JPH06501022A - フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル - Google Patents

フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル

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JPH06501022A JP4509961A JP50996192A JPH06501022A JP H06501022 A JPH06501022 A JP H06501022A JP 4509961 A JP4509961 A JP 4509961A JP 50996192 A JP50996192 A JP 50996192A JP H06501022 A JPH06501022 A JP H06501022A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェノール性２−ペピリジノー１− アルカノールのプロトラグエステル 本発明は後記（Ｉ）および（ＩＩ）により示されるようなフェノール性２−ベピ リジノー１−アルカノールのプロトラグエステル、その医薬組成物、これらによ る発作、外傷性頭部傷害またはＣＮＳ変性病の処置方法、およびその合成に有用 な後記（Ｎ）および（ＩＶ）のケトン申開体に向ｌすられる。
本発明の化合物を誘導するフェノール性化合物は特許協力条約の下でいずれへも １９９０年１１月２９日付けのＷＯ９０／１４０８７号およびＷＯ／１４０８８ 号として公開された本出願人の国際特許出願に開示されており、これらを参考の ためここに引用する。これらフェノール性化合物は式［式中、ＡおよびＢは別々 の基であってＡは水素であり、Ｂはヒドロキシであり、またはＡおよびＢは一緒 になって酸素であり（カルボニル基を形成する）；基Ｒ，Ｅ、ＹおよびＹｌは式 （１）、（ｆｆ）、（ｍ）および（ｆｆ）の対応エステル誘導体につき下記する 意味を有する］ を有する。
基ＡおよびＢが別々の基であって１−アルカノールを形成する式（Ａ）および（ Ｂ）の化合物は、式（ｒ）および（ＩＩ）の本発明による化合物と同様に、一般 に良好な選択的虚血防止活性および興奮性アミノ酸すセブタ阻止活性（すなわち 神経保護作用）を有すると同時に、顕著な降圧作用は少ないか又は全く持たない 。
イフェンブロジル、すなわち相対的な立体化学式を有するラセミ型のいわゆる（ １−エリスロ化合物は、虚血防止活性および興奮性アミノ酸すセブタ阻止活性を 有することが示されている　（Ｇｅｔｌｉ等、Ｊ、　Ｐｂｓｒｍ、Ｅ！Ｉ１．　 Ｔｈｅ＋ｔｐ、、ｖ、　２イア。
９ｐ、　１２１１−Ｈ（１９８ｇ）　；　Ｃｓ＋ｉｅｒ等、同誌、ｐｐ、＋２２ ２−３２＜１９８８）１゜さらにフランス特許第２５４６１６６号も参照される 。しかしながらイフエンプロジルの場合、この活性は選択的でない。事実、イフ エンプロジルは降圧剤として市販され、この作用は多数の近縁同族体にも見られ る［Ｃｚｒｒｏａ等、Ｕ、Ｓ、Ｐｚ＋ｅｌ　３，５０９，１６４　；ｃ＊ｒｒｏ ｎ等、ＤｔＨＲｔｓ、、Ｆ、２１．　ｐｐ、ｌ９９２−１９９Ｎ１９７１）］。
一般に経口吸収を増大させると共に生体内で加水分解してそのエステルを活性成 分に変換する、いわゆるプロトラグステルは医薬技術において極く一般的となっ た。たとえば文献［Ｂａｎｄｇｌｌｒｄ等、１．　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、マ、 ３２．　Ｄｌｌ、２５０３−７（１９８９）　］は、式 ［式中、Ｒ１およびＲｂは別々の基であってＲＪは水素もしくは低級アルキルで あり、Ｒｂは低級アルキルであり、またはＲおよびＲｂはそれらの結合する窒素 と一緒になってたとえばモルホリンもしくは４−メチルビペラジン環を形成する コの成る覆のプロトラグエステルを記載している。
［式中、Ｅは ＲはＨ，（Ｃ−Ｃ）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６ ）アルキニルであり：Ｘはフェニル、ベンジル、（０１〜Ｃ３）アルコキシ、フ ェノキシ、また芳香族炭素が式 の基により置換された前記基の１つであり、ｐは１もしくは２であり； ＲおよびＲは別々の基であって、それぞれ独立して水素もはそれらが結合する窒 素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ− Ｃｓ）アルキルによつ置換された前記環の１つを形成し； ＹとｙｌまたはＹ２とＹ３のいずれかが一緒になれば、これらの基であり：また は ＹおよびＹｌは別々の基であれば、Ｙは水素もしくはＯＨであの基であり；また は Ｙは水素でありかつＹｌは式 ％式％ Ｙ　およびＹ　が別々の基であれば、Ｙ２はＯＨでありかっの基であり； の基であり； ｎは０．１．２もしくは３であり： ｍは０，１．２．３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ　は水素、（０１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＩ−Ｃｓ）アルコキシもしくはハロ であり： ｚは０．５ＳｓｏもしくはＳ０２であるコのいわゆるプロトラグエステルまたは その医薬上許容しつる酸付加塩に向けられる。
前記酸付加塩は、限定はしないが、たとえばＨＣｊ。
Ｈ２ＳＯ，、Ｈ３ＰＯ４，ＨＮＯ３、ＣＨ，５ｏ３Ｈ。
ｐＣＨ３Ｃ６Ｈ４Ｓｏ３Ｈ，酢酸、マレイン酸およびクエン酸のような酸で形成 される塩を包含する。
好適化合物はラセミ型化合物または光学活性化合物であり、Ｒがメチルであって １３，２Ｓ　の相対的立体化学配置：を有するか、或いは同じく式： として示され、ＩＲ，２Ｒの相対的立体化学配置と称されるものがある［Ｒｉ（ ！ｉｄＨ等編、ｌ［１ＰＡｃ　Ｎｏｍｔｎｃｌｚｔａｒｅ　ｏｆＯｒｌｓｎｉｃ 　Ｃｂｌｉ目Ｂ、　１９７９　Ｅｄｉｔｉｏ３　ＰｅｒＨｚｓｏｎ　Ｐｒｅｓｓ 、　ＮｅｗＴＯｒｋ、　１９７９．　？、　４ｇ２参照］。Ｘの好適な基はフェ ニル、ｐ−（ジメチルアミノメチル）フェニル、ｐ−（ジエチルアミノメチル） フェニル、ｍ−（ジエチルアミノメチル）フェニル、ｐ−（ピペリジノメチル） フェニル、ｐ−（２−メチルピペリジノメチル）フェニルおよびｐ−（モルホリ ノメチル）フェニルである。ベンゼン環におけるｘｃｏｏ基の好適位置は、１− ヒドロキシアルキル置換基に対しバラ位置である。
さらに本発明は、神経保護量の式（１）もしくは（ｆｆ）の化合物からなる医薬 組成物、および神経保護量の前記化合物の１種で処置することからなる人間にお ける発作、外傷性頭部傷害もしくはＣＮＳ変性病の処置方法にも向けられる。こ れら組成物および処置方法は、腸管からの吸収が一般に増大する経口投与ルート だけでなく非経口投与ルート（たとえば静脈内、筋肉内）をも包含する。本発明 のプロトラグエステルは一般に血液−脳境界をそのまま通過し、同境界を通過し た後に脳組織内で加水分解することができる。したがって、これらエステルの非 経口的（並びに経口的）投与は脳における活性薬物レベルの所望の増大をもたら しうる。
さらに本発明は、式 ［式中、Ｅ、Ｒ，Ｘ、ＹおよびＹｌは上記の意味を有する］の、本発明による１ −フルカノール誘導体に導くためのケトン先駆体にも向けられる。
ニーアルカノールである式（１）および（Ｕ）の化合物は不整Ｃ−１炭素を有し 、Ｒが水素以外である化合物にあってはアルカノールのＣ−２炭素にも第２の不 整中心を有することに注目されたい。同様に、１−アルカノンである式ＣＩＩＩ ）および（■）の化合物でＲが水素以外のものである場合も、Ｃ−２不整炭素を 有する。したがって有機化学の当業者には明らかなように、この種の化合物は偏 光面の同量であるが反対方向に回転を示す光学真性体に分割することができる。
たとえば、これら化合物は全て、光学活性な酸とジアステレオマー酸付加塩を作 り、これを分別結晶して分割される可能性を有する。さらに、アルコールも活性 化型の光学活性酸との反応または光学活性イソシアネートとの反応により誘導さ れるエステルのクロマトグラフィーまたは分別結晶して分割される可能性を有す る。したがって本発明は、ラセミ型の化合物のみに限定されると解釈してはなら ない。
