RU2056418C1 - Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2056418C1 RU2056418C1 SU925011244A SU5011244A RU2056418C1 RU 2056418 C1 RU2056418 C1 RU 2056418C1 SU 925011244 A SU925011244 A SU 925011244A SU 5011244 A SU5011244 A SU 5011244A RU 2056418 C1 RU2056418 C1 RU 2056418C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- oct
- imidazolidin
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- WLBBEQYXWLWOFD-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCCNC)O Chemical compound CC(CCCCCNC)O WLBBEQYXWLWOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве антогонистов 5НТ3-рецептора. Сущность изобретения: продукты-производные имидазолидин-2-она ф-лы I, приведенной в тексте описания, где R, R1 и R2 - одинаковые или различные, водород, галоген, гидрокси, циано, С1 - С4-алкил, CF3, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилтио, нитро или NH2-группа. R3-радикалы ф-л 2 и 3, приведенных в тексте описания, где n-1 или 2, R8 - водород, С1 - С4-алкил или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединение ф-лы 4, приведенной в тексте описания. Реагент 2: карбонилсодержащий агент циклизации. Условия реакции: в среде органического растворителя при нагревании. 3 с. и 2 з. п. ф-лы. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным 1-фенил-3-азабициклоалкилимидазолидин-2-онов, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их в качестве терапевтических средств.
Изобретение предлагает новые соединения общей формулы I
(I) в которой каждый из R, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, галогеном, гидрокси-, циано-, С1-С6-алкилом, CF3, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкилтио-, формилом, С2-С6-алканоилом, карбокси-, С1-С6-алкокси-карбонилом, нитро-, -N(R4R5)-группой, в которой каждый из R4 и R5 независимо является водородом, С1-С6-алкилом, формилом или С2-С6-алканоилом; или (R6R7)N-SO2-группой, в которой каждый из R6 и R7 независимо является водородом или C1-C6-алкилом;
R3 является группой (а) или (b)
(a)
(b) 
в которой n является целым числом 1 или 2, а R8 является водородом, C1-С6-алкилом который не замещен или замещен фенилом, С2-С4-алкенилом, С2-С4-алкинилом, формилом или С2-С6-алканоилом; и фармацевтически приемлемые соли их.
(I) в которой каждый из R, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, галогеном, гидрокси-, циано-, С1-С6-алкилом, CF3, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкилтио-, формилом, С2-С6-алканоилом, карбокси-, С1-С6-алкокси-карбонилом, нитро-, -N(R4R5)-группой, в которой каждый из R4 и R5 независимо является водородом, С1-С6-алкилом, формилом или С2-С6-алканоилом; или (R6R7)N-SO2-группой, в которой каждый из R6 и R7 независимо является водородом или C1-C6-алкилом;
R3 является группой (а) или (b)
(a)
Формула, представленная для соединений изобретения, включает все возможные изомеры, в особенности стереоизомеры, а также их смеси.
В соединениях изобретения, в которых заместитель R3 является группой (а), такая группа может находиться в R- или S-кнфигурации, или в виде смеси их.
Подобным образом, когда заместитель R3 является группой (b), такая группа может находиться в эндо- или экзоконфигурации или в виде смеси их, причем эндоконфигурация является предпочтительной.
Изобретение включает в своем объеме метаболиты и метаболитические предшественники или биопредшественники (обычно известные как пролекарства предшественники лекарственного средства, превращающиеся в организме в активное лекарство) соединений формулы (I). А именно изобретение включает соединения, которые имеют формулу, отличную от указанной формулы (I), но которые тем не менее при введении человеку превращаются прямо или косвенно ин виво (в живом организме) в соединение формулы (I).
Атом галогена может быть атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно он является хлором или бромом. Алкильной, алкенильной, алкокси- и алкилтио-группой могут быть разветвленные или линейно-цепные группы.
С1-С6-Алкильной группой предпочтительно является С1-С4-алкильная группа, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная или трет-бутильная, в особенности метильная или этильная.
С1-С6-Алкокси-группой предпочтительно является С1-С4-алкокси-группа, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси, предпочтительно метокси и этокси-группа.
С1-С6-Алкилтио-группой предпочтительно является С1-С4-алкилтио-группа, например метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио, в особености метилтио.
