TW198719B - - Google Patents

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TW198719B TW081101751A TW81101751A TW198719B TW 198719 B TW198719 B TW 198719B TW 081101751 A TW081101751 A TW 081101751A TW 81101751 A TW81101751 A TW 81101751A TW 198719 B TW198719 B TW 198719B
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Description

198719 Λ 6 Η 6 五、發明説明（1) 本發明偽關於1-苯基-3 -氮雜雙環烷基-四氫眯唑-2-酮 之新穎衍生物、其製法、包含該物之藥學組成物及其作為 治療劑之用途。 本發明提供具有通式（I)之新穎化合物：
R, (I) 其中，R、1^及1?2，其可為相同或不同，各為氫、鹵素、 羥基、氡基、4〜c6烷基、cf3、q 烷硫基、甲醯基、C2~C6烷醯基、羧基、（^〜（：6烷氧-羰 基、硝基、-N(R4R5)其中1?4及1?5各為氫、（^〜（：6烷基、甲 醯基或C2〜（：6烷醯基；或（R6 R7 ) N - S〇2基，其中R6及R7各 為氫或（^〜c6烷基； R ^為a )基 或b)基 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) -裝· 訂- 線· 經濟部屮央標準而A工消许合作社印製
棚2)】 之^〜%院基、C2〜％嫌基、 c4炔基、甲醯基或 (：6烷醯基；及其藥學上可接受之鹽。 上述依照本發明化合物之式包括所有可能的異構體，特 6紙張尺度逍用中國國家«準(CNS) T4規格(210X2974*) 81. 4. 10,000» (II) 3 198719 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2 ) 別是立體異構體及其混合物。 經濟部中央櫺準局KX工消伢合作杜印製 基為 茫同戈 基 、基、 基 。丙 機酸乙 該可 f 不 j 烷。基乙基。硫 基及 $ 有果苯 M fc 無 ， 基;|式 Μ 。基丙或氣基乙 丙基 ，或蘋、 時該Μ搆II溴鍵、基乙氧、 快醇 S，、酸 δ 蜜 鹽 基， Μ 結Β1ί或直基甲、乙基 為乙 酸酸皮 a)時。f 括 ΐ 氛或乙為基及硫 佳為 ❿礎一一桂 之基佳 U 包 t 為鍵、佳氧基甲 較別 酸及丙、 定by為彳明接 佳支基最甲氧如 基特 §酸 、酸 界之者 h 發 Μ 較分甲，如甲， 炔， 2 氮酸甲 所 定向 本 f ,為如基基為基 CC4基 Ϊ 過草苯 &lt;J 口 41 曰 _ 上界内 子可 ，丁 氧佳硫基~醯 之、、 、 如。所以 Μ 即 t 原基基三烷最烷硫 C…烷 酸酸酸 為物上，(1。_ 碘硫烷第C4，C4甲。C4 妾硫乳様 h合如物式或烷C々或？ 基~ 為基？5Ji' 、檸 基混為合括^ 溴及 ~scl氧C1佳丙c?-hn酸酸 、 代其«3混包^^ 、基 C1 丁 為丁為最烯為 —溴乙酸 取或基其内 氛氧為二佳•及佳，為如 氫羥石 中，代或圍sfeBr、烷佳第較基較基佳例 .、、酒 物型取型範 iIBt 氣、較 、基氧基硫較基 酸酸 ' 合構當構其質),H 為基基基氧丙硫 丁基醛 纟鹽丙酸 化S-，向在先(IM 可炔烷丁 烷異烷及烯烷 h 、、二 明或地外明物式Μ子 、C6、C6、C6SC4C6⑴酸酸烯 發R-樣或發生述 } 原基 ~ 基？ 基 ~硫~ ? 。(1硝醋丁 本為同向本或上 &lt;^^c 丙 C 氧 C 丙 CC 基式如如順 可 内 質於式 、 異 丙 、 醯 酸酸、 (請先閲請背而之注愈事項#堝筠本頁) 本紙張尺度遑用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 4. 10,000張（H) 4 198719 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3) 醇酸及柳酸。 中CF 其 、 , 基 物氰 合 、 化素 之鹵 V)/ 、 (I氫 式為 為各 物’ 合 同 化不 佳或 較同 之相 明可 發， fc· 2 Tt R 及