本発明は容易に実施される。好適経路によれば上記式（Ｉ）および（ｎ）の化合 物は、上記式（ｍ）もしくは（ＩＶ）の対応する既にアシル化されたケトンを、 慣用の水素化物還元して得られる。一般に、この還元に有用な水素化物還元剤は 水素化リチウムアルミニウムおよび硼水素化ナトリウムを包含する。一般に過剰 の水素化物還元剤を用いるが、エステル基の還元を回避するには水素化リチウム アルミニウムを低温度、たとえば−５０〜−１００℃、便利には約−７８℃、す なわちドライアイス−アセトン浴の温度にて用いる。いずれにせよ、水素化物還 元は反応不活性溶剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムの場合にはテトラヒ ドロフランおよび硼水素化ナトリウムの場合には無水エタノールの中で行われる 。硼水素化ナトリウムを用いる場合、温度は大バ１男的でないが、０〜３０℃の 範囲の温度が一般に好適である。
上記の説明および本明＊＊の全体で使用する「反応不活性溶剤」という用語は、 所望生成物の収率に悪影響を及ぼすように出発物賀、試薬、中間体もしくは生成 物と相互作用しないような任意の溶剤を意味する。
さらに上記式（Ｉ）および（ＩＩ）の本発明による化合物を製造する好適方法に よれば、上記式（ＩＩ［）および（ＩＶ）のアシル化されたケトン先駆体は、Ａ およびＢが一緒になってカルボニル基を形成する上記式（Ａ）および（Ｂ）のそ れぞれ公知のケトン誘導体をアシル化して得られる。このアシル化は、有機化学 分野で周知された多くの慣用方法によ１て容易に行われる。
ケトン（Ａ）もしくは（Ｂ）が第三級脂肪族アルコール基を有する場合（これは ＹもしくはＹ２のいずれかがヒドロキシである場合）は、このアシル化は選択的 でなければならないが、一般にヒンダード東三級アルコール基と比ベフェノール 基の方が活性が大であるため、それは容易に達成される。好適方法はペプチドの 合成で用いるカップリング法から得られる。その好適方法の１つによれば、はぼ モル当量の酸を、はぼ１モル当量の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−カルボジイミドの作用によりフェノール性ケトンとカップリングさせる 。
このカップリングは一般に、たとえば塩化メチレンのような反応不活性溶剤中で １０〜２０モル％過剰のたとえば４−ジメチルアミノピリジンのような第三級ア ミンの存在下に行われる。
温度は臨界的でないが、０〜５０℃の範囲の温度が一般に好適であり、加熱もし くは冷却の経責が避けられるので室温（一般に約１７〜２７℃）が好適である。
或いは、式（Ｉ）および（Ｉ［）の化合物は、ＡおよびＢが別々の基であってＡ が水素でありかつＢがヒドロキシである上記式（Ａ）および（Ｂ）の適する公知 のフェノール性１−アルカノール化合物をアシル化して直接に得られる。事実、 １−アルカノールが既に分割したものとして得られれば、これは光学活性型の本 発明によるエステルへの好適経路である。
上記式（Ａ）および（Ｂ）のケトン性および１−アルカノール先駆体は、上記の 本山原人による国際特許出願公開Ｗ０９　Ｑ／１４０８７号（特開平３−５４７ ８）に開示されている。
フェノール基が保護されたこの引例のケトンにおいて、保護基はフェノール保護 １−アルカノール誘導体の保護解除につき特に開示されたと同じ方法により除去 される。この種の保護解除法についても、後記に詳述する製造例で具体的に説明 する。
興奮性アミノ酸すセブタを阻止する本発明によるプロトラグエステルに固有の虚 血防止活性および能力は、対応のフェノール性１−アルカノール化合物［Ａおよ びＢが別々の基であってＡが水素であり、Ｂがヒドロキシである上記式（Ａ）お よび（Ｂ）を有ｒる］の検討により示される。これら生物学的方法は上記従来の 引例［すなわちＧｏ目」等、　Ｃｘｒｔｔｒ等、および本発明者の１０９０／１ ４０８１１］に詳述されている。
本発明のプロトラグエステルは、上記の本出願人によるＷＯ９０／１４０８８号 に詳述された活性の高いフェノール型の重量レベルと、化学的に等価の重量レベ ルにて投与される。たとえば３２７の分子量を有するフェノールの１０ｍｇ投与 に相当するには、５１６の分子量を有するプロトラグエステルの量を次の通りに する： 本発明のプロトラグエステルは、本出願人のＷＯ９０／１４０８８号に記載され た対応フェノールの処方で使用するのと同じ慣用方法にしたがい、経口的および 非経口的投与形態物に処方される。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。
非水性反応は全て、便利さのためおよび一般に収率を最大にするため窒素下で行 った。溶剤／希釈剤は全て標準的な公開された手順にしたがい脱水させ或いは予 備脱水型で購入した。反応は全て磁気攪拌または機械攪拌して行った。ＮＭＲス ペクトルは３００ＭＨｚで記録し、りｐｍ単位で記載する。ＮＭＲ溶剤は特記し ない限りＣＤＣｌ２とした。
実施例１ 塩化メチレン（７５ｍＡ）における４−（モルホリノメチル）−安息香酸（３， １７ｇ、１２．３ミリモル）と１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒ ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノン（４，０ｇ、１２．２９ ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ ド塩酸塩（２，３６ｇ、　１２．　３１　ミリモル）との混合物に、４−ジメチ ルアミノピリジン（１，８８ｇ、１５．３９ミリモル）を添加した。この不均買 混合物を窒素雰囲気下で室温にて１晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸塩水溶液（ ２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、相分離用濾紙での濾過により脱水し、次いでガラス状 の黄色固体まで濃縮した。エーテルおよびヘキサンでの粉層により５．１７ｇ　 （８０％）の淡黄色固体生成物を得、これはさらに精製することなく次の反応に 適していた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化した試料は次の分析値を有した ：置、ｐ、　１２６−１２６．５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　８−２２（ｄ、 ＪＪ、６［１！、２ＩＩ）、８．Ｎ（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈ！、　２Ｈ）、　７． ４７　（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｘ、　４［１）　、　７．３４−７．１９　（１， ５Ｈ）　。
４、１３　（ｑ、　Ｊ：６．６Ｈ１，ｆ［ｌ］、　３．７０　（ｔ、　Ｊ＝４． ４Ｈｔ、　４ｇ）　、　３．５７（ｓ、２ｆｆ）。
２．９７−２．７９（ｍ、２［１）　、　２．６７−２．６０（ｍ、２［１）　 、　２．４４（１，Ｊ：４．５Ｈｇ、４Ｈ１゜２．１８−１．９８　（ｓ、２Ｈ １、１，７８−１，６７（騰、３１１）　、　１．３１（ｄ、Ｉ＝６．６［ＩＫ 、３Ｈ）。
Ｉｆ（にＢ「ン　３２７θ、　２９６０．　２９イ２．　２９１２．　２８３（ Ｊ、　２８２１．　１７４３．　１６８２゜１５９６、１３９０．１２０．１１ ９９゜分析値”　３２Ｈ３６Ｎ２０５　〕計算値：　Ｃ７２，７Ｇ　、旧、８６ ；Ｈ５，３０゜実測値：　Ｃ７２，４２、Ｈｌｉ、６５；　Ｈ５，２５゜同様に 、後記製造例の他のフェノール−ケトンを次の化合物に変換させた： ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−（４−（モルホ リノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノン；および ２−　（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４ −モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパノン。
硼水素化ナトリウム（０，３９ｇ、１０．３ミリモル）を無水エタノール（２５ ｍＪ）に部分溶解させると共に０℃まで冷却し、先の実施例における標題のケト ン生成物（５，０ｇ、９゜４６ミリモル）の水冷エタノール溶液（５０ｍｌ）を ２分間かけて添加した。反応物を０℃にて１晩攪拌し、次いで氷酢酸（６ｍＡ） により反応停止させた。揮発物を反応混合物から減圧下で０℃以下のポット温度 を維持しながら蒸留した。残留物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ にかけた（２Ｘ６インチ、酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配溶出）。生成物は得 られなかった。メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で溶出を続けて２．９０ｇの （互　、互　）−標記生成物を得、これをエタノールから再結晶化させて１．８ ｇの精製された（Ｓ　。
