GPCR的結合且迫使兩個酶片段互補，引起活性β－半乳糖苷酶之形成。此相互作用使得可使用化學發光PathHunter偵測試劑量測之酶活性增加。簡言之，將表現5-HT2A受體之PathHunter細胞以20 µL之體積接種於384孔盤中且在37℃下培育適當時間，隨後測試。對於促效活性測定，將細胞與5 µL之5×樣品在分析緩衝液中一起培育且在37℃下培育90至180分鐘，媒劑濃度為1%。隨後將盤在微量盤讀取器上成像且使用下式來計算促效活性：活性%=100% × (測試樣品之平均RLU-媒劑對照組之平均RLU)/(平均MAX對照組配位體-媒劑對照組之平均RLU)，其中RLU=相對光單位。 表 10 .在抑制蛋白募集分析中化合物在5-HT2A受體處之促效活性.

化合物	5-HT2A 抑制蛋白 EC 50(nM)	最大劑量下之 5-HT2A 抑制蛋白活性 %
1R	6.229	82.46
1S	7.846	58.55
2a	33.22	56.84

實例 9 . 人類肝微粒體中之代謝穩定性

測試所揭示之化合物在人類肝微粒體(HLM)中之穩定性，結果概述於 表 11中。化合物 1R在此系統中實質上比 1S更穩定，依藉由其較低CL _int及較長半衰期所指示，表明 1R可具有比人類中之 1S更高的經口生物可用性。化合物 2a及 2b相比於 1R及 1S具有顯著較高之穩定性，而 3a顯示出中間物穩定性。

測試化合物 .依上文所描述製備化合物。

HLM 穩定性 .使用來自成年男性及女性供體之混合HLM (Corning 452117)。在多孔盤中進行微粒體培育。肝微粒體培育培養基由PBS (100 mM，pH 7.4)、MgCl ₂(1 mM)及NADP (1 mM)組成，其中每mL具有0.50 mg肝微粒體蛋白。藉由用PBS置換NADPH-輔因子系統進行對照組培育。在37℃下以恆定震盪將測試化合物(1 μM，最終溶劑濃度1.0%)與微粒體一起培育。分析60分鐘內之六個時間點，其中在各時間點抽取反應混合物之60 μL等分試樣。反應等分試樣藉由添加180 μL含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾(labetalol)作為內標物(IS)之冷(4℃)乙腈來終止，隨後震盪10分鐘，且隨後藉由在4℃下以4,000 rpm離心20分鐘來進行蛋白質沉降。上清液樣品(80 μL)用水(240 μL)稀釋且使用適用於目的之液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法來分析剩餘母化合物。

資料分析 .使用線性回歸分析，在ln (AUC)相對於時間之關係圖中確定消除常數(k _el)、半衰期(t _{1 / 2})及固有清除率(CL _int)。 表 11 .化合物在HLM存在下的固有清除率(CL _int)及半衰期(t _{1 / 2}).

化合物	CL int(µL/min/mg)	t 1/2( 分鐘 )
1R	37.0	37.5
1S	70.2	19.7
2a	＜9.6	＞145
2b	＜9.6	＞145
3a	44.7	31

實例 10 . 肝微粒體中之代謝穩定性

測試所揭示之化合物在狗肝微粒體(DLM)中之穩定性，結果概述於 表 12中。化合物 1R在此系統中實質上比 1S更不穩定，依藉由其較高CL _int及較短半衰期所指示，表明 1R在狗中可具有低於 1S之經口生物可用性。與HLM結果一致，相比於 1R及 1S， 2a及 2b具有顯著較高之穩定性，而 3a顯示出稍大於 1R或 1S之穩定性。

