BRPI0206433B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Raymond A. Dwek
George Fleet
Michael Glen Orchard
Frances Mary Platt
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The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, e, uso de um composto". compostos de fórmula (i): em que r representa vários grupos substituintes, são úteis como inibidores de glucosilceramida sintase.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
A presente invenção refere-se a derivados inéditos de piperidina úteis como inibidores de glucosilceramida sintase (GCS); UDPglucose:ceramida glicosiltransferase UDP-glucose:N-acilesfingosina Dglucosiltransferase, EC 2.4.1.80), métodos para sua preparação e seu uso na medicina, especificamente no tratamento e prevenção de estados de doença mediados por GCS. Os compostos são úteis no tratamento de doenças do armazenamento de glicolipídeos, doenças associadas com acúmulo de glicolipídeos, cânceres em que a síntese de glicolipídeos é anormal, doenças infecciosas causadas por organismos que usam glicolipídeos de superfície celular como receptores, doenças infecciosas em que a síntese de glucosilceramida é essencial ou importante, doenças em que ocorre excessiva síntese de glicolipídeos, distúrbios neuronais e lesões neuronais. Sua síntese também é descrita, como o são formulações farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de tratamento que utilizam os compostos.
GCS é uma enzima intracelular que catalisa a combinação de difosfato de uridina-glucose e ceramida no glicolipídeo, glucosilceramida. O papel da GCS na biologia é correntemente o objeto de intenso interesse científico básico e aplicado. Por exemplo, muitos investigadores estão explorando o papel da GCS na regulação dos níveis de ceramida porque esta molécula pode morte celular por apoptose (J. Biol. Chem., 10 de março de 2000, 275(10), 7138-43). De maneira análoga, há pesquisa ativa acerca do papel da GCS na manutenção de balsas de colesterol/glicolipídeos, domínios de membrana de superfície celular com funcionalidade e permeabilidade especializadas que parecem estar envolvidos numa variedade de eventos de transdução de sinal (Nature, 5 de junho de 1997, 387(6633), 569-72).
GCS também é um alvo para o tratamento de determinadas doenças humanas. Glucosilceramida e glicolipídeos relacionados
Petição 870190098789, de 02/10/2019, pág. 8/11
ά estruturalmente são armazenados nos lisossomos de pacientes com doenças genéticas que resultam de uma mutação em uma das enzimas essenciais degradadoras de glicolipídeos (p. ex., Gaucher, Tay Sachs, Sandhoffs, GM1 gangliosidosis and Fabry diseases). O armazenamento de glicolipídeos
- 5 também ocorre como um efeito secundário em alguns tecidos (p. ex., tecido
neuronal) com doenças genéticas de armazenamento, como a doença de
Niemann-Pick C, mucopolissacaridoses, mucolipidose de tipo IV (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 26 de maio de 1998, 95(11), 6373-8) e α-manosidose (Proc. Nad. Acad. Sei. USA, 15 de dezembro de 1991, 88(24), 11330-4). Já se
• 10 • argumentou que é possível aplicar inibidores de GCS para reduzir a taxa de síntese de glicolipídeos em células adoecidas, de tal forma que haja menos glicolipídeos presentes a serem armazenados, sendo que esta é uma abordagem de tratamento denominada destituição [ou privação] de substrato. Estudos demonstraram que inibidores de GCS podem ser usados efetivamente
15 para reduzir o acúmulo de glicolipídeos observado em modelos de
• armazenamento de glicolipídeo em células e animais (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 25 de maio de 1999, 96(11), 6388-93; Science, 19 de abril de 1997, 276(5311 ),428-31; J. Clin. Invest., junho de 2000, 105(11), 1563-71). Além
• 20 disso, um relato recente de ensaios clínicos mostrou que inibidores, como Nbutildeoxinojirimicina (NB-DNJ) são úteis no tratamento de pacientes
• humanos com doença de Gaucher (Lancet, 29 de abril de 2000, 355(9214), 1481-5). O uso do açúcar imino NB-DNJ como um inibidor de GCS é revelado na EP-A-0698012. EP-A-0536402 e EP-A-0698012 revelam que derivados de N-alquila de deoxigalactonojirimicina, p. ex. N-
25 butildeoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), também podem ser úteis no tratamento de distúrbios do armazenamento de glicolipídeos. A EP-A0698012 também revela que os derivados de N-butila correspondentes de manose (NB-DMJ), fucose (NB-DFJ) e N-acetilglucosamina (NB-NAG) não agem como inibidores da biossíntese dos glicolipídeos.
O uso de inibidores de GCS no tratamento de malignidades humanas já foi proposto. Tumores podem sintetizar quantidades anormais de glicolipídeos e/ou de glicolipídeos não presentes no tecido normal. Adicionalmente, glicolipídeos, ou gangliosídeos em particular, são despejados - 5 por células de tumor e liberados no espaço extracelular e no fluxo sangüíneo. Gangliosídeos de tumor ligados à superfície celular e gangliosídeos derramados por tumor podem, ambos, influenciar interações de células de tumor, como adesões ou contatos célula-célula (Methods Enzymol., 2000, 312, 447-58), a motilidade celular (Mol. Chem. Neuropathol., fevereiro-abril 10 de 1995, 24(2-3), 121-35), eventos de sinalização de fator de crescimento (J.
i Biol. Chem., 3 de novembro de 2000, 275(44), 34213-23), angiogênese estimulada por tumor (Acta. Oncol., 1997, 36(4), 383-7) e respostas imunológicas específicas para tumor (J. Immunol., 1 de outubro de 1999, 163(7), 3718-26). Todos estes eventos podem afetar o desenvolvimento e a 15 progressão do tumor. Glicolipídeos, a glucosilceramida em particular, são conhecidos por [se] acumularem em células de tumor resistentes a múltiplas drogas (MDR: multidrug resistant) (Anticancer Res., jan.-fev. de 1998, 18(1B), 475-80) e [o] tratamento in vitro destas células com inibidores de GCS pode reverter o fenótipo MDR (J. Biol. Chem., 17 de janeiro de 1997, 20 272(3), 1682-7; Br. J. Cancer, outubro de 1999, 81(3), 423-30).
Glicolipídeos de superfície celular também exercem papéis em doença infecciosa [sic], servindo como receptores para a ligação de bactérias patogênicas (APMIS, dezembro de 1990, 98(12), 1053-60, Review), fungos (Infect. Immun., julho de 1990, 58(7), 2085-90) e vírus (FEBS Lett., 7 de 25 maio de 1984, 170(1), 15-8). Adicionalmente, glicolipídeos sobre a superfície de células são ligados por meio de toxinas bacterianas (Methods Enzymol., 2000, 312, 459-73) por exemplo a subunidade B da toxina do cólera (gangliosídeo GM1) e a verocitotoxina (globotriaosilceramida GB3) (J. Infect. Dis., 2001, suppl. 70-73, 183).
4Á :% : : : : Λ :7 -.
·· · ·· · · · · · ··· · · • · · ··· · · · · ·
O uso de inibidores de GCS também pode ser apropriado para uma quantidade de outras indicações clínicas associadas com anormalidades na síntese de glicolipídeos. Lesões ateroscleróticas da aorta humana apresentam um maior teor de gangliosídeos do que regiões não afetadas da . 5 aorta, e concentrações de gangliosídeos no soro em pacientes ateroscleróticos são maiores do que em indivíduos normais (Lipids, 1994, 29(1), 1-5). Tecido derivado dos rins de pacientes com doença do rim policístico contém altos níveis de ambos, glucosilceramida e lactosilceramida (J. Lipid. Res., junho de 1996, 37(6), 1334-44). Hipertrofia renal em um modelo animal de diabete está associada com aumentos na síntese de glicolipídeos, (J. Clin. Invest., março ! de 1993,91(3),797-803).
O metabolismo dos glicolipídeos também desempenha um papel crítico em outros distúrbios neuronais, como a doença de Alzheimer e epilepsia. Por exemplo, neurônios de pacientes com (NPC: Niemann-Pick C) apresentam emaranhados fibrilares remanescentes da morfologia observada na doença de Alzheimer.
E interessante observar que a ligação de gangliosídeos por meio de proteína beta-amilóide induz alterações conformacionais que corroboram sua formação a partir de polímeros fibrosos, e a deposição fibrilar desta proteína é um evento precoce na doença de Alzheimer (Yanagisawa et al, (1995). Nat. Med. 1, 1062-6; Choo-Smith et al, (1997), Biol. Chem., 272, 22987-90). Assim, diminuindo-se a síntese de GM1 com agentes, como NBDNJ podería inibir a formação de fibras observada na doença de Alzheimer.