' R
R 3
C
5 R 4 R /1' N- 或 基 镇 烷 4 C- I—I C 、 基 硫 烷 4 C 氫 為 各 5 R 及 4 R 中 其
r3 基 0 烷 4 C - 2 C 或 基 0 甲 、 基 烷 4 C IX C
\—-/ b 或 13 Η R C 1 ( Ν/ 之 受 接 可 上 學 藥 其 及 基 烷 4 C TX C 為 8 R 而 2 或 1 為 Π 中 。 其鹽 下 如 例 之 物 合 化 佳 較 之 明 發 本 照 依 基 - 3 - 辛 _—_ 2 2 2 I__ 環 雙 雜 氮 咪 氫 四- 基 苯 氯 - 3 (請先閲讀背而之注意事項#填艿本頁) 唑 国 四 I 基 苯 氯 二 - 5 3 /C· - 3 嫌 基 - 3 I 辛 rI—一 2 2 2 ____ 環 雙 ·’ 雜酮 氮2-1 -(1唑 1-眯 氫 基 - 3 I 辛 |-1 2 2 2 I___ 環 雙 雜 氮 基 胺- 4 /V I 3 基 苯 氯 酮 經濟部中央櫺準局A工消费合作杜印製 基 I 3 I 辛 |--1 2 2 2 __. 環 雙 2 I 0 唑気 味(1-氫-( 1X 四 酮 I 2- 唑 眯 氫 四 基 I 3 J 辛 2 2 2 -__ 環 雙 雜 氮 基 胺 - 3 基 苯 氛 咪 氫 四 I \1/ 基 苯 溴- 3 唑 I···'&quot;·-* 謳 唑 眯 氫 四 基 苯 基 甲 氣 二- 3 Γ\- 3 - 基- 3 * 辛 !--1 2 2 2 __» 環 雙围 - 雜 氮 2 本紙張尺度遑用中a a家標準(CHS)肀4規格（210X297公;¢) 5 81. 4. 10,000張（H) Ϊ9Β71&amp; Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 ) 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-苯基-四氫眯唑-2-酮； 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3-甲氣笨基）-四氫 眯挫-2-酮；及其藥學上可接受之鹽，待別是鹽酸鹽。 本發明之化合物及其鹽可藉一方法而被獲得，該法包含 一含羰基之環化劑與式（I )之化合物反應：
NIH
NIH (請先閲請背而之注意事項外填寫本頁) 經濟部中央標準”句貝工消伢合阼杜印奴 (其中，R , Ri , R2及R3定義如上），如有必要，將式（I ) 之化合物轉化成式（I)之另一化合物，及/或，如有必要， 將式（I)之化合物轉化成其藥學上可接受之鹽，及/或，如 有必要，將鹽轉化成一游離化合物，及/或，如有必要， 將式（I)化合物異構物之混合物分離成單一異構物。 依照本發明之含羰基之環化劑為例如鹵甲酸烷酯，通常 為鹵甲酸4〜C4烷酯，特別是氛甲酸甲酯，脲或Ν , Ν -羰基 二咪唑，以後者較佳。 環化反應可在反應溫度約為5 0 υ至回流溫度下，如有必 要，在惰性氛圍如氮下，於一選自例如四氫呋喃、苯、甲 苯及二甲苯之非質子性有機溶劑内實施之。 如有必要，式（I)之化合物可被轉化成式（I)之另一化合 物。因此，例如，式（I)中R、 4、及！?2中之一®或多個為 胺基之化合物，可被轉化成另一式（I)化合物，其中R 、^ 及4中之一個或多個為c2〜c6烷醯胺基或甲醛胺基者。 裝- 線_ 本紙張尺度遑用中β B家楳準（CNS)肀4規格(210x297公Λ) 81. 4.丨0,000張（1【) 6 Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 ) 式（I)化合物中R、1^及1^中之一個或多個為羧基者，可 被轉化成另一式（I)化合物，其中R、1^及1?2中之一値或多 個為（^〜{：6烷氣羰基者，反之亦然。此等任意轉化可藉已 知方法而被實施。 式（I)化合物之任意成鹽作用及鹽之轉化成自由化合物 及自異構物之混合物分離單一異構物可藉傅統方法實施之。 例如，幾何異構物如内向及外向異構物之混合物之分離 可藉自適當溶劑之分段結晶，或藉層析術，不論管柱層析 術或高壓液相層析術而被實施。 新穎之式（I )化合物可藉式（IV)或式（V)化合物或其鹽（ 特別是鹽酸鹽）與式（Μ )化合物反應