С2-С4-Алкенильной группой предпочтительно является аллильная.
С2-С4-Алкинильной группой предпочтительно является пропаргильная.
С2-С6-Алканоильной группой является например, С2-С4-алканоильная группа, в особенности ацетильная и пропионильная.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислот неорганических, например азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислот, или органических, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислот.
Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой каждый из R, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, является водородом, галогеном, циано-, CF3, С1-С4-алкилтио-, С1-С4-алкокси- или -N(R4R5)-группой, в которой каждый из R4 и R5 независимо является водородом, С1-С4-алкилом, формилом или С2-С4-алканоилом;
R3 является группой (а) или (b), в которой n является 1 или 2,
(a)
(b) 
а R8 является С1-С4-алкилом; и фармацевтически приемлемые соли их.
R3 является группой (а) или (b), в которой n является 1 или 2,
(a)
Примерами предпочтительных соединений изобретения являются следующие:
1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3- хлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(4-амино-3-хлор-фенил)-имидазолидин- 2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-2-(3- бромфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)-имидазолидин- 2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-фе-нил-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-метоксифенил(-имидазолидин-2-он, и фармацевтически приемлемые соли их, в особенности хлоргидраты.
1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3- хлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(4-амино-3-хлор-фенил)-имидазолидин- 2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-2-(3- бромфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)-имидазолидин- 2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-фе-нил-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-метоксифенил(-имидазолидин-2-он, и фармацевтически приемлемые соли их, в особенности хлоргидраты.
Соединения изобретения и их соли могут быть получены по способу, включающему реакцию взаимодействия соединения формулы II
в которой R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения, с карбонилсодержащим агентом циклизации и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) и другое соединение формулы (I) и/или, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль его, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделение смеси изомеров соединений формулый (I) на индивидуальные изомеры.
Карбонилсодержащим агентом циклизации, согласно изобретению, является, например, алкиловый эфир галоидмуравьиной кислоты, типично С1-С4-алкиловый эфир галоидмуравьиной кислоты, в особенности метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, мочевина или N, N-карбонилдиимидазол, причем последний является предпочтительным.
Реакция циклизации может проводиться в апротонном органическом растворителе, выбранном, например, из тетрагидрофурана, бензола, толуола и ксилола, при температурах реакции, варьируемых примерно от 50оС до температуры кипения с обратным холодильником, и если необходимо в инертной атмосфере, например азоте.
Соединение формулы (I) может быть превращено, если необходимо, в другое соединение формулы (I). Например, соединение формулы (I), в которой один или более из R, R1 и R2 является амино-группой, может быть превращено в другое соединение формулы (I), в которой один или более из R, R1 и R2 является С2-С6-алканоиламино- или формиламино-группой.
Соединение формулы (I), в которой один или более R, R1 и R2 является карбокси-группой, может быть превращено в другое соединение формулы (I), в которой один или более из R, R1 и R2 является С1-С6-алкоксикарбонилом, и наоборот. Эти необязательные превращения могут быть проведены по общеизвестным методам.
Необязательное солеобразование соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры могут быть проведены по общеизвестным методам.
Например, разделение смеси геометрических изомеров, например эндо- и экзоизомеров, может быть проведено путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя или хроматографическим путем либо с помощью колоночной хроматографии, либо жидкостной хроматографией высокого давления.
Соединения формулы (II), которые являются новыми, могут быть получены реакцией соединения формулы (III)
R
в которой R, R1 и R2 имеют определенные выше значения, либо с соединением формулы (IV) или формулы (V), либо с солью его, в частности хлоргидратом.
R
0 
(IV) 0 
(V) в которой R8 и n имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (II), в которой R3 имеет определенные выше значения, в пунктах (а) или (b) соответственно.
Реакция соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или (V) может быть проведена по известным в данной области методам. Согласно предпочтительному примеру осуществления изобретения, если реакция дает смесь изомеров соединения формулы (II), то перед тем, как подвергнуть их указанной реакции циклизации, такая смесь изомеров может быть разделена на индивидуальные изомеры, например эндо- и экзоизомеры, по хорошо известным методам в данной области техники, например, с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле.
