JP2004517869A - 医薬上活性なピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒは、種々の置換基を表す）の化合物は、グリコシルセラミドシンターゼのインヒビターとして有用である。

Description

【０００１】
本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグリコシルトランスフェラーゼＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ ２．４．１．８０）のインヒビターとして有用な新規なピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬、特にＧＣＳが介在する疾病状態の治療及び予防におけるその使用方法に関する。その化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積と関連する疾患、糖脂質合成が異常な癌、受容体として細胞表面の糖脂質を用いる微生物によって生じる感染症、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要である感染症、糖脂質の過剰合成が起こる疾患、神経細胞の障害及び神経細胞の損傷の治療における用途が見出された。また、その合成、化合物を含んでなる医薬処方物、及び化合物を用いた治療方法が記載されている。
【０００２】
ＧＣＳは、ウリジン二リン酸−グルコース及びセラミドの集合に触媒作用を及ぼして、糖脂質、グルコシルセラミドを生成する細胞内酵素である。生物学におけるＧＣＳの役割は、現在、基礎及び応用科学において極めて重要な課題である。例えば、この分子は、アポトーシスの細胞死を誘発することができるため、多くの研究者は、セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割を調査している（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， Ｍａｒ １０， ２７５（１０）， ７１３８−４３）。同様に、コレステロール／糖脂質の「ラフト（ｒａｆｔ）」、すなわち様々なシグナル伝達事象に含まれると考えられる特殊化した透過性及び機能性の細胞−表面膜ドメインの維持におけるＧＣＳの役割の研究が活発である（Ｎａｔｕｒｅ， １９９７， Ｊｕｎ ５， ３８７（６６３３）， ５６９−７２）。
【０００３】
また、ＧＣＳは、特定のヒト疾患を治療するための標的である。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、遺伝病の患者のリソソームに蓄積され、その遺伝病は必須糖脂質分解酵素の一つの突然変異から生じる（例えばゴシェ病、テイ−サックス病、サンドホッフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス及びファブリー病）。また、糖脂質の蓄積は、遺伝的蓄積症、例えばＣ型ニーマン−ピック病、ムコ多糖症、ＩＶ型ムコリピドーシス （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９８， Ｍａｙ ２６， ９５（１１）， ６３７３−８）及びα−マンノシドーシス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｉ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９１ Ｄｅｃ １５， ８８（２４）， １１３３０−４）に罹患した一部の組織（例えば神経細胞組織）において二次的な効果として起こる。ＧＣＳインヒビターは、病んだ細胞の糖脂質合成速度を低下させて、蓄積されて存在する糖脂質が少なくなるように適用することができると考えられており、治療方法は、基質収奪（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称する。研究から、ＧＣＳインヒビターは、糖脂質蓄積の細胞及び動物モデルにおいて見られる糖脂質の蓄積を低下させるために実際に用いることができることがわかった（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９９， Ｍａｙ ２５， ９６（１１）， ６３８８−９３； Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７， Ａｐｒ １８， ２７６（５３１１）， ４２８−３１； Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ２０００， Ｊｕｎ， １０５（１１）， １５６３−７１）。さらに、最近の臨床試験報告では、そのＧＣＳインヒビター、例えばＮ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）は、ゴシェ病のヒト患者の治療に有用であることがわかった（Ｌａｎｃｅｔ， ２０００， Ａｐｒ ２９， ３５５（９２１４）， １４８１−５）。ＧＣＳインヒビターとしてイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用は、ＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も、糖脂質蓄積疾患の治療に有用であることを開示している。また、ＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、マンノース（ＮＢ−ＤＭＪ）、フコース（ＮＢ−ＤＦＪ）及びＮ−アセチルグルコサミン（ＮＢ−ＮＡＧ）の対応するＮ−ブチル誘導体が、糖脂質生合成のインヒビターとして作用しないことを開示している。
【０００４】
ヒト悪性腫瘍の治療におけるＧＣＳインヒビターの使用が提案されている。腫瘍は、異常量の糖脂質及び／又は正常組織に存在しない糖脂質を合成することができる。さらに、特に糖脂質又はガングリオシドは、腫瘍細胞によって発せられ細胞外空間及び血流に放出される。腫瘍により発せられた及び細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドは共に、腫瘍宿主細胞相互作用、例えば細胞−細胞の接触又は接着（Ｍｅｔｈｏｄｓ ＥｎｚｙｍｏＬ， ２０００， ３１２， ４４７−５８）、細胞運動性（Ｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．， １９９５ Ｆｅｂ−Ａｐｒ， ２４（２−３）， １２１−３５）、増殖因子のシグナル伝達事象（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０００ Ｎｏｖ ３， ２７５（４４）， ３４２１３−２３）、腫瘍により刺激された脈管形成（Ａｃｔａ． Ｏｎｃｏｌ．， １９９７， ３６（４）， ３８３−７）及び腫瘍に特異的な免疫応答（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９９ Ｏｃｔ １， １６３（７）， ３７ １８−２６）に影響を与えることができる。これらの全ての事象は、腫瘍の発生及び進行に影響を及ぼすことができる。糖脂質、特にグルコシルセラミドは、多剤耐性の（ＭＤＲ）腫瘍細胞に蓄積されることが知られており（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９８ Ｊａｎ−Ｆｅｂ， １８（１Ｂ）， ４７５−８０）そしてＧＣＳインヒビターによるこれらの細胞の試験管内処理ではＭＤＲ表現型を逆転させることができる（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， Ｊａｎ １７， ２７２（３）， １６８２−７； Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １９９９， Ｏｃｔ， ８１（３）， ４２３−３０）。
【０００５】
また、細胞表面の糖脂質は、感染症において病原となる細菌（ＡＰＭＩＳ， １９９０， Ｄｅｃ， ９８（１２）， １０５３−６０， Ｒｅｖｉｅｗ）、真菌（Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．， １９９０ Ｊｕｌ， ５８（７）， ２０８５−９０）及びウイルス（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９８４ Ｍａｙ ７， １７０（１）， １５−８）が結合する受容体として働くという役割がある。さらに、細胞表面上の糖脂質は、細菌毒素（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， ２０００， ３１２， ４５９−７３）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）及びベロサイトトキシン（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）のＢサブユニット（Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， ２００１， ｓｕｐｐｌ． ７０−７３， １８３）によって結合される。
【０００６】
また、ＧＣＳインヒビターの使用は、糖脂質合成の異常と関係する他の多くの臨床的な適応症に適当でありうる。ヒト大動脈のアテローム性動脈硬化症の病変は、影響を受けてない大動脈領域より高いガングリオシド含量を有し、そしてアテローム性動脈硬化症患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な人よりも高い（Ｌｉｐｉｄｓ， １９９４， ２９（１）， １−５）。多発性嚢胞腎疾患の患者の腎臓から得た組織は、グルコシルセラミド及びラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有する（Ｊ． Ｌｉｐｉｄ． Ｒｅｓ．， １９９６， Ｊｕｎ， ３７（６）， １３３４−４４）。糖尿病の動物モデルにおける腎臓肥大症は、糖脂質合成の増加と関係がある（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９３， Ｍａｒ， ９１（３）， ７９７− ８０３）。
【０００７】
また、糖脂質代謝は、他の神経細胞障害、例えばアルツハイマー病及び癲癇においても重要な役割を果たす。例えばニーマン−ピック（ＮＰＣ）患者の神経単位では、アルツハイマー病に見られる形態と類似した繊維状のもつれが現れる。
興味深いことに、アミロイドβ−タンパク質によるＧＭ１ガングリオシド結合は、繊維状ポリマーの形成を支持する立体配置的変化を誘発し、そしてこのタンパク質の繊維状付着は、アルツハイマー病における初期の事象である（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ 等， （１９９５）， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １， １０６２−６； Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ 等， （１９９７）， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， ２２９８７−９０）。したがって、ＮＢ−ＤＮＪのような薬剤を用いてＧＭ１合成を減少させるとアルツハイマー病に見られる繊維形成を阻害することができる。
【０００８】
これに対して、予備的な臨床実験では、パーキンソン病、卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性過程は、ＧＭ１ガングリオシドを用いて患者を治療することによって改善されることがわかった（Ａｌｔｅｒ， （１９９８）， Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８４５， ３９１−４０１１； Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， （１９９８）， Ａｎｎ． ＮＹ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４５， ３６３−７３； Ｇｅｉｓｌｅｒ， （１９９８）， Ａｎｎ． ＮＹ． Ａｃａｄ． Ｓｄ．， ８４５， ３７４− ８１）。グルコシルセラミド合成インヒビターを同時投与することでこの治療経過中に臨床医がより強く制御することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなインヒビターは、神経細胞の糖脂質合成を遮断することによって患者に特異的な不具合を制限する。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害すると、投与された糖脂質が、他のおそらく非生産的な形態に代謝されるのを制限する。したがって、ＮＢ−ＤＮＪのようなインヒビターを用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、様々な神経細胞障害の治療に有用である可能性がある。
【０００９】
また、イミノ糖は、可逆的に男性不妊症を誘発することができ、このため男性避妊薬として用いることができることがわかった。
【００１０】
化合物３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）は、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２０００， ２８４ （１）， １３６−１４２中に分析コンパレーターとして開示されており、この化合物について医薬有用性は、開示又は提案されてない。
【００１１】
ＷＯ ０１／１０４２９（本明細書の優先日の後、公示）は、化合物Ｎ−ノニル−アルトロスタチン（３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）及びウィルス感染治療におけるその使用を開示している。
【００１２】
Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９９０， ３１（４７） ６７７７−８０は、３，４，５−ピペリジントリオール，１−フェニルメチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）の合成における少量の副生成物として化合物３，４，５−ピペリジントリオール，１−フェニルメチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）を開示しており、この化合物について、医薬有用性は、開示又は提案されていない。また、化合物ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）及びピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−２−｛（アセチルオキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）は、対応する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）化合物の合成において得られる副生成物として開示されている。
【００１３】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３（９）， ３４０７−１６は、化合物ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）及びピペリジン，１−メチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）を、対応する（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）化合物の合成において得られた副生成物として開示している。
【００１４】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９６， ４（１１）， １８５７−６５は、化合物ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４−ジ（フェニルメトキシ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）を、３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル），（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）の合成における中間体として開示している。
【００１５】
広範囲の基礎及び応用科学の関心としてＧＣＳは重要であり、この酵素の作用を調節する手段を与える新しい方法を開発することは必須である。このため、本発明者らは、ＧＣＳの触媒活性の阻害に有用な多数の新規な化合物を合成した。
【００１６】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化５】

