HU229428B1 - Pharmaceutically active piridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

99155™1411β~Κ>

Μ találmány glükozlloaremid szintáz (GCS; UDF-glükóz:

ceramid glikoziltrannzferáz UDP-gXükóz: N-aoilfingoszin D-giükozíltransz.feráz, BC 2,4.1.80) inhibitorokként alkalmazható űj. piperldin-származékokra, ezek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazására, különösen glükoziloeramid szintáz által okozott betegségek kezelésére és meglő előzésére alkalmas gyógyszerkészÍtményre vonatkozik, A találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, mint a gükolipid tárolási betegségek, a giikolipid akkumulációval kapcsolatos betegségek, a rendellenes giikolipid szintézissel jéró rákos megbetegedések, továbbá az olyan szervezetek által okozott fertőző betegségek, amelyek a sejtfelületi glikoiipidet receptorokként használják, az olyan fertőző betegségek, amelyekben a glükozilceramid szintézise alapvető vagy fontos szerepet játszik, az olyan betegségek, amelyekben nagymértékű giikolipid szintézis játszódik le, valamint az idegi rendellenességek és az idegsérülés, A találmány kiterjed a vegyületek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményre és a vegyületek alkalmazásával végzett kezelési eljárásokra is.

A glükozilceramid szintáz egy olyan sejten belüli enzim, amely az urídin-difoszfát-glükóz és a ceramid glükopeptiddé, glükozilceramiddá történő átalakulását katalizálja. A glükozilceramid szintáznak a biológiai folyamatokban játszott szerepe intenzív alapkutatás és alkalmazott tudományos kutatás tárgyát képezi. Például sok kutató foglalkozik a glükoziloeramidnak a ceramid-szintek szabályzásában játszott szerepével, mivel ez a molekula apoptikus sejthalált Indukál [J. Bioi, Chem,, 275(lü), 7138-43 (2000)|. Szintén élénk kutatás folyik a glükozilceramid ‘A *, 4, · , **·*« d >·* szintásnak koleszterin/xipid „raftok' fenntartásában játszott szerepével kapcsolatban, ezek specializált áteresztőképességű és működésű sejtfelületí membrán. bőmének, amelyek látszólag számos jeltranszdukciós eseményben szerepet ját~ szenek (Natúré, 36?(6633) , 569-72 (15971],

A glükozilceramid szintáz bizonyos humán megbetegedések kezelésének célpontja is, A glűkoziloeramidot és szerkezetileg rokon giikolipideket a genetikai betegségekben szenvedő betegek iizoszőmái tárolják, amely az egyik alap10 vető gli kolipid-degradálő enzim mutációjának. eredménye (példán! Gaucher betegség, Tay Sachs betegség, Sandhoffs betegség, GH1 gangliozldózis és Fabry betegség). A glikolipid tárolás bizonyos, genetikai tárolási betegségek által, érintett szövetekben (példán! neuron szövet) másodlaΪ5 gos hatásként is megjelenik, mint a diemann-Píck C .hete gség, a mukopoliszacharidózisok, a IV típusé mukolipídőzis [Proc, Neki. Acad, Sei, USA, 95(11), 6373-8 (1998)1 és az a-mannozidőzis [Froc. Kati, Acad. Sei, USA, 86 (24), 1130-4 (1991)]. A glükozilceramid szintáz inhibitoroknak a beteg sejtekben végbemenő glíkolipíd-szinlézis-sebeaség csökkentésére. való alkaim®zhatőságát azzal indokolják, hogy kevesebb tárolandó glikolipid van jelen, és a kezelésnek ezen megközelítési módját szubsztrátum csökkentésnek nevezik. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a glükozilceramid szintáz inhibitorok valójában a sejtekben és a glikolipid tárolási áliat-modeilekben tapasztalható glikolipid akkumuláció csökkentésére használhatok (Proo. háti. Acad, Sei, USA, 96 (11) , €388-93 (1.999); Science, 275 (8311) , 428-31, (1997);

uh Clin levest., 19p.írllv (1568-71 j (2800)1, Szén túlmenően egy, a klinikai vizsgálatokrói legutóbb készült jelentésben kimutatták, hogy a giükoziioeramid szintáz inhibitorok, mint az N-butildezoMnojirimicin. (UB-bUJ) , Gaucher betegségben szenvedő humán betegek kezelésére alkalmaoák (táncén, ♦ ·4

5 5..(.9214), 1461-5 (2000)] . Az N3-DNJ imino-cukor glukoziiceramid színtáz inhibitorként való alkalmazását az EP-A-0 698 012 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. Az EP-A-Ö 536 402 és az EP-A-O 698 012 számú európai szabadal5 mi leírásokban bemutatták, hogy a dezoxigalaktonojirimicinN-aikil-származékok, például az N-butil-dezoxigalakto·· nőj irimicin (NB-BGJ) glikolipid tárolási rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók. Az EP-A-0 698 012 számú európai szabadalmi leírásban azt is leírták, hogy a mannöz(NB™ 10 -DMJ) , a f ruktóz (NB-DFJ) és az N-acetiiglükőzamin (NB-MAG) megfelelő K-butil-származékai nem viselkednek glikolipid bioszintézis inhibitorokként.

A qiükozilceramid szmtáz inhibitorokat rossz indulaté humán elváltozások kezelésére is alkalmazták. A tumorok 15 rendellenes mennyiségű glikolipidet és/vagy a normális szövetben elő nem forduló glikolípideket szintetizálhatnak. Ezen túlmenően a glikolípideket vagy gangliozídeket elsősorban a tumoros sejtek tárolják és ezekből szabadulnak fel a sejten kívüli űrbe és a véráramba. Mind a tumor által tá~ 20 roit, mind a sejtielülethez kötött tumoros ganglíozidek befolyásolhatják a tumoros gazdasejt kölcsönhatásait, mint a sejt-sejt kontaktusok vagy adhézió (Methods Enzytnol., 512, 447-58 (2000)], a sejt mobilitás [Mól. Chem. Neuropathol., 24(2-3), 121-35 (1995)] a növekedési faktor jelző események 25 Lo. Bioi. Chem., 275(44), 34213-23 (2000)], a tumor által stimulált angiogenézis [Ásta. Oneol. , 36(4), 383- 7 (1997)] és a tumorspecifikus immunválaszok [J. immunoi., 163 (7),

3718-26 (1999)]. Mindezek az események befolyásolhatják a tumor fejlődését és progresszióját. Ismeretes, hogy a 30 1 ikol ip 1 de k, különösen a glukóz!leeramid, a többszörösen ovőgyszer-rez1szőens (MBR) tumoros sejtekben akkumulálódnak [Anticsncer Rés., 18 (IB), 4/5-80 ; 1998)j, és ezen sejtek glütozilceramid színtáz inhibitorokkal történő in vitro keφ * >·». *

XV * φ « X ♦ φ * * φ * * φ ·* zeiése képes az MDE fenotipus visszafordítására ÍJ, Bioi. Chem., 2 72 (3.1. _f 16'82-7 (1397); Br. J, Cancer, 81 ÍJO, 423-30 II993) j .

