FI106957B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten alfa-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaanien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten alfa-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaanien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106957B
FI106957B FI935341A FI935341A FI106957B FI 106957 B FI106957 B FI 106957B FI 935341 A FI935341 A FI 935341A FI 935341 A FI935341 A FI 935341A FI 106957 B FI106957 B FI 106957B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
groups
group
compound
formula
multiplet
Prior art date
Application number
FI935341A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935341A0 (fi
FI935341A (fi
Inventor
Hiroyuki Koike
Fumitoshi Asai
Koichi Fujimoto
Naoki Tanaka
Tomiyoshi Ito
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI935341A0 publication Critical patent/FI935341A0/fi
Publication of FI935341A publication Critical patent/FI935341A/fi
Priority to FI980816A priority Critical patent/FI106551B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106957B publication Critical patent/FI106957B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

106957
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten a-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-co-aryylialkaanien valmistamiseksi Förfarande för ffamställning av som läkemedel användbara a-[(2-amino-5 alkoxi)fenyl]-6)-aryylalkaner
Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia α,ω-diaryylialkaanijohdannaisia, jotka 10 ovat serotiini-2-reseptorin antagonisteja ja jotka siksi ovat käyttökelpoisia verenkier-totautien (sydänverisuonten) ja psykoosien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Keksinnön avulla saadaan myös menetelmiä ja koostumuksia käyttämällä näitä uusia yhdisteitä, kuten myös menetelmiä niiden valmistamiseksi.
15 Perinteisesti serotoni on ryhmitelty autosoidien kanssa. Eräällä tunnetulla hermopäätteistä erittyvällä välittäjäaineella, serotiinilla, on monia fysiologisia vaikutuksia in vivo, jotka välittyvät erilaisten reseptorien kautta. Tiedetään, että serotiinireseptoreita on useita alatyyppejä. Verenkiertojärjestelmässä reseptorit, jotka on luokiteltu serotoni-2-reseptoreiksi, jakautuvat verisuonten endoteelisoluihin ja verihiutaleiksi ja 20 nämä reseptorit vaikuttavat vahvasti verisuoniin ja hiukkasten aglutinointiin [esim.
S.J. Peroutka et ai., Fed. Proc., 42, 213 (1983)]. Näiden reseptorien antagonistit -, ovat käyttökelpoisia verisuonten supistuksen ehkäisyssä ja verihiukkasten aglutinoin- ;v nin estämisessä.
25 Uusimmat raportit ovat ehdottaneet MCI-9042:n käyttöä, joka on {2-[<o-aminoalkok-- si)fenyyli]etyyli}bentseeni, verihiukkasten aglutinoinnin ehkäisemiseksi, joka perustus sen serotoni-2-reseptori-antagonistivaikutukseen [esim. J. Med. Chem., 35, 189 " (1992)].
30 Vaikka näillä yhdisteillä ei ole antagonistista vaikutusta adrenal iini-öj: aan, niiden antagonistinen vaikutus serotoni-2-reseptoreihin ja/tai niiden verihiukkasten aglu-tinointia ehkäisevä vaikutus on myös riittämättömän vahva. Siksi, jotta saavutettaisiin 106957 2 tuloksia kliinisellä tasolla, oli tarvetta kehittää lääke, joilla on sekä vahva että selektiivinen antagonistinen vaikutus serotoni-2-reseptoreihin.
Yhdisteitä, joilla yleisesti ottaen on a,ω-diaryylialkaanirakenne, on ehdotettu 5 verenkiertotautien käsittelyyn niiden verihiukkasten agglutinointivaikutusten takia. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä on esitetty Euroopan patenttijulkaisuissa nrot 1 759, 72 942 ja 398 326, kuten myös julkaisussa J. Med. Chem., 33, 1818 (1990) ja edellämainitussa J. Med. Chem., 35, 189 (1992).
10 Olemme yllättäen havainneet, että useilla tämän tyyppisillä yhdisteillä, paitsi että niillä on yllättävästi parempi serotoni-2-reseptorin antagonisti vaikutus, mikä johtaa niiden käyttöön verenkiertotautien käsittelyssä ja ehkäisyssä, niillä on myös yllättävää dopamiini-2-reseptorin antagonistivaikutusta, mikä johtaa niiden käyttöön psykiatristen tilojen hoitamiseksi ja ennaltaehkäisemiseksi, varsinkin psykoosien.
15
Julkaisussa EP 398 326 kuvataan {2-[6;-(aminoalkoksi)fenyyli]etyyli}bentseenijohdan-naisia, jotka estävät hiutaleiden yhteenliimaantumista perustuen niiden serotoniini-2 reseptoriantanistivaikutukseen. Tämän tunnetun tekniikan mukaisen julkaisun yhdiste on rakenteeltaan lähinnä nykyisen hakemuksen mukaisia yhdisteitä ja yhdiste, jolla 5 on voimakkain vaikutus hiutaleiden aggregaation inhibiitioon on MCI-9042.
• ·
Kuten esillä olevan hakemuksen taulukossa 4 on osoitettu, MCI-9042:n vaikutus on heikko (IC50 oli 72,0 nM). Tämän johdosta esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat merkittävästi ja yllättävästi parempaa vasokonstriktiovaikutusta 10 verrattuna yhdisteisiin, jotka on kuvattu tunnetun tekniikan tason julkaisuissa EP 1 759, EP 72 942, EP 398 326 ja J. Med. Chem. 33, 1818 (1990).
• · • - Läheistä tunnettua tekniikan tasoa kuvaavissa julkaisuissa FR 2 518 992 ja DE 3 247 860 esitetään yhdisteitä, joiden sanotaan olevan kalsiumantagonisteja. Esillä 15 olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat serotoniini-2- reseptoriantagonisteja.
Missään ei ole viittausta tai ehdotusta, että edellä mainituissa julkaisuissa esitetyt < * - yhdisteet toimisivat serotoniini-2 reseptoriantagonisteina.
106957 3
Julkaisuissa WO 92/22527, WO 92/02501 ja WO 92/02502 (näistä ensimmäinen julkaistiin vasta esillä olevan hakemuksen ensimmäisen prioriteettipäivämäärän jälkeen) kuvataan diaryylialkaanijohdannaisia, joissa yksi aryylirenkaista voi olla u substituoitu l-alkyyli-3-pyrrolidiniyylialkoksiryhmällä, l-alkyyli-3-piperidininyylial- 5 koksiryhmällä tai l-alkyyli-4-piperidinyylialkoksiryhmällä vastaavasti. Näillä " yhdisteillä sanotaan olevan vaikutusta kalsiumantagonisteina. Jälleen kerran näissä julkaisuissa ei ole viittausta tai ehdotusta, että kuvatut yhdisteet toimisivat serotonii-ni-2 reseptoriantagonisteina.
10 Julkaisussa GB 1 111 338 esitetään diaryylialkaanijohdannaisia, joissa yksi aryylirenkaista voidaan substituoida alkoksiryhmällä ja kaavan -0-R8-N-R-R9R10 mukaisella ryhmällä, missä R8 on alkyleeniryhmä ja R9 ja R10 on vetyatomi, alkyyliryhmä tai ne yhdessä muodostavat heterosyklisen ryhmän. Näillä yhdisteillä kuvataan olevan amebisidaalista vaikutusta.
15 Täten esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää monien erilaisten verenkiertosairauksien hoitamiseen, mihin edellä mainitun tunnetun tekniikan julkaisujen mukaiset kalsiumantagonistit olisivat sopimattomia. Edelleen missään näistä ennestään tunnetun tekniikan mukaisista julkaisuista ei esitetä seikkoja, jotka 20 johdattaisivat alan ammattimiehen uskomaan, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet olisivat tehokkaita myös psykoosin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Tämän • · ' ‘ johdosta esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet on selvästi keksinnöllisiä tunnetun tekniikan mukaisissa julkaisuissa esitettyihin yhdisteisiin nähden.
- 25 Siksi esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien α,ω-diaryylialkaanijoh- dannaisten valmistamiseksi.
· ·
Lisäksi esillä olevan keksinnön erityisenä kohteena on aikaansaada sellaisia yhdisteitä, jotka ovat serotoni-2-reseptorin antagonisteja.
Muut esillä olevan keksinnön kohteet ja edut selviävät selityksen edetessä.
• uk 30 106957 4
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten α,ω-diaryylialkaaniyhdisteiden valmistamiseksi.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttö-5 kelpoisen a-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-oj-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi, mainitulla yhdisteellä on yleinen kaava (Ia): ^ R4\ n N-B-0 10 R5/
Rl—A—Ca> 15 tai yleinen kaavan (Ib) R4 OR6 R5 ^^-—0 20 \-, (Ib)
Rl ~A—((v • · \ >7 / missä: 25 : R1 on substimoimaton naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai • · *· substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavasta joukosta: alkyyliryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, hydroksiryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, halogeeniatomit, syanoryhmät, karbamoyyliryhmät ja difluorime-30 toksiryhmät; • V « 106957 5 R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—6 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 1—6 hiiliatomia, jotka on substituoitu hydroksiryhmällä; tai 5 R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat ^ morfoliini-, piperidiini-, piperatsiini- tai imidatsoliinirenkaan, joka on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1—6 hiiliatomia, fenyyliryhmällä tai hydroksiryhmällä; 10 A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—8 hiiliatomia; kun yhdiste in kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia; 15 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 2—5 hiiliatomia, joka on substituoitu vähintään yhdellä karboksiryhmällä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden 20 valmistamiseksi; jolle menetelmälle on tunnusomaista, että: • · kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen
HO
25 ^_
: ·: Rla—A—((3)) TO
30 missä A on määritelty kuten yllä, ja Rla on mikä tahansa R^n mukainen ryhmä, paitsi että hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu; ♦ 106957 6 reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: R4a 5 z—b—n7 am \, R5a missä 10 B on määriteltty kuten yllä; R4a ja R5a ovat vetyatomeja, mitä tahansa R4:n ja R5:n mukaisia ryhmiä vastaavasti ja sellaisia ryhmiä, missä hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu tai substituoi-15 tu; ja Z on hydroksiryhmä tai ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofiilisena tähteenä; 20 ja mikäli tarpeen, poistetaan suojaavat ryhmät; • · · v ja mikäli tarpeen, toteutetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista (i) - (iii): (i) kun tuote on kaavan (Ia) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on 25 substituoitu syanoryhmällä, mainitun tuotteen annetaan reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on ' substituoitu karbamoyyliryhmällä; (ii) kun R4a ja/tai Ra5 on/ovat vetyatomi/vetyatomeja, alkyloidaan mainittu yhdiste, 30 jolloin saadaan yhdiste, missä R4 ja R5 ovat alkyyliryhmiä; 106957 7 (iii) muodostetaan tuotteen suola, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola; ja että kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, menetelmässä annetaan kaavan (II) 5 mukaisen yhdisteen *
HO
Rla—A-(Cy) (Π) 10 '—/ missä A on määritelty kuten edellä, ja Rla on mikä tahansa· R^n mukainen ryhmä, paitsi että hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu; 15 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa:
(IV) V
20 missä Z on hydroksiryhmä tai ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofii-' ’ lisena tähteenä; jolloin saadaan kaavan (V) mukaista yhdistettä: ' 25 -
Rla—A-(T)> (V) • ·> 30 δ 106957 jonka jälkeen annetaan mainitun kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R4aR5aNH mukaisen ryhmän kanssa, missä R4a ja R5a ovat määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (Ib’) mukainen yhdiste: 5
R4a OH
—O
RU-A-O ^ 10 \w/ missä Rla, R4a, R5a ja A on määritelty kuten yllä; 15 ja mikäli tarpeen, poistetaan suojaavat ryhmät; ja valinnaisesti asyloidaan mainittu kaavan (Ib’) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste: 20 : R4 OR6
R5 O
W (Ib) 25 R,a-A-\Q) ; missä R6 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2—5 hiiliatomia, joka on substituoitu vähintään yhdellä karboksiryhmällä; ja mikäli tarpeen, toteutetaan mikä tahansa tai useampi seuraavista vaiheista (i) - (iii): 30 106957 9 (i) kun tuote on kaavan (Ib) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu syanoryhmällä, annetaan mainitun tuotteen reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyyliryhmällä; 5 (ii) kun R4a ja/tai R5a on/ovat vetyatomi/vetyatomjea, alkyloidaan mainitm yhdiste, . jolloin saadaan yhdiste, missä R4 ja R5 ovat alkyyliryhmiä; ja (iii) muodostetaan tuotteen suola tai esteri, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukaisen 10 yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai esteri.
Keksinnöllä saadaan lisäksi farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai esteriä sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimentuneen.
15
Keksinnöllä saadaan lisäksi menetelmä verenkiertohäiriöiden käsittelyyn tai ehkäisyyn nisäkkäässä annostelemalla mainitulle nisäkkäälle tehokas määrä aktiivista yhdistettä, joka aktiivinen yhdiste on ainakin yksi kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri.
20
Keksinnöllä saadaan vielä lisäksi menetelmä nisäkkään psykoosin hoitoon tai • ennaltaehkäisyyn, annostelemalla mainitulle nisäkkäälle tehokas määrä aktiivista yhdistettä, jolloin aktiivinen yhdiste on ainakin yksi kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri.
: 25
Keksinnöllä saadaan myös menetelmiä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden - .· valmistamiseksi, jotka menetelmät kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteissä R1 on substituoimaton naftyyliryhmä ta fenyyli-30 ryhmä, joka on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla. Kun kyseessä on substituoitu fenyyliryhmä, substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi mahdollisesti eteerisillä esteillä. Yleensä kuitenkin 1, 2 tai 3 106957 10 sellaista substituenttia ovat edullisia, 1 tai 2 ollessa edullisempia. Esimerkkejä ryhmistä ja atomeista, jotka voivat kuulua substituentteihin, ovat: alkyyliryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, jotka voivat olla suoria tai haarautuneita 5 ketjuja, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, neopentyyli-, ' 1-etyylipropyyli-, heksyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipen-tyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetvylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibu-10 tyyli- ja 2-etyylibutyyliryhmät, joista edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisempia ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyliryhmät ja metyyli-ja etyyliryhmät ovat vielä edullisempia; metyyliryhmä on edullisin sellainen alkyyliryhmä; 15 hydroksiryhmät; alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, jotka voivat olla suoria tai haarautuneita ryhmiä, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi-, isopentyy boksi-, 2-metyylibutoksi-, 20 neopentyylioksi-, 1-etyylipropoksi-, heksyylioksi-, 4-metyylipentyy boksi-, 3- metyylipentyyboksi-, 2-metyylipentyylioksi-, 1-metyylipentyyboksi-, 3,3-dimetyy-’ libutoksi-, 2,2-dimetyybbutoksi-, 1,1-dimetyybbutoksi-, 1,2-dimetyybbutoksi-, 1,3-dimetyybbutoksi-, 2,3-dimetyybbutoksi- ja 2-etyybbutoksiryhmät, joista edullisia ovat ne alkosiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, metoksi-, etoksi-, propok-25 si-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi- ja t-butoksiryhmät ovat edullisempia ja metoksi- ja etoksiryhmät ovat vielä edullisempia; metoksiryhmä on edullisin, kuten alkoksiryhmä; difluorimetoksiryhmä; halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit, edullisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi; 30 106957 11 syanoryhmät; karbamoyyliryhmät.
5 Näistä substituenteista edullisia ovat alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, difluorimetoksiryhmä, halogeeniatomit, syanoryhmät ja karbamoyyliryhmät, metyyli-, etyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, fluorimetoksi-, difluorimetoksi-, ja syanoryhmien ja fluori-, kloori- ja bromiatomien ollessa edullisempia.
10
Erityisiä esimerkkejä edullisista substituoiduista ja substituoimattomista aryyliryhmis-tä, joita ryhmä R1 voi edustaa, ovat fenyyli-, a-naftyyli-, β-naftyyli-, 2-metoksi-fenyyli-, 3-metoksifenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 2-etoksifenyyli-, 3-etoksifenyyli-, 4-etoksifenyyli-, 2-difluorimetoksifenyyli-, 3-difluorimetoksifenyyli-, 4-difluorime-15 toksifenyyli-, 2-metyylifenyyli-, 3-metyylifenyyli-, 4-metyylifenyyli-, 2-etyyli- fenyyli-, 3-etyylifenyyli-, 4-etyylifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 2-bromi- fenyyli-, 3-bromifenyyli-, 4-bromifenyyli-, 2-hydroksifenyyli-, 3-hydroksi-fenyyli-, 4-hydroksifenyyli-, 2-syanofenyyli-, 3-syanofenyyli-, 4-syanofenyyli-, 20 2-karbamoyylifenyyli-, 3-karbamoyylifenyyli-, 4-karbamoyylifenyyli-, 2-isopro- pyylifenyyli-, 3-isopropyylifenyyli-, 4-isopropyylifenyyli-, 3,4-dimetoksifenyyli-, 1 · ’ ' 3,5-dimetoksifenyyli-, bifenylyyli-, 3,5-dimetyylifenyyli-, 3-etoksi-5-metoksifenyy- li-, 3-hydroksi-5-metoksifenyyli-, 2,3-dikloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3,5-dikloorifenyyli-, 3,4,5-trimetoksifenyyli-, 2,4,6-trimetoksifenyyli-, 3,4,5-trikloori-“ 25 fenyyli- ja 2,4,6-trikloorifenyyliryhmät.
- R4 ja R5 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyyliryhmä tai substituoitu alkyyliryhmä tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla heterosyklinen ryhmä, jossa on 3—6 rengasatomia.
Kun R4 tai R5 on alkyyliryhmä tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1—6, edullisesti 1—4, hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, 30 106957 12 isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyy-li-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyy-5 libutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät.
Näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyliryhmät, edullisempia metyyli- ja etyyliryhmät ja edullisin metyyliryhmä.
10 Kun tai on substituoitu alkyyliryhmä, tämä voi olla mikä vain edellä luetelluista substituoimattomista ryhmistä, mutta joka on substituoitu hydroksiryhmällä.
Vaihtoehtoisesti R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla heterosyklinen ryhmä.
15
Esimerkkejä substituoimattomista heterosyklisistä ryhmistä ovat piperidino-, 1-piperatsinyyli-, morfolino-ja 1-imidatsolidinyyliryhmät, edullisesti 1 -piperidinyyli-, 1-piperatsinyyli-, 4-morfolinyyli- tai 1-imidatsolidinyyliryhmä. Yksi tai useampi hiiliatomeista heterosyklisessä renkaassa tai kun kyseessä on sellaiset ryhmät, jotka 20 sisältävät typpiatomin sen typpiatomin lisäksi, johon R^ ja R^ liittyvät, tämä lisätyp-piatomi, esim. typpiatomi piperatsinyyliryhmän 4-asemassa voi valinnaisesti sisältää * ; yhden tai useamman substituentin. Kun kyseessä on substituentit hiiliatomissa, substituentit voidaan valita ryhmästä, johon kuuluvat hydroksiryhmät; alkyyliryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, kuten ne, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä 25 edellä ryhmän R^ yhteydessä; ja fenyyliryhmä. Kun kyseessä on substituentit - ..... typpiatomissa, substituentit voidaan valita ryhmästä, johon kuuluvat alkyyliryhmät, .* . joissa on 1—6 hiiliatomia, kuten ne, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä ryhmän R^ yhteydessä; ja fenyyliryhmä.
30 Näistä substituenteista edullisia ovat hydroksiryhmät ( ainoastaan heterosyklisen renkaan hiiliatomissa tai atomeissa) ja metyyli-, etyyli-ja fenyyliryhmät. Esimerkke-jä substituoiduista heterosyklyyliryhmistä ovat esimerkiksi 4-fenyyli-1 -piperatsinyyli-, 106957 13 4-metyyli-l-piperatsinyyli-, 4-fenyylipiperidino-, 4-metyylipiperidino- ja 4-hydroksipiperidinoryhmät.
B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—6, edullisesti 2—5, hiiliatomia ja voi olla suora tai 5 haarautunut ketju. Kun kyseessä on ne ryhmät, joissa kaksi "vapaata" valenssia on liittynyt samaan hiiliatomiin, näihin ryhmiin viitataan joskus alkylideeniryhminä. Kuitenkin pidämme edullisena esillä olevassa keksinnössä, että kaksi "vapaata" valenssia on liittynyt eri hiiliatomeihin ja edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa ryhmä on suora ketju, jossa kaksi "vapaata" valenssia on liittynyt eri hiiliatomeihin. 10 Edulliset alkyleeniryhmät, joita ryhmä B edustaa, ovat etyleeni-, propyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, pentametyleeni- ja heksametyleenryhmät, joista etyleeni-, propyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni- ja pentametyleeniryhmät ovat edullisia, etyleeni-, trimetyleeni- ja tetrametyleeniryhmien ovat edullisempia ja etyleeni- ja trimetyleeniryhmät ovat edullisimpia.
15
Kun on karboksi-substituoitu alkanoyyliryhmä, alkanoyyliryhmän ketju voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa 2—5 ja edullisemmin 2—4, hiiliatomia ja esimerkkejä ovat propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli- ja heksanoyyliryhmät. Alkanoyyliketju on substituoitu ainakin yhdellä 20 ja edullisesti vain yhdellä, karboksiryhmällä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat sukkinyyli-, glutaryyli-, adipoyyli- ja pimeloyyliryhmät, joista edullisisia ovat • « : sukkinyyli- ja glutaryyliryhmät.
Esimerkkejä sellaisista alkyleeniryhmistä, joita ryhmä A voi edustaa, ovat tetramety-25 leeni-, pentametyleeni-, heksametyleeni-, heptametyleeni- ja oktamety- leeniryhmät, joista edullisia ovat tetrametyleeni-, pentametyleeni-, heksametyleeni-' .· . ja heptametyleeniryhmät, tetrametyleeniryhmien ollessa edullisimmat verenkierto- tautien ennaltaehkäisyyn tai hoitoon ja tetrametyleeni- ja pentametyleeniryhmien ollessa edullisimmat psykoosin ennaltaehkäisyyn tai hoitoon.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Sellaisten suolojen laatua ei rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun yhdisteitä käytetään terapeuttisiin tarkoituk- 30 106957 14 siin, suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, toisin sanoen ne eivät ole vähemmän aktiivisempia tai liian paljon vähemmän aktiivisempia tai myrkyllisempiä tai liian paljon myrkyllisempiä kuin vapaa happo. Kun yhdisteitä käytetään ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, esim. väliaineina muiden yhdisteiden valmistamiseksi, tämäkään 5 rajoitus ei päde. Kun yhdiste sisältää karboksiryhmän substituenttina alkanoyyliryh-mässä, jota ryhmä R6 edustaa, esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalime-tallin, kuten natriumin, kaliumin tai litiumin, kanssa; suolat maa-alkalimetallin, kuten batriumin tai kalsiumin, kanssa; suolat toisen metallin, kuten magnesiumin tai alumiinin, kanssa; ammoniumsuolat; orgaanisten emästen suolat, kuten suolat 10 trietyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin, sykloheksyyliamiinin tai disykloheksyyliamii- nin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon, kuten lysiinin tai arginiinin, kanssa.
Myös, kun esillä olevan keksinnön yhdiste sisältää emäsryhmän molekyylissään, se voi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen, erityisesti halogeenivetyhappojen (kuten bromivety-15 happo, jodivetyahappo tai kloorivetyhappo), typpi-, perkloori-, hiili-, rikki- tai fosforihapon, kanssa; suolat alemman alkyylisulfonihappojen, kuten metaanisul-fonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo, kanssa; suolat aryylisulfonihappojen, kuten bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo, kanssa; suolat orgaanisten karboksyylihappojen, kuten etikkahappo, fumaarihappo, 20 viinihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, omenahappo, sukkiinihappo, bentsoehap-po,mantelihappo, askorbiinihappo, maitohappo, glukonihappo tai sitruunahappo, « kanssa; ja suolat aminohappojen, kuten glutamiinihappo tai aspartiinihappo, kanssa.
Kun esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät karboksiryhmän, ne voivat 25 myös muodostaa estereitä, kuten alalla hyvin tiedetään. Sellaisten estereiden laatua ei myöskään erityisemmin rajoiteta, vaikkakin ne ovat edullisesti farmaseuttisesti • -hyväksyttäviä ja esimerkkejä estereistä tunnetaan alalla hyvin. Esimerkinomaisesti edullisia estereitä ovat: alkyyliesterit, joissa alkyyliryhmässä on 1—6, edullisesti 1—4, hiiliatomia tai aralkyyliesterit, joissa alkyyliosassa on edullisesti 1—4, edul- 30 lisemmin 1 tai 2, hiiliatomia. Edullisia esimerkkejä estereistä ovat: metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, t-butyyli-, bentsyyli-, fenetyyli- ja bentshyd- ’· ryyliesterit.