R \&lt;^^nh-ch2-ch2-nh2 (請先閲讀背而之注意事項孙填窍本頁) R；
R (其中，R、h及I定義如上） (III) 經濟部中央櫺準鈞A工消&quot;合作社印製
(IV) °\ N-Rr (V) (其中，及η定義如上）而被獲得，如此得到之式（I )化 合物中，R3如上文a)或b)項所定義者 本紙張尺度遑用中B國家橒準(CNS) TM規格（210X297公放) 7 81. Ί. 10,000張（It) Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準局ts：工消f合作杜印3i 五、發明説明（6 ) 式（H )化合物與式（IV)或（V)化合物之反應可依照己知 方法而被實施。依照本發明之較佳具體例，若該反應提供 式（I )化合物之異構物之混合物時，於進行上述環化反應 以前，該異構物之混合物可藉習知方法如矽膠急驟層析術 而被分離成單一異構物如内向及外向異構物。式（I)、 (IV)及（V)之化合物為己知化合物，或可自已知化合物及 藉已知方法而被獲得。 當在上述化合物中，諸基在上述反應時需要被保護時， 該等基可在反應發生前以傳統方式被保護，然後去保護。 保護基之例為通常使用於肽類化學中者。 本發明之化合物對5 -羥色胺的条統有活性，特別可作為 5HT3受納體拮抗劑，例如由其被發現在依照Fozard J.R. Naunyn-Schiniedeberg 's Arch. Pharmacol. 3 2 6, 36 - 4 4 ( 1 9 8 4 )所述之方法，對於麻醉鼠中5-HT所引起之von Bezold-Jarish化學反射有拮抗活性之事實可證實。 下表I報導本發明之代表性化合物1 - (；1 -氮雜雙環[2 . 2 . 2]辛基-3基）-3-(3-氣苯基）-四氫眯唑-2-酮（internal Co d e F C E 2 6 7 7 8 )在此試驗中所得之體内5 Η T 3拮抗活性數 據。 表1 於被麻辞之鼠護内，i.v.FCE 26778對5-HT(20wg/kg i. v.)所引起之Bezold-Jarisch反射之抑制率值為來自6値動 物之平均值士 S.E.M 化合物 劑量 ％抑制率 ED5Q U s/kg ) (請先閲讀背而.之注意事項孙塡窍本頁) 裝- 線. 本紙5JL尺度遑用中國S家標準（CNS)T4規格（210X297公；《：) 8 81. 4.】0,000張（II) Λ 6 1$ 6 五、發明説明（7) (μ g / k g i . v .) (上、下限值） FCE 26778 30 26.66 土 5.25* 100 59.57 + 5.87'^ 74.94 (54.50-98.39) 300 81.33 + 3.32 媒液 - 1.55 + 4.01 - *舆對照組相較P &lt; 0 . 0 1 ( D u η n e t t試驗） 本發明化合物亦被發現在依照K i 1 p a t r i c k G . J .等人， Nature，330 ,746-748(1987)所述之方法中，對 3h-gR 65630(選擇性5-HT3受納體拮抗劑）之結合能有效及具選 擇性之抑制。 下表I報導比較本發明代表性化合物FCE 26778與已知 參考化合物MDL 72222及滅吐靈（nietoclopramide)之體外 試驗所得之數據。 MDL 72222為下式之化合物 (請先閲讀背而之注意求項#填&quot;木頁)
經濟部屮央標準而员工消汴合作fi印14 GR 65630為下式之化合物