A sejtfelületi glikolipidek a fertőzd betegségekben 5 is szerepet játszanak, mivel a petegén baktériumok ÍAEMIS, (12), 1053-60, nevieu (1990)1, gombák (Infect. Immun., 58.(7).., 2085-90 11990} 1 és vírusok (FESS Lett,, 170(1), 15-8 (1984;] kötődésének receptoraiként szolgálnak. Ezen túlmenően a sejtfelületén levő gükoiipidek bakteriális toxinokIC) hoz [Methods Enzymol. , 312, 489-73, (2000)1, például a kolera toxin (GM1 gangliozid) és a veroei.totox.in (GB3 globotríaozilceramid) B alegységéhez kötődnek íj. Infect. Dis, suppi, 70-73, 183 <2001)1.

A glükozüceramid szintáz inhibitorok nagyszámú, a giikolipid szintézis rendellenességeivel kapcsolatos egyéb klinikai indikációban is használhatók, A hurnán aorta áteresz kleroti kns sérülésének nagyobb a gangliozid tartalma, mint az aorta érintetlen területeinek és a szérum gangliozid koncentrációk egy ateroszklerőzisban szenvedő betegnél nagyobbak, mint egy normális egyénnél íbipide, 29(1), 1-5 (1994)1. A policisztás vesebetegségben szenvedő betegek veséjéből származó szövet minő nagyobb glükózéiceramid-, mind nagyobb laktozilceramid-szinteket, tartalmaz í J , Lipid. Rés., 37(6), 1334-44 (1996)1, Egy diabéteszes állat-modellben a vesehipertrőtia a giikolipid szintézis növekedésével kapcsolatos ÍJ, Clin. Invest., 91(5) , 797803, (1993)],

A giikolipid metaboiizmus kritikus szerepet játszik egyéb neuron-rendellenességekben is, mint az Al zheimer · kór és az epilepszia. Például a Kiemann-Píck C (NPC) betegségben szenvedő személyek neuronjai az Alzheimer-kórban tapasztalható morfológiára emlékeztető rostgombolyagokat, tartalmaznak , ft φ * ·> * φ

Meglepő módon az amiloid béta-protein által kötött gangliozid olyan konformációs változásokat indukál, amely rostos polimerek kialakulását segíti elő, és szes protein rostos lerakódása az Alzheimer-kór agy korai eseménye [Ysnagissma és mts, Nat , Med. 1, 1042-6, (1995); Choo-Sadth és mfcs, Bioi. ehető,, 272, 22127-00 (1007)). Tehát a Gdl szintézisének olyas anyagokkal történő csökkentése, mint az OB-DOJ, gátolhatja az Aizheimer--kör esetén tapasztalható rost képződés t,

Ezrei szemben az előzetes klinikai vizsgálatok azt mutattak, hogy a Farkinsos-körsál, a stroke-nái és a gerincoszlop sérüléseknél tapasztalható neurodegenerattv folyamatok láthatóan javulnak a betegek. GM1 ganglioziddal végzett kezelésének hatására (Altér, Arin. BY Acad. Bei. 845, 311-4011 (ISIS); Schneider, Ann, dk. Acad, Sex,, 646, 363-73 (1110); Oeisler, Ars, BY, Acad. Sci, _; 04S, 374-61 (1998)j. Lehetséges, hogy glökozilceramid szintézis inhibitorok egyidejű adagolása a kezelő orvos számára nagyobb kontrollt biztosítana sz ilyen kezelés folyamán.. Az BB-OBJ és más hasonló inhibitorok korlátoznák a beteg-specifikue ellentmondásokat ezek neurongli.koliptd szintézisének blokkoláséval, Ezen túlmenően a glükózt, leér amid szintézis gátlása korlátozná a beadott giikolipidek egyéb, esetleg improduktív formákban történd metaboilzmuat, Tehát a glükozilceramid szintézis BB-DBO-vel és más hasonló inhibitorokkal veié modulé)(.hatósága hasznos lehet számos idegi rendellenesség kezelésében.

Azt ís kimutatták, hogy az isrino-cukrok reverzibilis férfi meddőséget váltanak ki, és ezért férfi fogamzásgátló ezerként használható k,

A (2S,3R,4R,58>-t-butiI-2-( hidroximefcil)-3,4,S-pipe~ ridintriol analitikai összehasonlító anyagként ismert a szak iroda lomban [ Anal, Bioohem,, 2S4(1) , 136--142 (2000)], * * V ezen vegyület gyógyászati hatását korábban nea írták le és nem is utaltak rá,

Λ do 01/15429 számú nemzetközi közzétételi iratban (amelyet jelen bejelentés elsőbbségi, napja után tettek köz5 zé) az P-noni/i-aitrostatint í (2S_# 38, 4.R, SS) -1 -nonil-2- (hídroximefcil).....3, 4, 5--piperidintriol) ] és ennek, vírusfertőzések kezelésére történő alkalmazását ismertették,

A (2S,3R,4R, 5S) ~l~fenilmet.il-2- ( hídroximet.il) -3,4,5-piperidintriolt a (2R, 3 R_f 4R, 53) -l - feniimetí1-2 -(hidroxi10 metil) ~3,4,5-piperidintr.lol szintézisének kis mennyiségben képződő melléktermékeként Írták le [Tét, Lett., 31(4?), ¢777---80 (1990) ], ezen vegyület gyógyászati alkalmazását nem ismertették, és nem is utaltak arra. A (2S, 3R, 4R, SS)--1-fenilmeti.1-3,4.·S-tri(fend! metoxi)-2-((feniImetoxí)metil)IS piperidint és a (2S, 3R, 4R, 5S) ”i-fenílmetll~3_# 4,5~tx*i (ace··· tiioxi)-2~[(acetíioxi)metil]-piperidint szintén a megfelelő (2S, 3.R, 4R, SS)-vegyületek szintézisében kapott melléktermékekként írták le.