〔式中、Ｒは、Ｃ_１−１６直鎖もしくは分枝鎖アルキル（場合によりＣ_３−７シクロアルキルによって置換され、そして場合により少なくとも２個の炭素原子によって環窒素から隔てられた酸素−Ｏ−が割り込んでいる）、又はＣ_１−１０アルキルアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、チエニル又はフリルであり、その際、フェニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１及びＣ_１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから選ばれる一つ又はそれ以上の置換基によって置換され；そしてＲ^１は水素又はＣ_１−６直鎖又は分枝鎖アルキルである）であるが；
【００１７】
但し、化合物は、
ａ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−フェニルメチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；又は
ｃ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
ではない〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００１８】
３位のヒドロキシル基は、Ｒ又はＳ配置のいずれかに固定することができる。３位のヒドロキシル基は好ましくはＲ配置にあり、すなわち式（Ｉ）の化合物は立体化学（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）を有する。
【００１９】
Ｒは、好ましくはＣ_１−１６直鎖もしくは分枝鎖アルキル又はＣ_１−１０アルキルフェニルである（式中、フェニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１及びＣ_１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから選ばれる一つ又はそれ以上の置換基によって置換される）。Ｒは、より好ましくはＣ_１−１６直鎖又は分枝鎖アルキルである。さらにより好ましくは、ＲはＣ_３−１０の直鎖アルキル、特にＣ_４−７直鎖アルキルである。
【００２０】
本発明の方法に使用する化合物は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満の分子量を有する。
【００２１】
記載しうる本発明の具体的な化合物には、以下：
３，４，５−ピペリジントリオール，１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ヘプチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−メチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−フェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−フェニル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
並びにその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラッグが包含される。
【００２２】
特に好ましい化合物は、３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）及びその医薬上許容しうる塩である。
【００２３】
記載しうる本発明化合物の具体的な群は、式（Ｉａ）：
【化６】

〔式中、Ｒは、Ｃ_１−１６直鎖もしくは分枝鎖アルキル又はＣ_１−１０アルキルアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、チエニル又はフリルであり、その際、フェニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１及びＣ_１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから選ばれる一つ又はそれ以上の置換基によって置換され；そしてＲ^１は水素又はＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）であるが；
【００２４】
但し、化合物は、
ａ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−フェニルメチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；又は
ｃ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
ではない〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
【００２５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物はＧＣＳの阻害に使用することができる。したがって、第二の態様において、本発明は、医薬品における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するが、但し書きａ）及びｂ）を除く。本発明の本態様に使用するための具体的な化合物には、上記のものに加えて、化合物３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）が含まれる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の適切な医薬上許容しうる塩には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグには、医薬上許容しうるエステル、例えばＣ_１−６アルキルエステルが含まれるが、これに限定されない。
【００２８】
本発明のいくつかの化合物は、結晶化するか又は溶媒、例えば水性及び有機溶媒から再結晶することができる。このような場合、溶媒和物を形成することができる。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（水和物を含む）だけでなく凍結乾燥のような方法によって製造することができる可変量の水を含む化合物を包含する。
【００２９】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体及び全ての比率における異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。異なる異性体形態は、慣用の方法によって他方から一方を分離又は分割することができ、又は任意の記載された異性体は、慣用の合成の方法によってもしくは立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物に使用することを目的としているため、それぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％そしてとりわけ少なくとも９８％純粋（％は、重量基準である）で提供されることは容易に理解される。化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を製造するために用いることができ；化合物のこれらのあまり純粋でない製剤は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％そして好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる誘導体を含有しなければならない。
【００３１】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、それ自体又はより大きな基、例えば「アルキルアリール」の一部かどうかにかかわらず、直鎖及び分枝鎖基の両方を包含する。また、用語アルキルは、一つ又はそれ以上の水素原子がフッ素によって置換された基を包含する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、知られている又は商業的に入手可能な出発物質から当分野で認められた方法によって製造することができる。出発物質が商業的な供給源から入手可能な場合、それらの合成は、本明細書に記載されているか、又はそれらは当分野で知られている方法によって製造することができる。
【００３３】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ） 式（ＩＩ）
【化７】

の化合物を、酢酸−メタノール中でＮａＢＨ_３ＣＮ及び式Ｒ^２ＣＨＯのアルデヒドと、又はジクロロメタンのような溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及び式Ｒ^２ＣＨＯのアルデヒドと反応させる〔その際、Ｒ^２は、Ｃ_１−１５直鎖もしくは分枝鎖アルキル（場合によりＣ_３−７シクロアルキルによって置換され、そして場合により少なくとも一つの炭素原子によってＣＨＯ部分から隔てられた酸素−Ｏ−が割り込んでいる）、又はＣ_０−９アルキルアリール（ここで、アリールは式（Ｉ）に定義された通りある）である〕、又は
【００３４】
（ｂ） 式（ＩＩＩ）：
【化８】