106957 15
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin molekyyleissään ja voivat siten muodostaa optisia isomeerejä. Vaikka näitä kaikkia esitetään tässä yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että seokset mukaanlukien 5 niiden rasemaatit. Kun käytetään stereospesifisiä synteesitekniikoita tai optisesti aktiivisia yhdisteitä lähtöaineina, yksittäiset isomeerit voidaan valmistaa suoraan; toisaalta, jos tehdään isomeerien seos, yksittäiset isomeerit voidaan saadaan tavanomaisilla erottelutekniikoilla.
10 Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 2—4 hiiliatomia, jotka on substituoitu 15 hydroksiryhmällä tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosyklisen ryhmän, joka on valittu 1 -piperidyyli-, 4-morfo-linyyli-, 1-piperatsinyyli- ja 1-imidatsolyyliryhmien joukosta, ja mikä tahansa näistä voi olla substituoitu tai substituoimaton, mainitut substituoidut heterosykliset ryhmät ovat substituoituja vähintään yhdestä hiiliatomistaan substituentilla, joka on valittu 20 alkyyliryhmien, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmien ja fenyyliryhmien joukosta; ja kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia; ja 25 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on - ,·· 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan 30 (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, missä A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia.
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: 106957 16 R1 on substituoimaton naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 5 substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavasta joukosta: alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, 10 halogeeniatomit, syanoryhmät, karbamoyyliryhmät ja difluorimetoksiryhmät; 15 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 2—4 hiiliatomia, jotka on substituoitu hydrok-siryhmällä tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosyklisen ryhmän, joka on valittu 1-piperidyyli-, 4-morfolinyyli-, 1-piperatsinyyli- ja 1-imidatsolyyliryhmien joukosta, ja mikä tahansa näistä on 20 substituoitu tai substituoimaton, ja mainitut substituoidut heterosykliset ryhmät on substituoitu vähintään yhdestä hiiliatomistaan substituentilla, joka on valittu alkyyli-ryhmien, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmien ja fenyyliryhmien joukosta, A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia; 25 : kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—4 hiiliato- .·· mia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 30 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: 106957 17 R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä 5 substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, difluorimetoksiryh-I mien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato- mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia, 2-10 hydroksietyyliryhmiä ja 3-hydroksipropyyliryhmiä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; 15 A on alkyleeniryhmä, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja 20 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryyhmä, jossa .
i « « on 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan 25 (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: • ♦ -· . R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, difluorimetoksiryh-mien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-30 mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; « 106957 18 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyy-liryhmiä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-5 piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa on 4 hiiliatomia; 10 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
15 Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, 20 etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriatomien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; * R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä; tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodos-25 tavat 1-piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmäntai4-morfolinyyliryhmän; .*· A on tetrametyleeniryhmä; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliato-30 mia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: 106957 19 R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä 5 substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, - metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia, 2-10 hydroksietyyliryhmiä ja 3-hydroksipropyyliryhmiä tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; 15 A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; 20 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
m »
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: : 25 R1 on fenyyliryhmä, joka on subsituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä < - . substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; 30 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodos- 106957 20 tavat 1-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—5 hiiliatomia; 5 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
10
Eräs edullinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä ovat ne kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa: R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä 15 substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-20 ryhmiä tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän tai 4-morfolinyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa 4 tai 5 hiiliatomia; 25 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa 2 tai 3 hiiliatomia;
Ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
30 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat kaavan (Ia) mukainen yhdiste N,N-dimetyyli-3-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]propyyliamiini, kaavan (Ia) mukainen yhdiste N,N-dimetyy-li-3-{2-[4-(3-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}propyyliamiini, kaavan (Ia) mukainen 106957 21 yhdiste N,N-dimetyyli-3-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}propyyliamiini, kaavan (Ib) mukainen yhdiste 3-dimetyyliamino-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanoli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai esterit.
5 Esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla hyvin tunnetuilla ; menetelmillä tämän tyyppisten yhdisteiden valmistukseen. Esimerkiksi yleisesti ottaen ne voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen:
10 HO
R‘a—A—(x)) (II) 15 (jossa:
Rla on mikä vain ryhmistä, joita R* edustaa, paitsi että hydroksiryhmät (jos niitä on) ovat suojattuja; ja 20 A on alkyleeniryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, reagoida kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: : 25 R4a Z—B—N7 (III) * \ , - .· R5a 30 (IV) 106957 22 (jossa: B on alkyleeniryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia; ja R4a ja R5a ovat vetyatomeja tai 5 mikä vain ryhmistä, joita R^ ja R^ edustavat vastaavasti ja sellaiset ryhmät, joissa hydroksiryhmät (jos niitä on) on suojattu tai substituoitu; Z on hydroksiryhmä tai ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofiilisenä jäännöksenä; 10 ja tarvittaessa poistetaan suojaryhmät; ja tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista vaiheista (i) - (v) suoritetaan: 15 (i) muutetaan syanoryhmä karbamoyyliryhmäksi; (ii) muutetaan kaavan -ch2-ch-ch2 \ / 20 o • mukainen ryhmä kaavan -CH^ClROHjCl^NR^R^ mukaiseksi ryhmäksi, jossa R4a ja R^a on määritelty kuten edellä; 25 (iii) muutetaan kaavan -CH2CH(OH)CH2NR4aR^a mukainen ryhmä kaavan -Ck^CPROR^jCH^NR^R^3 mukaiseksi ryhmäksi, jossa R^a, R-*a ja R^ on kuten .· määriteltiin edellä; (iv) alkyloidaan kaavan >NH mukainen ryhmä; 30 (v) muodostetaan tuotteen suola tai esteröidään se.
106957 23
Esimerkkejä edullisista ryhmistä ja atomeista, Z, joka kykenee poistumaan nukleofii-lisena jäännöksenä, ovat: halogeeniatomit, kuten kloori-, bromi- ja jodiatomit; 5 ΐ alifaattiset asyylioksiryhmät, joihin kuuluu: alkyylikarbonyylioksiryhmät, kuten asetoksi- ja propionyylioksiryhmät; 10 halogenisoidut alkyylikarbonyylioksiryhmät, kuten klooriasetoksi-, diklooriasetoksi-, triklooriasetoksi- ja trifluoriasetoksiryhmät; t alemmat alkoksialkyylikarbonyylioksiryhmät, kuten metoksiasetoksiryhmät; ja 15 alkenyylikarbonyylioksiryhmät, kuten (E)-2-metyyli-2-butenoyylioksiryhmä; aromaattiset asyylioksiryhmät, joihin kuuluu: aryylikarbonyylioksiryhmät, kuten bentsoyylioksiryhmä; 20 halogenisoidut aryylikarbonyylioksiryhmät, kuten 4-klooribentsoyylioksiryhmä; • < alemmat alkyloidut aryylikarbonyylioksiryhmät, kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyIloksi- ja 4-toluoyylioksiryhmät; > 25 alemmat alkoksiloidut aryylikarbonyylioksiryhmät, kuten 4-anisoyylioksiryhmä; ja nitratut aryylikarbonyylioksiryhmät, kuten 4-nitrobentsoyylioksi- ja 2-nitrobentso-yylioksiryhmät; *30 trihalometoksiryhmät, kuten trikloorimetoksiryhmä; 106957 24 alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät, kuten metaanisulfonyylioksi-, etaanisulfonyy-lioksi-, propaanisulfonyylioksi- ja butaanisulfonyylioksiryhmät; halogenisoidut alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät, kuten trifluorimetaanisulfonyy-5 lioksi- ja pentafluorietaanisulfonyylioksiryhmät; ja aryylisulfonyylioksiryhmät, kuten bentseenisulfonyylioksi-, o-, m- tai p-tolueenisul-fonyylioksi-, o-, m- tai p-metoksibentseenisulfonyylioksi-, o-, m- tai p-klooribent-seenisulfonyylioksi-, o-, m- tai p-fluoribentseenisulfonyylioksi, o-, m- tai p-10 nitrobentseenisulfonyylioksi- ja naftaleenisulfonyylioksiryhmät.
Näistä edullisia ovat halogeeniatomit, alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät, halogenisoidut alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät ja aryylisulfonyylioksiryhmät, joista kloori-, bromi- ja jodiatomit ja metaanisulfonyylioksi-, etaanisulfonyylioksi-, 15 bentseenisulfonyy lioksi-, p-tolueenisulfonyy lioksi- ja p-nitrobentseenisulfonyyliok- siryhmät ovat edullisempia.
Suojaryhmää, jota käytetään suojaamaan hydroksiryhmiä näissä reaktioissa, ei erityisemmin rajoiteta näissä reaktioissa ja mitä vain ryhmää, jota tavallisimmin 20 käytetään tähän tarkoitukseen, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Varsinkin on mahdollista käyttää suojaryhmiä, jotka kykenevät halkeamaan kemiallisesti, kuten » t hydrogenolyysillä, hydrolyysillä, elektrolyysillä tai fotolyysillä ja suojaryhmät, jotka kykenevät halkeamaan biologisesti, kuten hydrolyysi in vivo.
25 Esimerkkejä hydroksia suojaavasta ryhmästä, jotka kykenevät poistumaan kemiallisesti, ovat: alifaattiset asyyliryhmät, edullisesti: 30 alkanoyyliryhmät, joissa on 1—25 hiiliatomia, edullisemmin 1—20 hiiliatomia, vieläkin edullisemmin 1—6 hiiliatomia ja edullisimmin 1—4 hiiliatomia, (kuten ' formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, pivaloyyli-, 106957 25 valeryyli-, isovaleryyli-, heksanoyyli-, heptanoyyli-, oktanoyyli-, nonanoyyli-, dekanoyyli-, lauroyyli-, myristoyyli-, tridekanoyyli-, palmitoyyli-, stearoyyli-, 3-metyylinonanoyyli-, 8-metyylinonanoyyli-, 3-etyylioktanoyyli-, 3,7-dimetyyliok-tanoyyli-, undekanoyyli-, tridekanoyyli-, pentadekanoyyli-, 1-metyylipentadekano-5 yyli-, 14-metyylipentadekanoyyli-, 13,13-dimetyylitetradekanoyyli-, heptadekano-- yyli-, 15-metyyliheksadekanoyyli-, 1-metyyliheptadekanoyyli-, nonadekanoyyli-, ikosanoyyli- ja henikosanoyyliryhmät, joista asetyyliryhmä on edullisin; karboksyloidut alkyylikarbonyyliryhmät, kuten sukkinyyli-, glutaryyli- ja adipoyyli-10 ryhmät; halogenisoidut alkanoyyliryhmät, joissa on 2—6 hiiliatomia, erityisesti halogenisoidut asetyyliryhmät (kuten klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät); 15 alemmat alkoksialkanoyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1—5, edullisesti 1—3, hiiliatomia ja alkanoyyliosassa on 2—6 hiiliatomia ja on edullisesti asetyyliryhmä (kuten metoksiasetyyliryhmä); ja 20 sellaisten ryhmien tyydyttämättömät analogit, erityisesti alkenoyyli- tai alkynoyyli-ryhmät, joissa on 3—6 hiiliatomia [kuten akryloyyli-, metakryloyyli-, propioloyyli-, * ' krotonoyyli-, isokrotonoyyli- ja (E)-2-metyyli-2-butenoyyliryhmät]; aromaattiset asyyliryhmät, edullisesti aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryyliosassa on 25 6—14 hiiliatomia, edullisemmin 6—10, vieläkin edullisemmin 6 tai 10 ja edullisim min 6, rengashiiliatomia ja se on karbosyklinen ryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on 1—5, edullisesti 1—3 substituenttia, joista annetaan esimerkkejä myöhemmin, edullisesti: 30 substituoimattomat ryhmät (kuten bentsoyyli-, α-naftoyyli- ja β-naftoyyliryhmät); 106957 26 halogenisoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 2-bromibentsoyyli- ja 4-klooribentso- yyliryhmät); alemmat alkyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkyylisubs-5 tituentissa on 1—5, edullisesti 1—4, hiiliatomia (kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli-ja 4-tolyoyyliryhmät); alemmat alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksisubs-tituentissa on edullisesti 1—5, edullisesti 1—4, hiiliatomia (kuten 4-anisoyyliryhmä); 10 karboksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, kuten 2-karboksibentsoyyli-, 3-karboksibentsoyyli- ja 4-karboksibentsoyyliryhmät; nitro-substitoidut aryylikarbonyyliryhmät (kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobentso-15 yyliryhmät); alemmat alkoksikarbonyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksikarbonyylisubstituentissa on edullisesti 2—6 hiiliatomia [kuten 2-(metoksikar-bonyylijbentsoyyliryhmä]; ja 20 aryyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa aryylisubstituentti on kuten * ‘ määriteltiin edellä, paitsi että jos se on substituoitu ylimääräisellä aryyliryhmällä, tämä aryyliryhmä itsessään ei ole substituoitu aryyliryhmällä (kuten 4-fenyylibentso-yyliryhmä); 25 heterosykliset ryhmät, joissa on 5 tai 6 rengasatomia, joista 1 tai 2 ovat heteroatome-·* ja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu happi-, rikki-ja typpiatomit, edullisesti happi- tai rikkiatomit, jotka ryhmät voivat olla substituoimattomia tai joissa voi olla ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit a, 30 jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ja happiatomit; esimerkkejä ovat: 106957 27 tetrahydropyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydropyran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yyliryhmät; tetrahydrotiopyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, 5 kuten tetrahydrotiopyran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydrotiopyran-4-yyliryhmät; tetrahydrofuranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrofuran-2-yyliryhmä; ja 10 tetrahydrotienyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia, kuten tetrahydrotien-2-yyliryhmä; tri-substituoidut silyyliryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituenteista ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1—5, edullisesti 1—4, hiiliatomia ja ei yksikään, yksi 15 tai kaksi substituenteista ovat aryyliryhmiä, kuten määriteltiin edellä, mutta edullisesti fenyyli- tai substitoidut fenyyliryhmät, edullisesti: tri(alempi alkyyli)silyyliryhmät (kutentrimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, isopropyy-lidimetyylisilyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli-, metyylidi-isopropyylisilyyli-, 20 metyylidi-t-butyylisilyyli- ja tri-isopropyylisilyyliryhmät); ja < • ( tri(alempi alkyylijsilyyliryhmät, joissa yksi tai kaksi alkyyliryhmistä on korvattu aryyliryhmillä (kuten difenyylimetyylisilyyli-, difenyylibutyylisilyyli-, difenyyli-t-butyylisilyyli-, difenyyli-isopropyylisilyyli- ja fenyylidi-isopropyylisilyylryhmät), 25 alkosialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1—5, edullisesti ' ·' 1—4, hiiliatomia, erityisesti alkoksimetyyliryhmät ja sellaiset ryhmät, joissa on ainakin yksi, edullisesti 1—5, edullisemmin 1—3 ja edullisimmin 1, substituentti, edullisesti: 30 106957 28 alemmat alkoksimetyyliryhmät ja muut alkoksialkyyliryhmät (kuten metoksimetyyli-, 1,1-dimetyyli-l-metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksime-tyyli-, butoksimetyyli- ja t-butoksimetyyliryhmät); 5 alemmat alkoksi-substituoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät (kuten metoksimetoksi-metyyli- ja 2-metoksietoksimetyyliryhmät); halogenisoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät [kuten 2,2,2-trikloorietoksimetyyli- ja bis(2-kloorietoksi)metyyliryhmät]; ja 10 alemmat alkoksi-substituoidut etyyliryhmät (kuten 1-etoksietyyli-, 1-metyyli-l-metoksietyyli- ja 1-isopropoksietyyliryhmät); muut substituoidut etyyliryhmät, edullisesti: 15 halogenisoidut etyyliryhmät (kuten 2,2,2-trikloorietyyliryhmä); ja aryyliselenyyli-substituoidut etyyliryhmät, joissa aryyliosa on kuten määriteltiin edellä [kuten 2-(fenyyliselenyyli)etyyliryhmä]; 20 aralkyyliryhmät, edullisesti alkyyliryhmät, joissa on 1—4, edullisesti 1—3 ja ♦ ’ edullisimmin 1 tai 2, hiiliatomia, jotka ovat substituoituja 1—3 aryyliryhmällä, kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä, jotka voivat olla substituoimattomia (kuten bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, a-naftyylimetyyli-, β-naftyylimetyyli-, 25 difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, a:-naftyylidifenyylimetyyli- ja 9-antryylime-tyyliryhmät) tai substimoitu aryyliosassa alemmalla alkyyliryhmällä,alemmalla alkoksiryhmällä, nitroryhmällä, halogeeniatomilla, syanoryhmällä tai alkyleenidioksi-ryhmällä, jossa on 1—3 hiiliatomia, edullisesti metyleenidioksiryhmä, [kuten 4-metyylibentsyyli-, 2,4,6-trimetyylibentsyyli-, 3,4,5-trimetyylibentsyyli-, 4-metoksi-30 bentsyyli-, 4-metoksifenyylidifenyylimetyyli-, 2-nitrobentsyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 4-klooribentsoyyli-, 4-bromibentsyyli-, 4-syanobentsyyli-, 4-syanobentsyylidifenyy-limetyyli-, bis(2-nitrofenyyli)metyyli- ja piperinoyyliryhmät); 106957 29 alkoksikarbonyyliryhmät, erityisesti sellaiset ryhmät, joissa on 2—7, edullisemmin 2—5, hiiliatomia ja jotka voivat olla substituoimattomia (kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät) tai substi-tuoidut halogeeniatomilla tai tri-substituoidulla sislyyliryhmällä, esim. tri-(alempi 5 alkyylisilyylijryhmä (kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- ja 2-trimetyylisilyy- lietoksikarbonyyliryhmät); alkenyylioksikarbonyyliryhmät, joissa alkenyyliosassa on 2—6, edullisesti 2—4, hiiliatomia (kuten vinyylioksikarbonyyli- ja allyylioksikarbonyyliryhmät); ja 10 aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa aralkyyliosa on kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ja joissa aryylirenkaassa, jos substituoitu, on edullisesti yksi tai kaksi alempi alkoksi- tai nitrosubstituenttia (kuten bentsyylioksikarbonyyli-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli-, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli-, 4-bromi-15 bentsyylioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyylioksi- karbonyy liryhmät).
Esimerkkejä suoj aryhmistä, j otka kykenevät halkeamaan biologisesti, kuten hydrolyy-sillä m vivo, ovat: esimerkiksi edelläolevat karbonyylioksialkyyliryhmät; edelläolevat 20 alifaattiset asyyliryhmät; edelläolevat aromaattiset asyyliryhmät; karboksyloidun alemman alkyylikarbonyyliryhmän suolajäännös, kuten sukkiinihappomonoesterin • < « ‘ suolajäännös; fosfaatin suolajäännös; aminohapon esterijäännös; karbamoyyliryhmä; substituoitu karbamoyyliryhmä joka on karbamoyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, joissa jokaisessa on 1—6 hiiliatomia, kuten ! 25 metyylikarbamoyyli-, dimetyylikarbamoyyli-, etyylikarbamoyyli-, propyylikarba- moyyli-, butyylikarbamoyyli-, t-butyylikarbamoyyli-, pentyylikarbamoyyli- tai - .1 heksyylikarbamoyyliryhmät; ja karbonyylioksilakyylioksikarbonyyliryhmä, kuten pivaloyylioksimetyylioksikarbonyyliryhmä. On helppo määrittää kykeneekö suojaryh-mä pilkkoutumaan biologisesti, kuten hydrolyysillä in vivo, annostelemalla suojattu 30 yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola suonen sisään ruiskuttamalla koe-eläimelle, kuten rotalle tai hiirelle ja sitten määrittelemällä aktiivisen yhdisteen laatu, • . ' ‘ joka on otettu talteen käytetyn eläimen kehon nesteistä.
106957 30
Esimerkkejä edullisista suojaryhmistä suojatulle hydroksiryhmälle ovat: tetrahydrofu-ranyyli-, tetrahydropyranyyli- ja tetrahydrotiopyranyyliryhmät; silyyliryhmät; alkoksimetyyliryhmät; metoksimetoksimetyyliryhmät; aralkyyliryhmät; ja aralkyy-lioksikarbonyyliryhmät; edullisemmin tetrahydropyranyyli-, metoksimetyyli-, 5 bentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, p-bromibentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli- ja p-bromibentsyylioksikarbonyyliryhmät.
Käytetyn aminoa suojaavan ryhmän laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mikä vain sellainen ryhmä, jota tavanomaisesti käytetään tähän tarkoitukseen, voidaan yhtä 10 hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä edullisista aminoa suojaavista ryhmistä ovat: alifaattiset asyyliryhmät, aromaattiset asyyliryhmät, alkoksikarbonyyliryhmät, alkenyylioksikarbonyyliryhmät, aralkyylioksikarbonyyliryhmät, silyyliryhmät ja aralkyyliryhmät, kaikki sellaisia kuin ne, jotka määriteltiin edellä hydroksia suojaavi-en ryhmien yhteydessä. Näistä edullisia ovat t-butoksikarbonyyli-, bentsyyli-, p-15 metoksibentsyyli-, p-bromibentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, p-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli- ja p-bromibentsyylioksikarbonyyliryhmät.
Yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa, kuten kuvataan seuraavissa reaktiokaavioissa A ja B.
20
Reaktiokaavio A:
Reaktiokaaviossa A kaavan (Ia) mukainen yhdiste, joka on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B korvataan ryhmällä B’ (kuten määriteltiin edellä), valmistetaan: 25 : 1
Reaktiokaavio Λ: 106957 31 /T^SxK' /R4a vaihe ai : * Z-B’-N-Rsa -” N-/ (ΠΙ) (II) R4a
Rla-a'-(f Λ\ Vaihe ^ t (la') R4 /
/-V /0—B--N
. · (la) t « « 106957 32
Edellä olevissa kaavoissa R1, Rla, A, A’, B\ Z, R4, R5, R4a ja R5a ovat kuten määriteltiin edellä.
Vaihe AI: 5 Tämän reaktiokaavion vaihe AI sisältää kaavan (Ia’) mukaisen yhdisteen valmistaminen antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa.
10 Kun Z on ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofiilisessa reaktiossa, kuten halogeeniatomi, alkaanisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa.
15 Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain emästä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reagenssien molekyylin mihinkään osaan. Esimerkkejä edullisista emäksistä ovat: alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatit, kuten 20 natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; alkalimetallifluoridit, kuten natriumfluoridi tai kaliumfluoridi; alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, , ' kaliumhydridi tai litiumhydridi; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; ja orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, pikoliini, trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini tai 4-dimetyyliaminopyri-25 diini. Näistä edullisia ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallifluoridit, alkalimetallihydridit ja alkalimetallialkoksidit.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista V ... ovat: hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, 106957 33 edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit, kutm dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; amidit, kuten dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni tai heksametyyli-5 fosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Voidaan käyttää yhtä ainoata näistä liuottimista tai kahden tai useamman näiden seosta. Näistä pidämme edullisina eettereitä, ketoneita, amideja ja sulfoksideja.
Jotta reaktio etenisi tehokkaammin, se voidaan suorittaa kvartemäärisen ammonium-10 suolan läsnäollessa, esimerkiksi bentsyylitrietyyliammoniumkloridin tai tetrabutyy-liammoniumkloridin tai kruunueetteri, kuten dibentso-18-kruunu-6.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle, vaikkakin edullinen lämpötila saattaa vaihdella riippuen 15 lähtöyhdisteiden (II) ja (III) laadusta kuten myös liuottimen ja emäksen laadusta. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin 10—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuis-20 sa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 48 tuntia, edullisemmin 1—24 tuntia, tavallisesti riittää.
• <
Kun Z on hydroksiryhmä, tämän vaiheen reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa trifenyylifosfiinin ja atsodikarboksyylihappoestereiden läsnäol-; ’ 25 lessa, kuten esimerkiksi dimetyyliatsodikarboksylaatin tai dietyyliatsodikarboksylaa- tin.
Käytettävistä inerteistä liuottimista on annettu esimerkkejä edellä, edullisesti ne ovat aromaattisia hiilivetyjä, halogenisoituja hiilivetyjä tai eettereitä.