ι.谓於 MDL 72222,請參照 Nature, 330, 746-7 4 8 ( 1987) 本紙》尺度边用中國因家楳準（CNS) &lt;P4規格（210x297公;¢) 9 81. 4. 10,000張（I!) Η α 3 - f— 8 ui 0 66 Λ11 五、發明説明（8 ) ，而關於滅吐蚕，請參照Merck Index第10販6019, 880頁。 表a 老鼠内葬皮質中5-HT結合親合力（a) 化合物 K i ( ηΜ ) K i ( w Μ ) 高 低 FCE 26778 4.42 1.1 MDL 72222 25.5 - 滅吐蚕 547 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央標準局κχ工消合作社印3i (a )以[3 Η ] - G R 6 5 6 3 0 標記之 5 - Η T3 位置。 試驗化合物可與在鼠腦之内鼻皮質中以3H-GR 65630標 記之5-HT3-5-羥色胺受纳體互相作用。其中，FCE 26778 依照二位置而非線性配合楔型互相作用，而M D L 7 2 2 2 2及 滅吐靈則依照一位置非直線性配合置換3H-GR 65630 :此 為為何對後二化合物僅一（而非二）K i值被報導於表2之理 由。 表中數據清楚顯示本發明之化合物具有較參考物更優異 之活性。鑒於該等活性，本發明化合物可用於，例如， 中樞神經糸統機能失調如爱鬱及精神異常之治療及/或腸 蠕動失調及/或嘔吐之治療。 鑒於上述活性，本發明之化合物亦可用作例如抗偏頭痛 或抗藥物上瘸劑，或用作知覚活化劑。 本發明化合物進一步被發現作為止痛劑之用途。本發明 化合物之止痛作用，例如，由其於甲醛水溶液誘發之炎性 疼痛試驗中具活性而被顯示，該試驗由Dubuisson及 裝· 線- 本紙》尺度边用中as家榣毕(CN5)1H規格(2】0X297公;¢)10降正賈 81. 7. 20.000ife(II) 經濟部中央櫺準局β工消佾合作杜印製 19671^ Λ 6 _ΙΜ3_ 五、發明説明（9 ) D e η n i s敘述於”甲醛水溶液試驗”嗎啡、师替啶及腦幹刺激 於鼠與貓之止痛·功效之定量研究&quot;（Pain4, 161, 1977)。 鑒於其止痛待性，式（I)之化合物可用於，例如，哺乳 動物之疼痛治療，例如，人體若干形式之炎性疼痛之治療。 對於預防療法或治療處理，本發明化合物之成人適用劑 量，可為每公斤體重約0.010至約20mg,視選擇之服用方 式、所選特別化合物，治療下之特定病人及疾病之性質及 嚴重性而定。例如，本發明之化合物，1 - (1 - S雜雙環[2 . 2.2]辛基-3-基）-3-(3 -氯苯基）四氫咪唑-2 -酮適於在此範 圍之劑量下口服。 較好是，化合物可，例如，以單劑或分成數劑服用，但 全部每天用量在約0.020〜10rag/kg /日之範圍内。 當然，此等服法可被調整以提供最佳治療回應。 本發明之化合物可以各種劑量形式服用，例如，以錠劑 、膠囊、糖、或膜衣錠劑、液態溶液或懸浮液之形式口服。 本發明包括藥學组成物，其包含一本發明化合物及藥學 上可接受的賦形劑（其可為載體或稀釋劑）。 含有本發明化合物及藥學上可接受載體或稀釋劑之藥學 組成物之性質，當然，視希望的服用途徑而定。 組成物可用習知成份以傳統方式配製。例如，本發明之 化合物可以水性或油性溶液，或懸浮液、錠劑、藥丸、明 膠膠囊、糖漿、滴劑或栓劑之形式被服用。 因此，對於口服，含有本發明化合物之藥學組成物較好 是錠劑、藥九或明膠膠囊，其包含活性物質與稀擇劑，例 (請先閲請背而之注念事項洱堝窍本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度遑用中Β Β家楳準(CN5) Τ4規格(210X297公龙) Π 81. 4. 10,000¾ (11) 1S6719 Λ 6 li 6 經濟部屮央標準局A工消伢合作杜印3i 五、發明説明（10) 如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素； 潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或鈣、及 /或聚乙二醇；或其亦可包含粘合劑如澱粉、明膠、甲基 缫維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃耆膠、聚乙烯吡 咯烷酮；解聚劑如澱粉、海藻酸、海藻酸鹽、澱粉羥乙酸 銷；起泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，如蛋黃素、聚山 梨酸酯、肉桂硫酸酯；及通常，使用於藥學配方中之非毒 性及藥理學上惰性之物質。