測試化合物 .依上文所描述來製備化合物。

DLM 穩定性 .使用來自成年雄性比格犬(Xenotech D1000)之混合DLM。在多孔盤中進行微粒體培育。肝微粒體培育培養基由PBS (100 mM，pH 7.4)、MgCl ₂(1 mM)及NADP (1 mM)組成，其中每mL具有0.50 mg肝微粒體蛋白。藉由用PBS置換NADPH-輔因子系統進行對照組培育。在37℃下以恆定震盪將測試化合物(1 μM，最終溶劑濃度1.0%)與微粒體一起培育。分析60分鐘內之六個時間點，其中在各時間點抽取反應混合物之60 μL等分試樣。反應等分試樣藉由添加180 μL含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾作為內標物(IS)之冷(4℃)乙腈來終止，隨後震盪10分鐘，且隨後藉由在4℃下以4,000 rpm離心20分鐘來進行蛋白質沉降。上清液樣品(80 μL)用水(240 μL)稀釋且使用適用於目的之液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)方法來分析剩餘母化合物。

資料分析 .使用線性回歸分析，在ln (AUC)相對於時間之關係圖中確定消除常數(k _el)、半衰期(t _{1 / 2})及固有清除率(CL _int)。 表 12 .化合物在DLM存在下的固有清除率(CL _int)及半衰期(t _{1 / 2}).

化合物	CL int(µL/min/mg)	t 1/2( 分鐘 )
1R	122.4	11.3
1S	60.4	22.9
2a	19.4	71.3
2b	19.4	71.4
3a	41.5	33.4

實例 11 . 大鼠中之經口生物可用性

經口及靜脈內給藥後，在大鼠血漿中測定所揭示化合物之藥物動力學，結果呈現於 表 13中。在大鼠中， 2a展現出與 1相比改良精化之絕對經口生物可用性(F)。

動物 .在此等研究中使用雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)。將動物隨機分配至治療組且在經口給藥之前禁食隔夜。

藥物 .將測試化合物溶解於10% 卡布迪索(captisol) ( 1)或10% DMSO及90%標準生理食鹽水(2a)中，且基於游離鹼計算，以2 mg/kg ( 1)或1 mg/kg ( 2a)靜脈內投與(iv)，或以10 mg/kg ( 1)或1 mg/kg ( 2a)經口投與(po)，經口投與體積為10 mL/kg體重，IV投與體積為5 mL/kg體重。化合物以外消旋體形式測試。

樣品收集及生物分析 .在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時經由外部頸靜脈(經由套管插入法)收集血液樣品(總計8個時間點/大鼠，每個投與途徑4隻大鼠)。在各時間點，抽取約0.2 mL血液且將其轉移至預標記之0.5 mL微量離心管中，該微量離心管含有4 µL之200 mM K ₂EDTA溶液作為抗凝血劑，且藉由將管倒置而平緩混合以促進抗凝血劑與血液之混合。將血液樣品保持在冰上直至離心。將所收集之血液樣品在4℃下以4,000 rpm離心10分鐘。在離心之後分離出血漿樣品，轉移至預標記之管中，且儲存在-70℃下直至生物分析。對於生物分析，將製備於乙腈(西替利嗪(cetirizine)，50 ng/mL)中之內標物的200-µL等分試樣(除了空白組(其中添加200 µL之乙腈))添加至96孔Solvinert過濾盤中，隨後添加5 µL之研究血漿樣品或摻加校準標準物。隨後用96孔樣品收集盤在4℃下以2,500 rpm之速度使過濾盤離心5分鐘。離心之後，使用適用於目的之LC-MS/MS方法來分析所收集之樣品，其中分析物之可靠樣品用於校準及識別。

資料分析 .使用Phoenix® WinNonlin軟體(8.1版)之非室體分析工具來估測藥物動力學參數。低於定量下限(LLOQ)之樣品的藥物濃度表示為零。 表 13 .史泊格多利大鼠之血漿中所揭示化合物之所選藥物動力學參數.