30
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei : v: ole kriittinen keksinnölle, vaikkakin edullinen lämpötila voi vaihdella riippuen 106957 34 lähtöyhdisteiden (II) ja (III) laadusta kuin myös liuottimen ja emäksen laadusta.
Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa —20 - 100 °C, edullisemmin 10—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuotti-5 men laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia — 48 tuntia, edullisemmin 1—24 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (Ia’) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen 10 reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottomenetelmä on sellainen, että liukenemattomat aineet, jos niitä on, suodatetaan pois ja sitten liuotin tislataan pois suodoksesta alennetussa paineessa, jolloin saadaan haluttu yhdiste. Vaihtoehtoisesti liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten 15 etyyliasetaatilla, uute kuivataan kuivatusaineen avulla, joka esimerkiksi on vedetön magnesiumsulfaatti ja lopulta liuotin tislataan pois. Tuloksena saatu jäännös voidaan tarvittaessa puhdistaa lisää tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
20 Vaihe A2: •'" Vaihe A2 on valinnainen ja siihen voi kuulua yksi tai useampi seuraavista reaktioista:
Reaktio (a): hydroksia suojaavan ryhmän eliminointi, joka on ryhmistä Ra, R4a tai 25 R5a; ja
Reaktio (c): syanoryhmän muuttaminen karbamoyyliryhmäksi.
Nämä reaktiot voidaan suorittaa missä vain halutussa järjestyksessä.
I · 30
Reaktio (a): 106957 35
Reaktiossa (a) hydroksia suojaava ryhmä, joka on ryhmässä Rla, R4a tai R5a, eliminoidaan. Tämän reaktion laatu riippuu tietysti suojaryhmän laadusta, mutta 5 kyseenomaiset reaktiot ovat hyvin tunnettuja orgaanisen synteesikemian alalla.
Esimerkiksi, kun hydroksia suojaava ryhmä on aralkyyli- tai aralkyylioksikarbonyyli-ryhmä, eliminointi voidaan suorittaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida vedyn kanssa (normaalisti paineessa 1—10 atmosfääriä, edullisemmin 1—3 atmosfääriä).
10
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 15 ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, bentseeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja rasvahapot, kuten etikkahappo. Minkä vain yhtä useampaa näiden orgaanisten liuottimien seosta veden kanssa voidaan myös käyttää.
20
Reaktio suoritetaan katalysaattorin läsnäollessa katalyyttiseen pelkistykseen, joka • edullisesti on palladium-puuhiilellä, Raney-nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium-aliiminilla, trifenyylifosfiinirodiumkloridi tai palladium-batriumsulfaatilla.
25 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin 20—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin 30 suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 48 tuntia, edullisemmin 1—24 tuntia, tavallisesti riittää.
• *
Reaktion ohella mahdollinen kaksoissidos ryhmässä A’ pelkistyy.
106957 36
Kun hydroksia suojaava ryhmä on alkoksialkyyliryhmä, kuten metoksimetyyli- tai metoksimetoksimetyyliryhmä tai heterosyklinen ryhmä, kuten tetrahydropyranyyli-5 ryhmä, poisto voidaan suorittaa antamalla suojatun yhdisteen reagoida hapon kanssa (esimerkiksi: epäorgaaninen happo, kuten kloorivety, typpihappo, kloorivetyhappo tai rikkihappo; orgaaninen happo, kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, me-taanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; Lewis-happo, kuten booritrifluoridi; tai vahvasti hapan kationinvaihtohartsi, kuten Dowex 50W (tavaramerkki). Näistä edul-10 lisiä ovat epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, edullisemmin kloorivetyhappo, rikkihappo tai trifluorietikkahappo.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 15 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten heksaani tai bentseeni; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; alkoholit, kuten 20 metanoli tai etanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja minkä vain yhden tai usemman näiden orgaanisten liuottimien seokset veden kanssa. Näistä edullisia ovat esterit, eetterit ja halogenisoidut hiilivedyt.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei 25 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa —10 - 100 °C, edullisemmin —5 - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 48 tuntia, 30 edullisemmin 30 minuuttia - 10 tuntia, tavallisesti riittää.
106957 37
Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos neutralisoidaan, liukenemattomat aineet, jos niitä on, suodatetaan pois, suodos laimennetaan veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, uute pestään vedellä ja sitten liuotin 5 tislataan pois. Haluttu yhdiste voidaan tarvittaessa vielä puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä, jälleensaostamalla tai erilaisilla kromatogra-fiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Reaktio (c): 10
Reaktiossa (c) syanoryhmä muutetaan karbamoyyliryhmäksi, esimerkiksi antamalla syanoyhdisteen reagoida emäksen kanssa. Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoitea ja mitä vain emästä, jota käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta 15 reagenssien molekyylin mihinkään osaan. Esimerkkejä edullisista emäksistä ovat: alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; ja alkalime-tallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, joista edullisia ovat alkalimetallihydroksidit.
20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; vesipitoiset alkoholit, kuten vesipitoinen metanoli tai vesipitoinen etanoli; 25 ja vesipitoiset eetterit, kuten vesipitoinen dietyylieetteri, vesipitoinen tetrahydrofuraa-ni tai vesipitoinen dioksaani, joista vesipitoiset alkoholit ovat edullisia.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 30 10—200 °C, edullisemmin 50—150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja : ... reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin 106957 38 suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 48 tuntia, edullisemmin 1—20 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta 5 tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos neutralisoidaan tai liukenemattomat aineet, jos niitä on, suodatetaan pois, veteensekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti, lisätään siihen, uute pestään vedellä ja sitten liuotin tislataan pois. Näin saatu haluttu yhdiste voidaan haluttaessa vielä puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä, jälleensaostamalla tai erilaisilla kromatografiateknii-10 koilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Reaktiokaavio B:
Reaktiokaaviossa B kaavan (Ib) mukainen yhdiste valmistetaan.
15 • .
Reaktiokaavio B: 106957 39
_ OH
; — (Π) / - \ \ / Vaihe B2 ° (V) (VI) /R4a CT ^N\ Vaihe 63
Rla-A'-°H
(lb1) /R4
Rl_A_^f° L RS
(lb) 106957 40
Vaihe Bl:
Vaiheessa Bl kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio 5 on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteissa.
Vaihe B2: 10 Vaiheessa B2 kaavan (Ib’) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VI) mukaisen aminoyhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 15 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; 20 ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; amidit, kuten dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni tai heksametyyli-fosforitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; ja vesi. Haluttaessa yhtä näistä liuottimista tai mitä vain kahta tai useampaa näiden seosta voidaan käyttää. Näistä pidämme edullisina eettereitä, ketoneja, amideja, sulfoksideja ja vettä tai mitä vain 25 yhtä tai kahta näiden liuottimien seosta. *
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle, vaikkakin edullinen lämpötila voi vaihdella riippuen lähtöaineiden (V) ja (VI) laadusta kuten myös liuottimen ja emäksen laadusta.
30 Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin 20—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista . . tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuotti- 106957 41 men laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 48 tuntia, edullisemmin 1—24 tuntia, tavallisesti riittää.
5 Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (Ib’) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräässä sopivassa talteenotto-menetelmässä liuotin yksinkertaisesti tislataan pois alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännös sekoitetaan veden kanssa ja uutetaan veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimena ja sitten uute kuivataan 10 kuivaavan aineen avulla, kuten vedetön magnesiumsulfaatti, jonka jälkeen liuotin tislataan pois halutun tuotteen saamiseksi. Tuote voidaan tarvittaessa vielä puhdistaa tavanomaisin keinoin esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatek-niikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografiä.
15 Vaihe B3:
Vaihe B3 on valinnainen ja se voi muodostua yhdestä tai useammasta seuraavasta reaktioista: 20 Reaktio (a): vaiheessa B2 tuotetun hydroksiryhmän asylointi; ·· Reaktio (b): ryhmiin Rla, R4a ja/tai R5a sisältyvän hydroksia suojaavan ryhmän eliminointi; ja 25 Reaktio (d): syanoryhmän konversio karbamoyyliryhmäksi.
Nämä reaktiot voidaan suorittaa missä vain halutussa järjestyksessä.
• I ·
Reaktio (a): 106957 42
Reaktiossa (a) hydroksiryhmän asylointi voidaan suorittaa orgaanisella synteesi-kemian alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Asylointi voidaan esimerkiksi suorittaa 5 antamalla lähtöyhdisteen reagoida C2-C5-alkanoyylihalidin kanssa, joka esimerkiksi on asetyylikloridi, propionyylikloridi, butyryylikloridi, butyryylibromidi, valeryy-likloridi tai pivaloyylikloridi; C3'C10 alifaattisen kaboksyylihapon anhydridi, kuten muurahaishapon ja etikkahapon seosanhydridi, etikkahapon anhydridi, propaanihapon anhydridi, valeriinihapon anhydridi tai pivaloyylihapon anhydridi; tai syklisen hapon 10 anhydridi, kuten sukkiinihapon anhydridi, glutarimiinihapon anhydridi tai adipiiniha-pon anhydridi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 15 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, 20 kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; ja amidit, kuten dimetyyliasetamidi.
·*· Reaktio voidaan suorittaa emäksen, joka on edullisesti orgaaninen tertiaarinen amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini, dietyyli-isopropyyliamiini tai 4-dimetyyliaminopyri-diini, läsnäollessa tai poissaollessa.
25 ;
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0— 120 °C, edullisemmin 0—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 30 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1—24 tuntia, edullisemmin 1— 16 tuntia, tavallisesti riittää.
106957 43
Reaktion mentyä loppuun reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi talteenotto voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin se, joka kuvattiin menetelmän A vaiheessa AI.
5 _ Reaktio (b):
Reaktiossa (b) hydroksia suojaava ryhmä eliminoidaan. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän A vaiheen A2 reaktiossa (a) ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Valitsemalla 10 suojaryhmän tyyppi ja olosuhteet, joita käytetään sen eliminoimiseen, suoja, joka on ryhmässä Ra, R4a ja/tai R5a voidaan eliminoida selektiivisesti.
Reaktio (d): 15 Reaktiossa (d) suoritetaan syanoryhmän muuttaminen karbamoyyliryhmäksi. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän A vaiheen A2 reaktiossa (c), voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muutta farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä happoa tavanomaisella tavalla. Suolat voidaan esimerkiksi ·· valmistaa antamalla emäksen reagoida vastaavan hapon kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta 25 reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; ja halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja 30 täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa noin huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittu .. aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 106957 44
reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia -1 tunti tavallisesti riittää. Liuotin voidaan sitten poistaa tislaamalla alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola 5 absorboidaan kolonniin, joka on pakattu happamalla hartsilla (esimerkiksi CM
Sephadex C-25 — tavamarkki) ja adsorbaatti eluoidaan laimealla kloorivety hapolla ; hydrokloridin tuottamiseksi.
Lähtöyhdisteet, joita käytetään menetelmissä A-B, ovat tunnettuja ja voidaan 10 valmistaa tunnetuilla menetelmillä (esimerkiksi, kuten japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro Sho 55-20740, nro Hei 2-304022 ja vastaava). Jotkut kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa menetelmällä, josta on yhteenveto seuraavissa reaktiokaavioissa D ja E: • « « • <· -
Reaktiokaavio D: 106957 45 OR12 : Rla R9 y/ ryy rS^ y.-o + s\Jy Vaihe Dl RIO \ V=P(R13)3
(VIII) / J
Rl 1 (IX)
Rla r9
Rl 1 f ' \ Vaihe D2 (X) —or (Ha) • - - I '
Reaktiokaavio £: 106957 46
Rla r9 R9 \_/ >- / \ Vaihe El / \
R8X \=0 -- R8 N-OH
Rl40 (XI) R\ /R9 Vaihe E?
Vaihe E2 -** OR12 cho (xiii) Lx_Y, y=P(R13)3 R11 (IX) R9 R11 .- ·· OR12
Rla Js.
^Τ/^"7\Ί Vaihe E4 (lib)
R9 RU OH
(lie) 106957 47
Edellä olevissa kaavoissa:
Rla on kuten määriteltiin edellä; 5 A" on tetrametyleeniryhmä, joka on substituoimaton tai on substituoitu alkyyliryh-mällä, jossa on 1—4 hiiliatomia; R8, R^, R10 ja R11 ovat samanlaisia tai erilaisia ja jokainen on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia; 10 R12 on hydroksia suojaava ryhmä; R13 on C6-C10-aryyliryhmä; ja 15 R14 on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia.
Reaktiokaavio D:
Reaktiokaaviossa D valmistetaan kaavan (HA) mukainen yhdiste, joka on kaavan (II) 20 mukainen yhdiste, jossa A* on kaavan A" mukainen ryhmä, jossa A" on määritelty kuten edellä.
♦ • ·
Vaihe Dl: 25 Vaiheessa Dl kaavan (X) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—200 °C, edullisemmin 20—150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti 30 riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—10 106957 48 tuntia, tavallisesti riittää. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 5 liuottimista ovat: nitriilit, kuten asetnitriili; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; amidit, kuten dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni tai heksametyylifosforitriamidi; ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Kaavan (IX) mukainen yhdiste valmistetaan helposti synteettisesti ylidin kautta, joka on hyvin tunnettu orgaanisen kemian alalla. Se voidaan esimerkiksi 10 syntetisoida antamalla kaavan (IX’) mukaisen yhdisteen: OR12 15 ( ) -p(Ri3)3 χΘ
Rl 1 (IX·) 20 (jossa R2, R11, R12 ja R13 on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniatomi) reagoida emäksen kanssa, joka esimerkiksi on amiini, kuten 1,8-diatsabisyk-lo[5,4,0]undek-7-eeni tai l,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-eeni; alkalimetallihydrok-sidi, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallihydridi, kuten 25 litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; alkalimetalliamidi, kuten natriuma-midi tai kaliumamidi; tai alkalimetallialkoksidi, kuten natriummetoksidi, natriume-toksidi tai kalium-t-butoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin 10—60 °C.
30 Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuh- 106957 49 teissä, 10 minuuttia - 10 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 5 tuntia, tavallisesti riittää. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 5 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ” ovat: nitriilit, kuten asetnitriili; hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni tai tolueeni; amidit, kuten dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni tai heksametyylifosforit-riamidi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli; halogenisoidut hiilivedyt, 10 edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai diklorietaani; vesi; tai yhden tai useamman orgaanisten liuottimien seos veden kanssa.
Vaihe D2: 15
Vaiheessa D2 kaavan (Ha) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (X) mukaisesta yhdisteestä pelkistämällä kaksoissidos ja sen jälkeen eliminoimalla hydroksia suojaava ryhmä R12. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä mentelmän A vaiheessa A2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensse-20 ja ja reaktio-olosuhteita.
Reaktiokaavio E:
Reaktiokaaviossa E valmistetaan kaavan (Hb) mukainen yhdiste, joka on kaavan (II) 25 mukainen yhdiste, jossa A’ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: CH(R8)CH(R9)CH=C(R11) (jossa R8, R9 ja R11 ovat kuten määriteltiin edellä) tai kaavan (Ile) mukainen 30 yhdiste, joka on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa A’ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: e • - 106957 50 CH(R8)CH(R9)CH2CH(R1 ^ (jossa R8, R9 ja R11 ovat kuten määriteltiin edellä).
5 Vaihe El:
Vaiheessa El kaavan (XII) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (XI) mukaisesta yhdisteestä pelkistämällä kaksoissidos ja alkoksikarbonyyliryhmä. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän A vaiheen A2 reaktiossa 10 (b) ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaihe E2:
Vaiheessa E2 kaavan (XIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XII) 15 mukaisen yhdisteen reagoida hapetusaineen kanssa (esimerkiksi oksalyylikloridi-dimetyylisulfoksidi-trietyyliamiini, rikkitrioksidi-pyridiinikompleksi, pyridiinikloro-formaatti, pyridiinidikromaatti tai aktivoitu mangaanidioksidi). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa +-100 °C, edullises-20 ti 10—60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuotti- 1 « men laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 10 tuntia, edullisemmin 20 minuuttia - 3 tuntia, tavallisesti riittää. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen 25 läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, 30 tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja esterit, kuten etyyliasetaatti.
Vaihe E3: 106957 51
Vaiheessa E3 kaavan (Hb) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio 5 on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän D vaiheessa Dl ja ' voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaihe E4: 10 Vaiheessa E4 kaavan (Ile) mukainen yhdiste valmistetaan pelkistämällä kaavan (Hb) mukainen yhdiste ja sen jälkeen eliminoimalla hydroksia suojaava ryhmä R12. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin edellä menetelmän A vaiheessa A2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
15 BIOLOGINEN VAIKUTUS
Testiesimerkki 1
Verisuonten kuroumakoe 20
Kuroumia rotan häntäverisuonissa tutkittiin mentelmällä, jonka on laivannut Van «
Neuten et ai. (J. Oharmacol. Exp. Ther., 218. 217-230, 1981).
Sprague-Dawley -urosrottia, jokaisen painaessa noin 500 g, tapettiin nopeasti 25 pusertamalla veri pois. Häntävaltimot leikattiin vapaaksi ympäröivästä kudoksesta ja leikattiin spiraalimaisiksi liuskoiksi (2 x 20 mm). Tuloksena saadut valmisteet asennettiin elinhauteisiin, jokaisen sisältäessä 10 ml Tyrodi-liuosta, joka pidettiin lämpötilassa 37 °C ja sitten kaasutettiin seoksella, joka sisälsi 95 til-% 02 ja 5 % C02. Valmisteiden annettiin asettua tasapainoon 1 tunti ennen kuin niitä käytettiin 30 kokeeseen.
m v v 106957 52
Valmisteisiin asetettiin optimaalinen alkulepojännitys 0,5 g ja isometriset supistukset tallennettiin pakkosyrjäytysmuuntimilla. Testiyhdisteiden rentouttavat vaikutukset määriteltiin valmisteilla, jotka oli esi-supistettu 5-HT:llä (5-hydroksitryptamiini) (3 x 10'^M), joka on 5-HT2 -reseptoreiden agonisti tai fenyyliefriinillä (10"6M), joka 5 on adrenal iini-aj -reseptoreiden agonisti. Kun supistusvastaus 5-HT:lle tai fenyylief-riinille oli saavuttanut vakiotilan testiyhdistettä lisättiin kerääntyvästi haudeväliainee-seen. Kokeiden lopussa papaveriinia (10~4M) lisättiin maksimaalisen rentoutusvaiku-tuksen tuottamiseksi.
10 Rentoutus, joka aikaansaatiin jokaisella testiyhdisteellä, laskettiin prosentuaalisena osuutena maksimaalisesta rentoutuksesta, jonka lO^M papaveriinia tuotti. Konsent-raatiot, jotka aiheuttivat puolet maksimaalisesta rentoutuksesta (IC50), laskettiin pienemmän neliömenetelmän avulla. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
« * 106957 53
Taulukko 4
Kokeen nro IC50 (nM) yhdiste 5-HT2 adrenaliini-aj 5 _ 1 6,0 6800 : 2 4,7 3600 14 6,9 5600 MCI-9042 72,0 50000 10 _
Testiesimerkki 2
Reseptoria sitova koe 15
Aivomembraanifraktioita valmistettiin mentelmällä, jonka on kuvannut Leyson et ai. (Mol. Pharmacol., 21, 301-314, 1982). Wistar-urosrottia, jokaisen painaessa 280—320 g, käytettiin koe-eläiminä.
20 Rotat tapettiin katkaisemalla kaula ja sitten aivot poistettiin välittömästi kalloista.
kuori ja aivojuovio erotettiin, jäädytettiin ja sitten varastoitiin lämpötilassa -80 °C, , kunnes niitä tarvittiin.
·« Jäädytetyt aivokudokset asetettiin 50 mM:seen Tris-HCl -puskuriliuokseen (pH 7,7) 25 ja homogenisoitiin käyttämällä Polytron PT-20; ne sentrifugoitiin sitten 49 000 g:ssä 10 minuuttia. [Tris on tris(hydroksimetyyli)aminometaani]. Tuloksena saatu pelletti suspensoitiin taas samaan Tris-puskuriliuokseen ja sentrifugointi toistettiin. Lopuksi tuloksena saatu pelletti suspensoitiin taas samaan Tris-puskuriliuokseen säätämällä proteiinisisältö arvoon 0,57 mg proteiinia per ml ja suspensio varastoitiin lämpötilas-30 sa -80 °C.
Reseptorin sitomisanalyysi aloitettiin lisäämällä 440 μ\ membraanisuspensiota putkeen, joka sisälsi 50 μΐ 3H-ligandia ja 10 μ\ testiyhdistettä (liuotettu simetyylisulf- 106957 54 oksidiin). Seos haudottiin yhden tunnin lämpötilassa 30 °C ja sitten reaktio pysäytettiin suodattamalla vakuumissa Whatman GF/B -lasin läpi. Suodatin huuhdeltiin kaksi kertaa kummallakin kerralla 4 ml: 11a jääkylmää Tris-puskuriliuosta ja sitten ACS-II:ta lisättiin ja radioaktiivisuus suodattimena mitattiin käyttämällä nestemäistä 5 sykelaskinta.
Ei-spesifinen sitominen analysoitiin ylimääräisen määrän 20 μλί atropiinin läsnäolossa.
10 Testiyhdisteen sidonnan inhibointi analysoitiin IC5Q-arvon arvioimiseksi (se testiyh-disteen konsentraatio, joka aiheuttaa 50 prosenttisen sidonnan inhiboinnin) käyttämällä pienintä neliömenetelmää. Tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 15
Kokeen nro IC50 (ng/ml) yhdiste serotoniini-2 dopamiini-2 20 1 8,9 118 2 4,0 6,2 14 1,7 87,1 • « 20 54 8 90 5,5 168 25 _ :
Kuten taulukon 4 tulokset selvästi kuvaavat, esillä olevan keksinnön yhdisteet • ♦ sitoutuvat vahvasti ja selektiivisesti serotoniini-2 -reseptoriin.
30 Tästä voidaan vetää se johtopäätös, että esillä olevan keksinnön yhdisteet voimakkaasti ja selektiivisesti estävät serotoniini-2 -reseptorin, jota on verisuonten endotee-. lisoluissa ja hiukkasissa. Tämän tuloksena ne ovat äärimmäisen käyttökelpoisia verisuonten kurouman ja verihiukkasten agglutoinnin estämisessä serotoniini-2 106957 55 -reseptoreiden kautta. Siksi nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenkiertoelimen tautien käsittelyssä ja uudestaan syntymisen ehkäisemisessä esimerkiksi sellaiset verettömyystaudit kuin sydänten rytmihäiriö, angina pectoris ja sydänlihasinfrakti, aivoverisuonten taudit, kuten verisuonen kouristus lukinkalvonalaisen verenvuodon 5 jälkeen ja perifeeriset kiertohäiriöt, kuten Raynard-tauti ja Buerger-tauti.
Kuten taulukon 5 tulokset selvästi kuvaavat, esillä olevan keksinnön yhdisteet sitoutuvat vahvasti serotoniini-2- -reseptoreihin ja dopamiini-2- -reseptoreihin.
10 Johtopäätöksenä todetaan, että esillä olevan keksinnön yhdisteet vahvasti estävät serotiini-2 -reseptoreita ja dopamiini-2 -reseptoreita ja ne ovat siten äärimmäisen käyttökelpoisia psyykkisten tautien ehkäisyyn ja käsittelyyn, kuten psykoosi ilman ylimääräistä pyramidimaista oireyhtymää.