７、２５　（＋ａ、　９Ｈ）、　７．２０　（ｄ、　Ｊ＝ｌ　５Ｈｒ、　２Ｈ） 、　４．３３　（ｄ、　Ｉ・９．７Ｈ！、　ＩＨ）、　３．V３ （ｔ、　Ｉ＝４．６Ｈ！、　４Ｈ１，３，５９（＋、　２１１）、　３．１１　 （＋Ｈ，Ｊ＝１．７．１＋、　６Ｈ＋、　［）。
２、７６−２．５９　［ｍ、　４Ｈ）　、　２．１７（ｔ、　Ｊ＝４．５Ｈ！、 　４Ｂ）、　２．３１−１０７（ｉ、　３Ｈ）　。
１、１１５　（ｂｒ　ｄ、　Ｉ＝１３．２Ｈ＋、　３１１）、　０．８９　（６ ，に６、７［１ｚ、　３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｔ）　３４５２゜３２４５、２９７Ｇ 、　２９３０．２８９３．１７３Ｇ、　＋２７３．　１２６２．１１９４．１＋ １４゜１０７５、　７９７　、７５８゜ 分析値”　３２ｇ３ｇＮ２　ｏＳ　ノ計算値：　Ｃ７２，４３、Ｈ７，２２゜Ｈ ５，２８゜実測値：　Ｃ７２，５８、Ｈ６，９Ｓ、　Ｈ５，２６゜メタノール／ 酢酸エチルでの濃度勾配溶出を続けて１．７１ｇの（Ｒ，Ｓ）−標記生成物をそ の酢酸塩として得た。これをさらにエタノール／エーテルからの再結晶化により 精製して、難、ｐ。１６４−１６５℃；口Ｒ（ＤＩＩＳＯ−ｄ６）　８．１０　 （ｄ、］：８．２Ｈｂ　２Ｈ）、７．５４（ｄ、　Ｉ：８．２１’ｌ＋、　２Ｈ ｉ、？、　４５１．　Ｉ・７．４ＨＬ　４旧、７ＪＩ（ｔ、Ｉ＝７．５Ｈｔ、２ Ｈ１゜７．２１（ｄ、ＪＪ、３Ｈｚ、３１１）、５．１１２（ｂｒ　＋、４１１ ）　、４．９１（ｄ、Ｉ＝４．１Ｈｔ、ＩＨ）。
３．５９（＋、Ｉ＝４．６Ｂ＋、４Ｈ）、　３．０１−２．７１（１，６Ｈ１、 １５０（鳳、４１１１．　２．２０−１．８０（醜　ｖｉｊｈ　ｓ　ｔｌ　１． ９０　ｐｐｍ、５Ｈ）　、　１．６４−１．６０（ｍ、２Ｈ）　、　１．０１！ ｄ、　Ｉ＝６．６Ｈ！、　３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｔ）　２９６１．　２８５６．　 ２８２０．　１７３３．　１２６８゜ＩＮｌ、１０７１゜ 分析値：　ＣＨＮ　Ｏ”　Ｃ２Ｈ４０２の計算値：　Ｃ６９，Ｈ；Ｈ７，１７； Ｈ４，７４゜実測値：　Ｃ７０１９；　Ｈ６，８５，Ｈ４，ｌ１６゜同じ方法に より、先の実施例における生成物を次の化合物に変換させたニ ーベンジルー４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−（４−（モルホリノメチ ル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロー（４−クロルフェニル）−４−ヒ ドロキシピペリジノ）−１−（４−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキ シ）フ工１−　（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニ ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピベリジノ）−１−プロパノン ４−ジエチルアミノメチル安息香酸と１−（４−ヒドロ牛ジフェニル）−２−（ ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノンとのカップリング を実施例１におけると実質的に同様に行った。粗生成物を攪拌しながらエーテル およびヘキサンで処理し、還元工程に適する純度の状態にてクリーム状の白色生 成物を７３％収率で得た。エーテル／ヘキサンから再結晶化した試料は次の分析 値を有する白色粉末を与えた：１、ｐ、１０６−１０７℃；　ＮＭＲ（ｃｏｃ１ ３）　８．２５（ｄ、　Ｉ・８．８Ｈｒ、　２旧　、８．１５（ｄ、ｌＲ１３Ｈ ｔ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｉニア、２１１！、４Ｈ１，７，３１１−７，２２ （ｉ、５１）　、　４．１６（ｑ、Ｊ：ＬＮＩｔｉＨｌ、　３．６６ｉ、２１１ ）、　２．９６−２．８１（ｓ、２Ｈ）　、　２．７１−２．６７（ｓ、　２Ｈ ）、　２．５５　ｆＱ、　Ｉ＝１．　ＩＨ！、　４Ｈ）、　２．２２−２．００ 　（＋＋、　３■）　、１．８２−１．６９（ｓ、２８）、　１．３５．（ｄ、 Ｊ＝６．７［１ｇ、３日）、　１．０７　（１，Ｊ＝７．　ＩＬ、　６Ｈ）。Ｉ Ｒ［Ｂｒ）３４５２、２９６９．２９３５．２８３３．１７３ｊ、　１６ｇ１． １２６４．１１９８．１１６４゜１０６４゜ 分析値”３２Ｈ３８Ｎ２０４の計算値：　Ｃ，７４，６ｇ　、　Ｈ，７，４４； Ｎ、５．４４゜実測値：　Ｃ，７４，３４；　Ｈ，７，２８；　Ｎ、　５．４９ ゜同様にして、後記の製造例による他の７エノールーケトンを次の化合物まで変 換させた： １−　（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−２ −（３−フェニルチオ）−８−７ザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル） −１−プロパノン；２−　（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシク ロ［３，２，１］オクト−８−イル）　−１−（４−（４−ジエチルアミノメチ ル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパノ１−　（４−（４−ジエチルア ミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２−（３−（２−チェニルチオ）− ８−アザビシクロＣ３，２，１コオクト−８−イル）−１−プロパノン；２−（ ３−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［：３．２．１］オクト−８ −イル）　−１−（４−（４−ジエチルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フェ ニル−１−プロノくノン； ２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト −８−イル）−４−（４−（４−ジエチルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フ ェニル−１−プロＩくノン。
実施例４ −　（４−（４−ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２−（ ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）＝１−プロパツール 先の実施例からの標題生成物を硼水素化ナトリウムにより実施例２におけると同 様に還元した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶化による精製は次の データを有する第１（１掌傘 互　、１且　）−標記生成物（０，２８ｇ、２８％）を与えた二ｍ、ｐ、１７４ −１７５℃（エタノール）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１８．１４　（ｄ、］＝８ ．２１１！。
２Ｈ１、７，５０＜１．Ｊ４．２Ｂｒ、４Ｈ）、７．４３−７Ｊ５（ｓ、４Ｈ） 、７．２Ｎ＋、Ｊ＝７．２Ｈｓ、ＩＨ）、７．１８（ＬＪ＝８．５［１＋、２［ １１，４，３１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｂ３１Ｈ）、３．６４（Ｉ、２［１）、３．０ １１（１，１＝ＩＯ，６＋１ｓ、１ＩＩ）　、２．７２−２．６０（膳、　４ｉ １）　、２．５’３　（Ｑ、　Ｉ＝７．　ＩＨ！、４１１）、２．２７−２．０ ５＋１．２Ｂ）　、１．９２（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、１．８２（ｂｒ　ｄ、Ｉ； １３゜２８！、　２Ｈ１、１，ｏｓ（＋、　Ｊ＝７．１［１ｓ、　６Ｈ）、０． ８７　（ｄ、　に６、６Ｈ！、　３Ｈ）　：　ＩＲ［ＫＢｒ１３３９９　、　２ ９）３．　２９４７．　１７２７．　１６１０．　１２７１．　１２５ｇ、＋２ ０２゜＋０７８゜ 分析値”　３２Ｈ４ＯＮ２０４の計算値：　Ｃ，７４，３９、Ｈ，？、８０゜Ｎ 、５．４２゜実測値：Ｃ，？４゜３１　；　Ｈ，７，７６、Ｎ、　５．３１１゜ 単離された第２生成物は、次のデータを有する酢酸塩（０，１１９ｇ、１１％） としての（１足　、１且　）−標記生成物であった： ｍ　ｐ、１４ｇ−１５０℃（エタノール）　；　！ＩＭＲ（ＣＩＩＣ＋３）１１ ４（ｄ、川、　３Ｈ！。