A (2S,33,4R,SS)~1~feniimetii-3 _f 4-di(acetíioxi)-5 - (fe20 nilmetoxi)-2- [ (£enilmetoxi)metil] -piridint a megfelelő (2R, 3S_; 4R, SS)-vegyület szintézisének melléktermékeként ismertették [Tetrahedron, 53 (9), 3407-18 <1997}].

A (23 i. 3R, 4R, SS) -1 - feni Íme til- 3,4~di ( feni 1 metoxi) - 5 --- (bensoi.lo.xi) -2- (< feni Íme fcoxi) metil) -piridint a .25 (23,3R,4R_f SS) -2-(hidroximetil) -3<4,5-piperidintriol szintézisének köztitermékeként írták le [Bioorganie and Medicinái Chemistry, 4 1857-65 (1936)] .

A giúkoziloera?rid szintáznak az alapkutatásban és az alkalmazott kutatásban tapasztalható jelentőségét tekintve nagy igény van olyan új anyagok kifejlesztésére, amelyekkel ezen enzim működése modulálható. Ennek következtében számos olyan űj vegyületet szintetizáltunk, amelyek a glükozil7 * > X χ· ceramid szzntáz katalitikus aktivitásának gátlására alkalmasak .

Tehát találmányunk az (X) általános képletö vegyöletekre és etek gyögyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, az C'X} általános képletben

B jelentése 1-Ί6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikkloalkilcsoporttal helyettesített és adott esetben egy oxigénatommal van megszakítva, amely oxigénatomot a nitro10 génatomtől legalább két szénatom választja el; vagy 1-.10 szénatomos alkilarilcsoport, ahol az arilcsoport jelentése fenil-, piriáil-, tieníl- vagy furiiesoport, amely heniiesoport adott esetben egy vagy több helyettesitővei, mégpedig fluor-, klór- vagy brómatómmal, trifluermet11 -, trífiuormetoxiooopcrttai, -OR¹ általános képlete csoporttal vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikilcsoporttal van helyettesítve; és

R₃. jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;

azzal a megkötéssel; hogy a vegyület a kővetkezőktől eltérő; '

a) (2S, 3R, 4R, 58) -l-.bufc.il-2·- ( hidroximetii) -3,4,5-piperidintriol;

b) (2S,3R,4R,SS)-1-fenóimétól-2-( hidroximetii)-3,4,5-pi25 peridintriol;

c) <28, 3S, 4R, 5.8) -1-honil -2- ( híároximetíi) - 3,4,5-piperedintriol?

d) (.SS, 3R, 4R, SS)-l-dodecil-2-( hidroximet il) -3,4,5-pipe·ridintríol; vagy

a) (2S, 3R, 4R, SS) -1- (l-fenil) etü-2- ( hidroximet.il) -3,4,5-piperidintriol..

Λ 3-as helyzetű hidroxilozoport R vagy S konfiguráóidban lehet rögzítve, h 3-as helyzetű hidroxiicsoport elé8

Φ Φ X X X * a X < Φ VX Φ ·χχ

X X ΦΦΦΧ * Φ <Φ »φ ΧΦΦ ·*« φ* ·» nyösen Ρ. konfigurációban van, azaz az (I) általános képletö vegyüiet (2S, 3R, 4R,5S) sztereokémiái elrendezödésű,

R jelentése előnyösen 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1-1ö szénatomos alkilfenilesöpört, amelyben a fenéi csoport adott esetten sgy vagy több helyettesítőt, mégpedig fluor-, kiőr- vagy brömatomot, trifiuormetii-, trif luormetoxicsoportot, -OR ¹ ál talános képletü csoportot vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmaz. H jelentése előnyösek10 ben 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alküesoport. Még előnyösebben R jelentése 3-10 szénatomos egyenes láncú alküesoport, előnyösen 4-'? szénatomos egyenes láncú alküesoport.

A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott vegyüli? letek molekulatömege előnyösen öOO-nál kisebb, előnyösebben

600-nál kisebb.

A találmányunk szerinti vegyületek közöl kiemelhetők a következők:

(2S, 3R,4R,5S) ü-propü-2- (hidroximetil} -3,4,5-piperi20 dintriói, <2S, 3R, 4RűS) -1 -petit i 1-2- (hidroximetil } -3,4<5-pipeü dintrlol, (2S, 3R,4R, SS) -.1 ~hept.il -2- (hidroximetil} -3,4, S -píperi dintrlol, (2S,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)-3,4,3-piperidíntriol, (2S,3R,4R,SS) -l-nonüü- (hidroximetil} -3,4,5-piperidlntriol, <2S, 3R_f4R, 5S} -1- (1 -etil) propü-2- (hidroximetil.} 30 -3,4,5-piperidintriol, (2S3R,4R,5S) -1- (3-metü) bntü-2- (hidroximetil} - 3,4,S-píperidintriol, (23, 3R, 4R, 55) -l- (2--feni 1) éti 1-2- (hidrcximetil) -3,4,5-piperidintriol, (2S, 3R, 4R, SS) - 1- (3 ··fenil) propil -2- (hidroximeti 1) -3,4,5-píperidíntriol, é (2S,3R,4R,5S)-1-(1-etil)hexíi~2··(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol, (2S, 3R,4R., 55) --1 - (2·--etii)buti 1-2- (.hidroximetí 1) -3,4,5-piperidintriol, (23,3R,4R,SS)--1--((2R)-{2-metíl~2-fenil)etil] X (hidIÖ roximetil)-3,4,5-piperidíntriol, (25,3R,4R,SS)-1 - ((25)-{2-mefcí1-2-£enil)etil]~2~ (hidroximetil) -3,4,5-piperidintriol, továbbá a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és prodrugjai,

Különösen előnyős vegyületek a (2S, 3R, 4R, 53) ~i~pen··· til-2-(hidroximetíl)-3,- 4,5-piperidintriol és esen vegyület gyógyászatii&g elfogadható sói.