15 Näihin tarkoituksiin esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai missä vain sopivassa muodossa esimerkiksi tabletteina, kapseleina, rakeina, pulvereina tai siirappeina tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla, puikkoina tai vastaavina. Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa sekoittamalla esillä olevan keksinnön yhdiste yhteen tai useampaan apuaineeseen, kuten 20 täyteaineeseen (esim. orgaaniset täyteaineet, joihin kuuluu sokerin johdannaiset, . kuten laktoosi, sakkaroosi, glukoosi, mannitoli tai sorbitoli; tärkkelyksen johdannai- ' set, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, α-tärkkelys, dekstriini tai karboksime-tyylitärkkelys; selluloosan johdannaiset, kuten kiteinen selluloosa, alempi hydroksi-propyyli-substituoitu selluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, karboksimetyy-25 liselluloosa, karboksimetyyliselluloosakalsium tai sisäisesti silloittunut karboksime-tyyliselluloosanatrium; arabikumi; dekstraani; ja Pullulaani; epäorgaaniset täyteai- ....... neet, joihin kuuluu silikaatit, kuten kevytpiihappoanhydridi (kolloidinen piidioksidi), synteettinen alumiinisilikaatti tai magnesiummetapiihappoaluminaatti; fosfaatit, kuten kalsiumfosfaatti; karbonaatit, kuten kalsiumkarbonaatti; ja sulfaatit, kuten kalsiumsul-30 faatti); voiteluaineet (esim. metallistearaatit, kuten steariinihappo, kalsiumstearaatti tai magnesiumstearaatti; talkki; kolloidinen silika; vahat, kuten mehiläiskumi tai valaanpäänöljy; boorihappo; adipiinihappo; sulfaatit, kuten natriumsulfaatti; glykoli; 106957 56 fumariinihappo; natriumbentsoaatti; DL-leukiini; alifaattisten happojen natriumsuolat; lauryylisulfaatit, kuten natriumlauryylisulfaatti tai magnesiumlauryylisulfaatti; silikaatit, kuten piihappoanhydridi tai piihapon hydraatti; ja edelliset tärkkelyksen johdannaiset); sideaineet [esim. polyvinyylipyrrolidoni, Macrogol (glykolien poly- ^ 5 meeri); ja samantyyppiset yhdisteet kuin edellä kuvatut täyteaineet]; hajoamisaineet (esim. samantapaiset yhdisteet kuin edellä olevat täyteaineet; ja kemiallisesti modifioidut tärkkelysselluloosat, kuten ristisilloitettu karmeloosinatrium (ristisilloitettu natriumkarboksimetyyliselluloosa), natriumkarboksimetyylitärkkelys tai silloitettu polyvinyylipyrrolidoni); stabilointiaineet (esim. p-hydroksibentsoaatit, kuten metyyli-10 parabeeni tai propyyliparabeeni; alkoholit, kuten klooributanoli, bentsyylialkoholi tai fenyylietyylialkoholi; bentsalkoniumkloridi; fenolit, kuten fenoli tai kresoli; time-rosali; dehydroetikkahappo; ja sorbiinihappo); korjausaine (esim. makeutusaineet, viinietikka tai parfyymit, joita tavanomaisesti käytetän); laimentunet ja vastaavat.
15 Annos vaihtelee riippuen potilaan tilasta ja iästä ja annostelun reitistä, mutta esimerkiksi esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan annostella päivittäisenä annoksena 1—1000 mg (edullisesti 10—500 mg), kun kyseessä on suun kautta tapahtuva annostelu tai päivittäisenä annoksena 0,1—500 mg (edullisesti 1—300 mg), kun kyseessä on suonensisäinen ruisku aikuiselle ihmispotilaalle, joka voidaan annostella 20 yhtenä ainoana annoksena tai jaettuina annoksina.
• «
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla, jotka kuvaavat esillä olevan keksinnön yhdisteiden valmistusta ja sen jälkeisillä valmis-tusesimerkeillä, jotka esittävät näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmis-25 tusta.
ESIMERKKI 1 106957 57 3-Dimetyyliamino-1- [2- (4-fenyyiibutyyli) fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi 5 1(a) 2-[2-(4-FenyyIibutyyli)fenoksimetyyli]oksiraani 7,84 g kalium-t-butoksidia lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 15,81 g 2-(4-fenyylibutyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3) 350 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan samassa läm-10 pötilassa 20 minuuttia, jonka jälkeen 11,46 ml epibromihydriiniä lisättiin siihen. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen reaktioseos jaettiin vesiosaan ja etyyliasetaattiosaan. Orgaaninen kerros pestiin sitten natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdis-15 tettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 7:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 19,68 g (saanti 99,8 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 20 1,5-1,8 (4H, multipletti); ; 2,6-2,9 (6H, multipletti); 3,2-3,4 (1H, multipletti); 3,97 (1H, dublettien dubletti, J = 5 & 11 Hz); 4,19 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 11 Hz); 25 6,8—6,9 (2H, multipletti); 7,1—7,35 (7H, multipletti).
1(b) 3-Dimetyyliamino-1 - [2- (4-fenyylibutyyli) f enoksi]-2-propanoli 30 30 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 19,68 g 2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua 106957 58 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja vaaleankeltainen öljyinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 20,6 g (saanti 90,4 %) otsikko-5 yhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,8 (4H, multipletti); 2,34 (6H, singletti); 10 2,3-2,8 (6H, multipletti); 3,9-4,2 (3H, multipletti); 6,8-7,3 (9H, multipletti).
1(c) 3-Dimetyyliamino-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi 15 23,5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20,5 g 3-dimetyyliamino-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] 200 ml.ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen se väkevöitiin 20 haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, • « « jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,1 g (saanti 97 %) otsikkoyhdistettä värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 120—122 °C.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf?3 4- D20, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,8 (4H, multipletti); ..... 2,5-2,7 (4H, multipletti); 2,89 (6H, singletti); 3,1-3,4 (2H, multipletti); 30 3,8-4,2 (2H, multipletti); 4,4-4,6 (1H, multipletti); 6,83 (1H, dubletti, J = 8,3 Hz); 106957 59 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (CHCT3), Pmax cm'1: 5 1600, 1585, 1493, 1474, 1450, 1225.
ESIMERKKI 2 N,N-Dimetyyli-3-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]propyyliamiinin hydrokloridi 10 2(a) N,N-Dimetyyli-3-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]propyyliamiini 96 mg natriumhydridiä (55 prosenttisena p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoitettiin liuokseen, joka sisälsi 226 mg 2-(4-fenyyli-15 butyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3) 10 ml:ssa dime-tyyliasetamidia ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen 174 mg 3-dimetyyliaminipropyylikloridin hydrokloridia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 70 °C 14 tuntia. Sitten se kaadettiin jääveteen ja vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin 20 kyllästetyllä vesiliuoksella vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla • > silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 210 mg (saanti 67 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,5—1,8 (4H, multipletti); 1,9-2,1 (2H, multipletti); 2,29 (6H, singletti); 30 2,51 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 4,00 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); 106957 60 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7.1- 7,3 (7H, multipletti).
2(b) N,N-Dimetyyli-3-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]propyyliamimin hydroklo-5 ridi 0,18 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 210 mg N,N-dimetyyli-3-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]propyyliamiinia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saatu seos 10 väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja tuloksena saadun liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 210 mg (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 104— 106 °C.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: lm55—1,8 (4H, multipletti); 2,3—2,45 (2H, multipletti); 2,55—2,8 (4H, multipletti); 20 2,76 (6H, singletti); 3.1- 3,2 (2H, multipletti); • * 4,06 (2H, tripletti, J = 5,6 Hz); 6,80 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 25 7,1-7,3 (7H, multipletti).
..... Infrapuna-absorptiospektri (KBr), i'max cm'1: 1600, 1586, 1494, 1472, 1452, 1241.
30 « 10695/ ESIMERKKI 3 61 N, N-Dimetyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiinin hydrokloridi 5 3(a) N,N-Dimetyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiim
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2, 226 mg 2-(4-fenyylibutyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3), 96 mg natriumhydridiä (55 prosenttisena p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 173 mg 10 dimetyyliaminoetyylikloridin hydrokloridia annettiin reagoida dimetyyliasetamidissa. Uutettu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 230 mg (saanti 77 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,5-1,8 (4H, multipletti); 2,35 (6H, singletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,74 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); 20 4,07 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); 6,8—6,95 (2H, multipletti); • ‘ 7,1—7,3 (7H, multipletti).
3(b) N,N-Dimetyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiinin hydrokloridi - 25 O, 39 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 230 mg _____ N,N-dimetyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiinia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamal-30 la, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 241 mg (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 170—173 °C.
106957 62
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,8 (4H, multipletti); 2.55— 2,8 (4H, multipletti); 2.83 (6H, singletti); 5 3,37 (2H, trip letti, J = 4,4 Hz);
4,46 (2H, tripletti, J = 4,4 Hz); I
6.83 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,94 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti).
10
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ^max cm"1: 1602, 1588, 1497, 1473, 1454, 1244.
ESIMERKKI 4 15 N,N-Dimetyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyH)fenoksi]etyyliamiinm hydrokloridi 4(a) N,N-Dietyylir2-[2-(4-fenyylibutyyU)fenoksi]etyyliamiim 20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2, 340 mg 2-(4-fenyylibutyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3), 140 mg natriumhydridiä (55 prosenttisena p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 310 mg 2'dietyyliaminoetyylikloridin hydrokloridia annettiin ragoida 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, uutettuna, jota seurasi esimerkin 2 menetelmä, 25 puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 30:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 480 g (saanti 98 %) —otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 30 1,08 (6H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1.55— 1,8 (4H, multipletti); 2.6— 2,75 (8H, multipletti); 106957 63 2,89 (2H, tripletti, J = 6,3 Hz); 4,04 (2H, tripletti, J = 6,3 Hz); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7.1- 7,35 (7H, multipletti).
5 I 4(b) N,N-Dietyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiinin hydrokloridi 0,59 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 490 mg N,N-dietyyli-2-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyliamiinia [valmistettu kuten kuvattiin 10 vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia ja kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 216 mg (saanti 40 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 135— 138 °C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,42 (6H, tripletti, J = 7,3 Hz); 1.5- 1,8 (4H, multipletti); 2.5- 2,7 (4H, multipletti); 3.05- 3,35 (4H, multipletti); 20 3,35—3,5 (2H, multipletti); 4,45—4,55 (2H, multipletti); • · .....! 6,86 (1H, dubletti, J = 8,3 Hz); 6,94 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.1- 7,3 (7H, multipletti).
25
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmax cm'1: 1602, 1588, 1497, 1456, 1246.
ESIMERKKI 6 106957 64 4-{2-[2-(4-Fenyylibutyyli)fenoksi]etyyli}morfoliinin hydrokloridi 5 6(a) 4-{2-[2-(4-Fenyylibutyyli)fenoksi]etyyli}morfoIiini
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2, 340 mg 2-(4-fenyylibutyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3), 330 mg 4-(2-kloorietyyli)morfoliinin hydrokloridia ja 140 mg natriumhydridiä (55 10 prosenttisena p/p dispersiona mineraaliöljyssä) annettiin reagoida 20 ml:ssa dimetyy-liasetamidia. Raaka jäännös, joka uutettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 3:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 390 mg (saanti 76 %) otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,8 (4H, multipletti); 2.55— 2,7 (8H, multipletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); 20 3,72 (4H, tripletti, J = 4,6 Hz); 4,10 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); s 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,87 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,05—7,3 (7H, multipletti).
25 6(b) 4-{2-[2-(4-Fenyylibutyyli)fenoksi]etyyli}morfoIiinin hydrokloridi 0,57 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 390 mg 4-{2-[2-4-fenyylibutyyli)fenoksi]etyyli}morfoliinia [valmistettu kuten kuvattiin 30 vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saatu seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja tuloksena saadun liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka 106957 65 saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 400 mg (saanti 92 %) otsikkoyhdistettä värittöminä neuloina, joiden sulamispiste oli 129— 131 °C.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3 + D20, 270 MHz), δ ppm: 1 1,5-1,8 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,8-3,7 (4H, multipletti); 3,33 (2H, tripletti, J = 4,4 Hz); 10 3,8-4,3 (4H, multipletti); 4,51 (2H, tripletti, J = 4,4 Hz); 6,84 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,94 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti).
15
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1602, 1587, 1496, 1471, 1452, 1241.
ESIMERKKI 9 20 1- {2-[4-(2-Syanofenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyIiammo-2-propanolin hydro- » · · kloridi 9(a) 2-{2-[4-(2-Syanofenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani 25
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 634 mg • « 2- [4-(2-syanofenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 11), 283 mg kalium-t-butoksidia ja 345 mg epibromihydriiniä annettiin reagoida 6 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raaka tuote, joka uutettiin kuten kuvattiin valmis-30 tusesimerkissä 1, puhdistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 690 mg (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
106957 66
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 2,0 (4H, multipletti); 2.5- 3,1 (6H, multipletti); 3.1- 3,4 (1H, multipletti); 5 3,7-4,3 (2H, multipletti); 6.6- 7,6 (8H, multipletti).
9(b) l-{2-[4-(2-Syanofenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanoli 10 2 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 319 mg 2-{2-[4-(2-syanofenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saadun seoksen annettiin reagoida ja työstettiin samanlaisisella tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1(b). Tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin sitten kolonnikromatogra-15 fialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 267 mg (saanti 73 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 20 1,6-1,8 (4H, multipletti); 2,35 (6H, singletti); 2,46 (1H, dublettien dubletti, J = 3,6 & 11,9 Hz); 2,59 (1H, dublettien dubletti, J = 9,2 & 11,9 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,2 Hz); 25 2,88 (2H, tripletti, J = 7,2 Hz); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7.1— 7,35 (4H, multipletti); 7,49 (1H, tripletti, J = 8,6 Hz); 30 7,59 (1H, dubletti, J = 9,2 Hz).
106957 67 9(c) l-{2-[4-(2-Syanofenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyIiammo-2~propanolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), liuosta, 5 joka sisälsi 267 mg l-{2-[4-(2-syanofenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] sopivassa määrässä etyyliasetaattia käsiteltiin 0,5 ml:11a kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 294 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,6-1,8 (4H, multipletti); 2,64 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,85 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 15 2,9-3,1 (6H, multipletti); 3,3—3,55 (2H, multipletti); 3,96 (1H, tripletti, J = 9,2 Hz); 4,18 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); 4,55—4,7 (1H, multipletti); 20 6,84 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); > · · '* ‘ 7,1-7,3 (4H, multipletti); 7,53 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,60 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz).
25
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), i>max cm'1: " 2225, 1595, 1585, 1490, 1450, 1240.
ESIMERKKI 10 106957 68 2-{4-[2-(3-DimetyyIiamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli]butyyIi}bentsamidi 5 2 ml vesiliuosta, joka sisälsi 1 g natriumhydroksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 430 mg l-{2-[4-(2-syanofenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 9(b)] 5 ml.ssa etanolia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 15 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos neutralisoitiin lisäämällä vesipitoista kloorivetyhappoa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla 10 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu liuos sekoitettiin etanolin kanssa ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikägeelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin väritön öljyinen aine, joka liuotettiin.pieneen määrään metyleenikloridia ja annettiin 15 sitten seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 238 mg (saanti 62 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 149—151 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi + D20, 20 270 MHz), δ ppm: 1,5-1,7 (4H, multipletti); 2,60 (2H, tripletti, J = 6,6 Hz); 2.7— 2,85 (2H, multipletti); 2,77 (6H, singletti); 25 3,0-3,3 (2H, multipletti); 3,9—4,05 (2H, multipletti); • · 4,2—4,05 (1H, multipletti); 6.8— 7,0 (2H, multipletti); 7,1-7,4 (6H, multipletti).
30
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmax cm'1: 1652, 1615, 1492, 1451, 1373, 1243.
ESIMERKKI 11 106957 69 1- {2-[4-(3,5-Dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolin hydrokloridi 5 11(a) 2-{2-[4-(3,5-DimetoksifenyyIi)butyyIi]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 1,9 g 2- [4-(3,5-dimetoksifenyyli)bytyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmis-10 tusesimerkissä 9), 0,75 g kalium-t-butoksidia ja 0,91 g epikloorihydriiniä annettiin reagoida 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakajäännös, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, jolloin saatiin 1,81 g (saanti 80 %) otsikkoyhdis-tettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 1,5-1,9 (4H, multipletti); 2,4-3,0 (6H, multipletti); 3,1-3,6 (1H, multipletti); 3,76 (6H, singletti); 20 3,8-4,6 (2H, multipletti); 6,34 (3H, leveä singletti); • ·· 6,7—7,4 (4H, multipletti).
11(b) l-{2-[4-(3,5-Dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliammo-2-pro-25 panoli ' Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, joka sisälsi 0,42 g 2-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, 30 käsiteltiin 2 ml:lla 50 tilavuusprosenttisella vesipitoisella dimetyyliamiinilla. Puhdistamisen jälkeen saatiin 0,29 g (saanti 62 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
e " 70 106957
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,6-1,7 (4H, multipletti); 2,33 (6H, singletti); 2,44 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,9 Hz); 5 2,5-2,7 (5H, multipletti); 3.77 (6H, singletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,25—6,4 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 10 7,1-7,2 (2H, multipletti).
11(c) l-{2-[4-(3,5-Dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-pro-panolin hydrokloridi 15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 2 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,29 g l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli] fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] etyyliasetaatissa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kuivattiin in vacuo, 20 jolloin saatiin 320 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
• t
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,7 (4H, multipletti); 2,5-2,7 (4H, multipletti); 25 2,88 (6H, singletti); 3.1- 3,3 (2H, multipletti); 3.77 (6H, singletti); 3,85—4,0 (1H, multipletti); 4.1- 4,2 (1H, multipletti); 30 4,45—4,65 (1H, multipletti); 6,30 (3H, singletti); n 6,82 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 106957 71 6,91 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7,1—7,2 (2H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), cm'1: 5 1596, 1494, 1463, 1429, 1242, 1204, 1150.
ESIMERKKI 12 3-[N,N-Bis(2-hydroksietyyli)aimno]-l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli]fenok-10 si}-2-propanolin hydrokloridi 12(a) 3-[N,N-Bis(2-hydroksietyyli)amino]-l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyIi)butyy-li]fenoksi}-2-propanoli 15 530 mg dietanoliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 345 mg 2-{2-[4-(3,5-dimetok- sifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 11(a)] 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 24 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin 20 läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 7:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 333 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,7 (4H, multipletti); 25 2,5-2,9 (10H, multipletti); 3.55— 3,8 (4H, multipletti); :* 3,76 (6H, singletti); 3,9—4,05 (2H, multipletti); 4,05—4,2 (1H, multipletti); 30 6,25—6,35 (3H, multipletti); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); • 6,88 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 106957 72 7.1- 7,2 (2H, multipletti).
12(b) 3-[N,N-Bis(2-hydroksietyyli)ammo]-l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyy-li]fenoksi}-2-propanoIin hydrokloridi 5 0,37 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 333 mg 3-[N,N-bis(2-hydroksietyyli)amino]-l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saatu seos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu 10 öljyinen jäännös liuotettiin sitten pieneen määrään etyyliasetaattia ja liuoksen annettin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 270 mg (saanti 75 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 78—80 °C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,7 (4H, multipletti); 2.5- 2,7 (4H, multipletti); 3.2- 3,7 (6H, multipletti); 3,74 (6H, singletti); 20 3,9-4,2 (6H, multipletti); 4.5- 4,65 (1H, multipletti); % « « 6,26 (1H, singletti); 6,29 (2H, singletti); 6,80 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 25 6,87 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.05- 7,2 (2H, multipletti).
3 · 1
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vm3x cm'1: 1596, 1495, 1460, 1428, 1246, 1205, 1150.
30 ESIMERKKI 13 106957 73 l{2-[4-(3,5-Dimetoksifenyyli)butyyIi]fenoksi}-3-(4-hydroksipiperidiiio)-2-pro-panolin hydrokloridi 5 13(a) l-{2-[4-(3,5-Dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-(4-hydroksipiperidino)-2-propanoli 561 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 10 688 mg 4-hydroksipiperidiinin hydrokloridia metanolissa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös sekoitettiin tetrahydrofuraanin kanssa ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin väritön öljy, joka liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofu-15 raania. 1,02 g 2-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 11(a)] ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C viisi tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiosaan ja vesiosaan. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa 20 paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, ' • · jolloin saatiin 1,26 g (saanti 95 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 25 1,55—1,75 (6H, multipletti); 1,8-2,0 (2H, multipletti); k ·· 2,2—2,35 (1H, multipletti); 2,45—2,7 (7H, multipletti); 2.7— 2,85 (1H, multipletti); 30 2,9-3,0 (1H, multipletti); 3.7— 3,85 (1H, multipletti); * * c 3,77 (6H, singletti); M 106957 74 3,9—4,2 (3H, multipletti); 6,25—6,4 (3H, multipletti); 6.8— 6,95 (2H, multipletti); 7.1- 7,2 (2H, multipletti).
5 13(b) l-{2-[4-(3,5-DimetoksifenyyIi)butyyli]fenoksi}-3-(4-hydroksipiperidino)-2-propanolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 11(c), 10 liuosta, joka sisälsi 810 mg l-{2-[4-(3,5-dimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-(4-hydroksipiperidino)-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] etyyliasetaatissa, käsiteltiin 1,4 ml:lla kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 876 mg otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,7 (4H, multipletti); 1.8- 2,0 (2H, multipletti); 2.4- 2,7 (6H, multipletti); 20 3,0-3,6 (6H, multipletti); 3,77 (6H, singletti); • · 3,87 (1H, tripletti, J = 8,2 Hz); 4.05- 4,3 (2H, multipletti); 4.5- 4,7 (1H, multipletti); 25 6,31 (3H, singletti); 6,80 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); ' 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.1— 7,25 (2H, multipletti).
30 Infrapuna-absorptiospektri (molten kalvo), vmax cm'1: 1596, 1495, 1455, 1429, 1242, 1205, 1151, 1053.
% 75 106957 ESIMERKKI 14 3-Dimetyyliammo-l-}2-[4-(3-inetoksifenyyli)butyyIi]fenoksi}-2-propanoIm hydrokloridi 5 14(a) 2-{2-[4-(3-Metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 3,40 g 2-[4~(3-metoksifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmis-10 tusesimerkissä 7), 1,5 g kalium-t-butoksidia ja 3,63 g epibromihydriiniä annettiin reagoida 70 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakajäännös, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 3.73 g (saanti 90 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.6- 1,8 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2.74 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 4,6 Hz); 2,88 (1H, tripletti, J = 4,6 Hz); 20 3,25—3,4 (1H, multipletti); 3,79 (3H, singletti); 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,20 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6.7— 6,95 (5H, multipletti); 25 7,1-7,2 (3H, multipletti).
14(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, 30 joka sisälsi 300 mg 2-{2-[4-(3-metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 50 tilavuusprosenttisella vesipitoisella dimetyyliamiinilla. Puhdistamisen jälkeen, kuten 106957 76 kuvattiin esimerkissä 1(b), saatiin 335 mg (saanti 97 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 5 1,55—1,75 (4H, multipletti); 2,34 (6H, singletti); - 2,45 (1H, dublettien dubletti, J = 4 & 12,5 Hz); 2,5-2,7 (5H, multipletti); 3,79 (3H, singletti); 10 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,7—6,95 (3H, multipletti).
14(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 15 0,71 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 335 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 mlrssa etyyliasetaattia ja tuloksena saatu seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu öljyinen 20 jäännös liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiiin < in vacuo, jolloin saatiin 295 mg (saanti 80 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 102—104 °C.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,75 (4H, multipletti); ··' 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,87 (6H, singletti); 3,1-3,3 (2H, multipletti); 30 3,89 (3H, singletti); 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 7,6 & 9,9 Hz); 4,14 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,9 Hz); 106957 77 4,45—4,6 (1H, multipletti); 6.7- 7,0 (5H, multipletti); 7,1—7,25 (3H, multipletti).
5 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ^max cm"1: : 1611, 1602, 1584, 1492, 1478, 1456, 1281, 1259, 1239.
ESIMERKKI 15 10 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyIi]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 15(a) 2-{2-[4-(2-Metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani 15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 230 mg 2* [4-(2-metoksifenyyli)butyyli] fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimer-kissä 4), 101 mg kalium-t-butoksidia ja 246 mg epibromihydriiniä annettiin reagoida 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakajäännös, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 260 20 mg (saanti (93 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
»··
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2.55- 2,75 (4H, multipletti); 25 2,76 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 2,85—2,95 (1H, multipletti); ;· .. 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3,81 (3H, singletti); 4,00 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 30 4,19 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 11,2 Hz); 6.7— 6,95 (4H, multipletti); • · 7,0-7,2 (4H, multipletti).
106957 78 15(b) 3-Dimetyyliainino-l-{2-[4-(2-metoksifenyyIi)butyyIi]fenoksi}-2-propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, joka sisälsi 260 mg 2-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania 5 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 mlrssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 2 ml :11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia ja työstettiin sitten. Tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 250 mg (saanti 84 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,6-1,7 (4H, multipletti); 2,35 (6H, singletti); 2,48 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); 15 2,55—2,7 (5H, multipletti); 3,81 (3H, singletti); 3,94 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 9,2 Hz); 4,0-4,3 (2H, multipletti); 6,8—6,95 (4H, multipletti); 20 7,1—7,25 (4H, multipletti).