２Ｈ）　、７．５２−７．２７（＋、１ＯＢ）、７．１８［ｄ、Ｉ＝８．６［１ ｔ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈ！、ｌ１ｌ）、３．６９＋１，２１１ １．　３．５１１（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ３１Ｈ１，３，２７−３，２２（ ｍ。
２１１）　、　３．１２−３．０３（■、２Ｈ）　、　２．５７（ｑ、Ｉ＝７． ｌＨ＋、４［１）、　２．５０−２．３９（膳。
２Ｈ）　、２．０４（ｓ、３Ｈ１，１，８７（ｂｒ　１ｊ＝１３．６）ｌｒ、２ Ｈ）、１．１０−１．ｆ１５（ｍ。
９Ｈ１；ｌＲ（にＢｔ１３１６７　、　２９６７、　２９６２．　１７３７．　 １２５７．　１２０５．　１１７２゜１０７１゜ 分析値：ＣＨＮ　Ｏ・Ｃ２Ｈ４ｏ２の計算値：Ｃ，７Ｇ、８１　；　Ｈ，７，６ ９，Ｎ、　４．８６゜実測値：　Ｃ，７Ｇ、７２　。
Ｈ，７，６４，Ｎ、４．８２゜ エタノール／エーテルから再結晶化した（ｉｓ　、２Ｓ　）−標記生成物の塩酸 塩は次のデータを有した：ｍ、ｐ、１８Ｇ−１８４℃。
分析値：　Ｃ３２Ｈ４ｏＮ２０４−２ＨＣｔ　−０，５Ｈ２０の計算値二Ｃ，６ ４，２Ｇ　、　Ｈ，？、２４．　Ｎ、　４．６１．実測値：　Ｃ，６４，０２； Ｈ，７，２９，Ｎ、　４．４２゜ 同じ方法により、先の実施例における他の生成物を次の化合物まで変換させた： （１且　、２且　）−および（１足　、２且　）−１−（４−（４−ジエチルア ミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２−（３−フェニルチオー８−アザ ビシクロ［３，２，１フオクトー８−イル）−１−プロパツール；（１３”　、 ２Ｓ”　）−および（ＩＲ”　、２Ｓ”　）−２−（３−（４−クロルフェニル チオ）−８−アザビシクロ［３，２゜１］オクト−８−イル）−１−（４−（４ −ジエチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパツール；（ Ｉｓ”、２Ｓ”）−および（１Ｒ”　、２Ｓ”）−１−（４−（４−ジエチルア ミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−２−（２−（チェニルチオ）−８− ７ザビシクロ［３，２゜１〕オクト−８−イル）−１−プロパツール；（Ｉｓ’ 、２Ｓ’）−１よび（ＩＲ”、２Ｓ’）−２−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ −８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）−１−（４−（４−ジエ チルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパツール；並びに（ １旦　、２且　）−および（１且　、２旦　’）　−２−（３−ヒドロキシ−３ −フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イル）−１−（４− （４−ジエチルアミノエチル）ベンゾイルオキシ）フェニル−１−プロパツール 。
実施例５〜１０ ４−（モルホリノメチル）安息香酸の代りに当量の安息香酸または適当に置換し た安息香酸を用い、実施例１の方法を使用して、さらに次の化合物を製造した： ５、２−（４−ヒドロキシー４−フェニルピペリジノ）−１−（４−（４−（（ １，１−ジメチルエチル）アミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１− プロパノン；ｍ、ｐ、１５６℃（ヘキサン粉層、４７％収率）。
６、１−（４−（ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジノ）−１−プロパノン。　７．　２−（４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジノ）−１−（４−（４−ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ ）フェニル−１−プロパノン。
８、　２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）＝１−　（４−（４− （２−メチルピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノ ン。
９、２−（４−ヒドロキシ−４−７二二ルビベリジノ）−１−（４−（４−（ジ メチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパノン。
１０、１−　（４−（３−（ジエチルアミンメチル）ベンゾイルオキシ）フェニ ル’Ｉ　−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノン 。
エニルピベリジノ）−１−（４−（４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノメ チル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−ｌ−プロパノール 水素化リチウムアルミニウム（０，０８ｇ、２．１１ミリモル）を乾燥テトラヒ ドロフラン（１２ｍｇ）中にスラリー化させ、〜７８℃まで冷却した。実施例５ のケトン生成物（０，４４ｇ、０．８６Ｅリモル）をこの冷スラリーにそのまま 全部一度に添加し、次いで一７８℃にて１時間にわたり攪拌を続けた。ゲルにな った混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍｇ）で希釈し、酢酸（０，４８ｒｎｊ 、８．４ミリモル）で反応１止させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフにかけた（ＩＸ６インチ、３０％酢酸エチル ／ヘキサンで充填）。酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配溶出は生成物を与えなか った。１０％メタノール／酢駿エチルでの溶出を続けて生成物を酢酸塩として得 た。この固体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウムと共に激しく振と うした。相を分離させ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を合して硫酸カルシウムで脱水し、次いで濃縮した。残留物をメタノール から再結晶化させて、３０ｍｇ　（６，７％）の標記生成物を白色固体として得 た： ＬＬ　＋９５−１９７’Ｃ；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）８．ｌｉｄ、Ｉ：８．５ １’ｌｔ、２８１　、　７．５３（１，にＩＦｉｔ、４■）、７．４８−’１． ２４　（ｍ、５［１１、７，２６（ｄ、ＪＪ、５Ｆｉｔ、２Ｈ１、４，３４（ｄ 、ｊ；９．５［＋！、　ｌ旧、３．８５（ｓ、２１＋１．　３．Ｈ（ｌｏｆｉ！ ＋ｘＢｅ　ｃａ＋＋ｐｌｅｄ　１，１１０．５［１２，ＬＨ）、　２．８６−２ ．６１（１，４Ｈ）　、　２．０−２．０９（Ｉｎ　ｓ、２Ｈ１、１，８８（ｂ ｒｄ、　Ｊ＝１３．５ｆｆｔ、　２１１１．　１．３８　（少量の不純物）　、 　１．２６（ｔ、ＩＨ）、ＬＨ（ｄ、　Ｉ＝６．５１１！、　３［１）。ヒドロ キシルプロトン１個は観察されなかった。
分析値’　Ｃ３２Ｈ４ＯＮ２０４の計算値：　Ｃ，’／４．３９　、　Ｈ，７， ８０；Ｎ、５．４２゜実測値：　Ｃ，７３，９ｇ　、　Ｈ，？、８０．　Ｎ、　 ５．１ｇ。
実施例１２〜１６ 先の実施例におけるケトン還元法を用い、実施例６〜１ｏのケトンを次のラセミ 型化合物まで変換させた：１２ａ、　（ｌ且”　、２Ｓ”　）−１−（４−（ベ ンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ ）−１−ブロパイール；３８％収率；ｍ、ｐ、１６６℃（エタノールから）。
１２ｂ、　（ｌ旦　、２且　）−１−（４−（ベンゾイルオキシ〕フェニル）− ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパツール；１７％ 収率；ｍ、ｐ、１８８〜１９１℃（エタノールから）。
１３ａ、　（Ｉｓ”、２Ｓ’）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ）−１−（４−（４−（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）− １−プロパツール：２９％収率：ｍ、ｐ、１７５℃（分解）（酢酸エチルから） 。