Соединения формулы (III), (IV) и (V) являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из известных соединений и по известным методам.
Когда в описанных выше соединениях присутствуют группы, которые нуждаются в защите во время описанных выше реакций, такие группы могут быть защищены общепринятым образом до проведения реакции, а затем подвергнуты удалению защиты (деблокированию). Примерами защитных групп являютмся группы, обычно применяемые в химии пептидов.
Соединения изобретения являются активными в отношении серотонинэргической системы, в особенности в качестве антагонистов 5НТ3 рецептора, о чем свидетельствует, например, факт, что они, как было найдено, являются активными при антагонизации хеморефлекса фон Безольд-Джариша, вызываемого 5-НТ у анестезированных крыс, согласно методу, описанному Фозардом (Fozard G.R. Naunyn-Schmiedeborgis arch. Pharmacol, 326, 36-44 (1984).
В табл.1 приведены данные по ин-виво 5НТ3-антагонистической активности, полученные при этом испытании для показательного соединения изобретения -1(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)3-(3-хлор-фенил)имидазолидин-2-oна (внутренний код FCE 26778).
Т а б л и ц а 1. Ингибирование рефлекса Безольд-Джариша, вызываемого посредством 5-НТ3 (20 мкг/кг внутривенно), с помощью внутривенного введения FCE 26778 анестезированной крысе.
Величины являются усредненными ±S.E.M. от 6 животных
Соединения изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами связывания 3Н-GR65630 (селевтиный антагонист 5-НТ3 рецептора) согласно методу, описанному Килпатриком и др. (Kilpatrick I.G. et al. Nature, 330, 746-748 (1987)).
Соединения изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами связывания 3Н-GR65630 (селевтиный антагонист 5-НТ3 рецептора) согласно методу, описанному Килпатриком и др. (Kilpatrick I.G. et al. Nature, 330, 746-748 (1987)).
В табл.2 привдены данные, полученные при ин виво испытания для показательного соединения изобретения FCE 26778 по сравнению с известными контрольными соединениями MDL 72222 и Метоклопрамидом.
MDL 72222 является соединением формулы
GR 65630 является соединением формулы
(В случае MDL 72222 см. журнал Nature, 330, 746-748 (1987), а в случае Метоклопрамида см. каталог Merck Indey 10-е издание 6019, стр. 880).
GR 65630 является соединением формулы
(В случае MDL 72222 см. журнал Nature, 330, 746-748 (1987), а в случае Метоклопрамида см. каталог Merck Indey 10-е издание 6019, стр. 880).
Испытуемые соединения были способны взаимодействовать с 5-НТ3-серотониновыми рецепторами, мечеными с 3Н-GR 65630 в энторинальном корковом слое (в энторинальной коре) головного мозга крыс. Из этих соединений FCE 26778 взаимодействовали согласно модели двух сайтового нелинейного подбора в то время как MDL 72222 и Метоклопрамид вытесняют 3Н-GR 65630 по односайтовому нелинейному подбору: это является причиной почему только одна (а не две) Ki-величина сообщается в табл.2 для последних двух соединений.
Приведенныее в таблице даные четко показывают более высокую активность соединений изобретения по сравнению со стандартными.
Ввиду указанных активностей, соединения изобретения могут быть полезными, например, при лечении расстройств центральной нервной системы, таких как, например, страха и психоза, и/или при лечении расстройств перистальтики кишечника, и/или рвоты. Ввиду указанных активностей, соединения изобретения могут быть полезными также в качестве, например, средств против мигрени или против привыкания к чрезмерному употреблению лекарств, или в качестве активаторов познавательной способности. Соединения изобретения являютмся полезными в качестве анальгетиков. Анальгетическая активность соединений подтверждается, например, тем, что они являются активными при испытании индуцированной формалином воспалительной боли, описанной Дубьюссоном и Деннисом в статье: "The formalin test: a quantitative study of analgetic of morphine, meperidine and brain stem stimulation in rats and cats" Pain 4, 161, 1977)). Ввиду своих анальгетических свойств, соединения формулы (I) могут быть полезными, например, при лечении болей у млекопитающих, например при лечении некоторых форм воспалительной боли у людей. Уровень дозировок, пригодный для назначения взрослым людям соединений изобретения либо для профилактики, либо терапевтического лечения может варьировать в пределах примерно от 0,010 до около 20 мг/кг массы, в зависимости от выбранного способа приема, от конкретного выбранного соединения, от конкретного пациента, подвергаемого вылечиванию, а также от природы и остроты расстройства. Например, в случае соединения изобретения -1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-хлорфе- нил)-имидазолидин-2-она подходящим является пероральное применение при дозировании в этом пределе. Предпочтительно, соединения могут быть назначены, например в виде разовых или разделенных общих доз с тем, чтобы общая суточная дозировка находилась в пределах примерно от 0,020 до около 10 мг/кг в сутки. Эти режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Соединения изобретения могут назначаться в виде различных лекарственных форм, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий.