• · 15(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyIi]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 25 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), liuosta, joka sisälsi 250 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-‘ propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin 0,35 ml:lla kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 30 275 mg (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
106957 79
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3 + D20, 270 MHz), <5 ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2.55— 2,7 (4H, multipletti); 2,89 (6H, singletti); 5 3,15—3,4 (2H, multipletti); ; 3,80 (3H, singletti); 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 7,8 & 9,8 Hz); 4,15 (1H, dublettien dubletti, J = 4,4 & 9,8 Hz); 4,5—4,6 (1H, multipletti); 10 6,8-7,0 (4H, multipletti); 7,1—7,25 (4H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (CHCf3), Pmax cm'1: 1600, 1585, 1490, 1465, 1450, 1240.
15 ESIMERKKI 16 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoIin hydrokloridi 20 16(a) 2-{2-[4-(4-IsopropyyIifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani • ·
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 3,04 g l-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyy li] fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmis-25 tusesimerkissä 8), 1,27 g kalium-t-butoksidia ja 3,11 g epibromihydriiniä annettiin reagoida 60 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) **- · kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 3.23 g (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), o ppm: 1.23 (6H, dubletti, J = 6,6 Hz); ' * 1,6—1,75 (4H, multipletti); 106957 80 2,55—3,0 (7H, multipletti); 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 10,6 Hz); 4,19 (ΪΗ, dublettien dubletti, J = 3,3 & 10,6 Hz); 5 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,89 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); : 7.05— 7,2 (6H, multipletti).
16(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-pro-10 panoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, joka sisälsi 648 mg 2-{2-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 13 ml:ssa tetrahydrofuraania, 15 käsiteltiin 2,6 ml:11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Reak-tioseos työstettiin ja puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 703 mg (saanti 95 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 20 1,23 (6H, dubletti, J = 7,3 Hz); 1.6— 1,75 (4H, multipletti); 2,33 (6H, singletti); 2,44 (1H, dublettien dubletti, J = 4 & 11,9 Hz); 2,5-2,7 (5H, multipletti); 25 2,8-3,0 (1H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); ·: - 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7,1-7,2 (6H, multipletti).
30 106957 81 16(c) 3-Dimetyyliammo-l-{2-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-pro-panolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 1 ml 5 kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 703 mg 3-; dimetyyliamino- l-{2-[4-(4-isopropyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmis tettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] 7 ml:ssa etyyliasetaattia. Tuloksena saatu seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu öljyinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja annettiin seistä. Kiteet, jotka saostuivat, 10 kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 665 mg (saanti 82 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 76—77 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3, 270 MHz), δ ppm: 1,23 (6H, dubletti, J = 7,3 Hz); 15 1,55—1,7 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,88 (6H, singletti); 2,8-3,0 (1H, multipletti); 3,15—3,35 (2H, multipletti); 20 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 9,2 Hz); 4,16 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); 4,5—4,65 (1H, multipletti); 6,83 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 25 7,05-7,2 (6H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1602, 1588, 1496, 1464, 1454, 1247.
30 106957 82 ESIMERKKI 17 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 5 17(a) 2-{2-[4-(3-MetyylifenyyIi)butyyli]fenoksimetyyIi}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 1,90 g 2-[4-(3-metyylifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimer-10 kissä 10), 0,89 g kalium-t-butoksidia ja 1,08 g epibromihydriiniä annettiin reagoida 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 1,83 g (saanti 78 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,6—1,75 (4H, multipletti); 2,32 (3H, singletti); 2,5-2,7 (4H, multipletti); 2,74 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 20 2,88 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,3 Hz); 3,25—3,4 (1H, multipletti); 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,20 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6,8-7,2 (8H, multipletti).
25 17(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metyyIifenyyli)butyyli]fenoksi}2-propanoli #
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 1,83 g 2-{2-[4-(3-metyylifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten 30 kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania, käsiteltiin 106957 83 4 ml :11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Näin saatu raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 1,25 g (saanti 59 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: ; 1,55—1,7 (4H, multipletti); 2.32 (9H, singletti); 2,4-2,8 (6H, multipletti); 3,8-4,1 (3H, multipletti); 10 6,7-7,2 (8H, multipletti).
17(c) 3-DimetyyIiamino-l-{2-[4-(3-metyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 15 1,25 g 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] adsorboitiin kolonnissa, joka oli pakattu CM Sephadex (tavaramerkki) C-25 (H+ tyyppi), käyttämällä metanolia liuottimena ja sitten absorbaatti eluoitiin kloorivedyn 0,1 N liuoksella metanolissa. Eluaatti väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja kuivattiin in vacuo. 20 jolloin saatiin 0,93 g (saanti 67 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
(
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,6—1,75 (4H, multipletti); 2.32 (3H, singletti); 25 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,85 (6H, singletti); : 3,1-3,3 (2H, multipletti); 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 7,3 & 9,2 Hz); 4,14 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); 30 4,5—4,65 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,85—7,05 (4H, multipletti); 106957 84 7,1-7,25 (3H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), ^max cm'1: 1601, 1588, 1494, 1453, 1243.
5 ESIMERKKI 18 l-[2-(4-FenyyIibutyyIi)fenoksi]-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2-propanoIin hydrokloridi 10 18 (a) 1- [2- (4-F enyylibutyyli) -3- (4-fenyylipiperatsin- 1-yyli) -2-propanoli 3,89 g N-fenyylipiperatsiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,69 g 2-[2-(4-fenyylibu-tyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 1(a)]
15 30 ml:ssa asetnitriiliä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C
kolme tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 2:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 920 mg (saanti 34 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,8 (4H, multipletti); 2.5- 2,7 (8H, multipletti); 2,75—2,9 (2H, multipletti); 25 3,15—3,3 (4H, multipletti); 3,9-4,2 (3H, multipletti); 6,8-7,4 (14H, multipletti).
106957 85 18(b) l-[2-(4-Fenyylibutyyli)fenoksi]-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2-propanolin hydrokloridi 1,55 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 920 mg 5 l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2-propanolia [valmis-; tettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 990 mg (saanti 92 %) otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 102— 10 104 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,8 (4H, multipletti); 2.55— 2,7 (4H, multipletti); 15 3,3-4,8 (13H, multipletti); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,92 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti); 7,4-7,6 (3H, multipletti); 20 7,82 (2H, dubletti, J = 7,3 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), rmax cm'1: 1599, 1587, 1493, 1453, 1442, 1245.
25 ESIMERKKI 19 ·--·* 3-(Imidatsol-l-yyli)-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi 19(a) 3-(Imidatsol-l-yyli)-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanoli 940 mg imidatsolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 780 mg 2-[2-(4-fenyylibutyy-li)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 1(a)] 25 ml:ssa 30 106957 86 asetnitriiliä ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 24 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, 5 jolloin saatiin 798 mg (saanti 82 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,8 (4H, multipletti); 2.6— 2,75 (4H, multipletti); 10 3,8-4,3 (5H, multipletti); 6,78 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,9—6,95 (2H, multipletti); 7,01 (1H, singletti); 7,1-7,3 (7H, multipletti); 15 7,46 (1H, singletti).
19(b) 3-(ImldatsoI-l-yyli)-l-[2-(4-fenyyIibutyyli)fenoksi]-2-propanolm hydro-kloridi 20 1,7 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 790 mg . 3-(imidatsol-l-yyli)-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] etyyliasetaatissa ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 810 mg (saanti 92 %) otsikkoyhdistettä 25 värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 128—130 °C.
«
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,65—1,8 (4H, multipletti); 2.6- 2,7 (4H, multipletti); 30 3,72 (1H, tripletti, J = 8,8 Hz); 4,12 (1H, dublettien dubletti, J = 4,4 & 9,5 Hz); 4,3—4,45 (2H, multipletti); 106957 87 4,55 (1H, dubletti, J = 12,5 Hz); 6,80 (1H, dubletti, J = 8,1 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 6,95 (1H, singletti); 5 7,1-7,3 (8H, multipletti); 9,26 (1H, singletti).
Infirapuna-absorptiospektri (KBr), J^max cm'1: 1601, 1574, 1494, 1476, 1452, 1240.
10 ESIMERKKI 20 N.N-Dimetyyli-3-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}propyyliamiininhydro- kloridi 15 20 (a) N, N-DimetyyIi-3-{2- [4-(2-metoksifenyyli) butyylijfenoksi} propyyliamiini
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2(a), 200 mg 2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimer-20 kissa 4), 75 mg natriumhydridiä (55 prosenttisena p/p dispersiona mineraaliöljyssä) . ja 0,14 mg 3-dimetyyliaminopropyylikloridin hydrokloridia annettiin reagoida 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenik-loridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 227 mg 25 (saanti 85 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3, 270 MHz), δ ppm: 1.6— 1,75 (4H, multipletti); 1,9-2,1 (2H, multipletti); 30 2,32 (6H, singletti); 2,57 2H, tripletti, J = 7,6 Hz); 2.6- 2,7 (4H, multipletti); 106957 88 3,81 (3H, singletti); 4.01 (2H, tripletti, J = 5,9 Hz); 6,75-6,95 (4H, multipletti); 7,1-7,3 (4H, multipletti).
5 20(b) N,N-DimetyyU-3-{2-[4-(2-metoksifenyyli)butyyIi]fenoksi}propyyliamiiiiin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 10 0,24 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 227 mg N, N-dimetyyli-3- {2-[4-(2-metoksifenyy li)butyyli] fenoksi}propyyliamiinia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa etyyliasetaattia. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 120 mg (saanti 48 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 15 130-133 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,75 (4H, multipletti); 2,3-2,5 (2H, multipletti); 20 2,6-2,7 (4H, multipletti); - ; 2,77 (6H, singletti); 3,17 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,80 (3H, singletti); 4.01 (2H, tripletti, J = 5,4 Hz); 25 6,75—6,95 (4H, multipletti); 7,05—7,25 (4H, multipletti).
• ·
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ymax cm'1: 1600, 1588, 1497, 1472, 1242.
30 106957 89 ESIMERKKI 21 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metyyIifenyyli)butyyIi]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 5 21(a) 1-{2- [4- (4-Metyylifenyyli) butyyIi]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 0,70 g 2-[4-(4-metyylifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmis-10 tusesimerkissä 6), 0,33 g kalium-t-butoksidia ja 0,8 g epibromihydriiniä annettiin reagoida 40 mlrssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 0,63 g (saanti 73 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2,31 (3H, singletti); 2.55— 2,7 (4H, multipletti); 2,74 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 20 2,85—2,95 (1H, multipletti); . 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,19 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 25 6,89 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 7,07 (4H, singletti); 7,1-7,2 (2H, multipletti).
21(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, joka sisälsi 0,63 g 2-{2-[4-(4-metyylifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania 30 106957 90 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 2 ml: 11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä mety-leenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5 0,65 g (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3, 270 MHz), δ ppm: 1,65—1,8 (4H, multipletti); 2.31 (3H, singletti); 10 2,33 (6H, singletti); 2,35—2,7 (6H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,8-6,9 (2H, multipletti); 7.0- 7,2 (2H, multipletti); 15 7,07 (4H, singletti).
21(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metyylifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 20 0,95 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 640 mg . 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metyylifenyyli)butyyli]denoksi}-2-propanolia [valmis tettu kuten kuvattiin vaiheessa (c) edellä] sopivassa määrässä etyyliasetaattia ja tuloksena saatu liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös kuivattiin sitten in vacuo, jolloin saatiin 708 mg (kvantitatiivinen 25 saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
* Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,7 (4H, multipletti); 2.31 (3H, singletti); 30 2,5-2,7 (4H, multipletti); 2,87 (6H, singletti); « 3.1— 3,4 (2H, multipletti); 106957 91 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 7,8 & 9,3 Hz); 4,15 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,3 Hz); 4,5-4,65 (1H, dubletti, J = 8,3 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,1 Hz); 5 7,0-7,2 (6H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (CHC f 3), vmax cm'1: 1600, 1585, 1525, 1495, 1475, 1455, 1235.
10 ESIMERKKI 22 3-Dimetyyliaimno-l-{2-[4-(2-hydroksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoIin hydrokloridi 15 22(a) 2-{2-[4-(2-Bentsyylioksifenyyli)-l-buten-l-yyli]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 330 g 2-[4-(2-bentsyylioksifenyyli)-l-buten-l-yyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 14), 124 mg kalium-t-butoksidia ja 151 mg epibromihydriiniä 20 annettiin reagoida 10 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimer kissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin i saatiin 328 mg (saanti 85 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 25 2,5—2,95 (6H, multipletti); 3,3-3,4 (1H, multipletti); : 3,9—4,05 (1H, multipletti); 4,15—4,25 (1H, multipletti); 5,10 & 5,11 (yhdessä 2H, kumpikin singletti); 30 5,7-7,5 (15H, multipletti).
106957 92 22(b) 3-Dimetyyliainino-l-{2-[4-(2-hydroksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoIi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), liuosta, joka sisälsi 328 mg 2-{2-[4-(2-bentsyylioksifenyyli)-l-buten-l-yyli]fenoksi-5 metyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 5 ml:aan tetrahydrofuraania, käsiteltiin 3 mlrlla 50 tilvauusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 3-dimetyyliamino-l-}2-[4-(2-bentsyylioksifenyyli)-l-buten-l-yyli]fenoksi}-2-propanolia värittömänä öljynä.
10
Koko tämä väritön öljy liuotettiin 20 ml:aan etanolia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 1,5 tuntia vetyatmosfaärissä ilmakehän paineessa ja 20 mg 5 prosenttista p/p palladium-kivihiilen läsnäollessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa 15 paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 281 mg (saanti 96 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 20 1,6-1,8 (4H, multipletti); 2,35 (6H, singletti); • c 2,42 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); 2,55—2,8 (5H, multipletti); 3,9-4,2 (3H, multipletti); 25 6,7-7,2 (8H, multipletti).
22(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-hydroksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoUn hydrokloridi 30 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 0,5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 281 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-hydroksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmis- 106957 93 tettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] etyyliasetaatissa. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu öljyinen jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla; sitten liuotin jäähdytettiin. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 156 mg (saanti 50 %) 5 otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 122—124 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi -I- D20, 270 MHz), δ ppm: 1,5—1,65 (4H, multipletti); 10 2,5-2,7 (4H, multipletti); 2,83 (6H, singletti); 3,15—3,4 (2H, multipletti); 3,85—4,05 (2H, multipletti); 4,2—4,4 (1H, multipletti); 15 6,65—7,2 (8H, multipletti); 9,21 (1H, singletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmax cm'1: 1604, 1591, 1494, 1454, 1243.
20 ESIMERKKI 23 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-hydroksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 25 23(a) 2-{2-[4-(3-Metoksimetoksifenyyli)butyyliJfenoksimetyyIi}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 2,87 g 2-[4-(3-metoksimetoksifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan 30 valmistusesimerkissä 5), 1,18 g kalium-t-butoksidia ja 1,67 g epibromihydriiniä annettiin reagoida 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raaakatuote, joka uutettiin • . · 106957 94 esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 2,05 g (saanti 60 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 5 1,5-1,9 (4H, multipletti); 2.4- 3,0 (6H, multipletti); 3,1-3,6 (1H, multipletti); 3,47 (3H, singletti); 3,8-4,6 (2H, multipletti); 10 5,14 (2H, singletti); 6.7- 7,4 (8H, multipletti).
23(b) 3-Dimetyyliammo-l-{2-[4-(3-metoksimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoli 15
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), l,40g2-{2-[4-(3-metoksimetoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania[valmistet-tu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 14 ml:aan tetrahydrofuraania, käsiteltiin 2,8 ml:lla 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Raakatuote 20 puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 1,51 g (saanti 95 %) ... otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi^, 60 MHz), δ ppm: 1.5- 1,9 (4H, multipletti); 25 2,30 (6H, singletti); 2,3-3,0 (6H, multipletti); • · 3,46 (3H, singletti); 3.8- 4,3 (3H, multipletti); 5,15 (2H, singletti); 30 6,7-7,3 (8H, multipletti).
106957 95 23(c) 3-Dimetyyliammo-l-{2-[4-(3-hydroksifenyyIi)butyyli]fenoksi}-2-propanoIin hydrokloridi 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g 3-5 dimetyyliamino-l-{2-[4-(3-metoksimetoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (c) edellä] 10 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja annettiin sitten seistä. Kiteet, jotka 10 saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,87 g (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 124—125 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi + D20, 270 MHz), δ ppm: 15 1,45—1,7 (4H, multipletti); 2.4— 2,65 (4H, multipletti); 2,84 (6H, singletti); 3,1-3,3 (2H, multipletti); 3,9-4,1 (2H, multipletti); 20 4,2-4,4 (1H, multipletti); 6.5— 6,65 (3H, multipletti); 6,8—7,2 (5H, multipletti); 9,19 (1H, singletti).
25 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), Pmax cm"1: 1600, 1586, 1494, 1484, 1475, 1453, 1242.
• · ♦ 106957 96 ESIMERKKI 24 1- {2-[4-(2-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyilainino-2-propanoIin hydro-kloridi 5 24(a) 2-{2-[4-(2-Kloorifenyyli)butyyIi]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 800 mg 2- [4'(2-kloorifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 10 18), 344 mg kalium-t-butoksidia ja 835 mg epibromihydriiniä annettiin reagoida 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 860 mg (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.6- 1,8 (4H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2.7— 2,85 (3H, multipletti); 2.89 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,0 Hz); 20 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3,99 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); • « 4,20 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6,82 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6.90 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 25 7,05—7,4 (6H, multipletti).
tn 24(b) l-{2-[4-(2-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 860 mg 30 2-{2-[4-(2-kloorifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania[valmistettukutenkuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania käsiteltiin 4 ml:ssa 50 • s - tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Näin saatu raakatuote puhdistettiin, 106957 97 kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 790 mg (saanti 80 %) otsikkoyhdis-tettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), <5 ppm: 5 1,6-1,8 (4H, multipletti); 2,33 (6H, singletti); 2,44 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 11,9 Hz); 2.5- 2,8 (5H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 10 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7.1- 7,4 (6H, multipletti).
24(c) l-{2-[4-(2-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliammo-2-propanolm hydrokloridia 15
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17(c), 500 mg l-{2-[4-(2-kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] muunnettin hydrokloridiksi antamalla sen kulkea kolonnin läpi, joka oli pakattu CM Sephadex C-25 (H+ tyyppi). 20 Raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 17(c), jolloin saatiin 398 mg - (saanti 72 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,75 (4H, multipletti); 25 2,62 (2H, tripletti, J = 6,6 Hz); „ 2,75 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,85—3,0 (6H, multipletti); 3.2— 3,35 (2H, multipletti); 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 8,0 & 9,2 Hz); 30 4,16 (1H, duhlettien dubletti, J = 4,0 & 9,2 Hz); 4.5— 4,65 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); « 106957 98 6,91 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7,1—7,4 (6H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), vmzx cm'1: 5 1601, 1588, 1494, 1475, 1453, 1243.
ESIMERKKI 25 l-{2-[4-(3-KloorifenyyIi)butyyIi]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanoIin hydro-10 kloridi 25(a) 2-{2-[4-(3-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 800 mg 15 2-[4-(3-kloorifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 17), 344 mg kalium-t-butoksidia ja 835 mg epibromihydriiniä annettiin reagoida 20 mlrssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 840 mg (saanti 86 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2.55— 1,75 (4H, multipletti); 2,74 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 25 2,89 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,3 Hz); 3,25—3,4 (1H, multipletti); • · 3,97 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,21 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 11,2 Hz); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 30 6,90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,0—7,25 (6H, multipletti).
• » * « 106957 99 25(b) l-{2-[4-(3-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliainino-2-propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 840 mg 2-{2-[4-(3-kloorifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten ku-5 vattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania käsiteltiin ; 4 ml:11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dietyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 789 mg (saanti 82 %) otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,75 (4H, multipletti); 2,33 (6H, singletti); 2,42 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); 15 2,5-2,7 (5H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7,0—7,25 (6H, multipletti).
20 25(c) l-{2-[4-(3-Kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17(c), 760 mg l-{2-[4-(3-kloorifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-dimetyyliamino-2-propanolia 25 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] muunnettiin hydrokloridiksi . ... antamalla sen kulkea kolonnin läpi, joka oli pakattu CM Sephadex C-25 (H+ tyyppi) ja jälleenkiteyttämällä se etyyliasetaatista, jolloin saatiin 571 mg (saanti 68 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 83—85 °C.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI?3, 270 MHz), o ppm: , . 1,5-1,8 (4H, multipletti); 2,12 (4H, tripletti, J = 6,6 Hz); 106957 100 2,90 (6H, singletti); 3,15—3,35 (2H, multipletti); 3.94 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 9,2 Hz); 4,15 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); 5 4,5-4,7 (1H, multipletti); 6,84 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.94 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7,04 (1H, dubletti, J = 6,6 Hz); 7,1-7,3 (5H, multipletti).
10
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1598, 1459, 1477, 1455, 1251.
ESIMERKKI 26 15 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi 26(a) 2-{2-[4-(4-Metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani 20
Liuos, joka sisälsi 1,53 g dietyyliatsodikarboksylaattia 2 ml:ssa metyleenikloridia > · lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen, liuokseen, joka sisälsi 1,5 g 2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 12), 0,65 g glysidolia ja 2,3 g trifenyylifosfiinia 25 ml:ssa 25 metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin veteen ja metyleenikloridikerros, joka >« < erottui, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromato-grafialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuus-30 seosta eluenttina, jolloin saatiin 0,54 g (saanti 29 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
« • - » 106957 101
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2.55— 2,7 (4H, multipletti); 2,74 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 5 2,88 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,3 Hz); ; 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3.78 (3H, singletti); 3,97 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,20 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 10 6,75—6,95 (4H, multipletti); 7,05—7,2 (4H, multipletti).
26(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoli 15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 208 mg 2-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuottuna 5 ml:aan tetrahydrofuraania käsiteltiin 1 ml:11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 223 mg (saanti 93 %) otsikkoyh-20 distettä värittömänä öljynä.
> ·
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,75 (4H, multipletti); 2,33 (6H, singletti); 25 2,43 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); „ 2,5—2,75 (5H, multipletti); 3.78 (3H, singletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (4H, multipletti); 30 7,05—7,2 (4H, multipletti).
• s. - 106957 102 26(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metoksifenyyIi)butyyli]fenoksi}-2-propanoliii hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 5 0,23 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 216 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] 10 rnkssa etyyliasetaattia. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös laimennettiin 10 mlrssa etyyliasetaattia ja annettiin sitten seistä. Kiteet, jotka saos-10 tuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 191 mg (saanti 80 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 97—98 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,7 (4H, multipletti); 15 2,5-2,65 (4H, multipletti); 2,87 (6H, singletti); 3,1—3,35 (2H, multipletti); 3,78 (3H, singletti); 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 9,2 Hz); 20 4,14 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); -- 4,5-4,6 (1H, multipletti); « 6,8-7,0 (4H, multipletti); 7.05— 7,2 (4H, multipletti).
25 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1610, 1584, 1513, 1496, 1473, 1465, 1452, 1243.
« ESIMERKKI 27 106957 103 2-Dimetyyliammo-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksimetyyli]etyylivetysukkmaatm hydrokloridi 5 : 0,57 g sukkiinin anhydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,79 g 3-dimetyyliamino- l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 1(b)] 50 ml:ssa asetonia ja tuloksena saama seosta kuumennettiin palautuksessa kaksi tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja 1,5 ml kloorivedyn 4 N liuosta 10 dioksaanissa lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 2,20 g (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 123—125 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3, 270 MHz), δ ppm: 15 1,55—1,75 (4H, multipletti); 2,5-2,9 (8H, multipletti); 2,85 (6H, singletti); 3,3—3,55 (2H, multipletti); 4,10 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 10,6 Hz); 20 4,20 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 10,6 Hz); ” 5,6-5,8 (1H, multipletti); 6,80 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,92 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1—7,35 (7H, multipletti).
25 , .. Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ^ cm'1: 1736, 1718, 1599, 1493, 1461, 1452, 1402, 1379, 1249, 1209, 1166.