該藥學製劑可以已知方式製成 ,例如，利用混合、製粒、製錠劑、加糖衣或加膜衣之程 序。口服之液體分散液可為，例如，糖漿、乳液及懸浮液 糖漿作為載體可包含例如蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露 醇及/或山梨糖醇。 +懸浮液及乳液作為載體可包含，例如，天然樹膠、瓊脂 、海藻酸鈉、果膠、甲基纖雒素，羧甲基纖維素或聚乙烯 醇。 對於肌肉内注射用之懸浮液或溶液可包含活性化合物以 及藥學上可接受的載髏，例如，無菌水h橄欖油、油酸乙 酯、二醇類，例如，丙二醇，如有必要，適量之利多卡因 鹽酸鹽。 靜脈注射用之溶液或輸注液可含有作為載體之例如，無 菌水，其較好是無菌等張食鹽水溶液。 栓劑可含有活性化合物以及藥學上可接受之載劑，例如 ，可可-奶油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯界面 活性劑或蛋黃素。 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度逍用中a B家楳準(CNS)T4規格(210x297公釐) 12 81. 4. ]0,000張（I!) 經濟部中央櫺準局员工消伢合作社印？4 ί 邮9 Λβ __Π6_ 五、發明説明（11) 下列實施例為例示性但不限制本發明。 實施例1 料-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-『-(3-氛苯基）-1,2- 二胺基乙烷 於氮氛圍下，將3 -吡啶酮鹽酸鹽（1.01g, 0.00627莫耳） 加入Ν-(3 -氯苯基）-1,2 -二胺基乙烷（lg; 0.00586莫耳）溶 於2 5 m义無水甲醇之攪拌溶液内。藉加入冰醋酸使P Η值被 調整為ΡΗ6。將氡基硼氫化鈉（0.74g; 0.0117莫耳）分成二 份加入。反窿混合物披回流1 0小時，冷卻，然後過濾之。 在蒸發至乾燥後，用水溶混殘餘物、用20%氫氣化銷溶液 鹸化及用醋酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌有機層、在無水 硫酸納上乾燥，且在過濾後，蒸發至乾燥。殘餘物俱藉矽 膠急驟層析術（二氛甲烷-甲醇-3 0 %氫氣化銨，1 5 0 : 5 0 : 5 溶離液）純化，以提供為澄明油之所欲産物（0 . 6 6 g)。 C15H22Cjl N3理論值=C:64.38; Η:7·93; N:15.02; Cl:12.67 實測值=C:64.64; H:8.02; N:14.81; Cl:12.27 實施例2 N-(内-8 -甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-Ν’- (3 -氛 苯基）-1,2 -二胺基乙烷；N-(外-8 -甲基-8-氮雜雙環[3.2. 1 ]辛-3-基）-Ν'- (3-氯苯基）-1,2-二胺基乙烷。 於氮氛圍下，將tropinone(1.53g; 0.11莫耳）加入N-(3 -氯苯基）-1,2 -二胺基乙烷（2.06g; 0.01莫耳）溶於50111文 無水甲醇之攪拌溶液内。藉加入冰醋酸將pH值調整至PH6 。將氣基硼氫化鈉（1 . 2 5 g ; 0 . 0 2莫耳）分成三份加入。反 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 線&lt; 本紙ft尺度逍用中B Η家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 13 81. 4.】0,000張（Π) XSB719 五、發明説明（12) 應混合物被回流8小時、冷卻然後過濾之。在蒸發後.，用 水溶混殘餘物、用20S；氫氧化紡溶液鹼化，並用醋酸乙酯 萃取三次。用鹽水洗滌有機層、在無水硫酸鈉上乾燥，且 在過濾液，蒸發至乾燥。