Изобретение включает фармацевтичские композиции, содержащие соединение изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем). Тип фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, зависит от соответствующего способа применения. Композиции могут быть составлены общепринятым способом вместе с обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения могут быть применены в форме водных или масляных растворов, или суспензий, таблеток, пилюлей, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиторий.
Для перорального применения фармацевтическая композиция, содержащая предлагаемые соединения, составляется предпочтительно в форме таблеток, пилюлей или желатиновых капсул, которые содержат действующее вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, манниит, сорбит, целлюлоза; смазывающие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут содержать также связующие вещества, такие как крахмалы, желатина, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; дезагрегирующие вещества, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрий-крахмальный гликолят, смеси вызывающие бурное выделение пузырьков газа; красители; сахаристые вещества; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые при приготовлении лекарственных средств. Указанные фармацевтические препараты могут быть произведены известным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или способами покрытия пленкой. Жидкими дисперсиями для перорального применения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, естественную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, если необходимо, соответствующее количество хлоргидрата лидокаина. Растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать вмсте с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилена и сорбитановой жирной кислоты или лицитин.
П р и м е р 1. N-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтан.
К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (1 г, 0,00586 моль) в 25 мл безводного метанола, находящемуся в атмосфере азота, добавляют хлоргидрат 3-хинуклидинона (1,01 г, 0,00627 моль). рН доводят до рН 6 добавлением ле- дяной уксусной кислоты. Двумя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (0,74 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждают, а затем фильтруют. После выпаривания досуха остаток растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и, после фильтрации, выпаривают досуха. Остаток очищают мгновенной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен метанол 30%-ная гидроокись аммония, 150: 50:5 в качестве элюента), чтобы получить целевой продукт реакции в виде прозрачного мсла (0,66 г).
C15H22ClN3 требует, С 64,38; Н 7,93; N 15,02; Cl 12,67
Найдено, С 64,64; Н 8,02; N 14,81; Cl 12,27.
Найдено, С 64,64; Н 8,02; N 14,81; Cl 12,27.
П р и м е р 2. N-(эндо-8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2- диаминоэтан;
N-(экзо-8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2- диаминоэтан.
N-(экзо-8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2- диаминоэтан.
К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (2,06 г, 0,01 моль) в 50 мл безводного метанола, находящемуся в атмосфере азота, добавляют тропионон (1,53 г, 0,011 моль). Доводят рН до 6 добавлением ледяной уксусной кислоты. Тремя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (1,25 г, 0,02 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают, а затем фильтруют. После выпаривания остаток растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и, после фильтрации, выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен-метанол-30% -ная гидроокись аммония, 150:50:5 в качестве элюента), чтобы получить 1,2 г эндопродукта реакции в виде белого твердого вещества (т.пл. 82,5-85,5оС).
C16H24ClN3 требует, С 65,40; Н 8,23; Cl 12,07; N 14,30
Найдено, C 65,06; H 8,04; Cl 12,07; N 14,19,
за которым следует 0,52 г экзопродукта реакции в виде белого твердого вещества (т.пл. 62-64оС).
Найдено, C 65,06; H 8,04; Cl 12,07; N 14,19,
за которым следует 0,52 г экзопродукта реакции в виде белого твердого вещества (т.пл. 62-64оС).
Найдено, С 64,87; Н 7,94; N 13,85; Cl 11,81.
П р и м е р 3. Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил)-имида-золидин-2-она.