Em contraste, ensaios clínicos preliminares mostraram que processos neurodegenerativos observados com a doença de Parkinson, AVC e lesões da medula espinhal parecem melhorar quando se trata pacientes com gangliosídeo GM1 (Alter, (1998), Ann. NY Acad. Sci. 845, 391-4011; Schneider, (1998), Ann. NY. Acad. Sci., 845, 363-73; Geisler, (1998), Ann.
NY. Acad. Sci., 845, 374-81). É possível que a co-administração de inibidores :7 : . 7· ·· · · ♦ · · ♦ * · ··· · · * · · ··· · · · · · de síntese de glucosilceramida possa proporcionar ao clínico um controle maior sobre este curso de tratamento. Inibidores como NB-DNJ poderíam limitar inconsistências específicas para cada paciente mediante bloqueio de sua síntese de glicolipídeos neuronais. Adicionalmente, a inibição da síntese 5 de glucosilceramida podería limitar o metabolismo de glicolipídeos administrados a outras formas, talvez improdutivas. Assim, a capacidade de modular síntese de glucosilceramida com inibidores, como NB-DNJ, que pode ser útil no tratamento de uma ampla variedade de distúrbios neuronais.
Verificou-se também que açúcares imino podem induzir 10 reversivelmente esterilidade masculina e, portanto, podem ser usados como contraceptives masculinos.
O composto l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) é revelado em Anal. Biochem., 2000, 284 (1), 136-142 como um comparador analítico, não se revelando ou sugerindo qualquer utilidade 15 farmacêutica para este composto.
O WO 01/10429 (publicado após a data de prioridade deste pedido) revela o composto N-nonil-altrostatina (l-nonil-2-(hidroximetil)-
3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S)) e seu uso no tratamento de infecções virais.
Tet. Lett., 1990, 31(47) 6777-80 revela o composto 3,4,5piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetila)-, (2S,3R,4R,5S) como um subproduto menor na síntese de 3,4,5-piperidinatriol, l-fenilmetil-2(hidroximetila)-, (2R,3R,4R,5S), não se revelando ou sugerindo qualquer utilidade farmacêutica para este composto. Os compostos l-fenilmetil-3,4,525 tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) e 1fenilmetil-3,4,5-tris(acetilóxi)-2-[(acetilóxi)-metil] Piperidina (2S,3R,4R,5S) também são descritos como subprodutos obtidos na síntese dos compostos correspondentes (2R,3R,4R,5S).
Tetrahedron, 1997, 53(9), 3407-16 revela os compostos 16 •5 fenilmetil-3,4-di(acetilóxi)-5-(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] Piperidina, (2S,3S,4R,5S) como um subproduto obtido na síntese do composto correspondente (2R,3S,4R,5S).
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1996, 4(11), 1857-65 revela o composto l-fenilmetil-3,4-di(fenilmetóxi)-5-(benzoilóxi)-2[(fenilmetóxi)metil] Piperidina, (2S,3R,4R,5S) como um intermediário na síntese de 3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximetila)-, (2S,3R,4R,5S).
Dada a importância da GCS num amplo espectro de interesses científicos básicos e aplicados, é essencial que sejam desenvolvidas novas ferramentas que proporcionem um meio para modular esta função da enzima. Visando esta finalidade, nós sintetizamos uma quantidade de compostos inéditos que são úteis para inibir a atividade catalítica da GCS.
De acordo com a invenção proporciona-se um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável:
(I) em que
R é alquila Ci_i6 de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído por Cicloalquila C3.7, e opcionalmente substituído por -O- sendo que o oxigênio é separado do nitrogênio do anel por pelo menos dois átomos de carbono, ou alquilarila Cuo em 9ue arila é fenila, piridila, tienila ou furila em que fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR1, e alquila Ci.6de cadeia reta ou ramificada; e
R1 é hidrogênio, ou alquila Ci_6 de cadeia reta ou ramificada; desde que o composto não seja:
a) l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
b) 3,4,5-piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetila)-, (2S,3R,4R,5S);
l-nonil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, l-dodecil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol,
-(1 -fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, no
c) (2S,3S,4R,5S);
d) (2S,3S,4R,5S); ou
e) (2S,3S,4R,5S).
O grupo hidroxila na posição 3 pode ser fixado na posição R ou na posição S. O grupo hidroxila na posição 3 encontra-se, de preferência na configuração R, i.e. o composto de fórmula (I) apresenta a estereoquimia (2S,3R,4R,5S).
R é, de preferência, alquila Cmó de cadeia reta ou ramificada ou alquilfenila Cmo em que fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR1, e alquila Ci-6 de cadeia reta ou ramificada. R é, mais preferivelmente, alquila Cmô de cadeia reta ou ramificada. Ainda mais preferivelmente R é alquila C3.10 de cadeia reta, especialmente alquila C4.7 de cadeia reta.
Os compostos para uso nos métodos da invenção apresentam, de preferência, um peso molecular menor do que 800, mais preferivelmente menor do que 600.
Compostos específicos da invenção que podem ser mencionados incluem os seguintes:
-propil-2-(hidroximetila)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
-pentil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-heptil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S);
l-nonil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-(l-etil)propil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-(3-metil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-(2-fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) l-(3-fenil)propil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-(l-etil)hexil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-(2-etil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
l-[(2R)-(2-metil-2-fenil)etil]-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, .5 (2S,3R,4R,5S);
l-[(2S)-(2-metil-2-fenil)etil]-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
e seus sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto particularmente preferido é l-pentil-210 (hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) e seus sais
I farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo específico de compostos de acordo com a invenção que podem ser mencionados são aqueles de fórmula (Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
HO 3 y 'OH OH (Ia) em que
R é alquila Ci_i6 de cadeia reta ou ramificada, ou alquilarila
Ci.io em que arila é fenila, piridila, tienila ou furila sendo que fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR1, alquila Cm6 de cadeia reta ou ramificada; e
R1 é hidrogênio, ou alquila Ci.6 de cadeia reta ou ramificada; desde que o composto não seja:
a) l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S);
b) 3,4,5-piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetila)-, (2S,3R,4R,5S);
c) l-nonil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S);
d) 1 -dodecil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S); ou
e) 1-(1 -fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S).
Como descrito aqui, os compostos da presente invenção . 5 podem ser usados para a inibição de GCS. Assim, em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona o uso dos compostos de fórmula (I), porém sem as condições a) e b), na medicina. Compostos para uso neste aspecto da incluem, adicionalmente àqueles indicados acima, o composto l-butil-2(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) i incluem, embora sem limitação, sais com ácidos inorgânicos, como cloridrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromidrato, e nitrato, ou sais com ácido inorgânico, como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, palmitato, salicilato, e estearato.
Pró-drogas adequadas dos compostos de fórmula (I) incluem, embora sem limitação, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, como alquilésteres CA·
Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados de solventes, como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos 20 podem formar-se solvatos. Esta invenção inclui em sua abrangência solvatos estequiométricos incluindo hidratos e também compostos contendo quantidades variáveis de água que pode ser produzida por processos, como liofilização.
Determinados dos compostos de fórmula (I) podem existir na forma de isômeros ópticos, p. ex. diastereoisômeros e misturas de isômeros 25 em quaisquer proporções, p. ex. misturas racêmicas. A invenção inclui todas essas formas, em particular as formas isoméricas puras. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou diferenciadas umas das outras por meio de processos convencionais, ou qualquer isômero dado pode ser obtidos por meio de métodos sintéticos convencionais ou por meio de sínteses : : : : : :·. :.: < ·.’ • · ····· · ·· · estereoespecíficas ou assimétricas.
Como os compostos de fórmula (I) se destinam ao uso em composições farmacêuticas há de se compreender facilmente que cada um deles é fornecido, de preferência, em forma substancialmente pura, por . 5 exemplo em forma pelo menos 60 % pura, mais apropriadamente em forma pelo menos 75 % pura e, de preferência, em forma pelo menos 85 %, especialmente em forma pelo menos 98 % pura (os % são numa base peso/peso). E possível utilizar preparações impuras dos compostos para a preparações de formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas;
estas preparações menos puras dos compostos deveríam conter pelo menos 1 %, mais apropriadamente pelo menos 5 % e, de preferência, de 10 a 59 % de um composto da fórmula (1) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.
O termo alquila como usado aqui, quer per se ou como parte 15 de um grupo maior, p. ex. alquilarila, inclui radicais tanto de cadeia reta como de cadeia ramificada. O termo alquila também inclui aqueles radicais em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por flúor.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de procedimentos reconhecidos na arte a partir de materiais de partida 20 conhecidos ou comercialmente obteníveis. Caso os materiais de partida não estejam disponíveis de uma fonte comercial, sua síntese encontra-se descrita aqui, ou eles podem ser preparados por meio de procedimentos conhecidos na arte.
Especificamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de processos que compreendem:
(a) reagir um composto de fórmula (II):
(II) com NaBH3CN e um aldeído de fórmula R2CHO em ácido acético-metanol, ou com NaBH(OAc)3 e um aldeído de fórmula R2CHO em um solvente, como diclorometano; em que R é alquila C1.15 de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído por cicloalquila C3.7, e opcionalmente - 5 substituído por -O-, sendo que o oxigênio é separados da porção CHO por pelo menos um átomo de carbono, ou alquilarila C0-9 em que arila é como definido na fórmula (I); ou (b) desproteção de um composto de fórmula (III):
em que R é como definido na fórmula (I), e P, que pode ser 10 igual ou diferente, são grupos protetores de hidróxi, p. ex. benzila (Bn).
Quando P é CH2Ph a desproteção é conduzida na presença de gás de hidrogênio e um catalisador, como PdCl2 ou paládio sobre carbono em um solvente adequado, como um álcool, p. ex. etanol. Há de se compreender que quando P é CH2Ph e R é CH2Ph o grupo R também pode ser removido nestas 15 condições dando compostos de fórmula (II), portanto compostos de fórmula (I) em que R é CH2Ph são produzidos, de preferência, utilizando-se processo
a) acima.
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos, ver, p. ex. Carbohydr. Res., 1993, 246, 377-81 (2S3R4R5S) e Tet. Lett., 1997, 20 38(45), 8009-12 (2S3S4R5S).
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula (IV):
Μ^4,οι -OL
PO r ρο*Ύ*ορ op (iv) em que L, que podem ser iguais ou diferentes, são grupos de saída, como mesila, e P é como definido para fórmula (III), com uma amina de fórmula RNH2, em que R é como definido na fórmula (I), seja puro ou em um solvente, como tetraidrofiirano.
Composto (IVa), em que L é mesila e P é benzila, é um composto conhecido: V.S. Rao et al., Can. J. Chem., (1981), 59(2), 333-8; P.A. Fowler et al., Carbohydr. Res., (1993), 246, 377-81.
H „ Λ Ξ,ΟΜ3,ΟΜ3
BnO
BnO' OBn OBn (IVa)
Composto (IVb), em que L é mesila e P é benzila, podem ser preparados reagindo-se 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galactitol com cloreto de mesila na presença de uma base, como piridina.
H
BnO
OMe ,OMs
BnO
OBn
OBn (Ivb)
Quaisquer compostos intermediários inéditos como descritos aqui também enquadram-se na abrangência da presente invenção.
Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um composto de fórmula (III) como definido acima, desde que o composto não seja:
i) 1 -fenilmetil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S);
ii) 1 -fenilmetil-3,4,5-tris(acetilóxi)-2-[(acetilóxi)-metil] Piperidina (2S,3R,4R,5S);
iii) 1 -fenilmetil-3,4-di(acetilóxi)-5-(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)-metil] Piperidina, (2S,3S,4R,5S);
iv) l-metil-3,4-di(acetilóxi)-5-(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] Piperidina, (2S,3S,4R,5S);
v) butanodioato de (3a, 5a)-l-fenilmetil-3,4,5tri(fenilmetóxi)-2-(hidroximetil) Piperidina colestan-3-ol, (2S,3S,4R,5S);
vi) l-fenilmetil-3,4-di(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil]-5- fenilcarbonilóxi Piperidina (2S,3S,4R,5S).
Durante a síntese dos compostos de fórmula (I) é possível proteger grupos funcionais lábeis nos compostos intermediários, p. ex. grupos -5 hidróxi, carbóxi e amino. Uma discussão abrangente das vias pelas quais diversos grupos funcionais lábeis podem ser protegidos, e dos métodos para a divagem dos derivados protegidos resultantes, é oferecida, por exemplo em Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene e P.G.M. Wuts,
110 (Wiley-Interscience, New York, 2a edição, 1991).
Detalhes adicionais para a preparação de compostos de fórmula (I) encontram-se nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados singelamente ou como bibliotecas compreendendo pelo menos 2, por exemplo de 5 a 500 compostos, e, mais preferivelmente, de 10 a 100 compostos de fórmula (I). Bibliotecas de compostos de fórmula (I) podem ser preparadas por meio de uma abordagem de 'separar e misturar' ou por meio de múltiplas sínteses paralelas utilizando-se química de fase de solução ou química de fase sólida, por meio de procedimentos conhecidos por aqueles versados na arte.
Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona-se um composto biblioteca compreendendo pelo menos 2 compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmaceuticamente efetivos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em formas de dosagem convencional preparadas combinando-se um composto de fórmula (I) (ingrediente ativo) com veículos ou diluentes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na arte. Estes procedimentos podem envolver misturação, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes conforme apropriado para a preparação desejada.
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De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção proporciona formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I), mas sem as condições a), b), d) e e), juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
segue-se a página 14
As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para administração por qualquer via, e incluem aquelas numa forma adaptada para administração oral, tópica ou parenteral a mamíferos, incluindo humanos.
- 5 Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por meio de qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Formulações desse tipo podem 10 ser preparadas por meio de qualquer processo conhecido na arte da I farmacologia, por exemplo associando-os com o ingrediente ativo com o veículo(s) ou excipiente(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, como cápsulas ou tabletes; 15 pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou nãoaquosos; suspensões batidas ou espumas comestíveis; ou emulsões líquidas óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos distintos destinados a 20 permanecer em contato íntimo com a epiderma do recipiente durante um período prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser fornecido desde o adesivo via iontoforese, como descrito de maneira geral em Pharmaceutical Research, 3(6), 318, (1986). Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como ungüentos, 25 cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, revestimentos impregnados, sprays, aerossóis ou óleos; e podem conter aditivos convencionais apropriados, como conservantes, solventes para assistir na penetração da droga, e emolientes em ungüentos e cremes.
Para aplicações no olho ou de outros tecidos externos, por exemplo a boca e a pele, as formulações são aplicadas, de preferência, como um ungüento ou creme tópico. Quando formulado como um ungüento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base parafinica ou com uma base de ungüento miscível-em-água. Alternativamente, o ingrediente ativo . 5 pode ser formulado numa forma de creme com uma base de creme de tipo óleo-em-água ou base água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica no olho incluem gotas oftálmicas em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente e solvente 10 aquoso.
I Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem losangos, pastilhas e soluções para lavagem bucal.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó bruto apresentando um tamanho de partículas, por exemplo, na faixa de 20 a 500 microns, que é administrada da mesma maneira que se cheira rapé, i.e. por meio de rápida inalação através da passagem nasal desde um recipiente do pó mantido próximo do nariz.
Formulações adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como um spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por meio de inalação incluem névoas ou pós de partículas finas que podem ser 25 gerados por meio de diversos tipos de nebulizadores, insufladores ou aerossóis pressurizados dotados de dosadores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas ou não-aquosas que podem conter anti-oxidantes, tamponadores, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do recipiente intencionado; e 5 suspensões estéreis aquosas ou não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou em recipientes de doses múltiplas, por exemplo frascos e ampolas seladas, e podem se armazenadas numa condição de secagem por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do 10 veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. E possível preparar soluções e suspensões para injeção extemporânea a partir de pós, grânulos e tabletes.
Deve-se compreender que, adicionalmente aos ingredientes indicados particularmente acima, as formulações também podem incluir 15 outros agentes convencionais na arte, considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção são adaptadas, de preferência, para administração oral.
As formulações também podem conter veículos convencionais compatíveis, como bases para cremes ou ungüentos, e etanol ou álcool de oleíla para loções. Veículos como esses podem estar presentes constituindo de cerca de 1 % até cerca de 98 % da formulação. Mais usualmente, eles constituem até cerca de 80 % da formulação.
Tabletes e cápsulas para administração oral podem encontrarse em forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais, como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cal, sorbitol ou glicina; lubrificantes de tabletização, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou silica; desintegrantes, por exemplo amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis, como lauril sulfato de sódio. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem encontrar-se em forma, por exemplo, de suspensões, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Preparações líquidas desse tipo podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, celulose de hidroxietila, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos, como glicerina, propileno glicol, ou álcool de etila; conservantes, por exemplo phidroxibenzoato de metila ou propila, ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes corantes ou flavorizantes convencionais.
Supositórios podem conter bases convencionais para supositórios, p. ex. manteiga de cacau ou outro glicerídeo.
Para administração parenteral, prepara-se formas de dosagem de dose fluída utilizando-se o composto e um veículo estéril, sendo que a água é preferida. O composto, dependendo do veículo e da condições usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injetáveis e esterilizado por filtração antes de ser envasado num frasco, ou ampola apropriados, e selagem.