（式中、Ｒは、式（Ｉ）に定義された通りであり、そしてＰは、同じか又は異なることができ、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル（Ｂｎ）である）の化合物を脱保護する：ことからなる方法によって製造することができる。Ｐが、ＣＨ_２Ｐｈである場合、脱保護は、アルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒中で、水素ガス及び触媒、例えばＰｄＣｌ_２又は炭素上のパラジウムの存在下で実施する。ＰがＣＨ_２Ｐｈであり、そしてＲがＣＨ_２Ｐｈである場合、Ｒ基は、これらの条件下でも除去され、式（ＩＩ）の化合物を得ることができ、したがってＲがＣＨ_２Ｐｈである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは先の方法ａ）を用いて製造されることは理解される。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は知られており、例えばＣａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， １９９３， ２４６， ３７７− ８１ （２Ｓ３Ｒ４Ｒ５Ｓ） 及び Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８（４５）， ８００９−１２ （２Ｓ３Ｓ４Ｒ５Ｓ）を参照のこと。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化９】

（式中、Ｌは、同じか又は異なることができ、離脱基、例えばメシルであり、そしてＰは、式（ＩＩＩ）に定義された通りである）の化合物を、式ＲＮＨ_２（式中、Ｒは、式（Ｉ）に定義された通りである）のアミンと生で又はテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることによって製造することができる。
【００３７】
Ｌがメシルであり、そしてＰがベンジルである化合物（ＩＶａ）
【化１０】

は、公知の化合物である（Ｖ．Ｓ． Ｒａｏ 等， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， （１９８１）， ５９（２）， ３３３−８； Ｐ．Ａ． Ｆｏｗｌｅｒ 等， Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．， （１９９３）， ２４６， ３７７−８１）。
【００３８】
Ｌがメシルであり、そしてＰがベンジルである化合物（ＩＶｂ）
【化１１】