К перемешиваемому раствору N-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-N'- (3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (2,7 г, 0,0097 моль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют N,N-карбонилдиимидазол (2,04 г, 0,0125 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. После выпаривания остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания досуха продукт реакции очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (хлористый метилен метанол 30%-ная гидроокись аммония, 180:20:2 в качестве элюента), за которым следует обработка избытком раствора хлористоводородной кислоты в эталоне. Неочищенную соль собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получая 1,5 г целевого продукта реакции; температура плавления 234-239оС.
Действуя аналогичным образом могут быть получены следующие соединения либо в виде свободного продукта реакции, либо в виде его хлористоводородной соли:
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(5-хлор-2-метокси- фенил)-имидазолидин-2-она т.пл. 209-215оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-оксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 164-167оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 264-268оС;
Гидрат хлоргидрата (экзо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 239-243оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т. пл. 243-249оС; (Экзо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3-(3-хлорфенил)имидазолидин -2-он, т. пл. 157,5-161,5оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 224-228оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (5-хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 100оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-фе-нилимидазолидин-2-он, т. пл. 140-143оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 248,5-254оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 130,5-134,5оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-метилтиофенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 205оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(4- амино-3-хлорфенил)-имидазо- лидин-2-он, т.пл. 176,5-182оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4- хлорфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 175-178оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3- метоксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 120-133оС;
1-)1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 132-136оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- цианофенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 163-167оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-нитрофенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 220оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- метилфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 122-126оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- амино-4-хлорфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 150-165оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)имидазолидин- 2-она, т.пл. 235оС (разл.); и 1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-хлор-4-нитрофе- нил)имидазолидин-2-он, т.пл. 155,5-160,5оС.
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(5-хлор-2-метокси- фенил)-имидазолидин-2-она т.пл. 209-215оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-оксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 164-167оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 264-268оС;
Гидрат хлоргидрата (экзо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 239-243оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т. пл. 243-249оС; (Экзо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3-(3-хлорфенил)имидазолидин -2-он, т. пл. 157,5-161,5оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 224-228оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (5-хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 100оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-фе-нилимидазолидин-2-он, т. пл. 140-143оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 248,5-254оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 130,5-134,5оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-метилтиофенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 205оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(4- амино-3-хлорфенил)-имидазо- лидин-2-он, т.пл. 176,5-182оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4- хлорфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 175-178оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3- метоксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 120-133оС;
1-)1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 132-136оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- цианофенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 163-167оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-нитрофенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 220оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- метилфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 122-126оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- амино-4-хлорфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 150-165оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)имидазолидин- 2-она, т.пл. 235оС (разл.); и 1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-хлор-4-нитрофе- нил)имидазолидин-2-он, т.пл. 155,5-160,5оС.
П р и м е р 4. Таблетки, каждая массой 150 мг и содержащая 60 мг действующего вещества, могут быть получены смешиванием и прессованием следующих ингредиентов, мг: Хлоргидрат 1-(1-аза- бицикло-[2.2.2]-окт- -3-ил)-3-(3-хлорфе- нил)имидазоли- дин- 2-она 60 Крахмал 50 Микрокристал- лическая целлюлоза 30 Поливинилпирролидон 5 Натрий-карбокси- метил-крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5
П р и м е р 5. Капсулы, каждая дозированная по 200 мг и содержащая 80 мг действующего вещества, могут быть получены следующим образом, мг: Хлоргидрат 1-(1-аза- бицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)- -3-(3-хлорфенил) ими- дазолидин-2-она 80 Кукурузный крахмал 60 Микрокристал- лическая целлюлоза 59 Стеарат магния 1
Эта лекарственная форма может быть инкапсулирована в сдвоенные жесткие желатиновые капсулы и дозирована по 200 мг для каждой капсулы.
П р и м е р 5. Капсулы, каждая дозированная по 200 мг и содержащая 80 мг действующего вещества, могут быть получены следующим образом, мг: Хлоргидрат 1-(1-аза- бицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)- -3-(3-хлорфенил) ими- дазолидин-2-она 80 Кукурузный крахмал 60 Микрокристал- лическая целлюлоза 59 Стеарат магния 1
Эта лекарственная форма может быть инкапсулирована в сдвоенные жесткие желатиновые капсулы и дозирована по 200 мг для каждой капсулы.