１３ｂ、　（１足　、２且　）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ’Ｉ　−１−（４−（４−（ピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル ）−１−プロパツール；１５％収率：ｍ、り、１６７℃（分解）（酢酸エチルか ら）。
１４ａ、　（ｌΣ　、２且　）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルビベリジ ノ）−４−（４−（４−（２−メチルピペリジノメチル）ベンゾイルオキシ）フ ェニル）−１−プロパツール；３７％収率；ｍ、ｐ、１７９℃（分解）（酢酸エ チルか−フェニルピペリジノ）−１−（４−（４−（２−メチルピペリジノメチ ル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−１−プロパツール；１６％収率；ｍ、ｐ、 １６０℃（分解）（酢酸エチルから）。
１５ａ、　（１且　、２旦　）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ）−１−（４−（４−（２−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェ ニル）−１−プロパツール；７％収率；ｍ、１）、１９５〜１９８℃（分解）（ メタノールから）。
１５ｂ、　（１足　、２且　）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ノ’）−４−（４−（４−（２−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ）フ ェニル）−１−プロパツール；２６％収率；ｍ、Ｉ）、１６２〜１８２℃（分解 ）（酢酸エチルから）。
１６、　（１且　、２且　）−１−（４−（３−（ジエチルアミノメチル）ベン ゾイルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ） −１−プロパツール；１４％収率；ｍ、２．１１９〜１２３℃（メチルシクロベ キサンミノメチル）ベンゾイルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒトａキシ−４ −フェニルピペリジノ）−１−プロパツール乾燥ＣＨ２ｃｉ　２　（１０ｍｔ　 ）におけるカルボニルジイミダゾール（０，２５ｇ、１．５４ミリモル）とラセ ミ型（１旦　。
２旦　）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ ニルピペリジノ）−１−プロパツール塩酸塩（０，３７ｇ、１．５２ミリモル； シェナード、ＷＯ９０／１４０８Ｂ、実施例３８、第４２頁）を室温にて１時間 攪拌した。次いで４−（ジエチルアミノメチル）安息香酸（０，５０ｇ、１．５ ３ミリモル）を添加し、得られた混合物を１晩攪拌した。次いで反応混合物を飽 和ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで 濃縮して白色固り 体（０，４１ｇ）を得、その　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３）は酸と所望のモ ノエステルと望ましくないジエステル化物質との混合物であることを示した。シ リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１×６インチ、酢酸エチル／ヘキサン の濃度勾配溶出）による精製は１００ｍｇの粗製の標記生成物を無色油状物とし て与えた。この物質をエタノールから再結晶化させて、実施例４の（１且　、２ 且　）−標題生成物と同一の性賀を有する精製された標記生成物（３３ｍｇ、４ ．２％）を得た。
同じ方法により、エナンチオマ（ＩＳ、２Ｓ）−および（ＩＲ，２Ｒ）−１−（ ４−ヒドロキシフェニル）　−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ ）−１−プロパツール（Ｗｏ　９０／１４０８Ｂ号、実施例７８、第４７頁）を 対応の４−（ジエチルアミノメチル）安息香酸エステルまで変換させた。　製造 例 １−　（４−（１−リイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−２−（４−ヒド ロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノン（Ｗｏ　９０／１４０８Ｂ 号、実施例３６、第４１頁；２２、Ｏｇ、４５．７ミリモル）を乾燥テトラヒド ロフラン（５００ｍｊ）に溶解させた。弗化テトラブチルアンモニウム（５５ｍ Ａ、５５ミリモル；テトラヒドロフラン中ＩＮ）を攪拌溶液に３分間かけて滴下 した。１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、次いで濃縮物をシリカゲル（３ ×６インチ）でのフラッシュクロマトグラフにかけた。このカラムを酢酸エチル ／ヘキサン、次いで順次に１００％酢酸エチル、１：９のメタノール：酢酸エチ ルおよび最後に１：５のメタノール：酢酸エチルで濃度勾配溶出させた。生成物 含有のフラクシタンをストリッピングして１６．７ｇ　（１００％）の標記生成 物を淡黄色固体として得、これをヘキサンで粉層した：　ｍ、　ｐ、　Ｈ−９７ ’Ｃ；１１！、２［１１，７ｊ４（１，Ｉ：８Ｈ！、２［１）、７．２１１−７ ．２５　（ｓ、　ＩＨＮＭＲ溶剤のＣｌＩＣ＋３により部分的に不明瞭）　、　 ６．１１９（ｄｊ＝！１．５［ｌｆｆ１．２ｆｆ）、　４．１５（Ｑ、Ｊ：ＨＩ ３ＩＥＩ）　、　３．０−２．６５（ｍ、４Ｈ）、　２．２５−２．１０（ｍ、 ２Ｈ）　、　１．Ｈ−１，７７（ｍ、２［１）。
１、３５　（ｄ、　Ｉ＝７ｆｉｘ、　３Ｈ）。
同じ方法により、前記ＷＯ９０／１４０８８号の他のトリイソプロビルンリル保 護ケトンを次の未保護ケトンまで変換させた： ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ ニル）−１−プロパノン；２−　（４−（４−クロルフェニル）−４−（ヒドロ キシピペリジノ’）　−１，−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン； １−（４−ヒドロキシフェニル”）−２−（３−（フェニルチオ）−８−アザビ シクロ［３，２，１１オクト−８−イル）＝１−プロパノン； ２−　（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１１オ クト−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン； １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（２−チェニルチオ）−８−アザ ビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノン： ２−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト −８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン；および １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−８− アザビシクロ［３，２，１コオクト−８−イル）−１−プロパノン。
国際調査報告　ｏｒ丁／ＩＩζ＠２／＋１２１１＋Ｉ□ム一、　ＰＣＴ／ＬＩＳ 　９２１０２１３１フロントページの続き （５１）　ｆａｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１１／７０ 　９１６５−４Ｃ４０１１０６２０７８８２９−４Ｃ ４０９１０６２１１８８２９−４Ｃ Ｉ