は、ピリジンのような塩基の存在下で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトールをメシルクロリドと反応させることによって製造することができる。
【００３９】
また、本明細書に記載されたすべての新規な中間化合物は、本発明の範囲内に帰属する。
したがって、本発明のさらに別の態様では、上記定義された式（ＩＩＩ）の化合物が提供されるが、但し、その化合物は、
ｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
ｉｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
ｉｉｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；又は
ｉｖ） ピペリジン，１−メチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ではない。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の合成の際に、中間化合物の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基は、保護することができる。種々の不安定な官能基を保護することができる方法及び生成した保護された誘導体の切断方法の総合的な議論は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， （Ｗｉｌｅｙ− Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， 第２版， １９９１）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は、実施例に記載されている。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、単独で又は少なくとも２個、例えば５〜５００個の化合物、そしてより好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物からなる化合物ライブラリとして製造することができる。式（Ｉ）の化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット及びミックス」法によって、又は液相もしくは固相化学を用いた複合パラレル合成によって当業者に知られている方法により製造することができる。
したがって、本発明のさらに別の態様では、少なくとも２個の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる化合物ライブラリが提供される。
【００４２】
医薬上有効な式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている慣用の方法に従って式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を標準的な医薬担体又は希釈剤と配合することによって製造された慣用の剤形で投与することができる。これらの方法は、成分を適切に混合、造粒及び圧縮又は溶解して所望の製剤にすることからなる。
【００４３】
さらなる態様によれば、本発明は、一つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）及びｂ）を除く）を、一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる担体又は賦形剤と共に含んでなる医薬処方物を提供する。
本発明の医薬組成物は、あらゆる経路で投与するために処方することができ、そしてヒトを含めた哺乳動物に経口、局所又は非経口投与するのに適した形態のものが包含される。
【００４４】
医薬処方物は、いずれか適当な経路、例えば、経口（口内又は舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（頬、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内又は皮内を含む）経路で投与するのに適合させることができる。このような処方物は、薬学分野で知られている何らかの方法、例えば活性成分と担体又は賦形剤（単数又は複数）との会合体にすることによって製造することができる。
【００４５】
経口投与に適応した医薬処方物は、離散的な単位、例えばカプセル剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中の溶剤又は懸濁剤；食用のフォームもしくはホイップ；又は水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として提示することができる。
【００４６】
経皮的投与に適した医薬処方物は、長期間、受容者の表皮と完全に接触するようになっている独立した貼付剤として提示することができる。例えば、一般に、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３（６）， ３１８， （１９８６）に記載されるように、活性成分はイオン泳動によって貼付剤から供給することができる。
【００４７】
局所投与に適した医薬処方物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、水溶液、ペースト、ゲル剤、含浸包帯、スプレー、エアゾル剤又はオイルとして処方することができ、そして適当な慣用の添加剤、例えば保存剤、溶媒を含有させて軟膏及びクリーム中の薬剤の浸透及び緩和性を助けることができる。
【００４８】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚へ適用するには、処方物を局所軟膏又はクリームとして適用するのが好ましい。軟膏に処方する場合、活性成分は、パラフィン系又は水溶性軟膏基剤のいずれかを使用することができる。別法として、活性成分を水中油型クリーム基剤又は油中水型クリーム基剤中に処方することができる。
眼に局所投与するのに適した医薬処方物には、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁した点眼剤が含まれる。
口中の局所投与に適した医薬処方物には、トローチ剤、錠剤及び口内洗剤が包含される。
直腸投与に適した医薬処方物は、坐剤又は浣腸剤として提示することができる。
【００４９】
担体が固形物である鼻内投与に適した医薬処方物には、嗅剤を服用する方法、すなわち鼻まで密閉された粉末容器から鼻の通路を通して急速吸入によって投与される例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末が包含される。鼻内スプレー又は点鼻剤として投与するための担体が液体である適切な処方物には、活性成分の水性又は油性溶液が包含される。
【００５０】
吸入による投与に適した医薬処方物には、計量された用量の加圧されたエアゾル剤、噴霧器又は吸入器といった種々のタイプの手段によって生成することができる微粉剤又はミストが包含される。
膣内投与に適した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル剤、ペースト、泡剤又はスプレー処方物として提示することができる。
【００５１】
非経口投与に適した医薬処方物には、処方物を目的の受容者の血液と等張性にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び溶質を含有しうる水性及び非水性の滅菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性の滅菌懸濁液が包含される。処方物は、単位用量又は多回用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアル瓶で提示することができ、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする冷凍乾燥させた（凍結乾燥させた）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤及び錠剤から製造することができる。
【００５２】
また、特に先に記載された成分に加えて、処方物は、当該処方物のタイプを考慮して当分野で慣用の他の薬剤を包含することができ、例えば経口投与に適したものには、香味剤を包含することができることは理解すべきである。
本発明の医薬処方物は、経口投与に適していることが好ましい。
【００５３】
また、処方物は、適合しうる慣用の担体、例えばクリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有することができる。このような担体は、処方物の約１％〜約９８％として存在することができる。より一般的には、それは処方物の約８０％までを構成する。
【００５４】
経口投与の錠剤及びカプセル剤は、単位用量の提示形態であることができ、そして慣用の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ剤、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンタ又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；又は許容しうる湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。錠剤は、通常の医薬業務でよく知られている方法によりコーチングすることができる。経口用の液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であることができるか、又は使用前に水又は他適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル又は水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイエート又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば扁桃油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸及び所望により慣用の香味料又は着色剤を含有することができる。
【００５５】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えばココア−バター又は他のグリセリドを含有する。
非経口投与では、液体単位剤形は、化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して製造する。使用するビヒクル及び濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。液剤の製造では、化合物を注射用の水に溶解し、濾過殺菌し、その後に適切なバイアル瓶又はアンプルに充填して密閉することができる。
【００５６】
都合のよいことに、局部麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤といった薬剤を、ビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるには、組成物を、バイアル瓶へ充填し、真空下で水を除去した後、凍結することができる。次に凍結乾燥された粉末をバイアル瓶中に密閉し、そして添付の注射用水のバイアル瓶を供給して使用前に液体を再構成することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、そして滅菌が濾過によって実施することができないことを除いて実質的に同じ方法で製造する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシド暴露によって滅菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に包含させて化合物の均一な分布を促進することは都合がよい。
組成物は、投与の方法に応じて０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。
【００５７】
医薬処方物は、用量当たり活性成分の所定の量を含有する単位用量形態で提示することができる。このような単位は、治療する条件、投与の経路ならびに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば１ｇまで、適切には１０ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇ、そしてより好ましくは５０ｍｇ〜１５０ｍｇを含有することができる。好ましい単位用量処方物は、本明細書に先に記載したような日用量もしくは副用量又はその適当な画分の活性成分を含有するものである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の個々の用量の最適な量及び間隔は、治療する条件の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位並びに治療する特定の哺乳動物によって決定され、そしてこのような最適条件は、慣用の技術によって決定することができることは当業者によって認められている。また、治療の最適な方針、すなわち、所定の日数の間、１日当たり与える式（Ｉ）化合物の用量の回数は、慣用の方針の治療決定試験を用いて当業者によって確認することができることは、当業者により認められる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しうる誘導体を先に記載された用量範囲で投与する場合、毒物的な効果は示されない。
【００５９】
本発明の化合物は、グルコシルセラミドシンターゼを阻害することができるという点で有用である。したがって、本発明の化合物は、種々の糖脂質蓄積症、例えばゴシェ病、サンドホッフ病、テイ−サックス病、ファブリー病、ＧＭ１ガングリオシドーシス等の治療に使用することができる。さらに、このような化合物は、糖脂質蓄積が起こる状態、例えばニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ 及びＭＰＳ ＶＩＩ）、ＩＶ型ムコリピドーシス及びα−マンノシドーシスの治療に用途を見いだすことができる。
【００６０】
また、本発明の化合物は、糖脂質合成が異常である癌、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎腺癌及び一般に多剤耐性癌の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、感染性生物又は感染性生物によって生じる毒素のための受容体として細胞表面の糖脂質を使用する感染性生物によって生じる疾患治療に使用することができる。
【００６１】
また、本発明の化合物は、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである感染性生物、例えば病原性の真菌ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓによって生じる疾患治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、過度の糖脂質合成が生じる疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性の腎臓肥大症であるが、これらに限定されない）の治療に使用することができる。
【００６２】
また、本発明の化合物は、神経細胞の障害、例えばアルツハイマー病及び癲癇；及び神経細胞変性疾患、例えばパーキンソン病の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、神経細胞の損傷、例えば脊髄損傷又は卒中の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、肥満治療に使用することができる。
【００６３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、以下を提供する。
（ｉ） グルコシルセラミドシンターゼのインヒビターとして但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｉ） 糖脂質蓄積症を治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例には、ゴシェ病、サンドホッフ病、テイ−サックス病、ファブリー病又はＧＭ１ガングリオシドーシスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ｉｉｉ） Ａ型及びＣ型ニーマン−ピック病を治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｖ） Ｉ型ムコ多糖症、ＩＩＩＤ型ムコ多糖症、ＩＩＩＡ型ムコ多糖症、ＶＩ型ムコ多糖症又はＶＩＩ型ムコ多糖症を治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖ） α−マンノシドーシス又はＩＶ型ムコリピドーシスを治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖｉ） 糖脂質合成が異常である癌（例えば神経細胞の癌、例えば神経芽細胞腫、脳腫瘍、腎腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌であるがこれらに限定されない）を治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
【００６４】
（ｖｉｉ） アルツハイマー病、癲癇又は卒中の治療に使用する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｖｉｉｉ） パーキンソン病の治療に使用する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｉｘ） 脊髄損傷を治療する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘ） 感染性微生物それ自体又は感染性微生物によって生じる毒素の受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって生じる疾患の治療に使用する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
【００６５】
（ｘｉ） グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである感染性生物によって生じる疾患（例えば病原性真菌ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの感染と関係する病状であるが、これに限定されない）の治療に使用する医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｉｉ） 異常な糖脂質合成と関係する疾患（多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性の腎臓肥大症及びアテローム性動脈硬化症が包含されるがこれらに限定されない）の治療に使用するための医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｉｉｉ） ガングリオシド、例えばＧＭ１ガングリオシドの投与によって治療できる状態を治療するための医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。このような状態の例は、パーキンソン病、卒中及び脊髄損傷である。
（ｘｉｖ） 雄の哺乳動物に不妊性を可逆的に与えるための医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｘｖ） 肥満治療のための、例えば食欲抑制剤としての医薬の製造における但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
【００６６】
（ｘｖｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる糖脂質蓄積症、例えばゴシェ病、サンドホッフ病、テイ−サックス病又はＧＭ１ガングリオシドーシスの治療方法。
（ｘｖｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなるＡ型及びＣ型ニーマン−ピック病の治療方法。
（ｘｖｉｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる、Ｉ型ムコ多糖症、ＩＩＩＤ型ムコ多糖症、ＩＩＩＡ型ムコ多糖症、ＶＩ型ムコ多糖症又はＶＩＩ型ムコ多糖症の治療方法。
（ｘｉｘ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなるα−マンノシドーシス又はＩＶ型ムコリピドーシスの治療方法。
（ｘｘ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる糖脂質合成が異常である癌（神経細胞の癌、例えば神経芽細胞腫、脳腫瘍、腎腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌が含まれるが、これらに限定されない）の治療方法。
【００６７】
（ｘｘｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなるアルツハイマー病、癲癇又は卒中の治療方法。
（ｘｘｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなるパーキンソン病の治療方法。
（ｘｘｉｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる脊髄損傷の治療方法。
（ｘｘｉｖ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる感染性微生物それ自体又は感染性微生物によって生じる毒素の受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって生じる疾患の治療方法。
（ｘｘｖ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである感染性生物によって生じる疾患（例えば病原性真菌ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの感染と関係する病状であるが、これに限定されない）の治療方法。
【００６８】
（ｘｘｖｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる異常な糖脂質合成と関係する疾患（多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性の腎臓肥大症及びアテローム性動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない）の治療方法。
（ｘｘｖｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなるガングリオシド、例えばＧＭ１ガングリオシドの投与によって治療できる状態の治療方法。このような状態の例は、パーキンソン病、卒中及び脊髄損傷である。
（ｘｘｖｉｉｉ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を雄の哺乳動物に投与する工程からなる雄の哺乳動物に不妊性を可逆的に与える方法。
（ｘｘｉｘ） 但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する工程からなる肥満の治療方法。
【００６９】
また、本発明は、上記の疾患及び状態を治療するための但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７０】
本明細書に引用された特許及び特許出願を含めた全ての刊行物は、参照により本明細書に加入され、これらに限定されず、それぞれ個々の刊行物は、具体的に、それぞれ、本明細書に完全に記載されたかのように加入されることが示される。
本発明を、以下の実施例を参照することにより説明するが、これは、単なる具体例であって本発明の範囲を制限するものとして解釈されない。
【００７１】
実施例１
３，４，５−ピペリジントリオール，１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール
【化１２】