Vantajosamente, é possível dissolver no veículo agentes, como um anestésico local, um conservante, e agentes tamponadores. Visando incrementar a estabilidade, a composição pode ser congelada após envasamento no frasco e a água removida sob vácuo. O pó liofilizados é então selado no frasco, e pode-se fornecer um frasco secundário contendo água para injetáveis para reconstituir o líquido antes do uso. Prepara-se suspensões parenterais substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo em lugar de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser , 5 realizada por meio de filtração. O composto pode ser esterilizado por meio de exposição a óxido de etileno antes de suspender o composto no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter de 0,1 % em peso, de 10 preferência de 10-60 % em peso, do composto ativo, dependendo do método de administração.
Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose. Uma unidade desse tipo pode conter, por exemplo, até 1 g, 15 adequadamente de 10 mg a 600 mg, de preferência de 50 mg a 300 mg e mais preferivelmente de 50 mg a 150 mg dependendo da condição que está sendo tratada, da via de administração e da idade, do peso e da condição do paciente. Formulações de dosagem de unidade preferidas são aquelas contendo uma dose ou sub-dose diária, como já referido acima, ou uma fração 20 apropriada da mesma, de um ingrediente ativo.
Alguém com prática na arte perceberá que a quantidade ótima e o espaçamento entre as dosagens individuais de um composto de fórmula (I) serão determinados pela natureza e pela extensão da condição que está sendo tratada, pela forma, pela via e pelo local de administração, e do mamífero 25 particular que está sendo tratado, e que tais [parâmetros] ótimos podem ser determinados por meio de técnicas convencionais. Alguém com prática na arte também há de reconhecer que o curso ótimo de tratamento, i.e., a quantidade de doses de composto de fórmula (I) dadas por dia durante um número definido de dias, pode ser determinada por aqueles versados na arte utilizando-se testes convencionais de determinação do curso do tratamento.
Não são indicados efeitos toxicológicos quando um composto de fórmula (I) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável é administrado na faixa de dosagem indicada acima.
Os compostos da presente invenção são úteis pelo fato de que são capazes de inibir a glucosilceramida sintase. Assim, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de diversas doenças de armazenamento de glicolipídeos, como a doença de Gaucher, doença de Sandhoff, doença de Tay-Sachs, doença de Fabry, gangliosidose GM1 etc. Adicionalmente, compostos estes também podem ser úteis no tratamento de condições em que ocorre acúmulo de glicolipídeos, como a doença de Niemann-Pick, mucopolissacaridoses (MPS I, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS VI e MPS VII), mucolipidose de tipo IV e a-manosidose.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de cânceres em que a síntese de glicolipídeos é anormal, como tumores do cérebro, melanoma maligno, adenocarcinoma renal e cânceres resistentes a drogas múltiplas em geral.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de doença causada por organismos infecciosos que usam glicolipídeos de superfície celular como receptores para o organismo infeccioso ou toxina produzida pelo organismo infeccioso.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de doença causada por organismos infecciosos para os quais a síntese de glucosilceramida é processo essencial ou importante, como o fungo patogênico crypíococcus neoformans.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de doença em que ocorre excessiva síntese de glicolipídeos, como, embora sem limitação, aterosclerose, doença do rim policístico e hipertrofia renal diabética.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de distúrbios neuronais, como doença de Alzheimer e epilepsia; e doença degenerativa neuronal, como a doença de Parkinson.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados • 5 no tratamento de lesão neuronal, como lesões da medula espinhal ou AVC.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de obesidade. Portanto, em aspectos adicionais a presente invenção proporciona:
(i) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as 10 condições de a) a e), como um inibidor de glucosilceramida sintase.
| (ii) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença de armazenamento de glicolipídeos. Exemplos de doença do armazenamento de glicolipídeos que pode ser tratada incluem, embora sem 15 limitação: doença de Gaucher, doença de Sandhoffs, doença de Tay-Sachs disease, doença de Fabry ou gangliosidose GM1.
(iii) o uso de um composto de fórmula (I), porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças de Niemann-Pick de tipos A e C.
(iv) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de mucopolissacaridose de tipo I, mucopolissacaridose de tipo IIID, mucopolissacaridose de tipo IIIA, mucopolissacaridose de tipo VI ou mucopolissacaridose de tipo VII.
(v) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de α,-manosidose ou mucolipidose de tipo IV.
(vi) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de cânceres em que a síntese de glicolipídeos é anormal, incluindo, embora sem limitação, câncer neuronal, incluindo neuroblastoma, câncer do cérebro, adenocarcinoma renal, melanoma maligno, melanoma múltiplo e cânceres resistentes a drogas múltiplas.
-5 (vii) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e); na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de doença de Alzheimer, epilepsia ou ataque.
(viii) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para uso no 10 tratamento de doença de Parkinson.
| (ix) o uso do composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de lesão espinhal.
(x) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de doença causada por microorganismos infecciosos que utilizam glicolipídeos sobre a superfície de células, como receptores para o próprio organismo ou de toxinas produzidas pelo organismo.
(xi) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de doença causada por organismos infecciosos para os quais a síntese de glucosilceramida é um processo essencial ou importante, como, embora sem limitar-se a patologias associadas com infecções do fungo patogênico cryptococcus neoformans.
(xii) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de doenças associadas com síntese anormal de glicolipídeos incluindo, porém sem limitação, doença do rim policístico, hipertrofia renal diabética e aterosclerose.
(xiii) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma condição tratável mediante a administração de um gangliosídeo, como gangliosídeo GM1. Exemplos desses tipos de condições são a doença de Parkinson, AVC e lesões na medula espinhal.
(xiv) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para tomar um mamífero masculino reversivelmente infértil.
(xv) o uso de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e), na manufatura de um medicamento para o tratamento de obesidade, p. ex. como um supressor do apetite.
(xvi) método para o tratamento de uma doença de armazenamento de glicolipídeos, p. ex. doença de Gaucher, doença de Sandhoff, doença de Tay-Sachs ou gangliosídeo GM1, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xvii) um método para o tratamento de doenças de NiemannPick de tipos A e C, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xviii) um método para o tratamento de mucopolissacaridose de tipo I, mucopolissacaridose de tipo IIID, mucopolissacaridose de tipo IIIA, mucopolissacaridose de tipo VI ou mucopolissacaridose de tipo VII que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xvix) um método para o tratamento de uma cu-manosidose ou mucolipidose de tipo IV que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xx) um método para o tratamento de cânceres em que a síntese de glicolipídeos é anormal, incluindo, porém sem limitação, câncer neuronal incluindo neuroblastoma, câncer do cérebro, adenocarcinoma renal, melanoma maligno, mieloma múltiplo e cânceres resistentes a drogas • 5 múltiplas, que compreende a etapa de administrar a um paciente a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xxi) um método para o tratamento de doença de Alzheimer, epilepsia ou AVC que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a composto de fórmula (I) porém sem as condições de b a) a e).
(xxii) um método para o tratamento de doença de Parkinson, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xxiii) um método para o tratamento de lesão espinhal que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xxiv) um método para o tratamento de doença causada por microorganismos infecciosos que utilizam glicolipídeos sobre a superfície de 20 células como receptores para o próprio organismo ou de toxinas produzidas pelo organismo que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xxv) um método para o tratamento de doença causada por 25 organismos infecciosos para os quais a síntese de glucosilceramida é um processo essencial ou importante, como, embora sem limitar-se a patologias associadas com infecções do fungo patogênico cryptococcus neoformans que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
(xxvi) um método para o tratamento de doenças associadas com à síntese anormal de glicolipídeos incluindo, porém sem limitação, doença do rim policístico, hipertrofia renal diabética e aterosclerose, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a . 5 composto de fórmula (1) porém sem as condições de a) a e).
(xxvii) um método para o tratamento de uma condição tratável mediante a administração de um gangliosídeo, como o gangliosídeo GM1, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e). Exemplos 10 desses tipos de condições são a doença de Parkinson, AVC e lesões da medula k espinhal.
(xxviii) um método para tomar um mamífero masculino reversivelmente infértil, que compreende a etapa de administrar ao referido mamífero masculino uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) 15 porém sem as condições de a) a e).
(xxix) um método para o tratamento de obesidade, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de a composto de fórmula (I) porém sem as condições de a) a e).
A invenção também proporciona o uso de um composto de 20 fórmula (I) porém sem as condições de a) a e) para o tratamento das doenças e condições indicadas acima.