106957 104 ESIMERKKI 28 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-naftyyIi)butyyIi]fenoksi}-2-propanolin hydroklo-ridi 5 28(a) 2-{2-[4-(2-Naftyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 300 mg 2-[4-(2-naftyyli)butyyIi]fenolia [valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 15), 10 122 mg kalium-t-butoksidia ja 301 mg epibromihydriiniä annettiin reagoida 15 ml.ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 303 mg (saanti 84 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.6- 1,9 (4H, multipletti); 2.6- 2,9 (6H, multipletti); 3,2-3,3 (1H, multipletti); 3,94 (1H, dublettien dubletti, J = 5,9 & 11,2 Hz); 20 4,17 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6.7- 7,9 (11H, multipletti).
28(b) 3-DimetyyIiamino-l-{2-[4-(2-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanoIi 25 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 291 mg :* 2-{2-[4-(2-naftyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa tetrahydrofuraania käsiteltiin 1 ml :11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Näin saatu raakajäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin 30 välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 279 mg (saanti 84 %) otsikkoyhdistettä.
106957 105
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,6—1,85 (4H, multipletti); 2,29 (6H, singletti); 2,35—2,6 (2H, multipletti); 5 2,67 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2.80 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,9—4,1 (3H, multipletti); 6,8-7,9 (11H, multipletti).
10 28(c) 3-Dimetyyliammo-l-{2-[4-(2-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17(c), 279 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(2-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmis-15 tettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] muunnettiin hydrokloridiksi antamalla sen kulkea kolonnin läpi, joka oli pakattu CM Sephadex C-25 (H+ -tyyppi), jolloin saatiin 270 mg (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 20 1,55—1,8 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (2H, multipletti); 2.62 (3H, singletti); 2.63 (3H, singletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 25 2,9-3,2 (2H, multipletti); 3,88 (1H, tripletti, J = 8,6 Hz); ' 4,0—4,15 (1H, multipletti); 4,4—4,55 (1H, multipletti); 6.81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 30 6,91 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,5 (5H, multipletti); 7,57 (1H, singletti); 106957 106 7,7—7,85 (3H, multipletti).
ESIMERKKI 29 5 3-Dimetyyliaimno-l-{2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolin hydroklo-ridi 29(a) 2-{2-[4-(l-Naftyyli)butyyli]fenoksimetyyli]oksiraani 10 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 329 mg 2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 16), 134 mg kalium-t-butoksidia ja 334 mg epibromihydriiniä annettin reagoida 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin 316 mg (saanti 80 %) 15 otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.65— 1,9 (4H, multipletti); 2.65— 2,8 (3H, multipletti); 20 2,83 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,3 Hz); 3,11 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,25—3,35 (1H, multipletti); 3,97 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,19 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 25 6,81 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); ·:* 6,89 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); ' ' 7,1—7,55 (6H, multipletti); 7,69 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 7,84 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 30 8,03 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz).
106957 107 29(b) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2"propanoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 300 mg 2-{2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin 5 vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 6 ml:aan tetrahydrofuraania käsiteltiin 1,2 ml:11a 50 ; tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 265 mg (saanti 77 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.7- 1,9 (4H, multipletti); 2,29 (6H, singletti); 2,41 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); 2,56 (1H, dublettien dubletti, J = 9,5 & 12,5 Hz); 15 2,69 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,10 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,9-4,1 (3H, multipletti); 6.8- 8,1 (11H, multipletti).
20 29(c) 3-Dimetyyliamino-l-{2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolm .·.·. hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17(c), 265 mg 3-dimetyyliamino-l-{2-[4-(l-naftyyli)butyyli]fenoksi}-2-propanolia [valmis- 25 tettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] muunnettiin hydrokloridiksi antamalla sen . :·' kulkea kolonnin läpi, joka on pakattu CM Sephadex:lla C-25 (H+ -tyyppi), jolloin • * · saatiin 200 mg (saanti 60 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 30 1,65—1,9 (4H, multipletti); . . . 2,5-2,7 (2H, multipletti); 2,62 (3H, singletti); 106957 108 2,66 (3H, singletti); 2,9-3,2 (4H, multipletti); 3,8—3,95 (1H, multipletti); 4.0- 4,2 (1H, multipletti); 5 4,4-4,6 (1H, multipletti); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,92 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.1- 7,5 (6H, multipletti); 7,71 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 10 7,85 (1H, dubletti, J = 9,2 Hz); 8,01 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1598, 1588, 1494, 1453, 1242.
15 ESIMERKKI 30 3-Dimetyyliammo-l-[2-(3-metyyli-4-fenyylibutyyIi)fenoksi]-2-propanolm hydro-kloridi 20 •.· 30(a) 2-[2-(3-Metyyli-4-fenyylibutyyli)fenoksimetyyli]oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), 0,98 g 2-(3-metyyli-4-fenyylibutyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimer-25 kissa 13), 0,46 g kalium-t-butoksidia ja 0,56 g epibromihydriiniä annettiin reagoida ;· 10 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Raakatuote, joka uutettiin esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(a), jolloin saatiin otsikkoyhdistet-tä värittömänä öljynä.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), o ppm: 0,94 (3H, dubletti, J = 6,8 Hz); 1,4-1,9 (3H, multipletti); 106957 109 2,42 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 13,9 Hz); 2,5-3,0 (5H, multipletti); 3,25—3,35 (1H, multipletti); 3,9-4,0 (1H, multipletti); 5 4,1—4,25 (1H, multipletti); ; 6,7-7,3 (9H, multipletti).
30(b) 3-Dimetyyliamino-l-[2-(3-metyyli-4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanoli 10 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), 1,0 g 2-[2-(3-metyyli-4-fenyylibutyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania käsiteltiin 4 ml:11a 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 0,99 g (saanti 86 %) otsikkoyhdistettä 15 värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,93 (3H, dubletti, J = 5,9 Hz); 1.4- 1,9 (3H, multipletti); 20 2,33 (6H, singletti); 2.4- 2,8 (6H, multipletti); 3.8— 4,15 (3H, multipletti); 6.8— 6,95 (2H, multipletti); 7,1—7,35 (7H, multipletti).
25 :· 30(c) 3-Dimetyyliamino-l-[2-(3-metyyIi-4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(c), 987 mg 30 3-dimetyyliamino-l-[2-(3-metyyli-4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistet tu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] liuotettuna 20 ml:aan etyyliasetaattia muun- • .. .
nettiin hydrokloridiksi käsittelemällä sitä 0,9 ml:11a kloorivedyn 4 N liuosta diok- 106957 no saanissa. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 1,09 g (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 0,94 (3H, dubletti, J = 5,9 Hz); 1.3- 1,9 (3H, multipletti); 2.4- 2,8 (4H, multipletti); 2,85 (3H, singletti); 10 2,87 (3H, singletti); 3,15—3,3 (2H, multipletti); 3,85—4,0 (1H, multipletti); 4.1- 4,2 (1H, multipletti); 4,45—4,6 (1H, multipletti); 15 6,82 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.1— 7,35 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), ^max cm'1: 20 1601, 1588, 1494, 1453, 1243.
• · ESIMERKKI 33 l-{2-[4-(4-Metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2-pro-25 panolin dihydrokloridi ψ « 33(a) l-{2-[4-(4-MetoksifenyyIi)butyyIi]fenoksi}-3-(4-fenyyIipiperatsin-l-yyli)2-propanoli 30 Liuos, joka sisälsi 185 mg 2-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksimetyyli}oksiraa-nia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 26(a)] ja 96 mg 1-fenyylipiperatsiinia « « 106957 111 5 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 24 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenik-loridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 296 mg 5 (saanti 96 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,75 (4H, multipletti); 2.5- 2,9 (10H, multipletti); 10 3,1-3,3 (4H, multipletti); 3,77 (3H, singletti); 3,9—4,2 (3H, multipletti); 6,7—7,3 (13H, multipletti).
15 33(b) l-{2-[4-(4-MetoksifenyyIi)butyyli]fenoksi}-3-(4-piperatsm-l-yyIi)-2- propanolin dihydrokloridi 0,23 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 286 mg l-{2-[4-(4-metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}-3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2-propanolia 20 [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa dioksaania ja tuloksena i • .· saatu liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu öljyinen jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla ja annettiin sitten seistä. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 223 mg (saanti 72 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 147—149 °C.
25 :· Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3 + D20, 270 MHz), δ ppm: 1.5- 1,7 (4H, multipletti); 2.5- 2,7 (4H, multipletti); 3,1-3,8 (10H, multipletti); 30 3,74 (3H, singletti); , 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 7,6 & 9,5 Hz); « 4,14 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,5 Hz); 106957 112 4.6- 4,8 (1H, multipletti); 6,75—7,4 (13H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vm20i cm'1: 5 1610, 1599, 1587, 1511, 1495, 1453, 1253, 1238.
ESIMERKKI 86 N,N-Dimetyyli-3-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]propyyliamiinin hydrokloridi 10 86(a) N,N-Dimetyyli-3-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]propyyliamiini 134 mg 3-(N,N-dimetyyliamino)propanolia ja 342 mg trifenyylifosfiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 230 mg 2-(3-fenyylipropyyli)fenolia (valmistettu kuten 15 kuvataan valmistusesimerkissä 29) 10 ml:ssa metyleenikloridia ja seos jäähdytettiin jäällä ja sekoitettiin. 227 mg dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin sitten pisara kerrallaan liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja etyyliasetaattia ja vettä lisättiin jäännökseen ja ravistettiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin 20 vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alenne-. tussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 115 mg (saanti 36 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), <5 ppm: .. 1,6-3,0 (10H, multipletti); 2,23 (6H, singletti); 4,00 (2H, tripletti); 6.7- 7,4 (9H, multipletti).
30 106957 113 86(B) N,N-Dimetyyli-3-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]propyyliamiinm hydrokloridi 100 mg N,N-dimetyyli-3-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]propyyliamiinia liuotettiin 5 2 ml:aan dioksaania ja 0,1 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuok seen. Seos väkevöitiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu öljy liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 53,9 mg (saanti 48 %) otsikkoyhdistettä neuloina, joiden sulamispiste oli 147— 10 149 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 1,8-2,0 (2H, multipletti); 2,3—2,45 (2H, multipletti); 15 2,6-2,8 (4H, multipletti); 2,76 (6H, singletti); 3.0- 3,2 (2H, multipletti); 4,06 (2H, tripletti, J = 5,6 Hz); 6,80 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 20 6,92 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7.1— 7,35 (7H, multipletti).
« ESIMERKKI 87 25 3-(N,N-Dmetyyliammo)-l-[2-(3-fenyyUpropyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi * »· 87(a) 2-[2-(3-Fenyylipropyyli)fenoksimetyyli]oksiraani 30 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 26(a), paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 10:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 0,450 g (saanti 34 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä käyttämällä 106957 114 1,05 g 2-(3-fenyylipropyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 29), 0,44 g glysidolia, 1,56 g trifenyylifosfiinia, 20 ml metyleenikloridia ja 1,03 g dietyyliatsodikarboksylaattia.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,85—2,05 (2H, multipletti); 2,6-3,0 (6H, multipletti); 3,3—3,45 (1H, multipletti); 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 10 4,15—4,3 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti).
15 87(b) 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]-2-propanoli 3 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,45 g 2-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 20 huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla - . -, alennetussa paineessa j a tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,31 g (saanti 59 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: ·' 1,85—2,0 (2H, multipletti); 2,32 (6H, singletti); 2,41 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,5 Hz); 2,54 (1H, dublettien dubletti, J = 9,2 & 12,5 Hz); 30 2,67 (4H, tripletti, J = 7,6 Hz); 3,9-4,1 (3H, multipletti); « » 6,8—6,95 (2H, multipletti); 106957 115 7.1- 7,35 (7H, multipletti).
87(c) 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi 5 0,30 g 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-[2-(3-fenyylipropyyli)fenoksi]-2-propanolia (valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja 0,48 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen, joka väkevöitiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Pentaania lisättiin tuloksena 10 saatuun konsentraattiin ja seosta ravistettiin ja väkevöitiin sitten tislaamalla alennetus sa paineessa. Tämä operaatio toistettiin kaksi kertaa ja tuloksena saatu öljy kuivattiin sitten in vacuo, jolloin saatiin 0,41 g (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,8-2,0 (2H, multipletti); 2,55-2,75 (4H, multipletti); 2,86 (6H, singletti); 3.1- 3,3 (2H, multipletti); 20 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 7,8 & 9,3 Hz); v 4,14 (1H, dublettien dubletti, J = 4,4 & 9,3 Hz); 4,45—4,6 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6,93 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 25 7,1—7,35 (5H, multipletti).
> · * ' *' ' Infrapuna-absorptiospektri (CHCfj), vm3iX cm'1: 1660, 1585, 1495, 1470, 1450, 1235, 1050.
30 * 106957 116 ESIMERKKI 88 3-(N,N-Dimetyyliammo)-l-[2-(5-fenyylipentyyli)fenoksi)-2-propanoIin hydro-kloridi 5 88(a) 2-[2-(5-FenyyIipentyyli)fenoksimetyyli]oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 26(a), paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 10 0,484 g (saanti 49 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä käyttämällä 0,800 g 2-(5- fenyylipentyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 31), 0,370 g glysidolia, 1,31 g trifenyylifosfiinia, 12 ml metyleenikloridia ja 0,874 g dietyyliatsodikarboksylaattia.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 1,3-1,8 (6H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,76 (1H, dublettien dubletti, J = 2,6 & 5,3 Hz); 2,88 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 5,3 Hz); 20 3,3-3,4 (1H, multipletti); 3,98 (1H,, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); 4,21 (1H,, dublettien dubletti, J = 2,6 & 11,2 Hz); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,90 (1H, trip letti, J = 7,9 Hz); 25 7,1—7,35 (7H, multipletti).
• · • * 88(b) 3-(N,N-Dimetyyliammo)-l-[2-(5-fenyylipentyyli)fenoksi]-2-propanoIi 0,7 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka 30 sisälsi 0,208 g 2-[2-(5-fenyylipentyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten ; - kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 9 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla 106957 117 alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,230 g (saanti 96 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,35—1,5 (2H, multipletti); 1,55 —1,75 (4H, multipletti); 2,31 (6H, singletti); 2,43 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 12,6 Hz); 10 2,5-2,7 (5H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7,1-7,4 (7H, multipletti).
15 88(c) 3-(N,N-Dimetyyliamlno)-l-[2-(5-fenyylipentyyIi)fenoksi]-2-propanoliii hydrokloridi 0,225 g 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-[2-(5-fenyylipentyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] liuotettiin pieneen määrään etyy-20 liasetaattia ja 0,25 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen. Seos väkevöitiin sitten tislaamalla alannetussa paineessa. Pentaania lisättiin tuloksena saatuun konsentraattiin ja seosta ravistettiin ja sitten ylempi pentaanikerros poistettiin. Operaatio toistettiin kaksi kertaa ja tuloksena saatu öljy kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,235 g (saanti 94 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,5-1,7 (4H, multipletti); . 2,5—2,65 (4H, multipletti); 30 2,89 (6H, singletti); 3,15—3,4 (2H, multipletti); 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 9,2 Hz); 106957 118 4,16 (1H, dublettien dubletti, J = 4,6 & 9,2 Hz); 4.5— 4,65 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,90 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 5 7,1-7,4 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (CH C (3), vmax cm'1: 1600, 1585, 1490, 1470, 1450, 1235, 1110, 1040.
10 ESIMERKKI 89 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(6-fenyyliheksyyli)fenoksi]-2-propanolin hydro-kloridi 15 89(a) 2-[2-(6-Fenyyliheksyyli)fenoksimetyyIi]oksiraani
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 26(a), paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 1,58 g (saanti 43 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä käyttämällä 3,00 g 2-(6-20 penyyliheksyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 32), 1,31 g glysidolia, 4,64 g trifenyylifosfiinia, 30 ml metyleenikloridia ja 4,65 g dietyyliatsodikarboksylaattia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 25 1,3-1,7 (8H, multipletti); 2.5- 2,7 (4H, multipletti); • « 2,7-2,8 (1H, multipletti); 2,85—2,95 (1H, multipletti); 3,3-3,4 (1H, multipletti); 30 3,98 (1H, dublettien dubletti, J = 5,3 & 11,2 Hz); . 4,21 (1H, dublettien dubletti, J = 3,3 & 11,2 Hz); 6,81 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 106957 119 6,90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,3 (7H, multipletti).
89(b) 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(6-fenyyIiheksyyli)fenoksi]-2-propanoli 5 0,7 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dietyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,200 g 2-[2-(6-fenyyliheksyyli)fenoksimetyyli]oksiraania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 7 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla 10 alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 15:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,227 g (saanti 99 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri ^CDC^, 270 MHz), δ ppm: 15 1,2-1,7 (8H, multipetti); 2,32 (6H, singletti); 2,44 (1H, dublettien dubletti, J = 3,6 & 12,2 Hz); 2,5-2,7 (5H, multipletti); 3,9—4,15 (3H, multipletti); 20 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7,14,34 7,35 (7H, multipletti).
89(c) 3-(N,N-Dimetyyliammo)-l-[2-(6-fenyyliheksyyli)fenoksi]-2-propanolm hydrokloridi 25 0,226 g 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-[2-(6-fenyyliheksyyIi)fenoksi]-2-propanolia <·« [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja 0,25 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen. Tuloksena saatu seos väkevöitiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Pentaania 30 lisättiin tuloksena saatuun konsentraattiin ja seosta ravistettiin ja väkevöitiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tämä operaatio toistettiin kaksi kertaa ja tuloksena 106957 120 saatu öljy kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,237 g (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3 + D20, 270 MHz), δ ppm: 5 1,3-1,7 (8H, multipletti); 2.5— 2,65 (4H, multipletti); 2.90 (6H, singletti); 3,15—3,4 (2H, multipletti); 3,94 (1H, dublettien dubletti, J = 7,8 & 9,3 Hz); 10 4,15 (1H, dublettien dubletti, J = 4,4 & 9,3 Hz); 4.5— 4,65 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,8 Hz); 6.90 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,1-7,4 (7H, multipletti).
15
Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), vmax cm-1: 1600, 1580, 1490, 1445, 1285, 1240, 1175, 1110, 1045.
ESIMERKKI 90 20 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(7-fenyyliheptyyli)fenoksi]-2-propanolin hydro-kloridi 90(a) 2-[2-(7-Fenyyliheptyyli)fenoksimetyyli]oksiraani 25
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka laivattiin esimerkissä 26(a), paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 0,41 g raakayhdistettä, joka sisälsi otsikkoyhdistettä, öljynä käyttämällä 0,400 g 2-(7-fenyyliheptyyli)fenolia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 30), 30 0,330 g glysidolia, 1,17 g trifenyylifosfiinia, 15 ml metyleenikloridia ja 0,779 g . . . dietyyliatsodikarboksylaattia. Yhdistettä käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
106957 121 90(b) 3-(N,N-Dimetyyliamino)-l-[2-(7-fenyyliheptyyli)fenoksi]-2-propanoli 1,0 ml 50 tilavuusprosenttista vesipitoista dimetyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,41 g raakayhdistettä, joka sisälsi 2-[2-(7-fenyyliheptyyli)fenoksimetyyli]oksi-5 raania [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 6 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikoridin ja metanolin välistä 19:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,32 g (saanti 69 %) otsikkoyh-10 distettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,2-1,4 (6H, multipletti); 1.5- 1,7 (4H, multipletti); 15 2,34 (6H, singletti); 2,46 (1H, dublettien dubletti, J = 3,6 & 12,2 Hz); 2.5- 2,7 (5H, multipletti); 3,9-4,2 (3H, multipletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 20 7,1—7,35 (7H, multipletti).
i 90(c) 3-(N,N-DimetyyIiamino)-l-[2-(7-fenyyliheptyyli)fenoksi]-2-propanolin hydrokloridi 25 0,31 g 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-[2-(7-fenyyliheptyyli)fenoksi]-2-propanolia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] 10 ml:ssa etyyliasetaattia ja 0,33 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa muutamia minuutteja, jonka jälkeen se väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Pentaania 30 lisättiin tuloksena saatuun konsentraattiin ja seosta ravistettiin ja väkevöitiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tämä operaatio toistettiin kaksi kertaa ja sitten 106957 122 tuloksena saatu öljy kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,34 g (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 5 1,2-1,4 (6H, multipletti); 1.45— 1,7 (4H, multipletti); 2.45— 2,65 (4H, multipletti); 2,93 (6H, singletti); 3,2-3,4 (2H, multipletti); 10 3,93 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 9,2 Hz); 4,16 (1H, dublettien dubletti, J = 4,0 & 9,2 Hz); 4.45— 4,7 (1H, multipletti); 6,82 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,91 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 15 7,1—7,35 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), rmax cm'1: 1600, 1585, 1490, 1450, 1285, 1240, 1180, 1115, 1045.
20 VALMISTUSESIMERKKI 1 • · 2-Bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridi 151 g kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen liuokseen, 25 joka sisälsi 152 g salisyylialkoholia 600 ml:ssa dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia; 160 ml bentsyylibromi-dia lisättiin sitten pisara kerrallaan seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 30—40 °C kaksi tuntia, jonka jälkeen se jaettiin etyyliasetaattiosaan ja vesiosaan. Orgaaninen kerros pestiin kaksi kertaa, kummallakin keraalla natriumklo-30 ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja . . väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 106957 123 välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 228,5 g (saanti 87 %) 2-bentsyy-lioksibentsyylialkoholia värittömänä öljynä.
Koko tämä 2-bentsyylioksibentsyylialkoholi, joka näin saatiin, liuotettiin 500 ml:aan 5 tetrahydrofuraania ja 85 ml tionyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseoksen annettiin sitten seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin tummanvärinen öljy. Tämä mote liuotettiin tolueeniin ja liuoksesta poistettiin väri käsittelemällä sitä silikageelillä kromatografiaa varten ja 10 sen jälkeen suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-bentsyylioksibentsyylikloridia keltaisena öljynä, jota käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.
Koko tämä keltainen öljy liuotettiin 500 ml:aan tolueenia ja 420 g trifenyylifosfiinia 15 lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Seosta kuumennettiin sitten palautuksessa kolme tuntia. Kuumennuksen aikana valkoisia liukenemattomia aineita ilmestyi vähitellen reaktioseokseen. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty, sakkautuneet aineet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 539,9 g (saanti 96 %) otsikkoyh-distettä värittömänä kiinteänä aineena.
20 #j Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 4,46 (2H, singletti); 5,28 (2H, dubletti, J = 14,0 Hz); 6,5-8,0 (24H, multipletti).
25 • · I _ · ♦ 106957 124 VALMISTUSESIMERKKI 2 2-Metoksimetoksibentsyylitrifenyylifosfonikloridi 5 2(a) 2-Metoksimetoksibentsyylikloridi 16,4 ml hiilitetrakloridia ja sen jälkeen 44,5 g trifenyylifosfiinia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 23,8 g 2-metoksimetoksibentsyylialkoholia 240 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 10 5 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 15,5 g (saanti 57 %) otsikkoyhdistettä värittömänä nesteenä.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 3,51 (3H, singletti); 4,68 (2H, singletti); 5,26 (2H, singletti); 20 6,9-7,4 (4H, multipletti).
< • · • 9 9 2(b) 2-Metoksimetoksibentsyylitrifenyylifosfonikloridi 32 g trifenyylifosfiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 15,0 g 2-metoksimetoksibent-25 syylikloridia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 150 ml:ssa tolueenia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 14 tuntia. Tämän jälkeen • « reaktioseos jäähdytettiin ja tuloksena saadut saostumat kerättiin suodattamalla, pestiin tolueenilla ja kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 21,3 g (saanti 59 %) otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
30 . Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi + D20, 270 MHz), 6 ppm: 106957 125 3,12 (3H, singletti); 4,65 (2H, singletti); 4,98 (2H, dubletti, J = 15,2 Hz); 6,84 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 5 6,9-7,1 (2H, multipletti); 7,2—7,35 (1H, multipletti); 7,7-8,0 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 3 10 2-(4-Fenyylibutyyli)fenoli 5,28 g cinnamaldehydiä ja 19,8 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) liuotettiin kuumentaen 15 200 ml:aan asetnitriiliä ja sitten 6 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä lisättiin pisara kerrallaan liuokseen. Tuloksena saatua seosta kuumennettiin sitten palautuksessa kolme tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tulkosena saatu jäännös jaettiin etyyliasetaattiosaan ja vesiosaan. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla 20 alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös liuotettiin jälleen 200 ml:aan • etyyliasetaattia kuumentaen ja 50 ml heksaania lisättiin liuokseen, jonka jälkeen sakkautuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromato-grafialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 9:1 tilavuus- 25 seosta eluenttina, jolloin saatiin 12,2 g (saanti 97,7 %) l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-fenyylibutadieenia värittömänä öljynä.