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（４５ｇ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、そして０℃のピリジン（１００ｍｌ）中のメシルクロリド（１５ｍｌ）の溶液に３０分かけて加えた。透明な溶液を４℃で一夜で貯蔵し、この時間の後、ＴＬＣ分析は、反応完了を示した。反応混合物を、酢酸エチル及び水／氷の間で分配した。有機画分を、５％塩酸、次に飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して黄色／オレンジ油状物を得た。油状物をトルエンと共に共沸混合し、次の段階に直接使用した。
【００７２】
ｂ） ピペリジン，１−プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニル−メトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１３】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール（９８８ｍｇ）を、ｎ−プロピルアミン（１０ｍｌ）中に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１６％酢酸エチル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製した。ピペリジン，１−プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６１０ｍｇ，７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９（３Ｈ， ｔ）， １．４（２Ｈ， ｍ）， ２．４５（２Ｈ， ｍ）， ２．６（１Ｈ， ｍ）， ２．８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １１ Ｈｚ）， ３．３（１Ｈ， ｍ）， ３．５（２Ｈ， ｍ）， ３．６（２Ｈ， ｍ）， ３．７（１Ｈ， ｄｄ）， ４．４− ４．８（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．２− ７．４（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）
【００７３】
ｃ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１４】

ピペリジン，１−プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＰｄＣｌ_２（３００ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣは、反応完了を示した。反応混合物をセライト（続いてメタノール／水で洗浄）で濾過し、濾液を濃縮した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、予め塩酸で洗浄したＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂５ｇ上へゆっくりと装填した。樹脂を水で洗浄し、次に水性濃アンモニア：水の１：７混合物で溶出した。生成物画分を濃縮し、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２００ｍｇ，９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．７５（３Ｈ， ｔ）， １．３５（２Ｈ， ｍ）， ２．４５（３Ｈ， ｍ）， ２．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １２．５Ｈｚ）， ３．０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４， ９Ｈｚ）， ３．３（１Ｈ， ｔ）， ３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １０Ｈｚ）， ３．７（２Ｈ， ｍ）
【００７４】
実施例２
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１５】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール（実施例１ａ），３０ｇ）をｎ−ブチルアミン（２００ｍｌ）中に溶解し、５０℃で４日間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完全に進行したことを示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１６％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、ピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２３ｇ，９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９（３Ｈ， ｔ）， １．２（２Ｈ， ｍ）， １．４（２Ｈ， ｍ）， ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６， １２ Ｈｚ）， ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．５（１Ｈ， ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ Ｊ ＝ １０ Ｈｚ）， ３．５５（１Ｈ， ｍ）， ３．６５（１Ｈ， ｍ）， ３．７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２， １３ Ｈｚ）， ３．８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６， １０ Ｈｚ）， ４．４− ４．９（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．２− ７．４（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）
【００７５】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル），（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１６】

ピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１５ｇ）をＭｅＯＲ（３００ｍｌ）中に溶解し、ＰｄＣｌ_２（５ｇ）の存在下、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトを通して（続いてメタノール／水で洗浄）濾過し、濾液を約５０ｍｌに濃縮した。予め塩酸で洗浄したＤｏｗｅｘ ５０Ｘ１２−２００樹脂７０ｇ上へ、溶液をゆっくりと装填した。樹脂を水で洗浄し、次に水性濃アンモニア：水の１：７混合物でを溶出した。生成物画分を濃縮し、無色の油状物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（４．８ｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．９０（３Ｈ， ｔ）， １．３１（２Ｈ， ｍ）， １．４９（２Ｈ， ｍ）， ２．５３（１Ｈ， ｄｄ）， ２．６３（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．７２（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．８７（１Ｈ， ｄｄ）， ３．１４（１Ｈ， ｑ）， ３．４４（１Ｈ， ｔ）， ３．６１（１Ｈ， ｄｄｄ）， ３．７５（１Ｈ， ｄｄ）， ３．８５（１Ｈ， ｄｄ）， ３．８９（１Ｈ， ｄｄ）
【００７６】
実施例３
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ）ピペリジン，１−ペンチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニル−メトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１７】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール（実施例１ａ），１ｇ）をｎ−ペンチルアミン（１０ｍｌ）中に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完全に進行したことを示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１２％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、ピペリジン，１−ペンチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６８０ｍｇ，７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ １．０（３Ｈ， ｔ）， １．２（２Ｈ， ｍ）， １．４（４Ｈ， ｍ）， １．６（２Ｈ， ｍ）， ２．７（２Ｈ， ｍ）， ２．８５（１Ｈ， ｍ）， ３．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １０．５ Ｈｚ）， ３．５５（１Ｈ， ｍ）， ３．７（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（２Ｈ， ｍ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， ９ Ｈｚ）， ４．６− ５．０５（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．４− ７．５（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）
【００７７】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１８】

ピペリジン，１−ペンチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６８０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＰｄＣｌ_２（３００ｍｇ）の存在下、水素雰囲気の下で一夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し（続いてメタノール／水で洗浄し）、濾液を濃縮した。濃縮物を水で希釈し、予め塩酸で洗浄したＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂５ｇ上へゆっくりと装填した。樹脂を水で洗浄し、次に水性濃アンモニア：水の１：７混合物で溶出した。生成物画分を濃縮し、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２４０ｍｇ，９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．７５（３Ｈ， ｔ）， １．１５（４Ｈ， ｍ）， １．３５（２Ｈ， ｍ）， ２．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， １２．５Ｈｚ）， ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １２Ｈｚ）， ３．０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４， ９Ｈｚ）， ３．２５（１Ｈ， ｔ）， ３．４５（１Ｈ， ｍ）， ３．６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １０Ｈｚ）， ３．７５（２Ｈ， ｍ）
【００７８】
実施例４
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ヘプチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−ヘプチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニル−メトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化１９】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール（実施例１ａ，１ｇ）をｎ−ヘプチルアミン（１０ｍｌ）中に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完全に進行したことを示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％のジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、ピペリジン，１−ヘプチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６９０ｍｇ，７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９（３Ｈ， ｔ）， １．３（８Ｈ， ｍ）， １．４（２Ｈ， ｍ）， ２．５（２Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １１ Ｈｚ）， ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．７（２Ｈ， ｍ）， ３．８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６， １３ Ｈｚ）， ４．４− ４．９（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．２− ７．４（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）
【００７９】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ヘプチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２０】

ピペリジン，１−ヘプチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６９０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄＣｌ_２（３５０ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し（続いてメタノール／水で洗浄し）、濾液を濃縮した。濃縮物を水（５ｍｌ）で希釈し、予め塩酸で洗浄したＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂５ｇ上へゆっくりと装填した。樹脂を水で洗浄し、次いで水性濃アンモニア：水の１：７混合物で溶出した。生成物画分を濃縮して、粘着性固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−ヘプチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２６０ｍｇ，９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．７（３Ｈ， ｔ）， １．１（８Ｈ， ｍ）， １．３（２Ｈ， ｍ）， ２．４５（３Ｈ， ｍ）， ２．７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １０Ｈｚ）， ２．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４， ９Ｈｚ）， ３．２５（１Ｈ， ｔ）， ３．４（１Ｈ， ｍ）， ３．５５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ９．５Ｈｚ）， ３．６５（２Ｈ， ｍ）
【００８０】
実施例５
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトール
【化２１】

０℃で撹拌しながら２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトピラノース（１０７ｇ）をエタノール（０．６Ｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３１ｇ）を加えた。一夜撹拌した後、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。エタノール溶液を、水（３Ｌ）及びエーテル（１．５Ｌ）の間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィ（２０→５０％の酢酸エチル／石油エーテルを用いた勾配溶出）によって精製し、次いで酢酸エチル／石油エーテルの混合物から結晶化させて白色固形物として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトール（９７ｇ，９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ２．４（１Ｈ， ｂｓ）， ３．３５（１Ｈ， ｂｓ）， ３．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．８（３Ｈ， ｍ）， ３．９（２Ｈ， ｍ）， ４．１（１Ｈ， ｍ）， ４．４−４．８（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．２−７．４（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）． マススペクトル： ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ５６５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋．
【００８１】
ｂ） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄガラクチトール
【化２２】