化合物編號	劑量	C 0/ C max(ng/mL)	AUC 0-last(iv) (ng*h/mL)	AUC 0-last(po) (ng*h/mL)	t 1/2(iv) ( 小時 )	t 1/2(po) ( 小時 )	F (%)
1	2 mg/kg IV；10 mg/kg PO	389.49 (IV) 35.12 (PO)	354.46	137.79	2.16	2.63	8
2a	1 mg/kg IV及PO	75.91 (IV) 29.68 (PO)	90.04	24.97	2.71	3.07	28

儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性的。熟習此項技術者在審閱本說明書後，本發明之許多變化形式將對其變得顯而易見。應參照申請專利範圍連同其等效物之完整範疇以及本說明書及該等變化形式來判定本發明之完整範疇。

本專利案或申請案之文件含有至少一張彩製圖式。在收到請求且支付必要費用後，專利商標局將提供帶有彩色圖式的本專利案或申請公開案之複本。

圖1為化合物 1R鹽酸鹽( ENT - 12.458 min鹽酸鹽)之ORTEP結晶結構，其中碳原子標記為灰色，氧原子標記為紅色，氮原子標記為藍色，且氯原子標記為綠色。

Claims (30)

1. 一種組合物，其包含具有以下R-鏡像異構結構之化合物： (1) 其中該組合物視情況包括式(1)之S-鏡像異構化合物，其限制條件為式(1)之該R-鏡像異構化合物呈鏡像異構物過量，或該式(1)化合物在該組合物中呈鏡像異構純形式； 及該化合物之醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之組合物，其中式(1)之該R-鏡像異構化合物與式(1)之該S-鏡像異構化合物混合，其限制條件為式(1)之該R-鏡像異構化合物以鏡像異構物過量而存在。
3. 如請求項1之組合物，其中該組合物含有呈鏡像異構純形式之該式(1)化合物。
4. 一種化合物，其具有以下結構： (2) 其中： R ^a係選自由以下組成之群：-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃及-CF ₂CF ₃； 及其醫藥學上可接受之鹽。
5. 如請求項4之化合物，其中該化合物具有以下結構： (2a) 及其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如請求項4之化合物，其中該化合物具有以下結構： (2b) 及其醫藥學上可接受之鹽。
7. 如請求項4之化合物，其中該化合物具有以下結構： (2c) 及其醫藥學上可接受之鹽。
8. 一種化合物，其具有以下結構： (3) 其中： R ^b為-CH ₂CD ₃或-CD ₂CD ₃； 及其醫藥學上可接受之鹽。
9. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有以下結構： (3a) 及其醫藥學上可接受之鹽。
10. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有以下結構： (3b)， 及其醫藥學上可接受之鹽。
11. 如請求項8至10中任一項之化合物，其中所指示D中之一或多者以大於天然豐度存在。
12. 如請求項11之化合物，其中所指示D中之一或多者呈至少或大於50%增濃。
13. 如請求項11之化合物，其中所指示D中之一或多者呈至少或大於90%增濃。
14. 如請求項11之化合物，其中所指示D中之一或多者呈至少或大於95%增濃。
15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之組合物或化合物及醫藥學上可接受之載劑。
16. 一種治療精神性疾病或病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物。
17. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症為憂鬱症。
18. 如請求項17之方法，其中該憂鬱症係選自由以下組成之群：難治性憂鬱症、重度憂鬱症、持續性憂鬱症、產後憂鬱症、精神性憂鬱症、物質/藥物誘發之憂鬱症及歸因於另一醫學病狀之憂鬱症。
19. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症為躁鬱症。
20. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症選自由以下組成之群：侵擾性情緒失控症、強迫症及相關病症、創傷及壓力相關病症、進食及飲食障礙、邊緣型人格障礙、注意力缺乏症/過動症、自閉症譜系障礙、經前情緒障礙症及季節性情感障礙症。
21. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症為物質相關病症。
22. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症為物質使用病症。
23. 如請求項16之方法，其中該精神性疾病或病症為焦慮症。
24. 一種治療頭痛或頭痛病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物。
25. 一種治療發炎性疾病或病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物。
26. 一種治療高眼內壓之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物。
27. 如請求項16至26中任一項之方法，其中如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物係經由選自由以下組成之群的途徑投與：經口、頰內、舌下、吸入霧狀物、局部、鼻內、皮下、肌肉內及靜脈內。
28. 如請求項16至27中任一項之方法，其中如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物每天投與一次至四次。
29. 如請求項16至27中任一項之方法，其中如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物每月投與一次至十次。
30. 如請求項16至27中任一項之方法，其中如請求項1至14中任一項之組合物或化合物或如請求項15之醫藥組合物每年投與一次至十次。