殘餘物係藉矽膠急驟層析術（二 氯甲烷-甲烷- 30¾氫氣化銨，150: 50: 5作為溶離液）純化 &gt; 以 提 供 1 · 2g 為 白色固 證之内向型産 (熔 點 ： 82.5- 8 5 .5 C16H24 Cil n3, 理論值=C : 65 .40 Η = ：8.23; ；Ν = 14 .30 , Cil = 12. 07 ； 實測值=C = 65 • 06 Η = 8.04 ； ；Κ = 14 .1 9 ； C儿= 12. 07) ，然後提供0 . 52 g為 白 色 固體之 外 向 型 産 物 (熔點： :62 〜6 4 t：;實測值= =C =64 . 87 ；Η = 7 • 94 ； Ν = :1 3 . 85 ; Cil = 11. 81)〇 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央櫺準而Α工消t合作社印製 實施例3 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3-氛苯基）-四氫眯 唑-2 -酮鹽酸鹽。 將Ν,Ν -羰基二咪唑（2.04g; 0.0125莫耳）加至N-(l -氮雜 雙環[2.2.2]辛-3-基）-Ν’- (3 -氛苯基）-1,2 -二胺基乙烷 (2.7g; 0.0097凳耳）溶於無水四氫呋喃（10m义）之攪拌溶 -t 液内。 反應混合物在氮氛圍下被回流8小時。在蒸發後，殘餘 物以醋酸乙酯溶混、用水洗滌並在無水硫酸鈉上乾燥。在 過濾及蒸發至乾燥後，産品係藉矽膠急驟層析術（二氛甲 烷-甲醇-3 0 S氫氣化銨，1 8 0 : 2 0 : 2作為溶離液）純化，接 著用過量之鹽酸乙醇溶液處理之。濾集粗鹽並自無水乙諄 再結晶，以産生1.5g所欲産物；溶點：234〜239Τϋ。 本紙張尺度遑用中a Η家標準(CNS) 規格(210X297公龙) 81. 4. 10,000» (II) 14 經试部中央榀準局β工消作合作社印奴 _lie_ 五、發明説明（13) 依照類似程序，可製備下列化合物，其為游離型産物或 其鹽酸鹽。 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(5-氛-2 -甲氣苯基） -四氫眯唑-2-酮鹽酸鹽熔點：209〜2151 ; 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(5 -氣-2-翔基苯基） -四氫咪唑-2-酮熔點：164〜167C ; (内）-1-(8 -甲基-8-気雜雙環[3.2.1]辛-3 -基）-3-(3 -氣 苯基）-四氫眯唑-2 -酮鹽酸鹽熔點：264〜2681C ; (外）-1 - ( 8 -甲基-8 -氮雜雙環[3 . 2 . 1 ]辛-3 -基）-3 - ( 3 -氮 苯基）-四氫眯唑-2-酮鹽酸鹽水合物熔點：239〜243f ; (内）_1_(9 -甲基-9-氮雜雙環[3. 3.1] 士 -3-基）-3-(3 -氯 苯基）-四氫眯唑-2-酮鹽酸鹽熔點：243〜249¾ ; (外）-1-(9 -甲基-9-氮雜雙環[3. 3.1] 士 - 3-基）-3 - (3-氮 苯基）-四氫咪唑-2-_熔點：157.5~161.51; (内）-1-(8 -甲基-8 -氮雜雙琿[3.2.1]辛-3 -基）-3-(5 -氮 -2 -甲氧苯基）-四氫眯唑-2 -酮鹽酸鹽 熔點：224〜228Ό ； (内）-1-(9 -甲基-9 -氮雜雙環[3.3.1]壬-3 -基）-3 - ( 5 -氯 • t -2 -甲氣苯基）-四氫眯唑-2 -酮鹽酸鹽熔點：100¾ ; 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3 -苯基-四氫眯唑- 2-酮熔點：1 4 0〜1 4 3 °C ; 1-U -氮雜雯環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3,5 -二氛苯基）-四 氫咪唑-2-酮鹽酸鹽熔點：248.5〜254^：;. 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3-(3 -三氟甲基苯基-四氫咪唑-2 -酮熔點：1 3 0 . 