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；Ｘ はフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシ、またはこれら 基の１種であって芳香族炭素が式▲数式、化学式、表等があります▼ により置換され、ここでｐは１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は別々にそれ ぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、またはＲ１およびＲ ２はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしくはモル ホリン環を形成し、またはこれら環の１種であって（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルによ り置換され；ＹおよびＹ１は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または ＹおよびＹ１は別々の基であって、Ｙが水素もしくはＯＨでありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であるか；または Ｙが水素でありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ であり； ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である］の化合物またはその医薬上許容しうる 酸付加塩。
  2. ２．Ｒが１Ｓ‡，２Ｓ‡の相対的立体化学配置：▲数式、化学式、表等がありま す▼ を有するメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. ３．Ｘがフェニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されたフェニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. ４．基▲数式、化学式、表等があります▼が１−ヒドロキシアルキル基に対しパ ラ位置で置換された請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. ５．ＹおよびＹ１が別々の基である請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. ６．Ｘがフェニルである請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. ７．Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である請求の範囲第５項に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１およびＲ２が別々の基であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルもし くはエチルであり、またはＲ１が水素でありかつＲ２が１，１−ジメチルエチル である請求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１およびＲ２がそれぞれエチルである請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. １０．ＹがＨであり、Ｙ１がフェニルチオもしくは４−クロルフェニルチオであ る請求の範囲第９項に記載の化合物。
  11. １１．ＹがＨであり、Ｙ１が２−チエニルチオである請求の範囲第９項に記載の 化合物。
  12. １２．ＹがＯＨであり、Ｙ１がフェニルもしくはベンジルである請求の範囲第９ 項に記載の化合物。
  13. １３．Ｒ１およびＲ２がそれらの結合する窒素と一緒になってモルホリン、ピペ リジンもしくは２−メチルピペリジン環を形成する請求の範囲第７項に記載の化 合物。
  14. １４．Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 塩基であ鋼請求の範囲第４項に記載の化合物。
  15. １５．Ｒ１およびＲ２が別々の基であって、それぞれエチルである請求の範囲第 １４項に記載の化合物。
  16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｅは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼を有し； ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜 Ｃ６）アルキニルであり；Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ 、フェノキシ、またはこれら基の１つであって芳香族炭素が式▲数式、化学式、 表等があります▼ の基により置換され、ここでｐは１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は別々の 基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ま たはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリ ジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルにより置換されたこ れら環の１種を形成し；Ｙ２およびＹ３は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙ２およびＹ３は別々の基であってＹ２がＯＨでありかつＹ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； Ｙ９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ である］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  17. １７．Ｒが１Ｓ＊，２Ｓ＊の相対的立体化学配置：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有するメチルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
  18. １８．Ｘがフェニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されたフェニルである請求の範囲第１７項に記載の化合物。
  19. １９．基▲数式、化学式、表等があります▼が１−ヒドロキシアルキル基に対し パラ位置で置換された請求の範囲第１８項に記載の化合物。
  20. ２０．Ｅが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｙ２およびＹ３が別々の基である請求の範囲第１９項に記載の化合 物。
  21. ２１．Ｘがフェニルである請求の範囲第２０項に記載の化合物。
  22. ２２．Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第２１項に記載の化 合物。
  23. ２３．Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である請求の範囲第２０項的記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ１およびＲ２が別々の基あって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルもし くはエチルであり、またはＲ１が水素でありかつＲ２が１，１−ジメチルエチル である請求の範囲第２２項に記載の化合物。
  25. ２５．Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェ ニルである請求の範囲第２４項に記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ１およびＲ２がそれぞれエチルであり、Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェ ニルである請求の範囲第２４項に記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，１−ジメチルエチルであり、Ｙ２がＯＨで あり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第２４項に記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ１およびＲ２がそれらの結合する窒素と一緒になってモルホリン、ピペ リジンもしくは２−メチルピペリジン環を形成する請求の範囲第２３項に記載の 化合物。
  29. ２９．Ｒ１およびＲ２がそれらの結合する窒素と一緒になってモルホリン環を形 成し、Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第２８項に記載の化 合物。
  30. ３０．Ｒ１およびＲ２がそれらの結合する窒素と一緒になってピペリジン環を形 成し、Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第２８項に記載の化 合物。
  31. ３１．Ｒ１およびＲ２がそれらの結合する窒素と一緒になって２−メチルピペリ ジン環を形成し、Ｙ２がＯＨであり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第２８項 に記載の化合物。
  32. ３２．Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である請求の範囲第２０項に記載の化合物。
  33. ３３．Ｒ１およびＲ２が別々の基であって、それぞれエチルであり、Ｙ２がＯＨ であり、Ｙ３がフェニルである請求の範囲第３２項に記載の化合物。
  34. ３４．神経保護量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリ ヤとからなる医薬組成物。
  35. ３５．神経保護量の請求の範囲第１６項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャ リヤとからなる医薬組成物。
  36. ３６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６） アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり ；Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキ、シ、または これら基の１種であって芳香族炭素が、式▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換され、ここでｐは１もしくは２であり；Ｒ１およびＲは別々の基 であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、また はＲ１およびＲ２はそれらの結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジ ンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルにより置換された前記 環の１つを形成し； ＹおよびＹ１は一緒的なって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または ＹおよびＹ１は別々の基であってＹが水素もしくはＯＨでありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙが水素でありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ であり； ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である］の化合物。
  37. ３７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｅは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼を有し； ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜 Ｃ６）アルキニルであり；Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ 、フェノキシ、またはこれら基の１種であって芳香族炭素が式▲数式、化学式、 表等があります▼ の基により置換され、 ｐは１もしくは２であり； Ｒ１およびＲ２は別々の基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒にな ってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アル キルにより置換された前記環の１つを形成し；Ｙ２およびＹ３は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙ２およびＹ３は別々の基であってＹ２がＯＨでありかつＹ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； Ｙ９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ である］ の化合物。
  38. ３８．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；Ｘ はフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシ、またはこれら 基の１種であって芳香族炭素が、式▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換され、ここでｐは１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は別々の 基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ま たはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリ ジンもしくはモルホリン環を形成し、またはこれら環の１つであって（Ｃ１〜Ｃ ３）アルキルにより置換され；ＹおよびＹ１は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または ＹおよびＹ１は別々の基であってＹが水素もしくはＯＨでありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙが水素でありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロで あり； ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である］の化合物を製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素 原子と共にカルボニルを形成する）； Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシ、またはこれ ら基の１種であって芳香族炭素が式▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換され； ｐは１もしくは２であり； Ｒ１およびＲ２は別々の基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒にな ってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アル キルにより置換された前記環の１つを形成し；ＹおよびＹ１は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または ＹおよびＹ１は別々の基であってＹが水素もしくはＯＨでありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙが水素でありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ であり； ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である］の化合物を反応不活性溶剤中で約−７ ８〜約０℃にて約１５分間〜約２４時間にわたり過剰の水素化物還元剤と反応さ せることを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  39. ３９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨを（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは （Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルであり；ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素 原子と共にカルボニルを形成する）； ＹおよびＹ１は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または ＹおよびＹ１は別々の基であってＹが水素もしくはＯＨでありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙが水素でありかつＹ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ であり； ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である］の化合物を、式Ｘ−ＣＯＯＨ（ここで Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシ、または芳香 族炭素が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換された前記基の１つであり、ここでＲ１およびＲ２は別々の基で あって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または Ｒ１およびＲ２はそれらの結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン もしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルにより置換された前記環 の１つを形成し；ｐは１もしくは２である］の化合物と、反応不活性溶剤中で約 ０〜約５０℃の温度にて約１５分間〜約２４時間にわたりエステル化剤の存在下 に反応させる事前工程をさらに含む請求の範囲第３８項に記載の方法。
  40. ４０．エステル化剤がペプチドカツプリング試薬である請求の範囲第３９項に記 載の方法。
  41. ４１．ペプチドカップリング試薬が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−カルボジイミドであり、トリエチルアミンを添加することをさらに含む 請求の範囲第４０項に記載の方法。
  42. ４２．水素化物還元剤が硼水素化ナトリウムである請求の範囲第４１項に記載の 方法。
  43. ４３．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｅは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼を有し； ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜 Ｃ６）アルキニルであり；Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ 、フェノキシ、またはこれら基の１つであって芳香族炭素が式▲数式、化学式、 表等があります▼ の基により置換され、ここでｐは１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は別々の 基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ま たはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリ ジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルにより置換された前 記環の１つを形成し； Ｙ２およびＹ３は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙ２およびＹ３は別々の基であってＹ２がＯＨでありかつＹ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； Ｙ９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ である］ の化合物を製造するに際し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｅは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼を有し； ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜 Ｃ６）アルキニルであり；ＡおよびＢは一緒になって酸素であり（炭素原子と共 にカルボニルを形成する）； Ｘはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フェノキシまたは芳香族 炭素が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換された前記基の１つであり；ここでｐは１もしくは２であり； Ｒ１およびＲ２は別々の基であって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ ６）アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒にな ってピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アル キルにより置換された前記環の１つを形成し；Ｙ２およびＹ３は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙ２およびＹ３は別々の基であってＹ２がＯＨでありかつＹ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； Ｙ９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ である］ の化合物を、反応不活性溶剤中で約−７８〜約０℃にて約１５分間〜約２４時間 にわたり過剰の水素化物還元剤と反応させることを特徴とする上記式（ＩＩ）の 化合物の製造方法。
  44. ４４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｅは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２ 〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり；ＡおよびＢは一 緒になって酸素であり（酸素原子と共にカルボニルを形成する）； Ｙ２およびＹ３は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり；または Ｙ２およびＹ３は別々の基であってＹ２がＯＨでありかつＹ３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； Ｙ９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり；ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはハロ である］ の化合物を、式Ｘ−ＣＯＯＨ（ここでＸはフェニル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３） アルコキシ、フェノキシ、または芳香族炭素が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換された前記基の１つであり、ここでＲ１およびＲ２は別々の基で あって、それぞれ独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、または Ｒ１およびＲ２はそれらの結合する窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン もしくはモルホリン環、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルにより置換された前記環 の１つを形成し；ｐは１もしくは２である］の化合物と、反応不活性溶剤中で約 ０℃〜約５０℃の温度にて約１５分間〜約２４時間にわたりエステル化剤の存在 下に反応させる事前工程をさらに含む請求の範囲第４３項に記載の方法。
  45. ４５．エステル化剤がペプチドカップリング試薬である請求の範囲第４４項に記 載の方法。
  46. ４６．ペプチドカップリング試薬が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−カルボジイミドであり、トリエチルアミンを添加することをさらに含む 請求の範囲第４５項に記載の方法。
  47. ４７．水素化物還元剤が硼水素化ナトリウムである請求の範囲第４６項に記載の 方法。
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