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトール（７．６ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）中、０℃で撹拌し、ピリジン（２０ｍｌ）中のメシルクロリド（２．５ｍｌ）の溶液を加えた。溶液を４℃で一夜貯蔵した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、酢酸エチル及び水／氷の間で分配した。有機画分を５％塩酸、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して無色の油状物を得、これを次の段階に直接用いた。
【００８２】
ｃ） ピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２３】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−ガラクチトールをｎ−ブチルアミン（５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（５→１６％酢酸エチル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、無色油状物としてピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（４．８ｇ，２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−ガラクチトールから５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， １．２５（ｍ， ２Ｈ）， １．４（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， ３Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．７５（１Ｈ， ｍ）， ３．８（１Ｈ， ｍ）， ４．３−４．６（８Ｈ， ｍ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ７．１５− ７．３（２０Ｈ， ｍ， ＡｒＨ）
【００８３】
ｄ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２４】

ピペリジン，１−ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（４．８ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（２．５ｇ）の存在下、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し（続いてメタノール／水で洗浄し）、そして濃縮して２５ｍｌの水溶液を得た。この溶液を、予め塩酸で洗浄したアンバーライトＩＲ−１２０（プラス）樹脂４０ｍｌ上にゆっくりと装填した。次に、樹脂を水で洗浄し、濃アンモニア水：水の１：７混合物（５００ｍｌ）で溶出した。生成物画分を濃縮し、無色の油状物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）（１．２７ｇ，７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．９５（３Ｈ， ｔ）， １．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６１（１Ｈ， ｄｄ）， ２．７０（１Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｄｄ）， ２．９５（１Ｈ， ｄｄｄ）， ３．７６（１Ｈ， ｄｄｄ）， ３．７８（１Ｈ， ｄｄ）， ３．９０（１Ｈ， ｄｄ）， ３．９４（１Ｈ， ｄｄｄ）， ４．０６（１Ｈ， ｄｄ）
【００８４】
実施例６
３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ）ピペリジン，１−ノニル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２５】

粗２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ−Ｏ−メシル−Ｄ−グルシトール（実施例１ａ，１．０ｇ）を、ノニルアミン（１．２ｍｌ）に溶解し、５５℃で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物をカラムクロマトグラフィ（０→１２％エチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、ペリジン，１−ノニル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６６０ｍｇ，７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．８８（３Ｈ， ｔ， Ｊ ７Ｈｚ）； １．１４−１．４０（１２Ｈ， ｍ）； １．４０−１．５５（２Ｈ， ｍ）； ２．４３−２．５４（２Ｈ， ｍ）； ２．６０−２．７１（１Ｈ， ｍ）； ２．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ５Ｈｚ）； ３．３０−３．３６（１Ｈ， ｍ）； ３．４２−３．５７（２Ｈ， ｍ）； ３．６４（１Ｈ， ｄｄ， ９， ５Ｈｚ）； ３．６７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３Ｈｚ）； ３．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ６Ｈｚ）； ４．４７（２Ｈ， ＡＢｑ）； ４．５６−４．７２（４Ｈ， ｍ）； ４．７８（２Ｈ， ＡＢｑ）； ７．１８−７．４２（２０Ｈ， ｍ）
【００８５】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２６】

ピペリジン，１−ノニル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（６６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ＰｄＣｌ_２（３００ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し（続いてメタノール／水で洗浄）そして濾液を濃縮した。濃縮物をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂（８ｇ）上への吸着によって精製し、アンモニ水：水の１：７混合物で溶出して粘着性固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１６０ｍｇ，６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ０．９１（３Ｈ， ｍ）； １．３（１２Ｈ， ｂｓ）； １．４５−１．５８（２Ｈ， ｍ）； ２．５３−２．６９（２Ｈ， ｍ）； ２．７０−２．８４（２Ｈ， ｍ）； ３．００−３．０７（１Ｈ， ｍ）； ３．３５−３．４２（１Ｈ， ｍ）； ３．４９−３．５８（１Ｈ， ｍ）； ３．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ５Ｈｚ）； ３．７８−３．８９（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【００８６】
実施例７
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−（１−エチル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２７】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（４．０ｇ）を１−エチルプロピルアミン（６ｍｌ）に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜１５％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、淡黄色油状物としてピペリジン，１−（１−エチル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１．４６ｇ，３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．７９−０．８６（６Ｈ， ｍ）， １．１７−１．３０（４Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４１（１Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．７１（１Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ５Ｈｚ）， ３．３０−３．３４（１Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５３（２Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７３（２Ｈ， ｍ）， ３．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ６Ｈｚ）， ４．５０（２Ｈ， ｓ）， ４．６３−４．７９（４Ｈ， ｍ）， ４．８３（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．２３−７．４２（２０Ｈ， ｍ）
【００８７】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２８】

メタノール（１５ｍｌ）中のピペリジン，１−（１−エチル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニル−メトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１．４６ｇ）の溶液にＰｄＣｌ_２（７５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示し、セライトパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗物質をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂８．５ｇ上に吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出して精製し、凍結乾燥した後、白色固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５３０ｍｇ，９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．８２（６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．２９−１．５８（４Ｈ， ｍ）， ２．４１−２．５２（２Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５Ｈｚ）， ３．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １０， ４Ｈｚ）， ３．３６−３．４４（１Ｈ， ｍ）， ３．４７−３．５６（１Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７７（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【００８８】
実施例８
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−メチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−（３−メチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化２９】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（４．０ｇ）をイソアミルアミン（４ｍｌ）に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、無色の油状物としてピペリジン，１−（３−メチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２．５３ｇ，６７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．８０（６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， １．１２−１．３３（３Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．７０（１Ｈ， ｍ）， ２．７９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４Ｈｚ）， ３．２６−３．３２（１Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５２（２Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．６７（２Ｈ， ｍ）， ３．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６Ｈｚ）， ４．４３（２Ｈ， ＡＢｑ）， ４．５２−４．６７（４Ｈ， ｍ）， ４．７５（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．１８−７．３０（２０Ｈ， ｍ）
【００８９】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール、１−（３−メチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３０】

メタノール（３０ｍｌ）中のピペリジン，１−（３−メチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２．５３ｇ）の溶液にＰｄＣｌ_２（１．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過し、濃縮した。粗物質を、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂１２ｇ上へ吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出することによって精製し、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−メチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（９６０ｍｇ，９７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ０．８３（６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７， １Ｈｚ）， １．２６−１．４２（２Ｈ， ｍ）， １．４３−１．５５（１Ｈ， ｍ）， ２．４６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， １０Ｈｚ）， ２．５７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２， １０， ６Ｈｚ）， ２．６８（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２， １０， ６Ｈｚ）， ２．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ５Ｈｚ）， ３．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ５Ｈｚ）， ３．３６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ３．５４（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０， ９， ５Ｈｚ）， ３．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ６Ｈｚ）， ３．７５−３．８７（２Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００９０】
実施例９
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−フェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ）ピペリジン，１−（２−フェニル）エチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３１】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（５．０ｇ）をフェネチルアミン（１０ｍｌ）に溶解し、５５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色の油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、無色油状物としてピペリジン，１−（２−フェニル）エチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（３．２ｇ，７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．８６−０．９８（２Ｈ， ｍ）， １．１６−１．２８（２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．７（１Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．８８（１Ｈ， ｍ）， ２．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４Ｈｚ）， ２．９８−３．０６（１Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．４６（１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．６０（２Ｈ， ｍ）； ３．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ６Ｈｚ）； ３．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ １０， ３Ｈｚ）， ３．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ６Ｈｚ）， ４．５２（２Ｈ， ＡＢｑ）， ４．６０−４．７４（４Ｈ， ｍ）， ４．８３（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．１０−７．３８（２５Ｈ， ｍ）．
【００９１】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−フェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３２】