á találmányunk szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják at (la) általános képlett vegyületek és ezek győ20 gyászátilag elfogadható sói, a képletben

R -jelentése 1-1S szénatomos egyenes vagy' elágazó láncú alkil- vagy 1-10 szénatomos al'kílarilcsoport, ahol az arilcsoport feni!-, piridil-, tlenil vagy furilosoport, ahol a fenllcsoport adott esetben egy vagy több helyette25 sítőt, mégpedig fluor-, klór- vagy brömatomot, trifluormet.il”, triflüorrnet oxi csoportot, -OR ^A általános képletű csoportot, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesoportos tartalmat és r₃. jelentése hidrogénatom vagy 1-6 azénatomoa egyenes vagy elágazó láncú alkiicsoport, azzal a megkötésael, hogy a vegyület az alábbiaktól eltérd:

a) (25,3R,4R, 55)-1-buti!-3-( hxdroxímetil) -3,4,5-piperééin triói ;

φ φφ φ φ » ** χ· «*** *

Χ'Χ ΦΧφ ΦΦ ♦'#*«· φ*«»

ΦΦ φ

ΦΦ

-ό) (28,3«., 4R, 58) -X-feniimetll-2-( hidx'oxinief ii)-3,4 , S-piperidintriol;

ο) (28, 3S, 4R, 585 -X~noníl~2~ ( hidroximetil) -3,4, 5-piperidlntriol;

á} (28, 3R, 4R, 58) -Ί-dodecXX-2 - { hidroxistet.il)-3,4,5-piperidintrioi; vagy

e) (28,3R,4R,88)-X-(X-fenii)etil -2- ( hidroximeti1)-3,4,5••píperidintriol.

A találmányunk szerinti vegyületek glükózéleéramid szintáz gátlására használhatók. Tehát találmányunk második kiviteli alakját sz (I) általános képlete vegyületek, az a), b), d) és e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, gyógyászati alkalmazása képezi. Találmányunk ezen kiviteli alakjában alkalmazható vegyület a fent említettek mellett a (28, 3R, 4R, 58) -X - .butil-2- (hidroximefcí 1) - 3,4,5~piperidin~ triói az (X) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászati lag elfogadható sói például a következők, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre; szervetlen savakkal al20 kötött sók, mint a hidroklorid, a szulfát, a foszfát, a dífoszfát, a hidrebromid és a nitrát, vagy szerves savakkal alkotott sók, mint a malát, a maisát, a fumarát, a tarfarát, a szukcinát, a cifrát, az acetát, a laktát, a metánszulfonát, a p-toiuols-zulfonát, a paImitál, a szalicilét és a sztearát,

Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő prodrugja! például a gyógyászatilag elfogadható észterek, mint az 1-6 szénatomos aikiiészterek, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.

A találmányunk szerinti vegyületek egy része oldószerekből, például vizes és szervés oldószerekből ki kristályosítható és átkristályositható. ilyen esetekben szolvátok képződhetnek. Találmányunk oltalmi körébe tartoznak a

Φ· »» *»φφ ΦΦ •φφ φ φ φ φ φ

Φ Φφ X ΦΦ

Φ χ φ Φ Φ φ· φ· «Φχ ΦΧ «Φ *Φ továbbá > 1 . φ χ . * sztöchiometrikue szóltátok, beleértve a hidrátokat;

az olyan veitoző mennyiségű vitet tartalmazó vegyületek; amelyek példáéi iiofilizáláseal állíthatók elő.

Az (X) általános képletü vegyületek némelyike optikai 5 izomerek; például diasztereoizomerek formájában, továbbá az izomerek bármilyen arányú keveréke formájában létezhetnek, mint a raoém keverékek. Találmányunk magában foglalja az öszszes ilyen formát; különösen a tiszta izomer formákat. A különböző izomer formák egymástői szokásos eljárásokkal ei10 választhatók vagy rezoIválhatők, ás bármelyik izomer előállítható szokásos szintézis eljárásokkal vagy sztereóspecifikus vagy aszimmetrikus szintézissel., bivei az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerkészítményként alkalmazhatók, természetesen ezeket elönyc15 sen lényegében tiszta formában; példán! legalább 60 tömeg!os tisztaságban, előnyösebben legalább 75 tömeg%-os tisztaságban és még előnyösebben legalább 85 tömegé-os tisztaságban, különösen 58 tömeg%-os tisztaságban állítjuk elő. A vegyületek szennyeződést tartalmazó preparátumai a gyógy20 szerkészitményekben használható tisztább formák előállítására alkalmazhatók, ezek a kevésbé tiszta preparátumok legalább 1 tömegé; előnyösebben legalább 5 tömeg!, még előnyösebben lö tömeg! és 58 tömeg! közötti fi) általános képletü vegyületet vagy győgyászatilag elfogadható származékát 25 tartalmazzák, ,,Alkíl^/z kifejezésen Önmagában vagy egy nagyobb csoport, például az ^ízs!kílaril^íf csoport részeként egyenes vagy elágazó lánca csoportot értünk. Az aikilcsoport kifejezésbe beleértjük az olyan csoportokat is. amelyeknek egy vagy

3Ö több hidrogénatomja például flaoratommal van helyettesítve.

Az (1) általános képletü vegyületek a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatok elő ismert vagy kereskedelemben hozzáférhető kiindulási anyagokból. A kereskedelmi

♦ ' * ♦· ‘Ί

forrásból nem beszerezhető kiindulási anyagok előállítását itt ismertetjük, vagy eteket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állítjuk elő.

Az (1) általános képietű vegyületek az alábbi eljárá5 sokkal állíthatók elő:

a) egy (11) képietű vegyületet egy NaBH₃Cö egy R ²CHO általános képletö aldehid-származékkal reagáltatunk ecetsav-metanol elegyben vagy egy NaBH(OAc)₃ képietű vegyületet egy R ^ACHO általános képietű aldehid-származékkal reá10 gáltatunk díklórmetán oldószerben, ahol a fenti képletben R“ jelentése 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncó aikilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cíkloalkilescporttal helyette sített és adott esetben oxigénatommal van megszakítva, amely oxigénatom a formális csoporttól legalább egy szénatommal van elválasztva, vagy jelentése 0-9 szénatomos alkilarilesöpört, ahol az árucsoport jelentése az (1) általános képletben meghatározott, vagy

b) egy (Ili) általános képietű vegyület, a képletben

R jelentése az (x) általános képletben meghatározott és P jelentései azonosan vagy különbözően hidroxil-védőcsoportok, például foezilosoport (Rn), védöcsoportjáf eltávolítjuk,. Amikor P jelentése -CB_sPh képietű csoport, a védőcsoport eltávolítását hídrogéngáz és egy katalizátor, pél25 dául PdCl₂ vagy palládium-szén jelenlétében végezzük megfelelő oldószerben, például alkoholban, mint az etanoi. Természetesen. amikor P jelentése -CH₂Pb képietű csoport és R jelentése -CH₂Ph képletö. csoport, az R csoport ilyen körülmények között szintén eltávolítható, így állítjuk elé a í Ír j képietű vegyületet, ezáltal a fenti aj el járás al.kal mázasával olyan (13 általán©» képletö vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R jelentése -ÖKáPt képletö csoport.