5〜1 3 4 . 5 t ; (請先閱請背而之注意事項孙蜞寫本頁) 本紙ft尺度遑用中Β國家標準(CNS) «Ρ4規格(210X297公*) 15 81. 4. 10,000張（11) 五、發明説明（14) 經濟部屮央櫺準而A工消伢合作杜印災 1-(1-氮雜雯環[2·2.2」'辛-3-基）-3-(3 -甲硫基苯基）-四 氫眯唑-2-酮鹽酸鹽熔點：20510分解；1-(1-氪雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(4-胺基-3-氛苯基） -四氫_牲-2-酮熔點：176.5〜182(1〇; 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(4 -氮苯基）-四氫眯 唑-2-酮熔點：175〜178T：; 1-U -氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3-(3 -甲氧苯基）-四氫 咪唑-2 - _ 熔點：1 2 0〜1 3 3 υ ; 1 - ( 1 -氮雜雙環[2 _ 2 . 2 ]辛-3 -基）-3 - ( 3 -溴苯基）-四氫咪 唑-2-酮熔點：132〜136 °C ; 1 - ( 1 -氪雜雙環[2 . 2 · 2 ]辛-3 -基）-3 - ( 3 -氛苯基）-四氫眯 唑-2-酮熔點：163〜1671 ; 1 - U -氮雜雙環[2 . 2 · 2 ]辛-3 -基）-3 - ( 3 -硝苯基）-四氫咪 唑-2 -酮鹽酸鹽熔點：220Odec.; 1-(1-氮雜雙環[2.2.]辛-3 -基）-3-(3 -甲苯基）-四氫眯 -* 唑-2 -酮熔點：1 2 2〜1 2 (TC ; 1 - (1 -氮雜雙環[2 · 2 · 2 ]辛-3 -基）-3 - ( 3 -胺基-4 -氣苯基） -四氫咪唑-2 - _ 熔點：1 5 0〜1 6 5 ΐ ; 1-(1-氮雜雙環[2. 2.2]辛-3 -基）-3 - (4 -氨-3-硝苯基）-四氫咪唑-2 -銅鹽酸鹽熔點·· 2 3 5它分解；及 1 - ( 1 -氮雜雙環[2 · 2 . 2 ]辛-3 -基）-3 ( 3 -氛-4 -硝苯基）-四 (請先閲請背而之注意事項存填寫本頁) 未紙張尺度边用中S B家樣準（CNS) T4規格（2丨0x297公;¢) 81. 10,000張（Π) 16 Λ β \\6 五、發明説明（15)氫咪唑-2-酬熔點：155.5〜160.5¾。 實施例4 經濟部中央標準局A工消¢:合作杜印製 藉摻合並壓製下列成份可製造各重150g並含有60 mg活性 物質之錠劑： 1 - (1 -氮雜雙環 [2.2 .2] 辛 -3 -基)-3- 6 0 mg (3 -氛苯基）-四氫 咪唑 -2- 酮 鹽 酸鹽 澱 粉 5 0 rag 纖 維 素微晶 體 3 0 mg 聚 乙 烯吡咯 烷酮 5 mg 羧 甲 基鈉澱 粉 4 . 5 ing 硬 脂 酸鎂 0 . 5 mg 實 施 例5 劑 量各為 2 0 0 mg 並含 有8 0rag活性物質 之膠囊可被製成5 下 • 1 - (1 -氮雜雙環[2 ：.2.2 ]辛 -2 -基）-3-(3 -1 -氛苯基）-四氫眯 唑-2 -酮 鹽 酸 鹽 8 0 rag 玉 米 粉 6 0 mg m 維 素微晶 體 5 9 nig 硬 脂 酸鎂 1 mg 此 配方可 被包膠於二Η 硬 明 膠读内， 且各膠囊之劑量 2 0 0 mg (請先閲請背而之注意卞項件塡荈本頁) 裝· 訂- 線 本紙張尺度遑用中a鼷家楳毕（CNS) T4規格（210x297公；¢) 81' 4. 10,000張（II) 17

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 81. ίΐ. -3 條正名 六、申請專利·苑圍 1.—種式（I )之化合物及其藥學上可接受鹽：
    % 基 醯 甲、 ,、基 中基硫 其羥烷 、 R 及 素 鹵 Ν 氫 為 各 同 不 或 同 相 為 可 其 基 氰 '3基 CFM 、烷 基cfi 烷 ~ 基 氧 烷 硝 、 基 羰 醒各.a 甲R?為 、 及 R?