メタノール（３０ｍｌ）中のピペリジン，１−（２−フェニル）エチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（４．０ｇ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（１．４ｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過し、濃縮した。粗物質を、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂２０ｇ上へ吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出した。生成物画分を凍結乾燥し、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶出）によって精製し、粘着性固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−フェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（９７０ｍｇ，８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ ２．５０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， １０Ｈｚ）， ２．６８−２．９７（５Ｈ， ｍ）， ３．３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ５Ｈｚ）， ３．３６（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ３．５１−３．６１（１Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７３（２Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．８３（１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３７（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００９２】
実施例１０
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−フェニル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−（３−フェニル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３３】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（５．０ｇ）を、３−フェニルプロピルアミン（５ｍｌ）に溶解し、５５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２５％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、淡黄色油状物としてピペリジン，１−（３−フェニル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（４．２５ｇ，１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ １．７２−１．８４（２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．６４（４Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．８０（１Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ５Ｈｚ）， ３．３４−３．３９（１Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．６２（２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７４（２Ｈ， ｍ）， ３．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ６Ｈｚ）， ４．５２（２Ｈ， ＡＢｑ）， ４．６２−４．７５（４Ｈ， ｍ）， ４．８４（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．１２−７．３９（２５Ｈ， ｍ）．
【００９３】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−フェニル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３４】

メタノール（４０ｍｌ）中のピペリジン，１−（３−フェニル）プロピル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（４．２ｇ）の溶液にＰｄＣｌ_２（１．６ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過して濃縮した。粗物質をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂２０ｇ上へ吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出した。生成物画分を凍結乾燥し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶出）によって精製し、透明なガム質として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−フェニル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１．３６ｇ，７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ）： δ １．６９−１．８２（２Ｈ， ｍ）， ２．４４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， １０Ｈｚ）， ２．５１−２．７２（４Ｈ， ｍ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５Ｈｚ）， ３．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ５Ｈｚ）， ３．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０， ９， ５Ｈｚ）， ３．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ５Ｈｚ）， ３．７１−３．８１（２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３５（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２８２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００９４】
実施例１１
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−（２−エチル）ヘキシル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３５】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（５．０ｇ）を２−エチルヘキシルアミン（５ｍｌ）に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜１７．５％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、無色の油状物としてピペリジン，１−（２−エチル）ヘキシル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２．６ｇ，５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．７５−０．９３（６Ｈ， ｍ）， １．１７−１．３８（９Ｈ， ｍ）， ２．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ６Ｈｚ）， ２．２５−２．３６（２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．６０（１Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０９（１Ｈ， ｍ）， ３．２４−３．３６（２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ６Ｈｚ）， ４．５３（２Ｈ， ＡＢｑ）， ４．６２−４．７６（４Ｈ， ｍ）， ４．８５（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．１８−７．３１（２０Ｈ， ｍ）．
【００９５】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３６】

メタノール（２０ｍｌ）中のピペリジン，１−（２−エチル）ヘキシル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２．６ｇ）の溶液に ＰｄＣｌ_２（９００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗物質をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂１３ｇ上へ吸着させ、そして２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出した。次に、生成物画分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶出）によって精製し、凍結乾燥後、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（３２０ｍｇ，２８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．６８−０．８０（６Ｈ， ｍ）， １．０８−１．３２（９Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４６（３Ｈ， ｍ）， ２．６０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５Ｈｚ）， ２．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ６Ｈｚ）， ３．３０−３．３８（１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４９（１Ｈ， ｍ）， ３．５５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ９Ｈｚ）， ３．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ５Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ７Ｈｚ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２７６ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【００９６】
実施例１２
３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−（２−エチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３７】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（３．０ｇ）を２−エチルブチルアミン（２．５ｍｌ）に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色の油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜１２％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、無色の油状物としてピペリジン，１−（２−エチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１．９３ｇ，７４％）を得（Ｒｆ：０．２５，２０％酢酸エチル／石油エーテル）、これを次の段階に直接用いた。
【００９７】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３８】

メタノール（２０ｍｌ）中のピペリジン，１−（２−エチル）ブチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１．９３ｇ）の溶液にＰｄＣｌ_２（８００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗物質を、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂１０ｇ上に吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出することによって精製し、凍結乾燥後、白色固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（７３５ｍｇ，９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ０．７８（６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， １．１４−１．３０（５Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．４８（３Ｈ， ｍ）， ２．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ５Ｈｚ）， ２．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ６Ｈｚ）， ３．３７（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０， ９， ４Ｈｚ）， ３．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ７Ｈｚ）， ３．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ６Ｈｚ）， ３．７７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ４Ｈｚ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【００９８】
実施例１３
３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化３９】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（２．５ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）及びＲ（＋）−β−メチルフェネチルアミン（１ｇ）を加え、反応物を５５℃で５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２５％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、淡黄色油状物としてピペリジン，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（７４０ｍｇ，３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ １．２１−１．２７（３Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５９（１Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．９５（４Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４０（１Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５２（２Ｈ， ｍ）， ３．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ９Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３Ｈｚ）， ３．８６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ６Ｈｚ）， ４．４７−４．６９（６Ｈ， ｍ）， ４．８３（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．１７−７．３７（２５Ｈ， ｍ）
【００９９】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化４０】

メタノール（１５ｍｌ）中のピペリジン，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（７４０ｍｇ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗物質をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂１０ｇ上へ吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出することによって精製し、凍結乾燥後、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（３００ｍｇ，９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ １．１８（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ２．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ９Ｈｚ）， ２．５６−２．８７（５Ｈ， ｍ）， ３．２９（１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ）， ３．３９−３．６６（４Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．２３（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１００】
実施例１４
３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ａ） ピペリジン，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化４１】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（２．５ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）及びＳ（−）−β−メチルフェネチルアミン（１ｇ）を加え、反応物を５５℃で５日間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，３０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜１７％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、淡黄色油状物としてピペリジン，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（７００ｍｇ，３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ １．１７−１．２１（３Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６４（１Ｈ， ｍ）， ２．７９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ７Ｈｚ）， ２．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ６Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ７Ｈｚ）， ３．２０−３．２６（１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．５４（３Ｈ， ｍ）， ３．６９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ２Ｈｚ）， ３．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ７Ｈｚ）， ４．４６−４．７０（６Ｈ， ｍ）， ４．８（２Ｈ， ＡＢｑ）， ７．０９−７．３８（２５Ｈ， ｍ）
【０１０１】
ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
【化４２】

メタノール（１５ｍｌ）中のピペリジン，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（７００ｍｇ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示し、そしてセライトパッドを通して濾過して濃縮した。粗物質をＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４−２００樹脂１０ｇ上に吸着させ、２８％アンモニア水：水の１：７混合物で溶出して精製し、凍結乾燥後、粘着性の固形物として３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２５０ｍｇ，８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣＬ_３）： δ １．１７（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ２．４５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， １０Ｈｚ）， ２．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ４Ｈｚ）， ２．６４−２．８６（３Ｈ， ｍ）， ２．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ６Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ）， ３．４２−３．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ５Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６Ｈｚ）， ７．０８−７．２３（５Ｈ， ｍ）． ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１０２】
実施例１５
ピペリジン，１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）［保護された中間体］
【化４３】