···{ *♦*

44*4 *4Í * x 4 4 * ♦* 4 X*

4 4 X 4 4 «4Ε 4» *4

A (II) általános képietü vegyületek ismertek a szakirodalomban [Carbohydr. Rés., 246, 377-81(2S3R4RSS), (1993) and Tét. Lett., 3 8.(.15), 8009-12(2S3S4RSS) , (199?) j.

A (111) általános képietü vegyületek a (17) általános 5 képietü vegyület, amelyben L jelentései azonosan vagy különbözően távozó csoportok, példáni mezilcsoport, és P jelentése a (111) általános képletnél fentebb meghatározott, és egy RNH₂ általános képietü amin, amelyben R jelentése sz (I) általános képletnél maghatározott, reagáltatásávai ál10 üthet jak elő tisztán vagy oldószerként tetrahidrofurán alkalmazásával .

A (17a) képietü vegyület, amelyben L jelentése mezücsoport és P jelentése benzilosoport, ismert vegyület [7<S, Rao és mts., Can, ál Chem., .5.9.(2), 33.3-S (1981); P.A.

Powier és ssts., Carbobydr. Rés., 248, 377-81 (1993).).,

A (17b) képietü vegyület, amelyben L jelentése mezilcsoport és P jelentése benzilosoport, 2,3,4..S-tetra-O-ben zilD-galaktitolfcíóI állítható elő mezü-klorid reagál tatásával egy bázis, példáni pízidin jelenlétében.

Az itt ismertetett összes üj köztitermék-vegyniet találmánynak oltalmi körébe tartozik.

Találmányunk egy másik kiviteli alakja tehát a fent meghatározott (III) általános képietü vegyületekre vonatkozik, kivéve a következő vegyületeket;

1) (2S, 3R, 4R, SS) -1 - feni Íme tü -3,4,5- tri (feni lmotoxi) - 2 - ((fenilmetoxümetill -piperidin; ii) C2S,3R,4R,SS)-l-fenílmetíl-3,4,5-tri(acetiloxi)-2 -((aoatiloxi)metil]-píperidín; ül) (2S, 3S,4R, SS) -1-fenIImetil -3,4-dl (acetiloxi) -530 -(feiúltnefcoxi)-2 - [ (feni Intet oxi}metil]-piperidin;

iv) (3S,38,4R,5S)-1-metil-3,4-dl(aoatüoxi)-ü-(feni!metoxi)-2-((fenümetoxl) merül-piperidin;

ví (2S, 3R, 4R, 5S) -l-fenilstek 11 --3 4,5-trí (fenilmetoxi) -2- (hidroximetilípiperidín-kolesztán-S-oI- (3a, 5a) butándioát; és ví) (2S, 3R,4R, SS) -l~fenílmetil-3,4-di (fenilmetoxi) -2-- ((feniIkarboníloxi)metil] -5-feniikarboniloxi-pi-perídin.

Az (I) általános képletü vegyületek szintézise folyamán a köztitermék-vegyületekben lévő reakciőképes funkciós csoportok, például hidroxil-, karboxil- és aminocsoportok, védőesoporttál láthatók el. A különböző reakciőképes funkciós csoportok, védésére és a kapott védett származékok védőcsoportjának lehasitására vonatkozóan átfogó ismertetés készült [Protective Groups ín Organic Chemietry, Greene,

T.W. and tots, P.G.M., Wíley-Xnterecience, Rév? York, 2nd edition, (lééi)],

Az (I) általános képletü vegyületek előállításának további részletei a példákban találhatók.

Az (X) általános képletü vegyületek előálllthatók önmagukban vagy legalább 2, például S és 500 közötti számú,, még előnyösebben le és 100 közötti számú (1) általános képIetü vegyületet tartalmazó vegyület-könyvtárak formájában. Az (I) általános képletü vegyületek könyvtára kombinatorikai „splít and mix közelítéssel vagy többszörös párhuzamos szintézissel állíthatók elő oldat fázisú vagy szilárd fázisú kémiai reakció alkalmazásával vagy a szakirodalomban ismert eljárásokkal Találmányunk egy másik kiviteli alakját tehát a legalább két (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó vegyület-könyvtárak képezik .

A gyógyászatilag hatásos (Ϊ) általános képletü vegyületek es gyógyászatilag elfogadható sóik szokásos dózis formákban adhatók, be, amelyeket egy (1) általános képletü.

vegyület („hatóanyag) szokásos gyógyszerészeti hordozó™ és/vagy segédanyagokkal összekeverve állítunk elő a szakirodalomban. jól Ismert, szokásos eljárásokkal. Ezek az eljárások az alkotórészek kívánt előállításhoz megfelelő mő~ dón történő keverését, grannlálását és préselését vagy oldását foglalhatják magukban.

Találmányunk egy másik kiviteli alakja egy vagy több, (I) általános képletű vegyületet, az a), b), d) és e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, valamint egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordosó- és/vagy segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen úton történő beadásnak megfelelően formálhatók, amelyek emlősöknek - beleértve az embert la ~ orálisan, topi.15 kálisan vagy parenterélísan adhatók be.

A győgyszerkészitmények. bármilyen, megfelelő módon történő beadásnak megfelelően formálhatók, mint az orális (például bukkális vagy sznblingvális), a rektákiis, a nazális, a topikáiis (például, bukkális, sznblingvális vagy zö transzdermáiis) , a vagináira vagy a parenterális (például szabhután, intramusskuiáris, intravénás vagy intradermális) utak. Ezek a készítmények bármilyen, a gyógyszerészet területén ismert eljárással előállíthatok, például a hatóanyagot hordozó és/vagy segédanyaggal (segédanyagokkal) kever25 jak össze.

Az orális beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítmények előállíthatok különálló egységek formájában, mint a kapszulák vagy a tabletták, a porok vagy a granulátumok, az oldatok vagy a vizes vagy nem vizes foiyade30 kokkal készült oldatok vagy sznszpenziók, az ehető habok vagy krémek, az ólaj-a-vizben folyadék emulziók vagy a viz-az-'olajban folyadék emulziók.

A trans2dermális beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítmények előállíthatők különálló tapaszok formájában, amelyek hosszabb időn át a beteg felhámjával közeli érintkezésben maradnak. A hatóanyag a tapaszról bejuttatható például iontoforézissel, amelyről a szakirodalomban általános ismertetés található íPharmacsatíoal Research, 3 Í83, 318,(15865j .

A topikália beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítmények kenőcsök, krémek, szuszpenziók, lót.ionok, porok, oldatok, paszták, gélek, impregnált kötszerek, apray-k, aeroeolok vagy olajok formájában formálhatók, ezekszokásos adalékanyagokat, például tartósítószereket, a hatóanyag behatolását elősegítő oldószereket ős a kenőcsökben, és a krémekben lágyitószereket tartalmazhatnak.