Figura 1: mostra vias representativas para o metabolismo de glicolipídeos em células mamíferas. A reação catalisada com glucosilceramida sintase, a combinação de difosfato de uridina-glucose e 25 ceramida a glucosilceramida, é conhecida. Representa-se também vias que utilizam enzimas que resultam em doenças do armazenamento de glicolipídeos humanos, e também a reação de glucosilceramida sintase inibida por N-butildeoxinojirimicina (NB-DNJ). Abreviaturas: UDP-Glc, difosfoglucose de uridina; Cer, ceramida; Sial, ácido siálico; Gal, galactose;
GalNAc, N-acetilgalactosamina; Glc, glucose; e
Figura 2: mostra (a) um cromatograma de cromatografia de camada fina (TLC) da fração lipídica não-polar extraída de células de carcinoma da mama MCF-7 tratadas durante 7 dias com 50 μΜ de composto - 5 (I) do exemplo 2, células de carcinoma da mama MCF-7 (2) e (3) representam um padrão de glucosilceramida; e (b) representa uma medição da intensidade da banda de glucosilceramida do cromatograma de TLC relativamente ao fundo, sendo que (1) representa amostra de composto do exemplo 2 tratada, e (2) o controle não-tratado.
Todas as publicações, incluindo, embora sem limitação
I patentes e pedidos de patentes, citadas neste relatório descritivo, são incorporadas aqui por referência como se cada publicação individual fosse indicada especificamente e individualmente como incorporada aqui integralmente por referência.
A invenção será descrita agora com referência aos exemplos a seguir, que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a abrangência da presente invenção.
Exemplo 1 - l-propil-2-(hidroximetila)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) 2,3,4,6-Tetra-O-benzil-l ,5-di-O-mesil-D-glucitol
BnO
2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-glucitol (45 g) foi dissolvido em piridina (200 ml) e adicionado ao longo de 30 min. a uma solução de cloreto de mesila (15 ml) em piridina (100 ml) a 0°C. A solução transparente foi armazenada a 4 C de um dia para o outro, após o que análise de TLC demonstrou o término da reação. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e água/gelo. As frações orgânicas foram lavadas com ácido clorídrico a 5 %, depois com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secadas (Na2SO4) e concentradas dando um óleo amarelo/laranja. O óleo foi azeotropizado com tolueno e usado diretamente na etapa seguinte.
b)______________________l-propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenil-metóxi)metil1 piperidina(2S.3R,4R,5S)
BnO^ BnO
BnO ^OBn
2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-glucitol bruto (988 o
mg) foi dissolvido em n-propilamina (10 ml) e agitado a 55 C durante 4 dias. Análise de TLC indicou que a reação havia se completado. A mistura de reação foi concentrada e óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de eluição de 0 —> 16 % acetato de etila/éter de petróleo) dando l-propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)-metil] Piperidina, (2S,3R,4R,5S) (610 mg, 73 %).
RMN ‘H (CDC13): δ □ 0,9 (3H, t), 1,4 (2H, m), 2,45 (2H, m),
2.6 (1H, m), 2,8 (1H, dd, J = 5, 11Hz), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, m), 3,6 (2H, m),
3.7 (1H, dd), 4,4-4,8 (8H, m, OCH2Ph), 7,2-7,4 (20H, m, ArH).
c) l-propil-2-(hidroximetila)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) Hõ HO ^OH l-propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil]
Piperidina, (2S,3R,4R,5S) (610 mg) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2 (300 mg). TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e o filtrado foi concentrado. A solução foi diluída com água (10 ml) e lentamente adicionada sobre 5 g de resina Dowex 50X4-200 que havia sido pré-lavada com ácido clorídrico. A resina foi lavada com água e, depois, eluída com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa concentrada:água. Frações de produto foram concentradas dando l-propil-2-(hidroximetila)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (200 mg, 90 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN Ή (D2O): δ 0,75 (3H, t), 1,35 (2H, m), 2,45 (3H, m),
2,75 (1H, dd, J = 5, 12,5Hz), 3,0 (1H, dd, J = 4, 9Hz), 3,3 (1H, t), 3,45 (1H, . 5 m), 3,6 (1H, dd, J = 5, 10Hz), 3,7 (2H, m).
Exemplo 2 - l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a)______l-butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil1______piperidina, (2S,3R,4R,5S)
BnO
BnO—
BnO
L-OBn
2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-glucitol bruto (Exemplo la), 30 g) foi dissolvido em n-butilamina (200 ml) e agitado a 50 C durante 4 dias. Análise por TLC indicou que a reação havia se completado. A mistura de reação foi concentrada e óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de eluição de 0 % acetato de etila/éter de petróleo) dando l-butil-3,4,515 tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (23 g, 90 %).
RMN ’H (CDC13): δ □ 0,9 (3H, t), 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m),
2,5 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,9 (1H, dd, J = 6, 12Hz), 3,4 (1H, m), 3,5 (1H, AB quarteto J = 10Hz), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,7 (1H, dd, J = 2, 13Hz), 3,8 20 (1H, dd, J = 6, 10Hz), 4,4-4,9 (8H, m, OCH2Ph), 7,2-7,4 (20H, m, ArH).
b) l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
OH l-butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (15 g) foi dissolvido em MeOH (300 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2
J f $ *: < :r. *‘J **· (5 g). TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e o filtrado foi concentrado a cerca de 50 ml. A solução foi lentamente adicionada sobre 70 g de resina Dowex 50 X 12-200 que havia sido pré-lavada com ácido clorídrico.
- 5 A resina foi lavada com água e, depois, eluída com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa conc.:água. Frações de produto foram concentradas dando 1butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (4,8 g, 85 %) como um óleo incolor,
RMN ’H (D2O): δ 0,90 (3H, t), 1,31 (2H, m), 1,49 (2H, m), 10 2,53 (1H, dd), 2,63 (1H, ddd), 2,72 (1H, ddd), 2,87 (1H, dd), 3,14 (1H, q), ! 3,44 (1H, t), 3,61 (1H, ddd), 3,75 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,89 (1H, dd).
Exemplo 3 - l-pentil-2-(hidroximetil)-3A5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a)______l-pentil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenil-metóxi)metill______piperidina, (2S.3R.4R.5S)
^OBn
2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-glucitol bruto (Exemplo la), 1 g) foi dissolvido em n-pentilamina (10 ml) e agitado a 55°C durante 4 dias. Análise por TLC indicou que a reação havia se completado. A mistura de reação foi concentrada e o óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de eluição de 0 20 —> 12 % acetato de etila/éter de petróleo) dando l-pentil-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S). (680 mg, 76 %).
RMN ’H (CDC13): δ □ 1,0 (3H, t), 1,2 (2H, m), 1,4 (4H, m), l, 6 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5, 10,5Hz), 3,55 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 4,6-5,05 (8H, m, OCH2Ph), 7,4-7,5 (20H, m, ArH).
b) l-pentil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
HO
HO
HO ^OH l-pentil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (680 mg) foi dissolvida em MeOH (10 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2 (300 mg). TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi diluído com água e carregado lentamente sobre 5 g de resina Dowex 50 X 4-200 que havia sido pré-tratada com ácido clorídrico. A resina foi lavada com água e depois eluída com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa conc.:água. Frações de produto foram concentradas dando l-pentil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (240 mg, 90 %) como um sólido semelhante a goma.
RMN 'H (D2O): δ 0,75 (3H, t), 1,15 (4H, m), 1,35 (2H, m),
2,35 (1H, dd, J = 10, 12,5Hz), 2,5 (2H, m), 2,7 (1H, dd, J = 5, 12Hz), 3,0 (1H, dd, J = 4, 9Hz), 3,25 (1H, t), 3,45 (1H, m), 3,6 (1H, dd, J = 5, 10Hz), 3,75 (2H, m).
Exemplo 4 - l-heptil-2-(hidroximetil)-3A5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) a) 1 -heptil-3 A5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenil-metóxi)metill piperidina, (2S,3R,4R,5S)
BnO BnO
BnO ^OBn
2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-di-O-mesil-D-glucitol bruto (Exemplo la), Ig) foi dissolvido em n-heptilamina (10 ml) e agitado a 55°C durante 4 dias. Análise por TLC indicou que a reação havia se completado. A mistura de reação foi concentrada e óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de eluição de 0 —> 25 % éter de dietila/éter de petróleo) dando l-heptil-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil) piperidina, (2S,3R,4R,5S) (690 mg, 76 %).