１，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（２５ｇ）を、４−（メトキシベンジルアミン（５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（０〜２３％ジエチルエーテル／石油エーテルの勾配溶出）によって精製し、淡黄色油状物としてピペリジン，１−［（４−メトキシルフェニル）メチル］−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニル−メトキシ）メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１７．１ｇ，７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： δ ２．５０−２．６０（１Ｈ， ｍ）， ２．８３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １３， ４Ｈｚ）， ３．３９−３．４４（１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６１（２Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．８０（３Ｈ， ｍ）， ３．８４（３Ｈ， ｓ）， ３．７０−３．７７（２Ｈ， ｍ）， ４．５４（２Ｈ， ｓ）， ４．５８−４．６９（４Ｈ， ｍ）， ４．８５（２Ｈ， ＡＢｑ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ７．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ７．２６−７．４０（２０Ｈ， ｍ）
【０１０３】
生物学データ
本発明の化合物は、ガラクトシダーゼ及びグルコシルセラミドシンターゼに対するＩＣ_５０濃度を測定するために検定した（表１）。前者の場合、アッセイは、Ｊａｃｏｂ ａｎｄ Ｓｃｕｄｄｅｒ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， （１９９４），２３０， ２８０に記載された方法に従って実施した。グルコシルセラミドシンターゼの場合、アッセイはＰｌａｔｔ 等， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， （１９９４）， ２６９， ２７１０８に記載された方法に従って実施した。
【０１０４】
【表１】

【０１０５】
表２は、ヒト酵素についてデータを示す。ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、本質的にＰｌａｔｔ 等， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， （１９９４）， ２６９， ２７１０８に記載されているように実施し、ヒト組換え型ＧＣＳである酵素源は、昆虫細胞中に発現させた。グルコシダーゼアッセイは、メチルウンベリフェロン結合基質の代わりにｐ−ニトロフェニル結合基質を使用したことを除いて、記載されたように（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）実施した。
【０１０６】
【表２】

【０１０７】
したがって、本発明の化合物は、グルコシルセラミドシンターゼに対して活性を保持しながら、ＮＢ−ＤＮＪ又はＮＢ−ＤＧＪといった化合物よりも、グルコシダーゼ及びガラクトシダーゼの両方に対してより少ない阻害作用を示す（このことにより、副作用が低下する）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
哺乳動物の細胞における糖脂質の代謝の代表的な経路を示す。グルコシルセラミドシンターゼにより触媒作用を及ぼされた、ウリジン二リン酸−グルコース及びセラミドの集合からグルコシルセラミドへの反応が示されている。ヒト糖脂質蓄積症になる酵素経路だけでなくＮ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）によって阻害されるグルコシルセラミドシンターゼ反応も示されている。略語：ＵＤＰ−Ｇｌｃ、ウリジン二リン酸グルコース；Ｃｅｒ、セラミド；Ｓｉａｌ、シアル酸；Ｇａｌ、ガラクトース；ＧａｌＮＡｃ、Ｎ−アセチルガラクトサミン；Ｇｌｃ、グルコース。
【図２】
（ａ）は５０μＭの実施例２の化合物（１）を用いて７日間処理されたＭＣＦ−７乳房カルシノーマ細胞から抽出された非極性脂質画分の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）クロマトグラムを示し、ＭＣＦ−７の乳房カルシノーマ細胞（２）及び（３）は、グルコシルセラミド標準を表し、（ｂ）は（１）実施例２の化合物で処理された試料、及び（２）非処理対照のバックグラウンドと関連したＴＬＣクロマトグラムからグルコシルセラミドバンド強度の割合を表す。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、Ｒは、Ｃ_１−１６直鎖もしくは分枝鎖アルキル（場合によりＣ_３−７シクロアルキルによって置換され、そして場合により少なくとも２個の炭素原子によって環窒素から隔てられた酸素−Ｏ−が割り込んでいる）、又はＣ_１−１０アルキルアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、チエニル又はフリルであり、その際、フェニルは、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^１及びＣ_１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから選ばれる一つ又はそれ以上の置換基によって置換され；そしてＲ^１は水素又はＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）〕の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラッグ。但し、該化合物は、
   ａ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ｂ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−フェニルメチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；又は
   ｃ） ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）
   ではない。
2. ３位のヒドロキシル基がＲ配置である請求項１に記載の化合物。
3. ＲがＣ_１−１６直鎖又は分枝鎖アルキルである請求項１又は２に記載の化合物。
4. ＲがＣ_３−１０直鎖アルキルである請求項３に記載の化合物。
5. ３，４，５−ピペリジントリオール，１−プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ヘプチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−ノニル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−メチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−フェニル）エチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（３−フェニル）プロピル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（１−エチル）ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−エチル）ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｒ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   ３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２Ｓ）−（２−メチル−２−フェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
   から選ばれる化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
6. 化合物３，４，５−ピペリジントリオール，１−ペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）又はその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
7. 医薬に使用するための、但し書きａ）及びｂ）を除く、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 但し書きａ）及びｂ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を場合により一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に含む医薬処方物。
9. （ａ） 式（ＩＩ）
   

   

   の化合物を、酢酸−メタノール中でＮａＢＨ_３ＣＮ及び式Ｒ^２ＣＨＯ（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−１５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）のアルデヒドと、又は溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及び式Ｒ^２ＣＨＯ〔式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−１５直鎖もしくは分枝鎖アルキル（場合によりＣ_３−７シクロアルキルによって置換され、そして場合により少なくとも一つの炭素原子によってＣＨＯ部分から隔てられた酸素−Ｏ−が割り込んでいる）、又はＣ_０−９アルキルアリール（ここで、アリールは請求項１に定義された通りある）である〕のアルデヒドと反応させる、又は
   （ｂ） 式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒは、請求項１に定義された通りであり、そしてＰは、同じか又は異なることができ、ヒドロキシ保護基である）の化合物を脱保護する
   ことからなる請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造法。
10. グルコシルセラミドシンターゼのインヒビターの製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
11. 糖脂質蓄積症を治療する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
12. 糖脂質蓄積症がゴシェ病、サンドホッフ病、テイ−サックス病、ファブリー病又はＧＭ１ガングリオシドーシスである、請求項１１に記載の使用。
13. Ｃ型ニーマン−ピック病、Ｉ型ムコ多糖症、ＩＩＩＤ型ムコ多糖症、ＩＩＩＡ型ムコ多糖症、ＶＩ型ムコ多糖症又はＶＩＩ型ムコ多糖症、α−マンノシドーシス又はＩＶ型ムコリピドーシスを治療する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
14. 神経芽細胞腫、脳腫瘍、腎腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を包含する神経細胞の癌を治療する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
15. アルツハイマー病、癲癇、卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療に使用する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
16. 感染性微生物それ自体もしくは感染性微生物によって生じる毒素の受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって生じる疾患又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要なプロセスである感染性生物によって生じる疾患の治療に使用する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
17. 異常な糖脂質合成と関係する疾患、例えば多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性の腎臓肥大症及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
18. ガングリオシド、例えばＧＭ１ガングリオシドの投与によって治療可能な状態を治療するための医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
19. 雄の哺乳動物に不妊性を可逆的に与えるために使用する医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
20. 肥満治療の医薬の製造における、但し書きａ）〜ｃ）を除く式（Ｉ）の化合物の使用。
21. 式（ＩＩＩ）
    

    

    （式中、Ｒは、請求項１に定義された通りであり、Ｐは、同じか又は異なることができ、ヒドロキシ保護基である）の化合物。但し、該化合物は、
    ｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
    ｉｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−トリス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
    ｉｉｉ） ピペリジン，１−フェニルメチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）；又は
    ｉｖ） ピペリジン，１−メチル−３，４，５−ジ（アセチルオキシ）−５−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）−メチル］，（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ではない。

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