A szemben és az egyéb külső szövetekben, például a szájban és a bőrön történő alkalmazás esetén a készítményeket előnyösen helyileg alkalmazható kenőcs vagy krém formájában visszük föl. Amikor kenőcsben formáljuk, a hatóanyag paraffiné» vagy vízzel elegyedő kenőcs alakban alkalmazható. Egyik változat szerint » hatóanyag egy krémben, olaj-a-vízben, krém alappal, vagy víz-az-olajban alappal· formálható.

A szemben helyileg történő beadásra kialakított gyógyszerkészítmények például szemcseppek, amelyekben a hatóanyagot megfelelő hordozóban, előnyösen vizes oldatban oldjuk vagy szus2pendáijuk.

A szájba helyileg történő beadásra kialakított, gyógyszerkészítmények. például szopogató-tábietták, pasztillák vagy szájöblítők.

A re.ktáliw beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítmények kúpok vagy beöntések formájában állíthatók elő,

A nazális beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítményekben a hordozó agy szilárd anyag, példáni 20 um és 500 pm közötti részeoskeméret-tartorzánybsí eső durva por, amely szippantással adható be, ilyen például egy az orrhoz közei tartott port tartalmazó tartályból az orrjáraton át végzett gyors szippantás. Ahol a hordozó folyékony, a megfeleld készítmények orr-spray-k, vagy orroseppek formájában adhatók be, ilyenek a hatóanyagot tartalmazó vizes vagy olajos oldatok,

Az inhalálással történd beadásnak megfelelően kialakított gyógyszerkészítmények például finom részeoskeméretü porok vagy ködök, amelyek különbőzé mért dózisok beadására alkalmas nyomás alá helyezett eerosolok, porlasztó készülékek vagy fnesnfflátorok alkalmazásával fejleszthetők,

Í5 A vaginába történő beadásnak megfelelő gyógyszerkészítmények pesszáriamok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények formájában állíthatók elé,

A parenterális beadásnak megfelelő győgyszerkészitme20 nyék vizes és nem vizes steril injekciós oldatokban, állíthatók elő, amelyek antiosiöánsokat, poffereket, bakteriasztótokat és olyan oldatokat tartalmazhatnak, amelyek a beteg vérével izotőniás készítmények elöállitásához szükségesek és olyan vizes és nem vizes steril szaszpenziőfc, ame25 Ivek szoszpendáló szereket és sűrítő anyagokat tartalmazhatnak, A készítmények, előállíthatok egy dózist vagy több dózist tartalmazó tartályokban, példáni lezárt ampullákban vagy üvegcsékben, amelyek fagyasztva szárított (liofillzáit) állapotban tárolhatók és közvetlenül felhasználás

3ó előtt steril folyékony hordozót, például injekciőzasta alkalmas vizet keli hozzáadni, A felhasználáskor előállított injekciós oldatok és szeszpenziok steril porokból, granulátumokból ée tablettákból állíthatók elő.

» ·>

Természetesen a fent említett adalékanyagok mellett a készítmények egyéb, a szaki rubelomban szokásosan alkalmazott anyagokat la tartalmazhatnak a szóban forgó készítmény típusénak megfelelően, ilyenek például az orális beadásra alkalmas készítményekben az Izesitőanyagok,

A találmányunk, szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen orális beadásnak megfelelően alakítjuk ki,

A készítmények szokásos, kompatibilis hordozókat is tartalmazhatnak, mint a krém vagy kanóca alapok és lót ionok

ÍÖ esetén az etanol vagy az olajalkohol. Ezek a hordozók a készítményben körülbelül 1% és körülbelül dák közötti mennyiségben lehetnek jelen. Még általánosabban ezek a készítmény körülbelül OOf-át alkotják.

Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák egységdözis formában lehetnek és olyan szokásos adalékanyagokat tartalmazhatnak, mint a kötőanyagok, például szirup, akácia, zselatin, szerbit, tragant vagy poiivínilpirclidon; a töltőanyagok, például lakkoz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szerbit vagy glicin; a tabló t20 táző sikosité szerek, például megnézium-szteerát, tálkám, poliotilén-giikol vagy szilioium-dioxid? a diszintsgránsok, például burgonyakeményítő; vagy az elfogadható nedvesítőszerek, például nátrxum-iauril-szslzst> A tabletták a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásokkal bevonattal láthatók, el. Az orális folyadék készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenzlók, oldatok, emulziók, szirupok vagy eilxírek? vagy vízzel vagy más megfelelő hordozóval felhasználás előtt előállítható száraz termékek. Ezek a folyékony készítmények szokásos adalék30 anyagokat tartalmazhatnak, mint a sznsxpendslé szerek, ilyen a szóróit, a metil-cellulőr, a glükóz-szirup, a zselatin, a hidroxietii-cslluiőz, a karboximetil-oeiinléz, az alominium-sztesrát-gél vagy hidrogénezett, ehető zsírok? az

X* emulgeáió szerek, ilyen a iecltln, a szorbitán-monooleát vagy as akácra; a ne® vizes hordozók (amelyek. tartalmazhatnak ehető olajakat), mint a mandulaolaj, az ólaj-észterek, például a glicerin, a propilén-glikol vagy az etil-alkohol; a tartósítószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxíbenzoát vagy szorbinsav, és kívánt esetben szokásos Ízesítő- és/vagy színezőanyagok.

A kúpok szokásos kútalapokat tartalmaznak, mint a kákáévá j vagy egyéb glicerinek.

harenterális beadás esetén a folyékony egységdőzis formákat a vegyület és egy steril hordozó, előnyösen víz alkalmazásával állítjuk elő. A vegyület az alkalmazott hordozótól és koncentrációtól függően a hordozóban szuszpendálva vagy oldva lehet. Oldatok előállításánál a vegyületet injekciőzásra alkalmas vízben oldhatjuk, a szúrót betöltés előtt steril!.sál juk és az ampullát vagy üvegcsét lezárjuk.

Előnyösen a hordozóban, például helyi érzéstelenitők, tartósítószerek és puffer anyagok oldhatók. A stabilitás növelése céljából a készítmény az ampullába töltés után lefagyasztható és a víz vákuumban eltávolítható, A fagyasztva szárított port ezután ampullába zárjuk és injekciósásra alkalmas vizet mellékelünk, amely folyadékká alakítható felhasználás előtt. A parenforális szuszpenziókat lényegében hasonló módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet oldás helyett egy hordozóban szuszpendáljuk, és a sterilizálás nem történhet szűréssel. A vegyületet a steril hordozóban történő szuszpendálás előtt etilén-OAíddal sterilizálhatjuk. A készítménybe előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert adagolunk a vegyület egyenletes eloszlásának elősegítésére.