П р и м е р 6. Ампулы для парентерального введения, содержащие 70 мг активного вещества, готовят следующим образом: 70 мг хлоргидрата (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил)ими-дазолиди на-2 растворяют в 2 мл стерильной воды. Ампулу заполняют полученным раствором, запаивают и стерилизуют.
В табл.3 представлены результаты испытания полученных соединений на ингибирование рефлекса Безольд-Джаришаю
Claims (5)
1. Производные замещенного имидазолидин-2-она общей формулы I
где каждый из R, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, - водород, галоген, гидрокси-, циано-, С1 - С4-алкил, CF3, C1 - C4-алкокси-, С1 - С4-алкилтио-, нитро-, или NH2-группа;
R3 - группа
где n - целое число 1 или 2;
R8 - водород или С1 - С4-алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
где каждый из R, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, - водород, галоген, гидрокси-, циано-, С1 - С4-алкил, CF3, C1 - C4-алкокси-, С1 - С4-алкилтио-, нитро-, или NH2-группа;
R3 - группа
где n - целое число 1 или 2;
R8 - водород или С1 - С4-алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 1-(1-азабицикло- /2.2.2/-окт-3- ил)-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-она, 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт- 3-ил)-3-( 3,5-дихлорфенил)-имидазолидн-2-она; 1-(1-азабицикло- /2.2.2/-окт-3-ил)-3-(4-амино-3-хлорфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-амино-4-хлорфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил)-3- (3-бромфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-трифторметилфенил )-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-фенил-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-метоксифенил)-имидазолидин-2-она,
или его фармацевтически приемлемые соли.
или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Способ получения соединений формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
где R, R1, R2 и R3 имеют указанные значения
подвергают реакции с карбонилсодержащим агентом циклизации и, если необходимо, превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы i в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращают соль в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединений формулы I на индивидуальные изомеры.
где R, R1, R2 и R3 имеют указанные значения
подвергают реакции с карбонилсодержащим агентом циклизации и, если необходимо, превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы i в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращают соль в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединений формулы I на индивидуальные изомеры.
4. Фармацевтическая композиция - антагонист 5НТ3-рецептора, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединения по п.1 в качестве антагонистов 5НТ3-рецептора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9106571.4 | 1991-03-27 | ||
| GB919106571A GB9106571D0 (en) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2056418C1 true RU2056418C1 (ru) | 1996-03-20 |
Family
ID=10692325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011244A RU2056418C1 (ru) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5242929A (ru) |
| EP (1) | EP0505778B1 (ru) |
| JP (1) | JP3315144B2 (ru) |
| KR (1) | KR920018030A (ru) |
| AT (1) | ATE128980T1 (ru) |
| AU (1) | AU644720B2 (ru) |
| CA (1) | CA2062271C (ru) |
| DE (1) | DE69205312T2 (ru) |
| DK (1) | DK0505778T3 (ru) |
| ES (1) | ES2080975T3 (ru) |
| FI (1) | FI921308A (ru) |
| GB (1) | GB9106571D0 (ru) |
| GR (1) | GR3018342T3 (ru) |
| HU (1) | HU208135B (ru) |
| IE (1) | IE76918B1 (ru) |
| IL (1) | IL101087A (ru) |
| MX (1) | MX9201279A (ru) |
| MY (1) | MY108681A (ru) |
| NZ (1) | NZ241785A (ru) |
| RU (1) | RU2056418C1 (ru) |
| TW (1) | TW198719B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9212486D0 (en) * | 1992-06-12 | 1992-07-22 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation |
| SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
| GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| JP3916093B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 |
| GB9410441D0 (en) * | 1994-05-25 | 1994-07-13 | Erba Carlo Spa | Azabicycloakyl derivatives of imidazo (1,5-a) indol-3-one and process for their preparation |
| US6347538B1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-19 | Gerald J. Doiron | Locking mechanism for weapons |