• ·
Koko tämä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-fenyylibutadieeni sekoitettiin 300 ml:aan etanolia ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C viisi tuntia vetyatmosfäärissä 1 g 5 30 prosenttisen p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa.
Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi
• V
106957 126 käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 8:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 8,34 g (saanti 94,4 %) otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 60 MHz), δ ppm: 5 1,-1,9 (4H, multipletti); 2.4- 2,9 (4H, multipletti); 4,64 (1H, singletti); 6.5- 7,5 (9H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI4 2-[4-(2-Metoksifenyyli)butyyli]fenoli
Liuos, joka sisälsi 980 mg 2-metoksisinnamaattia 15 mhssa tetrahydrofuraania 15 lisättiin dispersioon, joka sisälsi 290 mg litiumaluminiumhydridiä ja 10 ml tetrahydrofuraania samalla jäähdyttäen jäällä. Sen jälkeen kun lisäys oli täydellinen, reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten riittävä määrä natrium-sulfaattidekahydraattia lisättiin hitaasti samalla jäähdyttäen jäällä seokseen mahdollisen hydridin ylimäärän hajottamiseksi. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja 20 suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 640 mg 3-(2-metoksifenyyli)propanolia värittömänä öljynä.
25 Sillä välin liuos, joka sisälsi 760 mg dimetyylisulfoksidia 2 mkssa metyleenikloridia lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 740 mg oksalyylikloridia 12 ml:ssa • · < metyleenikloridia lämpötilassa —60 °C sekoittaen ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen liuos, joka sisälsi 640 mg 3-(2-metoksi-fenyyli)propanolia (valmistettu kuten kuvattiin edellä) 3 ml:ssa metyleenikloridia 30 lisättiin pisara kerrallaan seokseen ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. 1,96 g trietyyliamiinia lisättiin sitten hitaasti pisara kerrallaan seokseen samassa lämpötilassa. Jäähdyttävä haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 106957 127 30 minuuttia ja sitten sekoitettiin veden kanssa. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusse-5 osta eluenttina, jolloin saatiin 540 mg 3-(2-metoksifenyyli)propanaalia värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,72 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 10 2,95 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,82 (3H, singletti); 6,8—6,95 (2H, multipletti); 7,1-7,3 (2H, multipletti); 9,80 (1H, singletti).
15
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, koko 3-(2-metoksifenyyli)propanoli valmistettiin, kuten kuvattiin edellä, 1,65 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) ja 1,01 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-20 eeniä annettiin reagoida 30 ml:ssa asetnitriiliä. Raakatuote, joka uutettiin kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 3, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin • 4 läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,98 g bentsyyli-2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-butenyyli]fenyylieetteriä värittömänä öljynä.
25
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ' jälkimmäisessä osassa, kokobentsyyli-2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-butenyyli]fenyylieet- teri, valmistettu kuten kuvattiin edellä, liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja hydrattiin lämpötilassa 50°C vetyatmosfäärissä ilmakehän paineessa ja 100 mg 5 prosenttista 30 p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa 6 tuntia. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 106957 128 välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3, 270 MHz), δ ppm: 5 1,6—1,75 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 3,80 (3H, singletti); 4,75 (1H, singletti); 6,7-7,3 (8H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 5 2-[4-(3-Metoksimetoksifenyyli)butyyIi]fenoli 15 11,2 g kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 12,0 g 3-hydroksibentsaldehydiä 100 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja noin kymmenen minuuttia myöhemmin 8,05 g metoksimetyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan tuloksena saatuun seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se jaettiin etyyliasetaattiosaan ja 20 vesiosaan. Orgaaninen kerros väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja • · etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 11,1 g (saanti 68 %) 3-metoksimetoksibentsaldehydiä värittömänä öljynä. 10 g tätä väritöntä öljyä liuotettiin 100 ml:aan asetnitriiliä ja 18,3 g (trifenyylifosforanyylideeni)asetaldehydiä 25 lisättiin liuokseen. Tuloksena saatua seosta kuumennettiin sitten palautuksessa viisi tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seokseen mittasuhteessa noin 2:1 tilavuutta. Seosta sekoitettiin ja tuloksena saadut sakkautumat suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 30 silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 7,16 g (saanti 62 %) 3-(3-metoksimetoksifenyyli)-2- ♦ propenaalia värittömänä öljynä.
106957 129
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, 7,00 g 3-(3-metoksimetoksifenyyli)-2-propenaalia ja 18 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmis-tusesimerkissä 1) liuotettiin 200 ml:aan asetnitriiliä kuumentaen ja 5,54 g 1,8-5 diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä lisättiin seokseen ja annettiin reagoida. Raakatuote, uutettu kuten kuvattin valmistusesimerkissä 3, puhdistettiin, kuten kuvattiin valmis-tusesimerkissä 3, jolloin saatiin 12,0 g l-(2-bentsyylioksifenyyli)4-(3-metoksimetok-sifenyylijbutadieenia värittömänä öljynä.
10 Koko tämä väritön öljy liuotettiin 250 ml:aan etanolia ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin 5 tuntia lämpötilassa 50 °C vetyatmosfäärissä ilmakehän paineessa ja 500 mg 5 prosenttista p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja 15 etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 8,46 g (saanti 91 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,6—1,75 (4H, multipletti); 20 2,55-2,7 (4H, multipletti); 3,49 (3H, singletti); • · 4.73 (1H, singletti); 5,17 (2H, singletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 25 6,8—6,95 (4H, multipletti); 7,05—7,25 (3H, multipletti).
I · · VALMISTUSESIMERKIT 6-12 30 Seuraavat fenolijohdannaiset syntetisoitiin samanlaisella tavalla kuin ne, jotka kuvattiin valmistusesimerkeissä 3 ja 4.
VALMISTUSESIMERKKI 6 106957 130 2- [4- (4-Metyylifenyyli) butyy li] fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,6-1,8 (4H, multipletti); 2,31 (3H, singletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 4,64 (1H, singletti); 10 6,74 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6.85 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7.05— 7,11 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 7 15 2-[4-(3-Metoksifenyyli)butyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1.6- 1,8 (4H, multipletti); 20 2,63 (4H, tripletti, J = 6,9 Hz); 3,79 (3H, singletti); 4,72 (1H, singletti); 6,65—6,8 (4H, multipletti); 6.85 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 25 7,0—7,25 (3H, multipletti).
* 106957 131 VALMISTUSESIMERKKI 8 2-[4-(3-Isopropyylifenyyli)butyyli]fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(?3, 270 MHz), δ ppm: 1,4 (6H, dubletti, J = 7,3 Hz); 1,65—1,8 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 2,8-3,0 (1H, multipletti); 10 4,65 (1H, singletti); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,85 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7,0-7,2 (6H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 9 2-[4-(3-Dimetoksifenyyli)butyyIi]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 20 1,6-1,9 (4H, multipletti); 2,4-2,8 (4H, multipletti); 1 · 3,77 (6H, singletti); 4,70 (1H, singletti); 6,33 (3H, singletti); 25 6,6-7,3 (4H, multipletti).
• · VALMISTUSESIMERKKI 10 106957 132 2-[4-(3-Metyylifenyyli)butyyli]fenoIi 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,6—1,8 (4H, multipletti); 2,32 (3H, singletti); 2.5- 2,7 (4H, multipletti); 4,60 (1H, singletti); 10 6,74 (1H, dubletti, J = 6,6 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 6,9-7,4 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 11 15 2-[4-(3-Syanofenyyli)butyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 1.5- 2,0 (4H, multipletti); 20 2,4-3,0 (4H, multipletti); 5,20 (1H, leveä singletti); 6.5- 7,7 (8H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 12 25 2-[4-(4-MetoksifenyyIi)butyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), 6 ppm: 1,55—1,75 (4H, multipletti); 30 2,5-2,7 (4H, multipletti); 3,78 (3H, singletti); 4,73 (1H, singletti); 106957 133 6,7-6,9 (4H, multipletti); 7,0-7,2 (4H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 13 5 2-(3-Metyyli-4-fenyyIibutyyIi)fenoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, 1,32 g a-metyylikinnamialdehydiä, 4,47 g 2-bentsyylioksi-10 bentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) ja 1,37 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]-undek-7-eeniä annettiin reagoida asetnitriilissä. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, jolloin saatiin 2,66 g (saanti 90 %) l-(2-bentsyylioksifenyyli)-3-metyyli-4-fenyylibutadieenia värittömänä öljynä.
15
Sen jälkeen seurasi sitten samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 jälkimmäisessä osassa, koko tämä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-3-metyyli-4-fenyylibutadieeni hydrogenoitiin, jolloin saatiin 1,87 g (saanti 95 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
20 ... Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm:
»♦ V
0,94 (3H, dubletti, J = 6,6 Hz); 1.4- 1,9 (3H, multipletti); 2,43 (1H, dublettien dubletti, J = 7,9 & 13,2 Hz); 25 2,5-2,8 (3H, multipletti); 4,57 (1H, singletti); • · • ’ 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7.05- 7,35 (7H, multipletti)..
30 VALMISTUSESIMERKKI14 106957 134 2-[4-(2-Bentsyylioksifenyyli)-l-buteem-l-yyli]fenoli 5 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, 2,51 g 3-(2-bentsyylioksifenyyli)propanaalia, 5,6 g metoksi-metoksibentsyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 2) ja 1,91 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]-undek-7-eeniä annettiin reagoida 50 ml:ssa asetnitriiliä. Raakatuote, uutetm kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä 10 osassa, puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,52 g (saanti 64 %) l-(2-metoksimetoksifenyyli)-4-(2-bentsyylioksifenyyli)l-buteenia värittömänä öljynä.
15 Koko tämä väritön öljy liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia. 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin sitten liuokseen ja tuloksena saadun liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu öljyinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 20 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,60 g (saanti 72 %) otsikkoyhdistettä .. värittömänä öljynä.
«
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz; cis-trans -seos), δ ppm: 2,5-2,9 (4H, multipletti); 25 4,82 & 4,91 (yhdessä 1 H, kumpikin singletti); 5,00 & 5,10 (yhdessä 2H, kumpikin singletti); 9 · ' 5,9-7,5 (15H, multipletti).
« 106957 135 VALMISTUSESIMERKKI 15 2-[4-(2-Naftyyli)butyyli] fenoli 5 Liuosta, joka sisälsi 3,00 g 2-naftaldehydiä ja 6,69 g etoksikarbonyylimetyleenitri-fenyylifosforaania 100 ml:ssa asetnitriiliä kuumennettiin palautuksessa yhden tunnin ajan, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin 10 saatiin 4,32 g (saanti 99 %) etyyli-3-(2-naftyyli)-2-pröpenoaattia värittömänä kiinteänä aineena.
4,29 g tätä etyyli-3(2-naftyyli)-2-propenoaattia liuotettiin 60 ml:aan etanolia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia vetyatmosfäärissä ilmakehän paineessa 15 ja 500 mg 5 prosenttista p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 4,04 g (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä 3-(2-naftyyli)propionaattia 20 värittömänä öljynä.
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 4 ensimmäisessä osassa, koko tämän etyyli-3-(2-naftyyli)propionaatin annettiin reagoida 668 mg :11a litiumaluminiumhydridiä tetrahydrfuraanissa huoneen lämpötilassa 1,5 25 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin ja puhdistettiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 4 ensimmäisessä osassa, jolloin saatiin 3,29 g 3-(2-naftyyli)propanolia • · värittömänä öljynä.
Sitten suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 30 4 toisessa osassa, koko tämän 3-(2-naftyyli)propanolin annettiin reagoida 2,06 g:lla dimetyylisulfoksidia, 3,35 g:lla oksalyylikloridia ja 7,34 ml:lla trietyyliamiinia * 106957 136 45 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseos työstettiin ja puhdistettiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 4 toisessa osassa, jolloin saatiin 1,74 g (saanti 53 %) 3-(2-naftyyli)propanaalia värittömänä ölynä.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 2,86 (2H, tripletti, J = 7,9 Hz); 3,12 (2H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7,2-7,9 (7H, multipletti); 9,85 (1H, singletti).
10
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, 1,73 g 3-(2-naftyyli)propanaalia, valmistettu kuten kuvattiin edellä, 4,65 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) ja 2,15 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä 15 annettiin reagoida 200 ml:ssa asetnitriiliä. Reaktioseos työstettiin ja puhdistettiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, jolloin saatiin 2,83 g (saanti 82 %) 4-(2-naftyyli)-l-(2-bentsyylioksifenyyli)-l-buteenia värittömänä öljynä.
Koko tämä 4-(2-naftyyli)-l-(2-bentsyylioksifenyyli)-l-buteeni pelkistettiin katalyytti-20 sesti samanlaisella tavalla kuin se, joka kuvattiin tämän valmistusesimerkin toisessa osassa, jolloin saatiin 2,60 g 4-(2-naftyyli)-l-(2-bentsyylioksifenyyli)butaania värittömänä öljynä.
Koko tämä 4-(2-naftyyli)-l-(2-bentsyylioksifenyyli)butaani liuotettiin 20 ml:aan 25 metyleenikloridia ja 9,5 ml booritribromidin 1 M liuosta metyleenikloridissa lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin ·, · « sitten samassa lämpötilassa yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdis-30 tettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,56 g (saanti 78 %) otsikko-: yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
106957 137
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1.6- 1,9 (4H, multipletti); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,6 Hz); 2,81 (2H, tripletti, J = 6,9 Hz); 5 4,64 (1H, singletti); 6.73 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,85 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7.0- 7,9 (9H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 16 2-[4-(l-Naftyyli)butyyli]fenoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 15, 15 mutta käyttämällä 3,0 g 1-naftaldehydiä ja 6,69 g karboetoksimetyleenitrifenyylifos-foraania, saatiin 0,88 g otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1.7- 1,9 (4H, multipletti); 20 2,68 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); 3,12 (2H, tripletti, J = 7,3 Hz); • · 4.73 (1H, singletti); 6,76 (1H, dubletti, J = 6,6 Hz); 6,87 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 25 7,04—7,6 (6H, multipletti); 7,71 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); • c 7.8- 7,95 (1H, multipletti); 8.0- 8,1 (1H, multipletti).
30 106957 138 VALMISTUSESIMERKKI17 2-[4-(3-Kloorifenyyli)butyyIi]fenoli 5 Liuosta, joka sisälsi 3,00 g 3-klooribentsaldehydiä ja 6,49 g (trifenyylifosforanylidee-nijasetaldehydiä 100 ml.ssa asetnitriiliä kuumennettiin palautuksessa viisi tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin 10 saatiin 2,11 g (saanti 59 %) 3-(3-kloorifenyyli)2-propenaalia kiinteänä aineena.
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, koko tämän 3-(3-kloorifenyyli)-2-propenaalin annettiin reagoida 6,9 g: 11a 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridin (valmistettu kuten 15 kuvattiin valmistusesimerkissä 1) kanssa ja 2,89 g:n l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenin kanssa 100 ml:ssa asetnitriiliä. Raakatuote, uutettu kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, puhdistettiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, jolloin saatiin 4,13 g (saanti 94 %) l-(2-bentsyylioksi-fenyyli)-4-(3-kloorifenyyli)butadieenia öljynä.
20 ... 3,50 g tätä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(3-kloorifenyyli)butadieenia liuotettiin »· 125 ml:aan tetrahydrofuraanin ja etanolin välistä 4:1 tilavuusseosta. Tuloksena saatua liuosta sekoitettiin neljä tuntia vetyatmosfäärissä ilmakehän paineessa ja 100 mg 5 prosenttista p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa samalla jäähdyttäen jäällä. Tämän 25 jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromato- • · grafialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuus-seosta eluenttina, jolloin saatiin 3,06 g (saanti 86 %) l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(3-kloorifenyyli)butaania värittömänä öljynä.
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 15 viimeisessä osassa, liuosta, joka sisälsi 3,04 g tätä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(3- 30 106957 139 kloorifenyyli)butaania 18 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin 8,67 ml:lla boorit-ribromidin 1 M liuosta metyleenikloridissa bentsyyliryhmän eliminoimiseksi. Tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin 5 saatiin 1,82 g (saanti 80 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1.55— 1,8 (4H, multipletti); 2.55— 2,75 (4H, multipletti); 10 4,64 (1H, singletti); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7,0—7,3 (6H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 18 2-[4-(2-KloorifenyyIi)butyyli]fenoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 17 20 ensimmäisessä osassa, 3,00 g 2-klooribentsaldehydiä ja 7,5 g (trifenyylifosforanyli- ( ·· deeni)asetaldehydiä annettiin reagoida 100 ml:ssa asetnitriiliä. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,44 g (saanti 68 %) 3-(2-kloorifenyyli)2-propenaalia kiinteänä aineena.
25
Sitten, suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, koko tämän 3-(2-kloorifenyyli)-2-propenaalin annettiin reagoida 7,97 g:n 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridin (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) ja 3,35 g:n l,8-diatsabisyklo[5,40]undek-7-eenin 30 kanssa. Tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, jolloin saatiin 4,57 g (saanti 90 %) l-(2-bentsyylioksi-fenyyli)-4-(2-kloorifenyyli)butadieenia öljynä.
106957 140
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka laivattiin valmistusesimerkin 3 jälkimmäisessä osassa, 4,53 g tätä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(2-kloorifenyyli)buta-dieenia liuotettiin tetrahydrofuraanin ja etanolin välistä 4:1 tilavuusseosta ja hydro-genoitiin samalla jäähdyttäen jäällä. Reaktioseos työstettiin sitten, kuten kuvattiin 5 valmistusesimerkin 3 jälkimmäisessä osassa, jolloin saatiin 2,86 g (saanti 62 %) 1-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(2-kloorifenyyli)butaania.
Lopuksi suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimer-kin 15 viimeisessä osassa, koko tämä l-(2-bentsyylioksifenyyli)-4-(2-kloorifenyy-10 li)butaani liuotettiin 18 ml:aan metyleenikloridia ja debentsyloitiin 8,15 ml:lla boorit-ribromidin 1 M liuosta metyleenikloridissa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,0 g (saanti 94 %) otsikkoyh-distettä värittömänä kiinteänä aineena.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,55—1,8 (4H, multipletti); 2,5-2,9 (4H, multipletti); 4,66 (1H, singletti); 20 6,75 (1H, singletti); 6,75 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); » · 6,86 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,0-7,4 (6H, multipletti).
25 VALMISTUSESIMERKKI 19 2- (2-Fenyylietyyli)fenoli 5,09 g bentsaldehydiä ja 26,1 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia 30 (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) liuotettiin 100 ml:aan asetnitriiliä kuumentaen. 8,04 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä lisättiin sitten pisara « σ kerrallaan liuokseen lämpötilassa 80 °C samalla sekoittaen ja tuloksena saatua seosta 106957 141 sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös jaettiin etyyliasetaat-tiosaan ja vesiosaan. Orgaaninen kerros väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 100 ml heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta lisättiin tuloksena 5 saatuun jäännökseen ja seos agitoitiin. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja " suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 10,4 g (saanti 76 %) 2-bentsyylioksistilbeeniä.
10
Koko tämä 2-bentsyylioksistilbeeni liuotettiin 300 ml:aan etanolia ja tuloksena saatu liuosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 3,5 tuntia 1,00 g 5 prosenttista p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin sitten 15 kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 6,41 g (saanti 89 %) otsikkoyhdis-tettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), 6 ppm: 20 2,92 (4H, singletti); ·· 4,64 (1H, singletti); • · * 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,0-7,4 (7H, multipletti).
25 VALMISTUSESIMERKIT 20-28
« I
4
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 19, seuraa-vat fenolijohdannaiset syntetisoitiin käyttämällä vastaavaa aldehydiä ja 2-bentsyyliok-30 sibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkis-sä 1).
106957 142 VALMISTUSESIMERKKI 20 2-[2-(3-Metoksifenyyli)etyyli]fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI?3, 270 MHz), δ ppm: 2,91 (4H, singletti); 3,79 (3H, singletti); 4,65 (1H, singletti); 6.7— 6,95 (5H, multipletti); 10 7,05-7,3 (3H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 21 2-[2-(3-Metoksimetoksifenyyli)etyyIi]fenoli 15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,90 (4H, singletti); 3,47 (3H, singletti); 4,78 (1H, singletti); 20 5,15 (2H, singletti); 6,73 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.8— 6,95 (4H, multipletti); 7,0-7,3 (3H, multipletti).
25 VALMISTUSESIMERKKI 22 • * 2-[2- (3,4-Dimetoksifenyyli)etyyli] fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 30 2,8-3,0 (4H, multipletti); ., 3,81 (3H, singletti); 3,86 (3H, singletti); 106957 143 4,71 (1H, singletti); 6.6- 6,9 (5H, multipletti); 7.05— 7,15 (2H, multipletti).
5 VALMISTUSESIMERKKI23 2-[2-(2-Metoksifenyyli)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 10 2,7-2,9 (4H, multipletti); 3,94 (3H, singletti); 6,25 (1H, singletti); 6.7- 7,0 (4H, multipletti); 7.05— 7,3 (4H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 24 2-[2-(2-MetoksifenyyIi)etyyli]fenoli 20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,31 (3H, singletti); 2.8- 3,0 (4H, multipletti); 4,70 (1H, singletti); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 25 6,87 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); ~ >:' 7,0-7,2 (6H, multipletti).
• « • % 106957 144 VALMISTUSESIMERKKI 25 2- [2- (3-Metyylifenyyli)etyyli] fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,33 (3H, singletti); 2,89 (4H, singletti); 4.63 (1H, singletti); 6.75 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 10 6,87 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7,0—7,25 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 26 15 2- [2- (4-Etyylifenyyli) etyy lijfenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,23 (3H, tripletti, J = 7,6 Hz); 2.63 (2H, kvartetti, J = 7,6 Hz); 20 2,89 (4H, singletti); 4.64 (1H, singletti); 6.75 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,87 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7,05—7,2 (6H, multipletti).
25 :· VALMISTUSESIMERKKI 27 • » 2- [2- (3,5-Dimetoksifenyyli) etyyli] fenoli 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 2,8-3,0 (4H, multipletti); 3.75 (6H, singletti); 106957 145 4,78 (1H, singletti); 6,3-6,4 (3H, multipletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6.86 (1H, tripletti, J = 8,6 Hz); 5 7,05-7,2 (2H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 28 2-[2-(3,4,5-Trimetoksifenyyli)etyyli]fenoIi 10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,8-3,0 (4H, multipletti); 3,81 (6H, singletti); 3,83 (3H, singletti); 15 4,76 (1H, singletti); 6,38 (2H, singletti); 6.75 (1H, dubletti, J = 9,9 Hz); 6.86 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 7,05—7,15 (2H, multipletti).
20 r. VALMISTUSESIMERKKI 29 2-(3-Fenyylipropyyli)fenoli 25 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 - *· ensimmäisessä osassa, paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 8:1 tilavuusseos- • ta käytettiin eluenttina, saatiin 0,390 g bentsyyli-2-(3-fenyyli-l-propenyyli)fenyyli- eetteriä käyttämällä 0,480 g tenyyliasetaldehydiä, 1,98 g 2-bentsyyIioksibentsyylitri-. fenyylifosfonikloridia, 20 ml asetnitriiliä ja 0,609 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7- 30 eeniä.
146 10695!/
Koko tätä bentsyyli-2-(3-fenyyli-l-propenyyli)fenyylieetteriä käsiteltiin vedyllä 100 mg:n 5 prosenttisen p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa 40 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5 0,230 g (saanti 83 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 1.6- 2,2 (2H, multipletti); 2,4-3,0 (4H, multipletti); 10 4,3-5,2 (1H, leveä); 6.6- 7,4 (9H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 30 15 2-(7-Fenyyliheptyyli)fenoli
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä osassa, saatiin 1,92 g l-bentsyylioksi-6-fenyyli-3,5-heksadieenia värittömänä öljynä käyttämällä 1,32 g kinnamialdehydiä, 4,91 g bentsyylioksipropyy-20 litrifenyylifosfonibromidia, 25 ml asetnitriiliäja 1,6 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek- 7-eeniä.
Koko tätä l-bentsyylioksi-6-fenyyli-3,5-heksadieenia käsiteltiin sitten vedyllä 250 mg:n 5 prosenttisen p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa 40 ml:ssa etanolia 25 huoneen lämpötilassa 15 tuntia, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin • kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,14 g (saanti 88 %) 6-fenyylidek-sanolia öljynä.