A készítmények a beadási eljárástól függően legalább 0,1 tömegé, előnyösen 10 tömegé és 60 tömegé közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

♦ < X ♦ φ χ * * Φ φ * * + * Φ * * Φ Φ >

Φ Φ Φ* * _Α

A készítményeket, túlnyomórészt a. hatóanyagot tartalmazó egységdózis tormában állítjuk elő. Ezek az egységek, a kezelendő állapottól, a beadás útjátől és a beteg életkorától, testtömegétől és állapotától függően legfeljebb 1 g, például 10 mg és 600 mg közötti, előnyösen 50 mg 300 mg közötti, még előnyösebben 50 mg és ISO mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdőzis készítmények előnyösen a hatóanyag napi dózisát vagy fent említett áldozását vagy egy megfelelő részét tartalmazzák.

KI Λ szakterületen járatos személy számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlete vagyaiét egyéni dózisának optimális mértéke függ a kezelendő állapot természetétől és mértékétől, a beadás formájától, útjátől és helyétől és különösen a kezelendő emlőstől, és ezek optimumát szokásos eljárásokkal, határozhat juk meg, A szakember számára az is természetes, hogy a kezelés optimális időtartama, azaz az fi) általános képletü vegyüiet naponta beadott dózisok számának és a kezelési napok számának meghatározása olyan szakember feladata, aki járatos a szokásos kezelési eljárá20 sok kialakítása területén.

Az (1) általános képletü vegyületek és gyógyászatiiag elfogadható származékaik fent ismertetett dózis tartományban történő beadása esetén toxikus mellékhatást nem észleltünk ,

A találmányunk szerinti vegyületek giükoziiceramid szintáz gátlására alkalmasak és ennek megfelelően használhatók, Tehát a találmányunk szerinti vegyületek különböző iikolipid tárolási betegségek kezelésére használhatok, mint a Gaocher betegség, a Sandhoff betegség, a Táv-Sachs beteg30 ség, a Fabry betegség, GM1. gangliozidőzis és hasonlók, Ezen túlmenően ezek a vegyületek olyan állapotok kezelésére is használhatók, amelyekben gii.kol.ipld akkumuláció következik be, ilyenek például a Niemann-kiok betegség, a mukopoliφφφ *φ ΦΦΧΦ * Φ X * Φ Φ $ * * φφ y «φ

Α’,,··»*·./ szacharidőzisok (MPS 1, MPS ΙΙΙΑ, MPS 111Β, MPS VI es dPS VII), a IV típusú mukellpidőzis vagy az c-mannozidőzis,

A találmányunk szerinti vegyületek olyan rákon megbetegedések kezelésére is alkalmasak, amelyekben rendellenes giikolipid szintézis játszódik le, ilyenek az agytumorok, a neurofolasztorna, a rosszindulatú melanoma, a vese sdenokazeinomé és általában a többszörösen gyógyszer·rezisztene rákok.

A találmányunk szerinti vegyületek olyan betegedések

SÖ kezelésére is alkalmasak, amelyeket fertőzd organizmusok okoznak, amelyek a sejtíelületi glikolipidet a fertőző organizmus receptoraként használják, vagy a fertőző organizmus által termelt toxin okoz.

A találmányunk szerinti vegyületek olyan fertőző or~ ganismnsok által okozott berepedések kezelésére is használ™ haték, amelyek számára alapvető vagy fontos folyamat s glükozilceramid szintézis, ilyen például a oriptocoocus neoformane patogén gomba,

A találmányunk szerinti vegyületek olyan betegedének kezelésére is alkalmasak, amelyekben nagymértékű giikolipid szintézis játszódik le, ilyenek például az ateroszkierőzis, a policisztás vesebetegségek és a diabetikus vese hipertrő™ fia, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.

A találmányunk szerinti vegyületek idegi rendelle™ nességek, például az Alzheimer-kőr vagy epilepszia, továbbá az idegi degeneretiv betegségek, például a Barkinson-kór kezelésére is alkalmasak.

A találmányunk szerinti vegyületek neuron sérülés kezelésére is alkalmasak, mint a gerincoszlop-sérülései vagy a etroke,

A faXálmányenk szerinti vegyületek elhízás kezelésére is alkalmasak.

Tehát találmányunk az alábbiakat foglalja magában;

* *φ φφ*χ

X Φ φ Φ χ φ ν * *« φ Φ>

* ♦ * * « * Φ *** ΦΦ Χφ. Φχ

ί) az (I) általános kápletö. vegyulet, et a)-e) pontokban megbatározott megkötések nélkül, gl. ükozíloeramid szintáz Inhibitorként való aklalmazása?

ii) az (X) általános képietű vegyűlet, at a) -e) pon5 tokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása giikolipid tárolási betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására; ilyen kezelhető giikolipid tárolási betegségek példán! a kővetkezők, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre: Gaucher betegség, Sandboff betegig ség, Tay-öachs betegség, Fafez y betegség, GH1 gangliozídőzis;

Híj at (X) általános képietű vegyűlet, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása A és C típusú biemann-'Pisk berepedések kezelésére alkalmas gyógyít szerkészítmény előállítására;

iv) az (1) általános képietű vegyűlet, az a)-e) pontokban megbatározott megkötések nélkül, alkalmazása X típusú mukopoliszaoharidózís, Ilin típusú mokopoiiezaeharldézis, illa típusú mokopoiiszaeharidözis, VI típusú mukopoliszaobaridözis vagy V'XX típusú mokopoiiszaeharidözis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására;

v) az (X) általános képietű vegyűlet, az a)-e) pontokban megbatározott megkötések nélkül, alkalmazása m-mannozidözis vagy XV típusé mnkolipidőzis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására;

vl) az (1) általános képietű vegyűlet, az a.)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása abnormális giikolipid szintézissel Összefüggő rákok kezelésére alkalmas gyógyszerkész ítmény előállítására, ilyenek például a nenronrák, mint a neuroblastoma, az agyrák, a vese sdenokareinoma, a rosszindulatú melanoma, a többszörös mieloma, a többszörös gyögyezer-rezisztens rákok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre?