RMN Ή (CDC13): δ □ 0,9 (3H, t), 1,3 (8H, m), 1,4 (2H, m), . 5 2,5 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,9 (1H, dd, J = 5, 11Hz), 3,4 (1H, m), 3,55 (2H,
m), 3,7 (2H, m), 3,8 (1H, dd, J = 6, 13Hz), 4,4-4,9 (8H, m, OCH2Ph), 7,2-7,4 (20H, m, ArH).
b) l-heptil-2-(hidroximetil)-3A5-Piperidinatriol, (2S.3R.4R.5S)
l-heptil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (690 mg) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2 (350 mg). TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e o filtrado concentrado. O concentrado foi diluído com água (5 ml) e carregado lentamente sobre 5 g de resina Dowex 50X4-200 que havia sido pré-lavada com ácido clorídrico. A resina foi lavada com água e depois eluída com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa conc.:água. Frações de produto foram concentradas dando l-heptil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (260 mg, 90 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN ’H (D2O): δ 0,7 (3H, t), 1,1 (8H, m), 1,3 (2H, m), 2,45 (3H, m), 2,7 (1H, dd, J = 5, 10Hz), 2,95 (1H, dd, J = 4, 9Hz), 3,25 (1H, t), 3,4 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 5,5, 9,5Hz), 3,65 (2H, m).
Exemplo 5 - l-butil-2-hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol„ (2S,3S,4R,5S)
a) 2,3,4.6-Tetra-Q-benzil-D-galactitol
BriO
OH
2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-galactopiranose (107 g) foi dissolvido em etanol (0,6 1) e, enquanto se agitava a 0°C, adicionou-se boroidreto de sódio (31 g). Após agitar de um dia para o outro, análise de TLC indicou o término da reação. A solução de etanol foi repartida entre água 5 (3 1) e éter (1,5 1). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada.
O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia por vaporização • instantânea (gradiente de eluição utilizando 20 —> 50 % de acetato de etila/éter de petróleo) e depois cristalizado de uma mistura de acetato de etila/éter de petróleo dando 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galactitol (97 g, 91 %) 10 como um sólido branco.
k RMN (CDC13): δ 2,4 (1H, bs), 3,35 (1H, bs), 3,55 (2H, m),
3,8 (3H, m), 3,9 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,4-4,8 (8H, m, OCH2Ph), 7,2-7,4 (20H, m, ArH). Espectro de massa: m/z 543 (M+H)+ 565 (M+Na)+.
b) 2,3,4,6-Tetra-O-benzil-l ,5-di-Q-mesil-D-galactitol
BnO
2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-galactitol (7,6 g) foi agitada a 0°C em piridina (20 ml) e adicionou-se uma solução de cloreto de mesila (2,5 ml) em piridina (20 ml). A solução foi armazenada a 4°C de um dia para o outro. Análise de TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e água/gelo. As frações orgânicas foram lavadas com ácido clorídrico a 5 %, depois com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada (Na2SO4) e concentrada dando um óleo incolor que foi usado diretamente na etapa seguinte.
c) l-butil-3,4,5-tris (fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)-metill piperidina, (2S,3S,4R,5S)
OBo
O 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-galactitol bruto ο foi dissolvido em n-butilamina (50 ml) e agitada a 55 C para 5 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de eluição de 5 —> 16 % de acetato de etila/éter de petróleo) dando l-butil-3,4,5tris(femlmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3S,4R,5S) (4,8 g, 59 % de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-galactitol) como um óleo incolor.
RMN ’H (CDC13): δ 0,9 (t, 3H, J = 6Hz), 1,25 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,8 (1H, m), 4,3-4,6 (8H, m, OCH2Ph), 7,15-7,3 (20H, m, ArH).
d) l-butil-2-hidroximetil)-3.4,5-Piperidinatriol, (2S.3S.4R.5S)
l-butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3S,4R,5S) (4,8 g) foi dissolvido em metanol (100 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2 (2,5 g). TLC indicou o término da reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e concentrada a uma solução aquosa de 25 ml. Esta solução foi carregada lentamente sobre 40 ml de resina Amberlite IR-120 (plus) que havia sido prélavada com ácido clorídrico. A resina foi lavada com água, depois eluída com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa conc.:água. (500 ml). Frações de produto foram concentradas dando l-butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3S,4R,5S) (1,27 g, 70 %) como um óleo incolor.
RMN ’H (D2O): δ 0,95 (3H, t), 1,35 (m, 2H), 2,61 (1H, dd), 2,70 (1H, m), 2,87 (1H, dd), 2,95 (1H, ddd), 3,76 (1H, ddd), 3,78 (1H, dd),
3,90 (1H, dd), 3,94 (1H, ddd), 4,06 (1H, dd).
Exemplo 6 - l-nonil-2-(hidroximetil)-3,4.5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) a) l-nonil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi) metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S)
2,3,4,6-tetra-O-benzil-l ,5-di-O-mesil-D-glucitol bruto (Exemplo la), 1,0 g) foi dissolvido em nonilamina (1,2 ml) e agitada a 55 C durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gradiente de eluição de 0 —> 12 % éter de etila/éter de petróleo) dando l-nonil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (660 mg, 71 %).
RMN ’H (300MHz, CDC13) δ 0,88 (3H, t, J 7Hz); 1,14-1,40 (12H, m); 1,40-1,55 (2H, m); 2,43-2,54 (2H, m); 2,60-2,71 (1H, m); 2,84 (1H, dd, J = 12, 5Hz); 3,30-3,36 (1H, m); 3,42-3,57 (2H, m); 3,64 (1H, dd, 9, 5Hz); 3,67 (1H, dd, J = 11, 3Hz); 3,78 (1H, dd, J = 9, 6Hz); 4,47 (2H, ABq); 4,56-
4,72 (4H, m); 4,78 (2H, ABq); 7,18-7,42 (20H, m).
b) l-nonil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
J •-oh l-nonil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (660 mg) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e agitado de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de PdCl2 (300 mg). A mistura de reação foi filtrada através de celite (seguido de uma lavagem com metanol/água) e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado por meio de absorção sobre resina Dowex 50 X 4200 (8 g) e eluição com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa:água dando 1nonil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (160 mg, 61 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN *H (300MHz, CD3OD) δ 0,91 (3H, m); 1,3 (12H, bs);
1,45-1,58 (2H, m); 2,53-2,69 (2H, m); 2,70-2,84 (2H, m); 3,00-3,07 (1H, m);
3,35-3,42 (1H, m); 3,49-3,58 (1H, m); 3,70 (1H, dd, J = 9, 5Hz); 3,78-3,89 (2H, m). MS m/z 290,4 (M+H)+.
. 5 Exemplo 7 - l-(l-etil)propil-2-(hidroximetil)-3 A5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,58)
a) 1 -(l-etil)propil-3 A5-tris(fenilmet0xi)-2-[(fenilmet0xi)metill piperidina.
(2S,3R,4R,5S)
l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (4,0 g) foi dissolvido em 1-etil propilamina (6 ml) e agitado a 55 C durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 15 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando 1-(1etil)propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (1,46 g, 33 %) como um óleo amarelo claro.
RMN ]H (CDC13): δ 0,79-0,86 (6H, m), 1,17-1,30 (4H, m),
2,30-2,41 (1H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 12, 5Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 3,66-3,73 (2H, m), 3,83 (1H, dd, J - 9, 6Hz), 4,50 (2H, s), 4,63-4,79 (4H, m), 4,83 (2H, ABq), 7,23-7,42 (20H, m).
b) 1 -(1 -etil)propil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de l-(l-etil)propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenil-metóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (1,46 g) em metanol (15 ml) adicionou-se PdCl2 (750 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de apresentando de um dia para o outro. Análise de TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de absorção sobre 8,5 g de resina Dowex 50X4-200, e eluição com uma mistura a 1:7 de amônia aquosa a 28 %:água deu, após liofilização, l-(l-etil)propil-2-(hidroximetil), 5 3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (530 mg, 92 %) como um sólido branco.
RMN ’H (D2O): δ 0,82 (6H, t, J = 7Hz), 1,29-1,58 (4H, m), 2,41-2,52 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J = 13, 5Hz), 3,16 (1H, dd, J 10, 4Hz), 3,36-
3,44 (1H, m), 3,47-3,56 (1H, m), 3,69-3,77 (3H, m). MS m/z 234 (M+H)+.
Exemplo 8 - l-(3-metil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
I a) 1 -(3-metil)butil-3.4.5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metil1 piperidina, (2S,3R,4R,5S)
^OBn l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (4,0 g) foi dissolvido em isoamilamina (4 ml) e agitado a 55°C para 4 dias. A 15 mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 20 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-(3-metil)butil-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (2,53 g, 67 %) como um óleo incolor.
RMN ’H (CDC13): δ 0,80 (6H, d, J = 6Hz), 1,12-1,33 (3H, m),
2,39-2,50 (2H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J = 11, 4Hz), 3,26-3,32 (1H, m), 3,38-3,52 (2H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 3,74 (1H, dd, J = 11, 6Hz),
4,43 (2H, ABq), 4,52-4,67 (4H, m), 4,75 (2H, ABq), 7,18-7,30 (20H, m).
b) l-(3-metil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de l-(3-metil)butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-, [(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (2,53 g) em metanol (30 ml) adicionou-se PdCl2 (1,2 g). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de absorção sobre 12 g de resina Dowex 50X4-200, e eluição com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água deu l-(3-metil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (960 mg, 97 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN ’H (D2O): δ 0,83 (6H, dd, J = 7, 1Hz), 1,26-1,42 (2H, m), 1,43-1,55 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J = 12, 10Hz), 2,57 (1H, ddd, J = 12, 10,6Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 12, 10,6Hz), 2,81 (1H, dd, J = 12, 5Hz), 3,08 (1H, dd, J = 10, 5Hz), 3,36 (1H, t, J = 9Hz), 3,54 (1H, ddd, J = 10, 9,5Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10, 6Hz), 3,75-3,87 (2H, m). MS m/z 234 (M+H)+.
Exemplo 9 - l-(2-fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) l-(2-fenil)etil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metil) piperidina, (2S,3R,4R,5S) [I J
Coen l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (5,0 g) foi dissolvido em fenetilamina (10 ml) e agitado a 55°C para 3 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 30 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-(2-fenil)etil-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, , (2S,3R,4R,5S) (3,2g, 71 %) de um óleo incolor.
RMN ’H (CDC13): δ 0,86-0,98 (2H, m), 1,16-1,28 (2H, m),
2,56-2,7 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 11, 4Hz), 2,98-3,06 (1H, m), 3,41-3,46 (1H, m), 3,46-3,60 (2H, m); 3,66 (1H, dd, J = 9, 6Hz);
3,75 (1H, dd, J 10, 3Hz), 3,87 (1H, dd, J = 10, 6Hz), 4,52 (2H, ABq), 4,604,74 (4H, m), 4,53 (2H, ABq), 7,10-7,38 (25H, m).
- 5 b) l-(2-fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) |l J
L-OH
A uma solução de l-(2-fenil)etil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)metil] piperidina, , (2S,3R,4R,5S) (4,0 g) em metanol (30 ml) adicionou-se PdCl2 (1,4 g). A mistura de reação foi agitado sob uma atmosfera I de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da 10 reação e a mesma foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi absorvido sobre 20 g de resina Dowex 50X4-200 e eluída com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água. As frações de produto foram liofilizada e, depois, purificadas por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 20 % de MeOH/diclorometano) 15 dando l-(2-fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (970 mg, 81%) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN ‘H (D2O): δ 2,50 (1H, dd, J = 12, 10Hz), 2,68-2,97 (5H, m), 3,3 (1H, dd, J = 9, 5Hz), 3,36 (1H, t, J = 9Hz), 3,51-3,61 (1H, m), 3,66-
3,73 (2H, m), 3,74-3,83 (1H, m), 7,18-7,37(5H, m). MS m/z 268 (M+H)+.
Exemplo 10 - l-(3-fenil)propil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) l-(3-fenil)propil-3.4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metil1 piperidina, (2S,3R,4R,5S)
l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (5,0 g) foi dissolvido em 3-fenilpropilamina (5 ml) e agitado a 55 C durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 25 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-(3. 5 fenil)propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (4,25 g, 100 %) como um óleo amarelo claro.
RMN ’H (CDC13): δ 1,72-1,84 (2H, m), 2,54-2,64 (4H, m),
2,70-2,80 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 11, 5Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 3,46-3,62 (2H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 3,84 (1H, dd, J = 10, 6Hz), 4,52 (2H, ABq), 4,6210 4,75 (4H, m), 4,84 (2H, ABq), 7,12-7,39 (25H, m).
I b) 1 -(3-fenil)propil-2-(hidroximetil)-3.4,5-PiperidinatrioL (2S.3R.4R.5S)
A uma solução de l-(3-fenil)propil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (4,2 g) em metanol (40 ml) adicionou-se PdCl2 (1,6 g). A mistura de reação foi agitada sob uma 15 atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi absorvido sobre 20 g de resina Dowex 50X4-200 e eluída com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água. As frações de produto foram liofilizadas e, depois, purificadas por meio de 20 cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 20 % de MeOH/diclorometano) dando l-(3-fenil)propil-2-(hidroximetil)-3,4,5Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (1,36 g, 71 %) como uma goma transparente.
RMN *H (D2O): δ 1,69-1,82 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 12, 10Hz), 2,51-2,72 (4H, m), 2,78 (1H, dd, J = 13, 5Hz), 3,05 (1H, dd, J = 11, 25 5Hz), 3,34 (1H, t, J = 9Hz), 3,52 (1H, ddd, J = 10, 9,5Hz), 3,66 (1H, dd, J =
10, 5Hz), 3,71-3,81 (2H, m), 7,17-7,35 (5H, m). MS m/z 282 (M+H)+.
Exemplo 11 - l-(l-etil)hexil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) 1 -(2-etil)hexil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metill piperidina, (2S,3R,4R,5S)
l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (5,0 g) foi dissolvido em 2-etil hexilamina (5 ml) e agitada a 55°C durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 17,5 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-(2etil)hexil-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (2,6 g, 57 %) as a óleo incolor.
RMN ’H (CDC13): δ 0,75-0,93 (6H, m), 1,17-1,38 (9H, m), 2,16 (1H, dd, J = 13, 6Hz), 2,25-2,36 (2H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 3,02-3,09 (1H, m), 3,24-3,36 (2H, m), 3,40-3,51 (2H, m), 3,60 (1H, dd, J = 10, 6Hz), 4,53 (2H, ABq), 4,62-4,76 (4H, m), 4,85 (2H, ABq), 7,18-7,31 (20H, m).
b) l-(2-etil)hexil-2-(hidroximetil)-3A5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de l-(2-etil)hexil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (2,6 g) em metanol (20 ml) adicionou-se PdCl2 (900 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi absorvido sobre 13 g de resina Dowex 50X4-200 e eluído com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água. As frações de produto foram então purificadas por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 10 % de MeOH/diclorometano) dando, após liofilização, l-(l-etil)hexil-2(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (320 mg, 28 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN ‘H (CDC13): δ 0,68-0,80 (6H, m), 1,08-1,32 (9H, m),
2.30- 2,46 (3H, m), 2,60 (1H, dd, J = 13, 5Hz), 2,90 (1H, dd, J = 12, 6Hz),
3.30- 3,38 (1H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J = 13, 9Hz), 3,66 (1H, dd, J = 9, 5Hz), 3,74 (1H, dd, J = 11, 7Hz). MS m/z 276 (M+H)+.
Exemplo 12 - l-(2-etil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) 1 -(2-etil)butil-3.4.5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metin piperidina, (2S,3R,4R,5S)
BnO^
BnO
BnO ^OBn l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (3,0 g) foi dissolvido em 2-etilbutilamina (2,5 ml) e agitado a 55°C durante 4 15 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 12 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-(2etil)butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (1,93 g, 74 %) como um óleo incolor (Rf: 0,25, 20 % de 20 acetato de etila/éter de petróleo) que foi usado diretamente no estágio seguinte.
b) 1 -(2-etil)butil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
HOHO
HO ^OH
A uma solução de l-(2-etil)butil-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2[(fenilmetóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (1,93 g) em metanol (20 ml) adicionou-se PdCl2 (800 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o . 5 término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de absorção sobre 10 g de resina Dowex 50X4-200 e eluição com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água deu, após liofilização, l-(2-etil)butil-2-(hidroximetil)-
3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (735 mg, 94 %) como um sólido branco.
RMN ’H (CDC13): δ 0,78 (6H, t, J = 7Hz), 1,14-1,30 (5H, m), ( 2,32-2,48 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J = 13, 5Hz), 2,92 (1H, dd, J = 13, 6Hz),
3,37 (1H, t, J = 9Hz), 3,47 (1H, ddd, J = 10, 9,4Hz), 3,57 (1H, dd, J = 11, 7Hz), 3,68 (1H, dd, J = 9, 6Hz), 3,77 (1H, dd, J = 11, 4Hz). MS m/z 248 (M+H)+
Exemplo 13 - l-r(2R)-(2-metil-2-fenil)etil1-2-(hidroximetil)-3,4.5Piperidinatriol, (2S.3R.4R.5S)
a) l-r(2R)-(2-metil-2-fenil)etill-3A5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metil] Piperidina (2S.3R.4R.5S)
Me -N. A.
ΒηΟ’\Ύ2^Α>>Χ'^ Ii
BnO—
BnO H
OBn l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (2,5 g) foi dissolvido em DMF (3 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (1,5 ml) e R(+)-3-metilfenetilamina (1 g) e a reação foi agitado a 5 5 °C durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 25 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-[(2R)-(225 metil-2-fenil)etil]-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (740 mg, 32 %) como um óleo amarelo claro.
RMN ’H (CDC13): δ 1,21-1,27 (3H, m), 2,52-2,59 (1H, m),
2,70-2,95 (4H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 12, 9Hz), 3,74 (1H, dd, J = 11, 3Hz), 3,86 (1H, dd, J = 9, 6Hz), 4,47-4,69 (6H, m), 4,83 (2H, ABq), 7,17-7,37 (25H, m).
. 5 b)_________l-r(2R)-(2-metil-2-fenil)etil1-2-(hidroximetil)-3,4,5-PÍDeridinatrioL (2S,3R,4R,5S)
Me
Π Ί
L.eH
A uma solução de l-[(2R)-(2-metil-2-fenil)etil]-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metil] Piperidina (2S,3R,4R,5S) (740 mg) em metanol (15 ml) adicionou-se PdCl2 (300 mg). A mistura de reação foi 10 agitado sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de absorção sobre 10 g de resina Dowex 50X4-200 e eluição com uma mistura a 1:7 de 28 % de amônia aquosa:água deu, após liofilização, l-[(2R)-(2-metil-215 fenil)etil]-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (300 mg, 92 %) como um sólido semelhante a uma goma.
RMN ’H (CDC13): δ 1,18 (3H, d, J = 5Hz), 2,42 (1H, dd, J = 12, 9Hz), 2,56-2,87 (5H, m), 3,29 (1H, t, J = 9Hz), 3,39-3,66 (4H, m), 7,077,23 (5H, m). MS m/z 282,3 (M+H)+.
Exemplo 14 - l-K2S)-(2-metil-2-fenil)etil]-2-(hidroximetil)-3,4,5piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
a) l-r(2S)-(2-metil-2-fenil)etil1-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-r(fenilmetóxi)metila1 piperidina, (2S,3R,4R,5S)
l,5-Di-O-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (2,5 g) foi dissolvido em DMF (3 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (1,5 ml) e S(-)-P-metilfenetilamina (1 g) e a reação foi agitada a 55°C durante 5 dias. A mistura de reação foi repartida entre NaOH aquoso (1M, 30 ml) e . 5 acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada. Óleo bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 17 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-[(2S)-(2metil-2-fenil)etil]-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)-metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (700 mg, 31%) como um óleo amarelo claro.
I RMN ’H (CDC13): δ 1,17-1,21 (3H, m), 2,55-2,64 (1H, m),
2,79 (1H, dd, J = 12, 7Hz), 2,87 (1H, dd, J = 13, 6Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13, 7Hz), 3,20-3,26 (1H, m), 3,40-3,54 (3H, m), 3,69 (1H, dd, J = 10, 2Hz), 3,84 (1H, dd, J = 13, 7Hz), 4,46-4,70 (6H, m), 4,8 (2H, ABq), 7,09-7,38 (25H, m).
b)__________l-r(2S)-(2-metil-2-fenil)etill-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de l-[(2S)-(2-metil-2-fenil)etil]-3,4,5tris(fenilmetóxi)-2-[(fenilmetóxi)metila] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (700 mg) em metanol (15 ml) adicionou-se PdCl2 (300 mg). A mistura de reação foi 20 agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Análise por TLC indicou o término da reação e esta foi filtrada através de um tablete de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de absorção sobre 10 g de resina Dowex 50X4-200 e eluição com uma mistura a 1:7 de 28 % amônia:água deu, após liofilização, l-[(2S)-(2-metil-2-fenil)etil]-225 (hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S) (250 mg, 81 %) como um sólido semelhante a uma goma.
44 p : : : í: :·* L: ’<
RMN ’H (CDC13): δ 1,17 (3H, d, J = 5Hz), 2,45 (1H, dd, J =
13, 10Hz), 2,59 (1H, dd, J = 13, 4Hz), 2,64-2,86 (3H, m), 2,95 (1H, dd, J =
14, 6Hz), 3,34 (1H, t, J = 5Hz), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 8, 5Hz),
3,74 (1H, dd, J = 11, 6Hz), 7,08-7,23 (5H, m). MS m/z 282,3 (M+H)+. Exemplo 15 - l-r(4-metoxifenil)metil]-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2- [(fenilmetóxi)metill piperidina, (2S,3R,4R,5S) [intermediário protegido]
l,5-Di-0-metanossulfonil-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (25 g) foi dissolvido em 4-metoxibenzilamina (50 ml) e agitado a 55 C durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada e o óleo marrom resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 23 % de éter de dietila/éter de petróleo) dando l-[(4-metoxilfenil)metil]-3,4,5-tris(fenilmetóxi)-2-[(fenil- metóxi)metil] piperidina, (2S,3R,4R,5S) (17,1 g, 75 %) como um óleo amarelo claro.
RMN ’H (CDC13): δ 2,50-2,60 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 13, 4Hz), 3,39-3,44 (1H, m), 3,51-3,61 (2H, m), 3,64-3,80 (3H, m), 3,84 (3H, s),
3,70-3,77 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,58-4,69 (4H, m), 4,85 (2H, ABq), 6,87 (2H, d, J = 7Hz), 7,18 (2H, d, J = 7Hz), 7,26-7,40 (20H, m).
Dados Biológicos
Os compostos da invenção foram analisados (Tabela 1) para se determinar suas concentrações IC5o contra galactosidase e glucosilceramida sintase. Neste último caso, realizou-se análises de acordo com os métodos descritos em Jacob and Scudder, Methods in Enzymology, (1994), 230, 280. No caso da glucosilceramida sintase, realizou-se análises de acordo com o método descrito em Platt et al, J. Biol. Chem., (1994), 269, 27108.
Tabela 1
Composto β-galactosidase de Canavalia ensiformis (Jack bean) (IC50 μΜ) β-galactosidase de ceramida de camundongo (IC50 μΜ) lactase de intestino suíno (Ki μΜ) α-galactosidase de grão de café (IC50 μΜ) Glucosilcerami da sintase (IC50 μΜ)
NB-DGJ 3,4 370 85 12,6 32,5
Exemplo 5 280 não inibidor 8000 72 73,1
Tabela 2 apresenta dados para enzimas humanas. O ensaio de inibição de GCS foi realizado essencialmente como descrito em Platt et al, J. Biol. Chem., (1994), 269, 27108, sendo que a fonte de enzima é GCS humana 5 recombinante expressa em células de insetos. As análises de glucosidase foram realizadas conforme descrito (Biochemical Genetics, A Laboratory Manual, Oxford University Press) exceto por se ter usado substratos ligados a p-nitrofenila em lugar de substratos ligados a metilumbeliferona. Tabela 2
Composto GCS humana (IC50 μΜ) β-glucosidase humana (IC50 μΜ) a-glucosidase humana (IC50 μΜ) β-galactosidase humana (Ki μΜ))
NB-DNJ 15 960 < 20 μΜ Nenhuma inibição a 1 mM
NB-DGJ Não testado Não-inibidora Não-inibidora 40
Exemplo 2 10,6 Não-inibidora Não-inibidora Não-inibidora
Exemplo 3 4.0 Não-inibidora Não-inibidora Não-inibidora
Assim, os compostos da invenção apresentam ação menos inibidora contra ambas as glucosidases e galactosidases (reduzindo assim efeitos colaterais) do que compostos, como NB-DNJ ou NB-DGJ, ao mesmo tempo em que conservam atividade contra glucosilceramida sintases.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1-pentil-2-(hidroximetil)-3,4,5-Piperidinatriol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é (2S,3R,4R,5S)-
2. Uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, e um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é um inibidor de glucosilceramida sintase.
5 10. Uso acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para o tratamento de doença de Sandhoff, doença de Tay-Sachs ou gangliosidose GM1.
5. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para o tratamento de uma doença de armazenamento de glicolipídeo.
6. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita doença do armazenamento de glicolipídeos é doença de Gaucher, doença de Sandhoff, doença de Tay-Sachs, doença de Fabry ou gangliosidose GM1.
7. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para o tratamento da doença de Niemann-Pick de tipo C, mucopolissacaridose de tipo I, mucopolissacaridose de tipo IIID, mucopolissacaridose de tipo IIIA, mucopolissacaridose de tipo VI, mucopolissacaridose de tipo VII, α-manosidose ou mucolipidose de tipo IV.
8. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para o tratamento da doença de Alzheimer, epilepsia, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson ou lesão espinhal.
Petição 870190098789, de 02/10/2019, pág. 9/11
9. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para tratamento de doenças associadas com síntese anormal de glicolipídeos, p. ex. doença do rim policístico, hipertrofia renal diabética e aterosclerose.
10 tipo C.
11. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para tratamento de doença de Niemann-Pick
12. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para tratamento de doença de Parkinson.
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