    及(R %或 中 .， Ϊ 其基基 y酿烷 4«烷 C6 、 氫 基為 羧各 _ 基 氣烷 烷C6 中 其 基 (請先«1讀背面之注意窣項再填寫本頁) 或 ¾ 為 數 整 之 第 圍 範 利 或專 L請 甲 , 如 中 2 其 藥 其 及 〇 物 基合 烷化 C4之 ί ) 1 I C ( 或式 氫之 為述 R8所 而項 經濟部中夬標準局員工消f合作杜印製 R.C 及為 4 3 Φ. &gt; R R 其基中 .， , 氰其基 鹽 、，醛 之素 烷 受鹵 4 C 接、(R~ 可氫-Nc2 上為或或 學各基基
    1¾ 氫 為 各
    本紙張尺度適;丨]中闽W家榣準（CNS)V4規格(210x297公竑）1 , 氣 同烷 不CA 或 ~ 同 C1 相 、 為基 可硫 其烷k 0 甲 基 烷 CH AT _ B7 - ct __D7_ 六、申請專利苑園 其中，η為1或2而1?8為（：1〜（：4烷基。 3. —種選自下列化合物所組成群類之化合物及其藥學上 可接受之鹽： 1-U -氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3-(3 -氮苯基）-四氫眯 唑-2-酮 1-U-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3,5-二氛苯基）-四 氫咪唑-2 -酮； 1-U-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(4-胺基-3-氛苯基） -四氫咪唑-2-酮 1-U -氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3-(3 -胺基-4 -氛苯基） -四氫眯唑-2-酮； 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3 -溴苯基）-四氫眯 唑-2-酮 1-U -氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）-3-(3-三氟甲基苯基）-四氫咪唑-2-酮； 1-(1-氪雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-苯基-四氫咪唑-2-酮； 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-3-(3-甲氣苯基）-四氫 咪唑-2-酮。 經濟部中夬嘌準局S工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -打· ，綠. 4. 如申請專利範圍第1項所述之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽之製法，該法包含用一含羰基之環化劑與式（E) 化合物反應：
    本紙張尺度適;丨]中闽Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公垃）2 AT χδΒ7ίδ C7 _D7 六、申請專利苑園 (其中，R、4、1?2及1?3如申請專利範圍第1項所定義者）， 如有必要，將式U)之化合物轉化成g—式（I)化合物，及 /或，如有必要.將式（I)之化合物轉化成其藥學上可接受 之鹽，及/或，如有必要，將鹽轉化成一游離化合物，及/ 或，如有必要，將式（I)化合物異構物之混合物分離成單 一異構物。 5. —種用於治療與5-羥色胺有關之疾病之藥學組成物， 其包含適當載體及/或稀釋劑，及如申請專利範圍第1項所 述之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽作為主要成份者。 6. 如申請專利範圍第1項所述之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽，其可用作中樞神經糸统機能失調治療劑。 7. 如申請專利範圍第1項所述之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽，其可用作抗憂费劑。 8. 如申請專利範圔第1項所述之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽，其可用作抗喔吐劑。 經濟部中夬il'A局員工消費合作杜印製 (請先間讀背面之注意事項再瑱寫本百) .訂— 9. 如申請專利範圍第〗項所述之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽，其倦用於製備中樞神經糸統機能失調、腸孀 動失調、嘔吐及偏頭痛之治療藥劑，或作為知覺活化劑及 抗藥物上癮劑或止痛藥。 10. —種式（I )化合物
    本紙張尺度適川中闽Η家槺iMCNS) Ψ4規格(210x297公釐）3 198719 B7 C7 _._D7 _ 六、申汸專利篼® 其中，R、[^及！^，其可為相同或不同，各為氫、鹵素、 羥基、氡基、（^-(：6烷基、CF3、烷氧基、（^-(：6 烷硫基、甲醯基、c2-c6烷醯基、羧基、（^-(：6烷氣-羰 基、硝基、-n(r4r5),其中r4&amp;r5各為氫、Cr%烷基、 甲醯基或C2:C6烷醯基；（R6R7 ) N-SOy®，其中尺6及R7# 為氫或C烷基； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »&quot;
    其中，η為1或2之整數而1?8為氫或CiKCi烷基。 .訂---- .綠· 經濟部中央堞哗局員工消费合作社印製 本紙张尺度適;II中ffl Η家櫺準(CNS) 規格(210x297公釐）4
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