30 106957 147
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 4 toisessa vaiheessa, toistettiin, paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 1,08 g 6-fenyyliheksanaalia öljynä 1,15 g.sta 6-fenyyliheksanolia (valmistettu kuten kuvattiin edellä), 0,895 g:sta 5 oksalyylikloridia, 1,10 g:sta dimetyylisulfoksidia, 3,24 g:sta trietyyliamiinia ja 18 ml:sta metyleenikloridia.
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä vaiheessa, saatiin 2,00 g bentsyyli-2-(7-fenyyli-l-heptenyyli)fenyyliä 10 käyttämällä 1,08 g 6-fenyyliheksanaalia (valmistettu kuten kuvattiin edellä), 3,34 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia (valmistettu kuten kuvattiin valmis-tusesimerkissä 1), 30 ml asetnitriiliäja 1,03 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä.
Koko tätä bentsyyli-2-(7-fenyyli-l-heptenyyli)fenyylieetteriä käsiteltiin sitten vedyllä 15 200 mg 5 prosenttista p/p palladium-puuhiilen läsnäollessa 250 ml:ssa etanolia lämpötilassa 50 °C viisi tuntia ilmakehän paineessa. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 5:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin 20 saatiin 1,03 g (saanti 69 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
• r •
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 60 MHz), δ ppm: 1.2- 2,0 (10H, multipletti); 2.3- 2,9 (4H, multipletti); 25 4,56 (1H, singletti); 6,5-7,4 (9H, multipletti).
« · • s • V · • VALMISTUSESIMERKKI 31 2-(5-Fenyylipentyyli)fenoli 106957 148 5 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 4 toisessa vaiheessa, valmistettiin 4-fenyylibutanaalia 62 %:n saannilla 4-fenyylibu-tanolista.
Toistettiin sitten samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 10 ensimmäisessä vaiheessa, paitsi että koko tätä 4-fenyylibutanaalia käsiteltiin, jolloin saatiin bentsyyli-2-(5-fenyyli-l-pentenyyli)fenyylieetteriä 67 %:n saantina ja tämä hydrattiin, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 31 viimeisessä vaiheessa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 70 %:n saannilla.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCP3, 270 MHz), δ ppm: 1,35—1,5 (2H, multipletti); 1.5— 1,75 (4H, multipletti); 2,55—2,7 (4H, multipletti); 4,73 (1H, singletti); 20 6,75 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 7.05— 7,35 (7H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 32 25 ’·' 2-(6-Fenyyliheksyyli)fenoli • .
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 4 , toisessa vaiheessa, valmistettiin 5-fenyylipentanaalia 77 %:n saannilla 5-fenyylipen- 30 tanolista.
« 106957 149
Toistettiin samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkin 3 ensimmäisessä vaiheessa, paitsi että 5-fenyyIipentanaaIia käsiteltiin, jolloin saatiin bentsyyli-2-(6-fenyyli-l-heksenyyli)fenyylieetteriä 67 % :n saannilla ja tämä hydrattiin sitten, kuten kuvattiin valmistusesimerkin 31 viimeisessä vaiheessa, jolloin saatiin 5 otsikkoyhdistettä 80 %:n saannilla.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,3-1,5 (4H, multipletti); 1.5— 1,7 (4H, multipletti); 10 2,5-2,7 (4H, multipletti); 4,66 (1H, singletti); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 6.05— 7,4 (7H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKIT 33-43
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 19, valmistettiin seuraavat fenolit vastaavasta aldehydistä ja 2-bentsyylioksibentsyylitri-20 fenyylifosfonikloridista.
( • · r VALMISTUSESIMERKKI 33 2-[2- (3-Etoksifenyyli) etyyli] fenoli 25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,39 (3H, tripletti, J = 7,3 Hz); 2,89 (4H, singletti); 4,00 (2H, kvartetti, J = 7,3 Hz); 30 4,65 (1H, singletti); ... 6,7-6,9 (5H, multipletti); 7.05— 7,25 (3H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 34 2-[2-(2-EtoksifenyyIi) etyyli] fenoli 106957 150 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,52 (3H, tripletti, J = 6,9 Hz); 2,82 (4H, singletti); 4,18 (2H, kvartetti, J = 6,9 Hz); 5,90 (1H, singletti); 10 6,8-7,0 (4H, multipletti); 7,1-7,3 (4H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 35 15 2-[2-(4-Etoksifenyyli)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,40 (3H, tripletti, J = 7,2 Hz); 2,87 (4H, singletti); 20 4,01 (2H, kvartetti, J = 7,2 Hz); ;·.·· 4,57 (1H, singletti); > 6,7-6,9 (4H, multipletti); 7,05—7,15 (4H, multipletti).
25 VALMISTUSESIMERKKI 36 2-[2-(4-MetoksifenyyIi)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 30 2,87 (4H, singletti); . . . 3,79 (3H, singletti); « 4,58 (1H, singletti); 106957 151 6.75 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,8-6,9 (3H, multipletti); 7,05—7,15 (4H, multipletti).
5 VALMISTUSESIMERKKI37 2-[2-(4-Metyylifenyyli)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 10 2,32 (3H, singletti); 2,88 (4H, singletti); 4,57 (1H, singletti); 6.75 (1H, (tabletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 15 7,0-7,2 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 38 2-[2- (2-Metoksimetoksifenyyli) etyyli] fenoli 20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,75—2,95 (4H, multipletti); 3,53 (3H, singletti); 5,30 (2H, singletti); 25 5,95 (1H, singletti); . 6,8—7,05 (3H, multipletti); 7,1-7,3 (4H, multipletti).
106957 152 VALMISTUSESIMERKKI 39 2-[2-(4-Metoksimetoksifenyyli)etyyli]fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,87 (4H, singletti); 3.48 (3H, multipletti); 4,68 (1H, singletti); 5,15 (2H, singletti); 10 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,85 (1H, tripletti, J = 6,9 Hz); 6,9-7,0 (2H, multipletti); 7,05—7,15 (4H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 40 2-[2-(2-Syanofenyyli)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 20 2,9-3,2 (4H, multipletti); ;·. 4,99 (1H, singletti); 6,76 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,83 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,04 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 25 7,10 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); " 7,2—7,35 (2H, multipletti); 7.49 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,61 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz).
• - - · 30 VALMISTUSESIMERKKI 41 2-[2-(3-Syanofenyyii) etyyli]fenoli 106957 153 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,75—3,1 (4H, multipletti); 4,87 (1H, singletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.84 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 10 7,01 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7.09 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7,3—7,55 (4H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 42 15 2-[2-(4-Syanofenyyli)etyyIi]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,85—3,1 (4H, multipletti); 20 4,81 (1H, singletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.84 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,01 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 7.09 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 25 7,27 (2H, dubletti, J = 8,6 Hz); ·:* 7,55 (2H, dubletti, J = 8,6 Hz).
•« 106957 154 VALMISTUSESIMERKKI 43 2-[2-(3-Difluorimetoksifenyyli)etyyli]fenoli 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,91 (4H, singletti); 4,90 (1H, singletti); 6,44 (1H, tripletti, J = 74,6 Hz); 6,7-7,2 (6H, multipletti); 10 7,25 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 44 2-[2-(3-Kloorifenyyli)etyyIi]fenoIi 15
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 19, paitsi että heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 9:1 tilavuusseosta käytettiin eluenttina, saatiin 28,8 g (saanti 90 %) 2-bentsylioksi-3’-klooristilbeeniä käyttämällä 14,0 g 3-kloori-bentsaldehydiä, 59,4 g 2-bentsyylioksibentsyylitrifenyylifosfonikloridia, 300 ml 20 asetnitriiliä ja 18,0 g l,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä.
· • 5,4 g tätä 2-bentsyylioksi-3’-klooristilbeeniä käsiteltiin vedyllä 300 mg:n tris(tri-fenyylifosfiini)rodium(I)kloridin läsnäollessa seoksessa, joka sisälsi 60 ml bentseeniä ja 40 ml etanolia, huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Tämän jälkeen vesipitoi-25 nen natriumvetysulfiitti, joka sisälsi pienen määrän natriummetabisulfiittia lisättiin ·’. reaktioseokseen ja annettiin reagoida. Liukenemattomat aineet poistettiin suodatta malla. Etyyliasetaattia lisättiin suodokseen ja seos pestiin yhden kerran vedellä ja kaksi kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tu-30 loksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä-, mällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 20:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,35 g (saanti 98 %) bentsyyli-2-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]fenyylieetteriä.
106957 155
Koko tämä bentsyyli-2-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]fenyylieetteri liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja 17 ml booritribromidin 1 M liuosta metyleenikloridissa lisättiin liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Seoksen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 5 paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 10:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,80 g (saanti 99 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 10 2,89 (4H, singletti); 4,5-4,9 (1H, leveä); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,9 Hz); 7.0- 7,3 (6H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKIT 45-50
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 44, valmistettiin seuraavat fenolit vastaavasta aldehydistä ja 2-bentsyylioksibentsyylitri-20 fenyylifosfoniklor idistä.
VALMISTUSESIMERKKI 45 2-[2- (2-Kloorifenyyli) etyyli] fenoli 25 T Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3, 270 MHz), δ ppm: ** ' 2,85—3,1 (4H, multipletti); 4.77 (1H, singletti); 6.78 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 30 6,87 (1H, tripletti, J = 7,6 Hz); 7.1- 7,3 (5H, multipletti); 7,3-7,4 (1H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 46 2-[2-(4-KloorifenyyIi)etyyIi]fenoli 156 10695/ 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3, 270 MHz), δ ppm: 2,89 (4H, singletti); 4,61 (1H, singletti); 6,74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.85 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 10 7,0—7,15 (4H, multipletti); 7,2-7,3 (2H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 47 15 2-[2-(2-Fluorifenyyli)etyyli]fenoli
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC?3, 270 MHz), δ ppm: 2,85—3,05 (4H, multipletti); 4,72 (1H, singletti); 20 6,77 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6.86 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 7,0—7,25 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 48 25 ;· 2-[2-(3-Fluorifenyyli)etyyli]fenoIi • 1
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,91 (4H, singletti); 30 4,65 (1H, singletti); 6,7-7,3 (8H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 49 2-[2- (4-Fluorifenyy li) etyyli] fenoli 106957 157 5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2.89 (4H, singletti); 4,61 (1H, singletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 8,6 Hz); 6,8-7,3 (7H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 50 2-[2-(2-Bromifenyyli)etyyli]fenoli 15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2.89 (4H, singletti); 4,67 (1H, singletti); 6.74 (1H, dubletti, J = 7,9 Hz); 6,86 (1H, tripletti, J = 7,3 Hz); 20 7,0-7,2 (4H, multipletti); .: 7,3-7,4 (2H, multipletti). 1 ·

Claims (23)

10695/ 158
1. I kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen a-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-a)-aryyli-alkaaniyhdisteen valmistamiseksi, mainitulla yhdisteellä on yleinen kaava (Ia): 5 R4x N-B-0 R5 )-\ R1—A—(O) (Ia)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 15 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 2—4 hiiliatomia, jotka on substituoitu hydroksiryhmällä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosyklisen ryhmän, joka on valittu 1 -piperidyyli-, 4-morfolinyyli-, 1-piperat-20 sinyyli- ja 1-imidatsolyyliryhmien joukosta, ja mikä tahansa näistä voi olla substituoi-tu tai substituoimaton, mainitut substituoidut heterosykliset ryhmät ovat substituoituja vähintään yhdestä hiiliatomistaan substituentilla, joka on valittu alkyyliryhmien, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmien ja fenyyliryhmien joukosta; ja 25 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—4 hiiliato- : mia; ja • * kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä. 30 106957 164
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: R1 on substituoimaton naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 10 substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavasta joukosta: alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, 15 halogeeniatomit, syanoryhmät, karbamoyyliryhmät ja difluorimetoksiryhmät;
20 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 2—4 hiiliatomia, jotka on substituoitu hydrok-siryhmällä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 25 heterosyklisen ryhmän, joka on valittu 1 -piperidyyli-, 4-morfolinyyli-, 1-piperat-sinyyli- ja 1-imidatsolyyliryhmien joukosta, ja mikä tahansa näistä on substituoitu tai • · * ' substituoimaton, ja mainitut substituoidut heterosykliset ryhmät on substituoitu vähintään yhdestä hiiliatomistaan substituentilla, joka on valittu alkyyliryhmien, joissa on 1—4 hiiliatomia, hydroksiryhmien ja fenyyliryhmien joukosta; A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia; 30 106957 165 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 5 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
5 R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, difluorimetoksiryh-mien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta;
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: 10 R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, difluorimetoksiryh-mien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; 15 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia, 2-hydroksietyyliryhmiä ja 3-hydroksipropyyliryhmiä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-20 piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-. fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia; 25 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja • · « kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryyhmä, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä. 30 106957 166
5 R4a OH 10 missä Rla, R4a, R5a ja A on määritelty kuten yllä; ja mikäli tarpeen, poistetaan suojaavat ryhmät; 15 ja valinnaisesti asyloidaan mainittu kaavan (Ib’) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste: R4 OR6 R5-A^k_o 20 \_ (Ib) ru-a^Q) missä R6 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2—5 hiiliatomia, joka on substituoitu 25 vähintään yhdellä karboksiryhmällä; ) · c ja mikäli tarpeen, toteutetaan mikä tahansa tai useampi seuraavista vaiheista (i) - (iii) - 30 (i) kun tuote on kaavan (Ib) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu syanoryhmällä, annetaan mainitun tuotteen reagoida emäksen kanssa, « 106957 163 jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyyliryhmällä; (ii) kun R4a ja/tai R5a on/ovat vetyatomi/vety atomeja, alkyloidaan mainittu yhdiste, 5 jolloin saadaan yhdiste, missä R4 ja R5 ovat alkyyliryhmiä; ja (iii) muodostetaan motteen suola tai esteri, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai esteri.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä:
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 4, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 25 reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: » · < * R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, 30 etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriatomien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; 106957 167 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä; tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-5 piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän tai 4-morfolinyyliryhmän; A on tetrametyleeniryhmä; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliato-10 mia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja 15 reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, 20 metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1—4 hiiliatomia, 2-hydroksietyyliryhmiä ja 3-hydroksipropyyliryhmiä; tai 25 R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1- • · I - ’ ' piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4- fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; 30. on alkyleeniryhmä, jossa on 4—7 hiiliatomia; 106957 168 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 5 3 tai 4 hiiliatomia, joka on substituoitu karboksiryhmällä.
9. Patenttivaatimuksen 1 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: 10 R1 on fenyyliryhmä, joka on subsituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; 15 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä; tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-20 piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-·: fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; i * · A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—5 hiiliatomia; 25 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan siten, että tuotetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaista yhdistettä, missä: 106957 169 R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu metyyliryhmien, etyyliryhmien, hydroksiryhmien, metoksiryhmien, etoksiryhmien, difluorimetoksiryhmien, fluoriatomien, klooriato-» mien, bromiatomien ja syanoryhmien joukosta; 5 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä; tai R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat Ι-ΙΟ piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän tai 4-morfolinyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa 4 tai 5 hiiliatomia; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa 2 tai 3 hiiliatomia; 15 ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
10 R4 ja R5 toisistaan riippumatta ovat metyyliryhmiä, etyyliryhmiä ja 2-hydroksietyy-liryhmiä; tai R4 ja R5, yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat 1-piperidyyliryhmän, 4-hydroksi-l-piperidyyliryhmän, 4-morfolinyyliryhmän, 4-15 fenyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-imidatsolyyliryhmän; A on alkyleeniryhmä, jossa on 4 hiiliatomia; kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliato-20 mia; ja kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R^ on vetyatomi tai sukkinyyliryhmä.
10 VrL/ tai yleisen kaavan (Ib) R4 OR6 15 -/N. A. RP ^—O V-\ (Ib> Rl “"-O 20 missä: • · R1 on substimoimaton naftyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavasta joukosta: alkyyliryhmät, joissa On 1—6 hiiliatomia, hydroksiryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 25 1—6 hiiliatomia, halogeeniatomit, syanoryhmät, karbamoyyliryhmät ja difluorime- toksiryhmät; * · R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta substituoimattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1—6 hiiliatomia tai alkyyliryhmiä, joissa on 1—6 hiiliatomia, jotka on substituoitu 30 hydroksiryhmällä; tai 106957 159 R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, mihin ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfoliini-, piperidiini-, piperatsiini- tai imidatsoliinirenkaan, joka on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1—6 hiiliatomia, fenyyliryhmällä tai hydroksi-ryhmällä; 5 A on alkyleeniryhmä, jossa on 4—8 hiiliatomia; kun yhdiste in kaavan (Ia) mukainen, B on alkyleeniryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia; 10 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, R6 on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 2—5 hiiliatomia, joka on substituoitu vähintään yhdellä karboksiryhmällä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi; ja 15 kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden valmistamiseksi; tunnettu siitä, että: 20 kun yhdiste on kaavan (Ia) mukainen, menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen #; yhdisteen HO_ ru-a-0 (ii) missä A on määritelty kuten yllä, ja Rla on mikä tahansa R*:n mukainen ryhmä, paitsi että hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu; reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 30 160 106957 R4a / Z—B—N (ΙΠ) 5 \sa missä B on määriteltty kuten yllä; 10 R4a ja R5a ovat vetyatomeja, mitä tahansa R4:n ja R5:n mukaisia ryhmiä vastaavasti ja sellaisia ryhmiä, missä hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu tai substituoi- tu; ja 15. on hydroksiryhmä tai ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofiilisena tähteenä; ja mikäli tarpeen, poistetaan suojaavat ryhmät; 20 ja mikäli tarpeen, toteutetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista (i) - (iii): I · · (i) kun tuote on kaavan (Ia) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu syanoryhmällä, mainitun tuotteen annetaan reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, missä R1 on fenyyliryhmä, joka on 25 substituoitu karbamoyyliryhmällä; (ii) kun R4a ja/tai R5a on/ovat vetyatomi/vetyatomeja, alkyloidaan mainittu yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, missä R4 ja R5 ovat alkyyliryhmiä; 30 (iii) muodostetaan tuotteen suola, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola; « 10695/ löi ja että: kun yhdiste on kaavan (Ib) mukainen, menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen 5 HO R'a—A-(C~j) (Π) 10 missä A on määritelty kuten edellä, ja Rla on mikä tahansa R*:n mukainen ryhmä, paitsi että hydroksiryhmät (mikäli niitä on) on suojattu; 15 reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: '</ <IV> 20 missä Z on hydroksiryhmä tai ryhmä tai atomi, joka kykenee poistumaan nukleofii-lisena tähteenä; jolloin saadaan kaavan (V) mukaista yhdistettä: 25 —-<Π> (V) 30 162 10695/ jonka jälkeen annetaan mainitun kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R4aR5aNH mukaisen ryhmän kanssa, missä R4a ja R5a ovat määritelty kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (Ib’) mukainen yhdiste:
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen a-[(2-20 aminoalkoksi)fenyyli]-w-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että - annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste N,N-dimetyyli-3-[2-(4-fenyyli-butyyli)fenoksi]propyyliamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-tiosuola. N. 25
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen a-[(2- * aminoalkoksi)fenyyli]-o)-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste N,N-dimetyyli-3-{2-[4-(3-30 metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}propyyliamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 106957 170
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen a-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-co-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste N,N-dimetyyli-3-{2-[4-(2- 5 metoksifenyyli)butyyli]fenoksi}propyyliamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen a-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-a>-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa ja tuloksena saadun yhdisteen (V) annetaan reagoida kaavan R4aR5aNH mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste 3-dimetyy-liamino-l-[2-(4-fenyylibutyyli)fenoksi]-2-propanoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
15 • · * • t « 171 106957
FI935341A 1992-11-30 1993-11-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten alfa-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaanien valmistamiseksi FI106957B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI980816A FI106551B (fi) 1992-11-30 1998-04-09 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32060992 1992-11-30
JP32060992 1992-11-30
JP33830792 1992-12-18
JP33830792 1992-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935341A0 FI935341A0 (fi) 1993-11-30
FI935341A FI935341A (fi) 1994-05-31
FI106957B true FI106957B (fi) 2001-05-15

Family

ID=26570150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935341A FI106957B (fi) 1992-11-30 1993-11-30 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten alfa-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaanien valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5556864A (fi)
EP (2) EP0844000A1 (fi)
KR (1) KR100287575B1 (fi)
CN (1) CN1044365C (fi)
AU (1) AU666590B2 (fi)
CA (1) CA2110251A1 (fi)
CZ (1) CZ283720B6 (fi)
FI (1) FI106957B (fi)
HU (1) HUT70031A (fi)
IL (1) IL107808A (fi)
NO (1) NO300539B1 (fi)
NZ (1) NZ250332A (fi)
RU (1) RU2105752C1 (fi)
TW (1) TW385302B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
AU713236B2 (en) * 1996-02-15 1999-11-25 Sankyo Company Limited Diarly alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their theraputic and prophylactic uses
CZ189299A3 (cs) * 1996-11-28 1999-09-15 Sankyo Company Limited Prostředek pro léčení nebo prevenci pankreatitidy
US6727267B2 (en) * 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
US20090093493A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Francesco Berardi 1-phenylalcoxy-2-beta-phenylethyl derivatives as p-glycoprotein (p-gp) inhibitors useful in drug resistance events
WO2010059393A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
WO2010059390A1 (en) 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
CN106278831B (zh) * 2015-06-10 2019-08-09 联化科技（台州）有限公司 2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1111336A (en) * 1964-07-24 1968-04-24 Fisons Pharmaceuticals Ltd Aryl ketones
US4220603A (en) 1977-10-07 1980-09-02 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls
JPS5520740A (en) 1978-08-01 1980-02-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
FR2518992A1 (fr) * 1981-12-24 1983-07-01 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4792570A (en) * 1984-04-06 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 3- and 4-biphenyloxyaminoalkanes and related compounds as anti-inflammatory and analgetic agents
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
DE3674521D1 (de) * 1985-08-29 1990-10-31 Hoechst Ag 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte.
DE3779352D1 (de) * 1986-04-18 1992-07-02 Hoechst Ag 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten, sowie bei der herstellung der 1-hydroxy-2-pyridone gebildete zwischenprodukte.
EP0252007A3 (en) * 1986-06-28 1989-07-05 Ciba-Geigy Ag 2-propanol derivatives as corrosion inhibitors
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JPH02304022A (ja) 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
MX9100513A (es) 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
GB9113031D0 (en) 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9201749D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU666590B2 (en) 1996-02-15
AU5201793A (en) 1994-06-09
CA2110251A1 (en) 1994-05-31
CZ283720B6 (cs) 1998-06-17
EP0844000A1 (en) 1998-05-27
NO300539B1 (no) 1997-06-16
EP0600717A1 (en) 1994-06-08
HUT70031A (en) 1995-09-28
IL107808A (en) 1998-04-05
KR100287575B1 (ko) 2001-05-02
HU9303376D0 (en) 1994-03-28
CN1044365C (zh) 1999-07-28
IL107808A0 (en) 1994-02-27
NO934311D0 (no) 1993-11-29
KR940011412A (ko) 1994-06-21
RU2105752C1 (ru) 1998-02-27
US5556864A (en) 1996-09-17
FI935341A0 (fi) 1993-11-30
FI935341A (fi) 1994-05-31
TW385302B (en) 2000-03-21
CZ258293A3 (en) 1994-06-15
NO934311L (no) 1994-05-31
NZ250332A (en) 1995-09-26
CN1102640A (zh) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119627B2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3
US6951874B2 (en) Compounds
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
CN101268046B (zh) 作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物
CA2202371A1 (en) Lta4 hydrolase inhibitors
WO2006002350A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR100466915B1 (ko) 신규한헤테로고리화합물
JP2004517869A (ja) 医薬上活性なピペリジン誘導体
US4198417A (en) Phenoxyphenylpiperidines
JP6898310B2 (ja) ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
FI106957B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten alfa-[(2-aminoalkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaanien valmistamiseksi
US6956046B2 (en) 4-hydroxypiperidine derivatives having analgesic activity
WO1995033723A1 (en) Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and thiomorpholines as calcium channel antagonists
DK172787B1 (da) 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa
EP2305645B1 (en) Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
FI106551B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi
JPH10500967A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JP3154884B2 (ja) 脂環式アミン誘導体
JP2993124B2 (ja) １，４−ジ置換ピペリジン誘導体