| JP2005523892A (ja) * | 2002-01-18 | 2005-08-11 | アリックス セラピューティクス | ５−ｈｔ３受容体アンタゴニストおよび使用法 |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| TW202220648A (zh) | 2020-07-24 | 2022-06-01 | 美商健臻公司 | 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3702327A (en) * | 1970-12-28 | 1972-11-07 | Aldrich Chem Co Inc | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines |
| EP0235878A3 (en) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE3785507T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-07-29 | Beecham Group Plc | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| AU611976B2 (en) * | 1987-12-24 | 1991-06-27 | John Wyeth & Brother Limited | Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds |
| IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| DK443489D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
-
1991
- 1991-03-27 GB GB919106571A patent/GB9106571D0/en active Pending
-
1992
- 1992-02-25 AU AU11214/92A patent/AU644720B2/en not_active Ceased
- 1992-02-27 IL IL10108792A patent/IL101087A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NZ NZ241785A patent/NZ241785A/en unknown
- 1992-02-28 US US07/843,339 patent/US5242929A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-04 CA CA002062271A patent/CA2062271C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-05 DK DK92103724.8T patent/DK0505778T3/da active
- 1992-03-05 AT AT92103724T patent/ATE128980T1/de active
- 1992-03-05 ES ES92103724T patent/ES2080975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 DE DE69205312T patent/DE69205312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-05 EP EP92103724A patent/EP0505778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-07 TW TW081101751A patent/TW198719B/zh active
- 1992-03-23 MX MX9201279A patent/MX9201279A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 MY MYPI92000483A patent/MY108681A/en unknown
- 1992-03-25 FI FI921308A patent/FI921308A/fi unknown
- 1992-03-26 IE IE920961A patent/IE76918B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 KR KR1019920004892A patent/KR920018030A/ko active IP Right Grant
- 1992-03-26 HU HU9200946A patent/HU208135B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-26 RU SU925011244A patent/RU2056418C1/ru active
- 1992-03-27 JP JP07146692A patent/JP3315144B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-14 US US08/076,153 patent/US5401750A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-08 GR GR950403461T patent/GR3018342T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Великобритании N 2213816А, кл. C 07D 451/00, опубл. 1988. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT61021A (en) | 1992-11-30 |
| MY108681A (en) | 1996-10-31 |
| ATE128980T1 (de) | 1995-10-15 |
| DE69205312D1 (de) | 1995-11-16 |
| DE69205312T2 (de) | 1996-03-14 |
| GB9106571D0 (en) | 1991-05-15 |
| CA2062271A1 (en) | 1992-09-28 |
| FI921308A0 (fi) | 1992-03-25 |
| TW198719B (ru) | 1993-01-21 |
| ES2080975T3 (es) | 1996-02-16 |
| IE76918B1 (en) | 1997-11-05 |
| NZ241785A (en) | 1994-01-26 |
| JPH0570457A (ja) | 1993-03-23 |
| DK0505778T3 (da) | 1995-12-11 |
| FI921308A (fi) | 1992-09-28 |
| IE920961A1 (en) | 1992-10-07 |
| MX9201279A (es) | 1992-10-01 |
| IL101087A0 (en) | 1992-11-15 |
| GR3018342T3 (en) | 1996-03-31 |
| CA2062271C (en) | 2003-04-08 |
| AU644720B2 (en) | 1993-12-16 |
| IL101087A (en) | 1996-01-31 |
| KR920018030A (ko) | 1992-10-21 |
| HU208135B (en) | 1993-08-30 |
| US5401750A (en) | 1995-03-28 |
| US5242929A (en) | 1993-09-07 |
| HU9200946D0 (en) | 1992-05-28 |
| JP3315144B2 (ja) | 2002-08-19 |
| EP0505778B1 (en) | 1995-10-11 |
| AU1121492A (en) | 1992-10-01 |
| EP0505778A1 (en) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65771A (en) | Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2056418C1 (ru) | Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| SK630788A3 (en) | 2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-carboxylic acid derivative, a process for manufacture thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5362740A (en) | Dihydrobenzofuran carboxamides and process for their preparation | |
| US5637596A (en) | Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation | |
| US5364854A (en) | Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation | |
| US4130652A (en) | 2-(Iminoethylidene)-pyrrolidines and tautomeric 2-(aminoethenyl)-1-pyrrolines | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| RU2126403C1 (ru) | Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU760373B2 (en) | New spiro imidazoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CA1140930A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| RU2043991C1 (ru) | Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |