PT100394A

PT100394A - Esteres pro-droga de 2-piperidino-1-alcanois fenolicos

Info

Publication number: PT100394A
Application number: PT100394A
Authority: PT
Inventors: Bertrand Leo Chenard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1992-04-16
Publication date: 1993-06-30
Also published as: DE9290042U1; HU9302928D0; NO933723L; US5455250A; EP0584192A1; FI934566A; NO933723D0; YU40592A; IL101546A0; IE921215A1; HUT65836A; US5654302A; CA2108557A1; JPH06501022A; WO1992018502A1; NZ242391A; US5696126A; CN1065866A; BR9205893A; AU654554B2

Description

-2- i -2- i

O presente invento ê dirigido 'a. ésteres prodroga 2-piperidino-l-alcanois fenólicos, tal comd;’ ,é ..indicado pelas fórmulas (I) e (II), mais adiante; às suas composições farmacêuticas; a um método para o tratamento do acidente vascular cere—. bral, da lesão craneana traumática, ou de uma' doença degenerativa do SNC associada com ela; e a intermediários Acetona das fórmulas (III) e (IV), indicados mais adiante, qué;. são úteis na sua síntese.

Os compostos fenólicos de que derivam os presentes compostos são apresentados nos meus Pedidos.de Patente Internacionais Publicados sob o Tratado de Cooperaçao: de Patentes (PCT), Publicações Internacionais Nos. WO 90/14087 and WO/14088, publicados ambos em 29 de Novembro, 1990, e aqui; incorporados como referência. Estes compostos fenólicos têm as fórmulas

I t

em que A e B são tomados separadamente e A é hidrogénio e B é hidroxi, ou A e B são tomados em conjunto e são oxigénio (formando um grupo carbonilo); e os grupos R, E, Y e Y1 são tal como são definidos mais abaixo para os derivados de éster correspondentes das fórmulas (I) , (II) , (III) e (IV) .

Os compostos das fórmulas (A) e (B) em que os grupos A e B são tomados separadamente para formar um 1-alcanol, como os presentes compostos das fórmulas (I) e (II), possuem geralmente actividade selectiva anti-isquémica e bloqueadora de receptores de aminoácidos excitadores (isto é um efeito neuroprotector) em bom grau, . apresentando ao mesmo tempo um efeito hipotensor diminuído ou não significativo. 0 ifenprodil, um composto chamado dl-eritro r racémico, tendo a fórmula estereoquímica re.lativa

---(Ο

HO revelou ter actividade anti-isquémica e bloqueadora de receptores de aminoácidos excitadores; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap., V. 247, pp. 1211-21 (1988); Cárter et al-, loc. cit., pp. 1223-32 (1988). Ver também A Patente Francesa No. 2.546.166. Contudo, no ifenprodil, esta actividade é não selectiva. Na realidade o ifenprodil encontra-se comercializado como um agente hipotensor, um benefício partilhado por uma série de análogos próximos; Carron et al., Patente dos E.U.A. No. 3.509.164; Carron et al., DrugRes., v. 21, pp. 1992-1999 (1971).

Os chamados ésteres prõ-droga, os quais em geral aumentam a absorção oral e são hidrolisados in vivo para formarem o componente activo do éster, tornaram-se muito comuns na técnica medicinal. Por exemplo, Bundgaard et al., J. Med. Chem., v. 32, pp. 2503-7 (1989) descreveram certos ésteres prõ-droga do tipo

gL ^ ^ em que Ra e R° são tomados separadamente, R é hidrogénio ou i 9. b alquilo inferior, e R° é alquilo inferior; ou κ e RD são tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar, por exemplo, um anel morfolina ou 4-metilpiperazina. ésteres O presente invento ê dirigido aos chamados pró-droga das fórmulas e

em que £ é 9 -6- /

Y

ou

R é H, (c-l”c6) alquilo, (C2-Cg) alquenilo ou (C2-Cg)alquini- lo; X é fenilo, benzilo, (C1~C3)alcoxi, fenoxi ou um dos referidos grupos substituído no carbono aromático por

R N-(CH2)p- p é 1 ou 2; 1 2 R e R são tomados separadamente e são cada um deles 1 2 independentemente hidrogénio ou (C. -C-) alquilo7 ou R e R são X o tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou um dos referidos aneis substituído por (CL-C3)alquilo; J 12 3 quando qualquer um de entre Y e Y ou Y e Y são tomados em conjunto, eles são =CH(CH2)n

ou quando Y e Y são tomados separadamente, Y é hidrogénio ou OH, e Y1 é

Y é hidrogénio e Y 1 «»· e

Q

guando Y e Y são tomados separadamente, e Y2 é OH e γ- Λ 1. -(CH2>m

t

Y 9 é 1 _______ (CH2)

t nêO, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é S ou CH=CH; X1 ê hidrogénio, (C^-C^)alquilo, (C^-C^)alcoxi ou halo; e Z é O, S, SO ou S02; ou um seu sal de adição de ácido.

Os referidos sais de adição de ácido incluem, mas não se limitam a, os que são formados com ácidos tais como HC1, H2S04, H3P04, HNO^, CH^SO^H, ECH^Cg^SO^H, ácido acético, ácido maleico e ácido cítrico.

Os compostos preferidos são compostos racémicos ou opticamente activos em que R é metilo e têm estereoquímica relativa IS*, 2S*:

OH MT * 3

H alternativamente e equivalentemente indicados como:

t CH 3 e referidos como estereoquímica relativa 1R*,2R*. Ver Rigaudy et al., eds., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition,

Pergamon Press, New York, 1979, p. 482. Os valores preferidos de X são fenilo, p- (dimetilaminometil) fenilo, p-(dietilaminometil) fe-nilo, m-(dietilaminometil) fenilo, p-(piperidinometil) fenilo, p-(2-metilpiperidinometil) fenilo e p-(morfolinometil) fenilo. A posição preferida do grupo XCOO no anel benzeno é para em relação ao substituinte 1-hidroxialquilo.

I 0 presente invento é ainda dirigido a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade neuroprotectora de um composto da fórmula (I) ou (II) e a um método para o tratamento do acidente vascular cerebral, da lesão craneana traumática ou de uma doença degenerativa do SNC no ser humano que compreende o tratamento com uma quantidade neuroprotectora de um dos referidos compostos. As referidas composições e método de tratamento intluem não apenas a via oral de administração, onde a absorção a partir do tracto intestinal é geralmente aumentada, mas também as vias de administração parentéricas (por exemplo intravenosa, intramuscular). Os presentes ésteres pró-droga intactos também atravessam geralmente a barreira sangue-cérebro, e além disso, são capazes de sofrer hidrólise no tecido cerebral uma vez do outro lado dessa barreira. Assim a administração parentérica (assim como a oral) desses ésteres pode levar a um aumento desejável dos níveis de droga activos no cérebro.

0 presente invento é também dirigido a precursores cetona dos presentes derivados de 1-alcanol, das fórmulas Υ

e

em que 1 E, R, X, Y e Y são tal como foram atras definidos.

Será tomado em consideração que os compostos das formulas (I) e (II) , que são 1-alcanois, possuem um carbono C-l assimétrico, enquanto que aqueles em que R é diferente de hidrogénio possuem um segundo centro assimétrico no carbono C-2 do alcanol. De um modo semelhante, nos compostos' das fórmulas (III) e (IV) que são 1-alcanonas em que R é diferente de hidrogénio possuem um carbono C-2 assimétrico. Será assim evidente para os especialistas na técnica da química orgânica, que esses compostos podem ser separados em isómeros ópticos revelando uma rotação igual mas oposta da luz polarizada plana. Por exemplo, todos estes compostos são potencialmente separados por cristalização -11- fraccionada dos seus sais de adição de ãcido diastereoméricos formados com um ácido ópticamente activo; enquanto que os álcoois são também potencialmente separados por cromatografia ou cristalização fraccionada de ésteres derivados por reacção com formas activadas de ácidos ópticamente activos ou com isocianatos ópticamente activos. Assim, o presente invento não deve ser interpretado como sendo limitado às formas racémicas dos presentes compostos. 0 presente invento é facilmente levado a cabo. De acordo com a via preferida, os compostos das fórmulas anteriores (I) e (II) são formados por redução convencional com hidreto de uma cetona já acilada, correspondente, das fórmulas atrás referidas (III) ou (IV). Os agentes redutores hidretos geralmente úteis nesta redução incluem hidreto de alumínio e lítio e boro-hidreto de sódio. Geralmente é utilizado um excesso do agente redutor hidreto, mas a fim de evitar a redução do grupo éster, o hidreto de alumínio e lítio ê utilizado a uma baixa temperatura, por exemplo, a de -50°C a -100°C, convenientemente a cerca de -78°C, a temperatura de um banho de neve carbónica-acetona. Em qualquer caso, a redução com hidreto é realizada num solvente de reacção inerte, tal como tetra-hidrofurano no caso de hidreto de alumínio e lítio e etanol absoluto no caso de boro-hidreto de sódio. Com boro-hidreto de sódio a temperatura é menos crítica, sendo geralmente preferidas temperaturas variando entre 0-30°C.

Tal como é usada no parágrafo anterior, e aqui noutros lugares, a expressão "solvente inerte à reacção" refere-se a qualquer solvente que não interactue com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado. -12-

Ainda de acordo com o método preferido para preparar os presentes compostos das fórmulas atras referidas (I) e (II), os precursores da cetona acilada das fórmulas atrás referidas (III) e (IV) são obtidos por acilação de um derivado cetõnico conhecido, respectivamente, das fórmulas (A) e (B), atrás referidas, em que A e B são tomados em conjunto a fim de formar um grupo carbonilo. A referida acilação é realizada rãpidamente por um certo número de métodos convencionais que são bem conhecidos na técnica química orgânica. Quando a cetona (A) ou (B) contem um

. 2 grupo álcool alifático terciário (que é o caso quando ou Y ou Y é hidroxi), esta acilação é necessáriamente selectiva, mas habitualmente, em geral, é realizada facilmente devido à maior actividade do grupo fenôlico em relação ao grupo alcoólico, terciário posterior. Os métodos preferidos utilizam métodos de acoplamento usados na síntese dos peptídeos. De acordo com um dos métodos preferidos, um equivalente substancialmente molar do ácido é acoplado com a cetona fenólica pela acção de substancialmente um equivalente molar de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-car-bodi-imida. Este acoplamento é geralmente realizado num solvente de reacção inerte tal como cloreto de metileno na presença de um excesso 10-20% molar de uma amina terciária tal como 4-dimetilami-nopiridina. A temperatura não é de importância crítica, sendo geralmente satisfatórias temperaturas variando entre 0-50°c, e sendo preferidas temperaturas .ambiente (geralmente cerca de 17-27°C), visto ser evitado o custo do aquecimento ou do arrefecimento .

Alternativamente, os compostos das fórmulas (I) e (I) são obtidos directamente por acilação do composto 1-alcanol fenôlico conhecido, apropriado, das fórmulas atrás referidas (A) e (B) em que A e B são tomados separadamente, A é hidrogénio e B é hidroxi. Na verdade, quando o 1-alcanol já se encontra

disponível sob uma forma separada, isso constitui uma via preferida para as formas opticamente activas dos presentes ésteres.

Os precursores cetónicos e 1-alcanol das fórmulas (A) e (B) atrás indicadas são apresentadas no meu Pedido de Patente Internacional Publicado Número WO 90/14087 atrás referido. Nas cetonas dessa referência em gue o grupo fenol é protegido, o grupo protector é removido pelos mesmos métodos ali particularmente apresentados para a desprotecção de derivados 1-alcanol protegidos com fenol. Esse método de desprotecção é também descrito específicamente nas Preparações indicadas pormenorizadamente mais adiante. A inerente actividade anti-isquêmica e a capacidade dos presentes ésteres pró-droga para bloquearem os receptores de aminoácidos excitadores são reflectidas a partir do estudo dos correspondentes compostos 1-alcanol fenólicos (das fórmulas atrás referidas (A) e (B) em que A e B são tomados separadamente, A ê hidrogénio e B é hidroxi) Estes métodos biológicos são descritos pormenorizadamente nas referências das técnicas anteriores atras referidas, viz. . Gotti et al., Cárter et al. e o meu Pedido de Patente Internacional publicado WO 90/14088.

Os presentes ésteres pnó-droga são doseados a níveis de peso que são quimicamente equivalentes aos níveis de peso das formas fenólicas totalmente activas, tal como é descrito pormenorizadamente no meu Pedido de Patente Internacional publicado WO 90/14088 atrás referido. Por exemplo, para uma dose de 10 mg de um fenol tendo um peso molecular de 327, a quantidade de um éster pró-droga tendo um peso molecular de 516 será de 15,8 mg 10 mg x 516 327 -14-

Os presentes ésteres pró-droga são: formulados em formas de dosagem orais e parentéricas de acordo com os mesmos métodos convencionais que são usados na formulação dos fenois correspondentes tal como é descrito no meu Pedido de Patente Internacional publicado WO 90/14088. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não se limita aos seus pormenores.

Todas as reacções não aquosas foram realizadas sob azoto por motivos de conveniência e geralmente para maximizar os rendimentos. Todos os solventes/diluentes foram secos de acordo com processos padrão publicados ou comprados sob uma forma submetida a pré-secagem. Todas as reacções foram agitadas quer magneticamente quer mecanicamente. Os espectros de RMN são registados a 3 00 MHz e são referidos em ppm. O solvente da RMN foi CDCl^ a não ser que especificado de um modo diferente. EXEMPLO 1 2- (4-Hidroxi-4-f enilpiperidino) -1- (4-(4- fmorf olinometill benzoilo-xi)fenil)-1-propanona A uma mistura de ácido 4-(morfolinometil)benzoico (3,17 g, 12,3 mmol), l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)--1-propanona (4,0 g, 12,29 mmol), e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (2,36 g, 12,31 mmol) em cloreto de metileno (75 ml) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (1,38 g, 15,39 mmol). A mistura heterogénea foi deixada repousar sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com bicarbonato aquoso saturado (2 x 50 ml), seca por filtração através de papel de filtro de separação de fase, e concentrada até se obter um sólido amarelo vítreo. A trituração com éter e hexano proporcionou 5,17 g, 80% de um produto sólido amarelo claro o qual revelou ser apropriado para posterior reacção sem purificação adicional. Uma amostra recristalizada a partir de acetato de etilo/hexano tinha: p.f. 126-126,5°C; RMN (CDC13) 8,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J=7,3 Hz, 4H), 7,34-7,19 (m, 5H), 4,13 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,70 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,97-2,79 (m, 2Η), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,44 (t, J=4,5 Hz, 4H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3H). IV (KBr) 3270, 2960, 2942, 2912, 2830, 2821, 1743, 1682, 1596, 1390, 1273, 1199.

Análise calculada para C__H_^N_0,_: 32 36 2 5 C, 72,70; H, 6,86; N, 5,30.

Encontrados: C, 72,42; H, 6,65; N, 5,25.

De um modo semelhante, outros fenois-cetonas da Preparação adiante indicada são convertidos em: 2-(4-Benzil-4-hidroxipiperidi.no) -l-(4-(4-morfolinometil)benzoilo-xi) fenil)-1-propanona; e 2- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidino) -1- (4- (morfolinometil) be-nzoiloxi)fenil-l-propanona. EXEMPLO 2 (IS*, 2S*) - e (IR* . 2S*^ -2-(4-Hidroxi-4-f eniloioeridino^ -1- (4- (mor-folinometil^ benzoiloxi) feniU -1-prooanol racémicos

Boro-hidreto de sódio (0,39 g, 10,3 mmol) foi dissolvido parcialmente em etanol absoluto. (25 ml) e arrefecido até 0°c e uma solução em etanol (50 ml) arrefecida com gelo do produto cetona do título do Exemplo anterior (5,0 g, 9,46 mmol) foi adicionada durante 2 minutos. A reacção foi agitada a 0°C durante a noite, sendo então arrefecida bruscamente com ácido acético glacial (6 ml) . Os produtos voláteis foram destilados a partir da mistura da reacção sob vácuo mantendo-se entretanto a temperatura do recipiente a ou abaixo de 0°C. 0 material residual foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (2x6 polegadas, eluição em gradiente com acetato de etilo/hexano). A eluição continuada com um gradiente de metanol/acetato de etilo deu origem a 2,90 g do produto do título (S*,S*), o qual foi recristalizado a partir de etanol para dar origem a 1,8 g do produto do título (S*,S*) purificado: p.f. 172-173°C; RMN (CDCL3) 8,17 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,56-7,25 (m, 9H) , 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,33 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,73 (t, J=4,6 Hz, 4H) , 3,59 (s, 2H), 3,11 (dt, J=1,7, 11,6 Hz, 1H), 2,76-2,59 (m, 4H) , 2,47 (t, J=4,5 HZ, 4H), 2,31-2,07 (m, 3H), 1,85 (d 1, J-13,2 Hz, 3H) , 0,89 (d, J=6,7 Hz, 3H); IV (KBr) 3452, 3245, 2970, 2930, 2893, 1730, 1273, 1262, 1194, 1114, 1075, 797, 758. -17-

Análise calculada para C32H38N2°5: C, 72,43; H, 7,22; N, 5,28.

Encontrados: C, 72,58; H, 6,95; N, 5,26.

Eluição em gradiente prolongada com metanol/acetato de etilo deu origem a 1,71 g do produto do título (R*/S*) sob a forma do seu sal acetato. Foi posteriormente purificado por recristalização a partir de etanol/éter para dar origem ao produto do título (R*,S*) purificado, 0,60 g de pó branco: p.f. 164-165°C; RMN (DMSO-dJ 8,10 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,2

O

Hz, 2H), 7,45 (t, J=7,4 Hz, 4H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 3H), 5,82 (s 1, 4H), 4,91 (d, J=4,l Hz, 1H), 3,59 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,01-2,71 (m, 6H), 2,50 (m, 4H), 2,20-1,80 (m com s a 1,90 ppm, 5H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H) . IV (KBr) 2961, 2856, 2820, 1733, 1268, 1201, 1071.

Analise calculada para C__H,oN_0c*C_H.0_:

Jz Jo 2 D Z 4 2 C, 69,13; H, 7,17; N, 4,74.

Encontrados: C, 70,39; H, 6,85; N, 4,86.

Pelo mesmo método, os produtos adicionais do Exemplo anterior são convertidos em: (IS*,2S*)- e (lR*,2S*)-2-(4-Benzil-4-hidroxipiperidino)-l--(4-(4-(morfolinometil)benzoiloxi)fenil-l-propanol; e (IS*,2S*)- e (1R*,2S*)-2-(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperi-dino)-1-(4-(4-(morfolinometil)benzoiloxi)fenil-l-propanol. EXEMPLO 3 1-(4-(4-DietilaminometiH benzoiloxi) fenil) -2-( 4-hidroxi-4-fenilp-iperidino)-1-propanona O acoplamento de ácido 4-dietilaminometilbenzoico com 1-(4-hidroxifenil) -2-(4-hidroxi-4-f enilpiperidino) -1-propanona foi realizado essencialmente tal como no Exemplo 1. 0 produto bruto foi tratado com éter e hexano com agitação e proporcionou o produto branco cremoso com um rendimento de 73% num estado de pureza apropriado para o passo de redução. Uma amostra recrista-lizada a partir de éter/hexano deu origem a um pó branco que tinha: p.f. 106-107°C; RMN (CDC13) 8,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J=8,3 HZ, 2H), 7,51 (t, J=7,2 Hz, 4H) , 7,38-7,22 (m, 5H) , 4,16 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H) , 2,96-2,81 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,55 (q, J=7,lHz, 4H) , 2,22-2,00 (m, 3H) , 1,82-1,69 (m, 2H) , 1,35 (d, J=6,7 HZ, 3H), 1,07 (t, J=7,1 Hz, 6H) . IV (KBr) 3452, 2969, 2935, 2833, 1738, 1681, 1264, 1198, 1164, 1064.

Análise calculada para C32H38N2°4 C, 74,68; H, 7,44; N, 5,44.

Encontrados: C, 74,34; H, 7,28; N, 5,49.

De um modo semelhante, .outras fenol-cetonas da Preparação mais abaixo são convertidas em: 1-(4-(4- (Dietilaminometil) benzoiloxi) fenil) -2- (3- (feniltio) -8-az-abiciclo[3.2. l]oct-8-il) -1-propanona; 2- (3- (4-Clorof eniltio) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -1-(4-(4--dietilaminometil) benzoiloxi) fenil) -1-propanona; 1-(4-(4- (Dietilaminometil) benzoiloxi) fenil) -2- (3- (2-tienil-tio) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -1-propanona; -19-

2-(3-Benzil-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2. l].oct-8-il) -1- (4-(4-dietilaminoetil)benzoiloxi)fenil)-1-propanona; e 2-(3-Hidroxi-3-fenil-8-azabiciclo3.2.1]oct-8-il) -1-(4-(4-dietila-minoetil)benzoiloxi)fenil)-1-propanona. EXEMPLO 4 (IS* , 2S*^ - e (IR* , 2S*) -1- (4-Dietilaminometil) benzoiloxi^ fenil^ -2--(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-prooanol O produto do título a partir do Exemplo anterior foi reduzido com borohidreto de sódio tal como no Exemplo 2. A purificação por cromatografia com gel de sílica e recristalização deram origem em primeiro lugar ao produto do título (1S*,1S)-(0,28 g, 28%) que tinha: p.f. 174-175°C (etanol); RMN (CDC13) 8,14 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J=8,3 Hz, 4H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,27 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,31 (d, J=9,7 HZ, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,08 (t, J=10,6 Hz, 1H), 2,72-2,60 (m, 4H), 2,53 (q, J=7,l Hz, 4H), 2,27-2,05 (m, 2H), 1,92 (s 1, 1H) , 1,82 (d 1, J=13,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J=7,l Hz, 6H), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3H); IV (KBr) 3399, 2973, 2947, 1727, 1610, 1271, 1258, 1202, 1078.

Análise calculada para C, 74,39; H, 7,80; N, 5,42.

Encontrados: C, 74,31; H, 7,76; N, 5,38. 0 produto obtido isolado em segundo lugar foi o produto do título (1R*,1R*)-, sob a forma do seu sal acetato (0,119 g, 11%) que tinha: p.f. 148-150°C (etanol); RMN (CDC13) 8,14 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,52-7,27 (m, 10H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, -20- 2Η) , 5,45 (d, J= 4 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 3,5.0 (d 1, J=ll,6 Hz, 1H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H) , 2,57 (q, J=7,l Hz, 4H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,04 (S, 3H), 1,87 (t 1, J=13,6 Hz, 2H), 1,10-1,05 (m, 9H); IV (KBr) 3167, 2967, 2962, 1737, 1257, 1205, 1172, 1071.

Análise calculada para c32H4oN204*C2H4°2: C, 70,81; H, 7,69; N, 4,86.

Encontrados: C, 70,72; H, 7,64; N, 4,82. O sal HC1 do produto do título (1S*,2S*)- que recristali-zou a partir de etanol/éter tinha: p.f. 180-184°C.

Análise calculada para C32H4oN2°4*2HC^*0'5 Η2<3: C, 64,20; H, 7,24; N, 4,61.

Encontrados: C, 64,02; H, 7,29; N, 4,42.

Pelo mesmo método os outros produtos do Exemplo anterior são convertidos em: (IS*,2S*)- e (IR*,2S*)-1-(4-(4-Dietilaminometil)-benzoiloxi)-fenil)-2-(3-(feniltio-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-8-il)-1-propanol; (IS*,2S*)- e (IR*,2S*)-2-(3-(4-Clorofeniltio)-8-azabiciclo- [3.2.1] oct-8-il)-1-(4-(4-dietilaminometil)-benzoiloxi)fenil-l-pro-pànol; (1S*,2S*)- e (1R*,2S*)-1-(4-(4-Dietilaminometil)-benzoiloxi)-fenil)-2-(2-(tieniltio)-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-8-il)-1-propanol; (1S*,2S*)- e (IR*,2S*)-2-(3-Benzil—3-hidroxi—8-azabiciclo- [3.2.1] oct-8-il)-1-(4-(4-dietilaminoetil)benzoiloxi)fenil)-1-propa-nol; e (IS*,2S*)- e (IR*,2S*)-2-(3-Hidroxi-3-fenil-8-azabiciclo- [3.2.1] oct-8-il)-1-(4-(4-dietilaminoetil)-benzoiloxi)fenil)-1-propanol . -21- EXEMPLOS 5-10

Substituindo o ácido 4-(morfolinoxnetil)benzoico por uia quantidade equivalente de ácido benzoico ou do ácido benzoico substituído apropriadamente, o método do Exemplo 1 foi usado a fim de preparar os compostos adicionais que se seguem: 5. 2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino) -1-(4-(4-(1,1-dimetiletil) -aminometil) benzoiloxi) fenil)-1-propanona; p.f. 156°C (trituração com hexano, 47% de rendimento) . 6. 1- (4- (Benzoiloxi) fenil) -2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidino) --1-propanona. 7. 2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino) -1-(4-(4-(piperidinometil) -benzoiloxi)fenil)-1-propanona. 8. 2- (4-Hidroxi-4-f enilpiperidino) -1- (4-(4- (2-metilpiperidi-nometil)benzoiloxi) fenil) -1-propanona. 9. 2- (4-Hidroxi-4-fenilpiperidino) -1-(4-(4- (dimetilaminome-til)benzoiloxi)fenil-l-propanona. 10. 1-(4-(3- (Dietilaminometil) benzoiloxi) fenil) 2-(4-hidroxi--4-fenilpiperidino)-1-propanona. EXEMPLO 11 flS*.2S*)-2-(,4-Hidroxi-4-fenilPÍoeridinol -1-(4-(4-( (1.1-dimetile-til) -aminometil) benzoiloxi) fenil) -1-prooanol

Hidreto de alumínio e lítio (0,08 g, 2,11 mmol) foi transformado numa pasta em tetra-hidrofurano seco (12 ml) e arrefecido até -78°C. 0 produto cetona do Exemplo 5 (0,44 g, 0,86 mmol) foi adicionado puro todo de uma vez a esta pasta fria seguindo-se agitação prolongada a -78°C durante 1 hora. A mistura que se tinha agora transformado num gel foi diluída com tetra-hidrof urano (10 ml) e arrefecida bruscamente com ácido acético (0,48 ml, 8,4 mmol) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida -νΓ -

X‘V e ο resíduo foi submetido a cromatografia' luminosa sobre gel de sílica (1x6 polegadas, embalada em 30% de acetato de etilo/he-xano). Eluição em gradiente com acetato de etilo/hexano não deu origem a qualquer produto. A eluição prolongada com 10% de metanol/acetato de etilo proporcionou o produto sob a forma de um sal acetato. Este sólido foi suspenso em acetato de etilo e agitado vigorosamente com bicarbonato de sódio saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa fai extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de cálcio e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol para proporcionar 30 mg (6,7%) do produto do título sob a forma de um sólido branco; p.f. 195-197°C; RMN (CDC13) 8,15 (d, J=8,5 HZ, 2H) , 7,53 (t, J=7 Hz, 4H), 7,48-7,24 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 4,34 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,13 (t acoplado amplo, J=10,5 Hz, 1H) , 2,86-2,61 (m, 4H), 2,38-2,09 (m sim, 2H), 1,88 (d 1, J=13,5 Hz, 2H), 1,38 (pequena impureza), 1,26 (s, 1H), 0,90 (d, J=6,5 Hz, 3H). Não foi observado um protão hidroxilo.

Análise calculada para C32H4oN2°4: C, 74,39; H, 7,80; N, 5,42.

Encontrados: C, 73,98; H, 7,80; N, 5,18. EXEMPLOS 12-16

Usando os processos de redução da cetona dos Exemplos anteriores, as cetonas dos Exemplos 6-10 foram convertidos nos compostos racémicos que se seguem: 12a. (1S*,2S*)-l-(4-Benzoiloxi)fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-1-propanol; 38% de rendimento; p.f. 166°C (a partir de etanol). V/ 12b. (IR*,2S*)-1-(4-(Benzoiloxi)fenil)-2-(4--hidroxi-4-fenil-piperidino)-1-propanol; 17% de rendimento; p.f, 188-191°C (a partir de etanol). 13a. (IS*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-l-(4-(4-(pi-peridinometil) benzoiloxi) f enil)-1-propanol; 29% de rendimento; p.f. 175°c (dec), (a partir de acetato de etilo). 13 b. (IR*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-(4-(4-pipe-ridino-etil)benzoiloxi)fenil)-1-propanol; 15% de rendimento; p.f. 167°C (dec), (a partir de acetato de etilo). 14a. (1S*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-(4-(4-(2- -metilpiperidinometil) benzoiloxi) f enil)-1-propanol; 37% de rendimento; p.f. 179°C (dec), (a partir de acetato de etilo). 14b. (IR*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-(4-(4-(2- -metilpiperidinometil)benzoiloxi)fenil)-1-propanol; 16% de rendimento; p.f. 160°C (dec), (a partir de acetato de etilo). 15a. (1S*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-(4-(4- (2-dimetilaminometil) benzoiloxi) fenil)-1-propanol; 7% de rendimento; p.f. 195-198°c (dec), (a partir de metanol). 15b. (IR*,2S*)-2-(4-Hidroxi-4—fenilpiperidino)-1-(4-(4-(2- -dimetilaminometil)benzoiloxi)fenil)-1-propanol; 26% de rendimento; p.f. 162-1820C (dec), (a partir .de acetato de etilo). 16. (IS*,2S*)-1-(4-(3-(Dietilaminometil)benzoiloxi)fenil)--2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino) -1-propanol; 14% de rendimento; p.f. 119-123°C (a partir de metilciclo-hexano). EXEMPLO 17 (IS*.2S*^-1-(4-(4-(Dietilaminometil)benzoiloxi)fenil)-2-(4-hidro-xi-4-fenilPÍperidinol-1-propanol racémico

Carbonildi-imidazole (0,25 g, 1,54 mmol) e hidrocloreto de *' Cv X* .- (IS*, 2 S *) -l-(4-hidroxifenil) -2- (4-hidroxi-4-fériilpiperidino) -l-p-ropanol racémico (0,37 g, 1,52 mmol); chenard, Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 90/14088, Exemplo 38 na página 42) em CH2C12 seco (10 ml) foram agitados durante 1 hora à temperatura ambiente. Ácido 4-(dietilaminometil)benzoico (0,50 g, 1,53 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura da reacção foi então lavada com NaHCC>3 saturado, H20 e solução salina, seca com MgSO^ e concentrada para dar origem a um solido branco (0,41 g) o qual por RMN (CDCl^) revelou ser uma mistura do ácido, o monoéster desejado e o material diesterifiçado indesejado. Purificação por cromatografia luminosa em gel de sílica (1x6 polegadas, gradiente acetato de etilo/hexano para eluição) deu origem a 100 mg do produto do título crú sob a forma de um óleo incolor. Este material foi recristalizado a partir de etanol para proporcionar o produto do título purificado (33 mg, 4,2%) tendo propriedades idênticas às do produto (1S*,2S*)- do título do Exemplo 4.

Pelo mesmo método, os (1S*,2S*)- e (1R,2R)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanois enantioméricos (WO 90/14088, Exemplo 78 na página 47) são convertidos nos correspondentes ésteres 4-(dietilaminometil) benzoato.

PREPARAÇÃO 1- (4-Hidroxifenil) -2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidino) -1-propanona l-(4-(Triisopropilsililoxi)fenil) -2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1-propanona (Publicação do Pedido de Patente Internacional Número: WO 90/14088, Exemplo 36 na página 41; 22,0 g, 45,7 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (500 ml) . Fluoreto de tetrabutilamõnio (55 ml, 55 mmol, IN em tetra-hidrofurano) foi

Cx V - adicionado gota a gota a uma solução agitada durante 3 minutos. Após agitação durante 1 hora, a mistura da reacção foi concentrada e o concentrado foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica (3x6 polegadas). A coluna foi eluida em gradiente com acetato de etilo/hexano, e em seguida sequencialmente com 100% de acetato de etilo, metanol:acetato de etilo 1:9 e finalmente com metanol:acetato de etilo 1:5. As fracções contendo o produto foram purificadas para proporcionar 16,7 g (100%) do produto do título sob a forma de um sólido amarelo claro que foi triturado com hexano; p.f. 95-97°C; XH RMN (CDC13) delta (ppm) 8,08 (d, J=8,5 HZ, 2H) ; 7,48 (d, J=8 Hz, 2H) , 7,34 (t, J=8 Hz, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H obscurecido parcialmente por CHC13 a partir de solvente de RMN), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 1H), 3,0-2,65 (m, 4H) , 2,25-2,10 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H) .

Pelo mesmo método, outras cetonas protegidas com tri-isopropilsililo do referido WO 90/14088 foram convertidas nas cetonas não protegidas como se segue: 2-(4-Benzil-4-hidroxipiperidino) -1-(4-hidroxifenil)-1-propa- nona; 2-(4-(4-Clorofenil)-4-(hidroxipiperidino)-1-(4-hidroxifenil) --l-propanona; 1- (4-Hidroxifenil)-2-(3-(feniltio) -8-azabiciclo[3.2.l]oct-8--il)-l-propanona; 2- (3-(4-Clorofeniltio)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1-(4-hidroxifenil) -l-propanona; 1-(4-Hidroxifenil)-2-(3-(2-tieniltio)-8-azabiciclo[3.2.1]oct--8-il)-l-propanona; -26- 2-(3-Benzil-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.l]oct-8-il)-l-(4-hi-droxifenil)-1-propanona; e 1-(4-Hidroxifenil)-2-(3-hidroxi-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-8-il)-1-propanona.

Lisboa 16 de Abril de 1992

j- PEREIRA da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial bua victor cordon, 10-a 3« * H Vin t ιλ·*^. .

1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

em que R é H, (c1“c6) alquilo, (C2-Cg) alquenilo ou (C2-Cg)alquini- lo; X é fenilo, benzilo, (C^-C^)alcoxi, fenoxi ou um dos referidos grupos substituído no carbono aromático por R n-(ch2)p- R p é 1 ou 2;

12 -R e R são tomados separadamente e sao cada um deles 1 2 independentemente hidrogénio ou (0.^-Cg) alquilo, ou R e R são tomados em' conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou um dos referidos aneis substituído por (C-C_)alquilo; 1 1 J Y e Y são tomados em conjunto e sao

Y e Υχ são tomados separadamente e Y é hidrogénio ou OH, e Y1 é

OU Y é hidrogénio e Y 1 é

n é 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é S ou CH=CH; X1 é hidrogénio, (C^-C^) alquilo, (c^-c^) alcoxi ou halo; e Z é 0, S, S0 ou S02; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 2^. - composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por R ser metilo e por ter a estereoquímica relativa IS*,2S*: -3-

ΟΗ

Η 3 3 â. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por X ser fenilo ou fenilo substituído por um grupo R n-ch2- R 4^. - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por o grupo 0 II x-c-o- ser substituído em posição para em relação ao grupo 1-hidroxi-alquilo. 5-. - Composto de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por Y e serem tomados separadamente. 6^. - Composto de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por X ser fenilo. 7^. - Composto de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por X ser -4-

) 8â. - Composto de acordo com a reivindicação 7, carac- 12 12 terizado por R e R serem tomados separadamente, e R e R serem , i 2 cada um deles metilo ou etilo, ou R ser hidrogénio e R ser 1,1-dimetiletilo. 9¾. - Composto de acordo com a reivindicação 8, carac-1 2 terizado por R e R serem cada um deles etilo. 10â. - Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Y ser H e Y1 ser feniltio ou 4-clorofeniltio. 11-. - Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Y ser H e Y1 ser 2-tieniltio. 12 â. - Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Y ser OH e Y1 ser fenilo ou benzilo. 13 â. - Composto de apordo com a reivindicação 7, caracterizado por R1 e R2 serem tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados a fim de formar um anel morfolina, piperi dina ou 2-metilpiperidina. 14 ã. - Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por X ser -5- «t

, N-CH- R?''" 2‘ '/ \ 15â. - Composto de acordo com a reivindicação 14, 12 caractenzado por R e R serem tomados separadamente e serem cada um deles etilo. 16ã. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

em que E é

R é H, (C-C ) alquilo, (C -C ) alquenilo qu (C -C-)alquini-J.O Z Ο ' Z Ό lo; X é fenilo, benzilo, (C^-C^)alcoxi, fenoxi ou um dos referidos grupos substituído no carbono aromático por R N-(CB2)p- p é 1 ou 2; 12 R e R são tomados separadamente e são cada um deles • . .-12 xndependentemente hidrogénio ou (C^-Cg)alquilo, ou R e R são tomados em· conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel·pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou um dos referidos aneis substituído por (C-C )alquilo; 2 3_ 1 ^ Y e Y sao tomados em conjunto e sao -CH(CH^) n ; ou 2 3 · 2 3 Y e Y são tomados separadamente, e Y é OH e Y é -ICH2)

-7-

“(CH2)

η é Ο, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é S ou CH=CH; X1 é hidrogénio, (C^-C^) alquilo, (C^Cg) alcoxi ou halo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamenté aceitável. 17a. - composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R ser metilo e por ter a estereoquímica relativa 1S*,2S*: 1 OH

CH 3 18 â. - Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por X ser fenilo ou fenilo substituído por um grupo 1 R \ N-CH - 19 â. - Composto de caracterizado por o grupo acordo com a reivindicação 18, I -8-

0 : . Η x-c-o- ser substituído em posição para em relação ao grupo 1-hidroxial-quilo. 20-. - Composto de acordo com a · reivindicação 19, caracterizado por E ser N Y Y 2 3 2 3 e Y e Y serem tomados separadamente. 21â. - Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por X ser fenilo. 22a. - Composto de acordo com a reivindicação 21, 2 3 caracterizado por Y ser OH e Y ser fenilo. 23a. - Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por X ser

-9-

24a. - Composto de acordo com a reivindicação 23, . 12 12 caractenzado por R e R serem tomados separadamente, e R e R . 1 . . 2 serem cada um deles metilo ou etilo, ou R ser hidrogénio e R ser 1,1-dimetiletilo. ) 25a. - Composto de acordo com a reivindicação 24, . 12 .2 caractenzado por R e R serem cada um deles metilo, Y ser OH e 3 Y ser fenilo. . 26-. - Composto de acordo com a reivindicação 24, ’ 12 .2 caractenzado por R e R serem cada um deles etilo, Y ser OH e 3 Y ser fenilo. 27â. - Composto de acordo com a reivindicação 24, 1 >2 . . 2 caracterizado por R ser hidrogénio e R ser 1,1-dimetiletilo, Y 3 ser OH e Y ser fenilo. 28§. - Composto de acordo com a reivindicação 23, 1 2 caracterizado por R e R serem tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados a fim de formar um anel morfolina, piperi- dina ou 2-metilpiperidina. I · 29- Composto de acordo com a reivindicação 28, 12 caracterizado por R e R serem tomados em conjunto com o azoto . 2 ao qual estão ligados a fim de formar um anel morfolina, Y ser 3 OH e Y ser fenilo. 30ã. - composto de acordo com a reivindicação 28, 1 2 caracterizado por R e R serem tomados em conjunto com o azoto . . . 2 ao qual estão ligados para formar um anel piperidma, Y ser OH e 3 Y ser fenilo. I -10-

315. - Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por R e R serem tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados a fim de formar um anel 2-metilpiperidina, Y2 ser OH e Y2 ser fenilo. 32^. - composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por X ser

335. - Composto de acordo com a reivindicação 32, . 1 2 caracterizado por R e R serem tomados separadamente e serem 2 3 cada um deles etilo, Y ser OH e Y ser fenilo.

345. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade neuroprotectora de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

355. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade neuroprotectora de um composto de acordo com a reivindicação 16 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

365. - Método para o tratamento do acidente vascular cerebral, lesão traumática craneana ou doença degenerativa do SNC num ser humano, caracterizado por compreender o tratamento com -11-

uma quantidade neuroprotectora de um composto de acordo com a reivindicação 1. 37â. - Método para o tratamento do acidente vascular cerebral, da lesão traumática craneana ou de uma doença degenerativa do SNC num ser humano, caracterizado por compreender o tratamento com uma quantidade neuroprotectora de um composto de acordo com a reivindicação 16. 38â. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

em que R é H, (C1-C6) alquilo, (C2-Cg) alquenilo ou (C2-Cg)alquini- X é fenilo, benzilo, (C^-C3)alcoxi, fenoxi ou um dos referidos grupos substituído no carbono aromático por 1 R \ ~(CH ) p é 1 ou 2; 1 2 _ _ R e R sao tomados separadamente e sao cada um deles . 1 2 mdependentemente hidrogénio ou (C1-Cg)alquilo, ou R e R são tomados em conjunto com o azoto ao qual estão' "ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou um dos referidos aneis substituído por (C-C)alquilo; 1 1 J Y e Y são tomados em conjunto e sao =CH{CH2

ou Y e Y são tomados separadamente e 1 - Y é hidrogénio ou OH, e Y é ; ou Y ê hidrogénio e Y1 é -Z-

n é 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é S ou CH=CH; X1 é hidrogénio, (C^-C^)alquilo, (C^-Oj)alcoxi ou halo; e Z é 0, S, S0 ou S02· -13-

\ 39â. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

R é H, (c1-c6) alquilo, (C2~Cg) alquenilo ou (C2-Cg)alquini- lo; X é fenilo, benzilo, (C1-C3)alcoxi, fenoxi ou um dos referidos grupos substituído no carbono aromático por 1 R

)N'<CH2>p- p é 1 ou 2; um deles _,2 e R sao 12 R e R são tomados separadamente e sao cada independentemente hidrogénio ou (C^Cg) alquilo, ou R1 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina, ou um dos referidos aneis substituído por (C1-CL)alquilo; 2 3 ^ ^ Y e Y são tomados em conjunto e são 1 X =CH(CH2)- . ou f Q e Y' 3 2 * e Y são tomados separadamente, e Y é OH γ 9 é -(CH-) - λ IU

^Q

/ -(CH_)
2 m n é 0, l, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q e S ou CH=CH; -15- X 1 é hidrogénio, (C^-C^) alquilo, alcoxi ou halo. Lisboa, 16 de Abril, de 1992

J. PEREIRA DA CRU* Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR GOROON, 10-A 3.» 1200 LISBOA )