* ftft ftft ft* ,? * ftft «s> χ vili az (X) általános képleté vegyület, ez a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazás® hizhelmer-kór, epilepszia vagy stroke kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására;

vili) az (X) általános képleté vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása Parkinson-kor kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására;

ix) az (1) általános képletű vegyület, az a)-e) ponW tokban meghatározott, megkötések nélkül, alkalmazása gerincsérülés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elő®Ili.kására ;

x) az (I) általános képlet® vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása fertőző

IS mikroorganizmusok által okozott betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely fertőző mikroorganizmusok a sejtek felületén léve glikolipideket az organizmus számára receptorként használják, vagy a betegséget az organizmus által, termelt to.xi.no k okozzák;

xi) az (1) általános képletö vegyület, az a) -a) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása olyan fertőző organizmusok által okozott megbetegedések kezelésére alkalma® gyógyszerkészítmény előállítására, amelyek számára alapvető vagy fontos folyamat a glükozilceramid szin25 tézise. Ilyenek például a oriptoeoccus neoformans patogen gombás fertőzéssel kapcsolatos betegségek, azonban találmányunk nem korlátozodik ezekre;

xíl) az (X) általános képletű vegyület, az a)-©) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása rendel30 lenes gilkolipld szintézissel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, mint a policlsztás vesebetegség, a diabetikus vesehipertrőfla és * * * ·>

* X χ. < φ, ·» X X χ χ •X* XX X_X az ateroszklerúzis, azonban találmányunk nem. korlátozódik azokra ?

xíii) az (X) általános képletű vagyaiét, az a)-~e) pontokban megbatározott megkötések nélkül, alkalmazása egy gangliozid, például ebi gangliozid beadásával kezelhető állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ilyen állapotok például a karkison-kör, a stroke és a ge r i η c o s ζ 1 op - s e r ü 1 é s e k;

xi.v) az (I) általános képletű vegyület, az a) -e.) pon10 tokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása isim emlősnél meddőség reverzibilis létrehozására alkalmas gyógyezerkeszitmény előállítására;

xv} az íl} általános képletű vegyület, az a)~e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása elhízás 15 kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, például egy étvágycsökkentő szer előállítására történő alkalmazása;

xvi) glikolipid tárolási betegség, például Gaucher betegség, Sandhoff betegség, Tay-Saehs betegség vagy GMI gangliozidőzis kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (X) általános képletű vegyület, az a) - si pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

rvii) Á és C típusa diemann-hiok betegség kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (X) álta™ iános képletű vegyület, az ai-ei pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjak he;

xviiiá 1 típusa mokopoliszacharidézis, HÍD típusú mukopoliszacharidózis, I1XA típusú mokopoliszacharidözis, VI típusú mukopoliszacharidőzls vagy VII típusú muko30 polissaoharidozis kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (I) általános képletű vegyület, az

a) -ο) pontokban mégha torozott megkötések nélkül., hatásos mennyiségét adjuk be;

► : .»« φ« -φφ* ** φφ*λ »$r * $ Φ * xvix) a-mannosidózis vagy IV mukolipidézls kezelésére alkalmas eljárás, amelynek serén egy belesnek egy (1) általános képletü vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjak be;

xx) olyan rákos megbetegedések kezelésére alkalmas eljárás, amelyben rendellenes gl.ikollp.id szintézis megy végbe, ilyen például a nearonrák, mint a neuron!astorna, az agyrák, a vese adenokaroinoma, a rosszindulatú melanoma, a többszörös mleloma vagy a többszörös győgyszer-rezisztens

b) rák - azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre amely eljárás során egy betegnek egy {!) általános képlete vegyelett az a.) -e) pontok bán meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxi) Alzbeimer-kor, epilepszia vagy stroke kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (I) általános képletü vegyület, az a)~e) pontokban méghatárózott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxx i) earklnson-kór kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (1) általános képletü ve20 gyület, az a;™e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxili) gerincsérülés kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy -1) általános képletü vegyület, az a) -e) pontokban meghatározott, megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

zxiv) fertőző mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésére alkalmas eljárás, amely mikroorganizmusok a sejtek felületén léve glikolzöldeket maga az organizmus számára receptorként használják, vagy a betegséget az orga50 nizmus által termelt toxinok okozzák, amely eljárás során egy betegnek egy (I) általános képletü vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxv) olyan fertőző organizmusok által okozott betegség kezelésére alkalmas eljárás, amely organizmusok számára alapvető vagy fontos folyamat a nlükozilcerarb.d szintézise, ilyenek például a criptococous neoformans patogén gombás fertőzésekkel kapcsolatos patológiák, azonban találmányunk nem korlátozodik ezekre, amely eljárás során egy (1) általános képleté vegyület, az a)-e) pontokban megbatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxví) rendellenes gllkolipiö szintézissel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas eljárás, ilyen betegségek például a poiicisztás vesebetegség, a diabetikus vesehipertröfla és az ateroszklerözis, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre, amely eljárás során sgy betegnek egy (I) általános képletü vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

rxvii) egy gangliozid, például GH1 gangliozid beadásával kezelhető állapot kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek az (X) általános képletü vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be, ilyen állapotok például a Parkineonkör, a síroké és a gerincoszlop-sérülések;

xxviiij him. emlősnél meddőség reverzibilis kialakítására alkalmas eljárás, amelynek során az említett him emlősnek egy (1) általános képletü vegyület az aj-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjuk be;

xxixü elhízás kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során egy betegnek egy (1) általános képletü vegyület, az

a)-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, hatásos mennyiségét adjak be.

Találmányunk kiterjed az (1) általános képletü vegyüietnek az a) -e) pontokban meghatározott megkötések nélkül.

a fent említett betegségek és állapotok kezelésére történő alkalmazására Is,

Az ábrák kézül az 1, ábrán glikolipidek emlős sejtekben mutatott jellemző metabolizmus útvonalait mutatjuk be, a reakciót glükozilceramid szintázzal katalizáltak; az ábrán uridin-difoszfát-glükbz és a ceramid glükozilceramíddá történd átalakulása is látható; szintén bemutatjuk a humán glikoiipid tárolási betegségeket okozó enzim útvonalakat, továbbá a Ö-botildezominojirimicinnal (NB-DHJ) gátolt giükozileersmid azintáz reakciót, az alkalmazott rövidítések jelentése a következő; GDP-Gic; nridin-difoszfoglükóz; Cer; ceramid; Síel; sziálaav; Galx galaktéz; GalNAc: h-aceti.lgalaktőzamin; GIc; glükóz; és a 2. ábrán (a) 7 napon át 50 pmol/l koncentrációban

2« példa szerinti vegyüiettel közeit MCF-7 mellkarcinoma sejtekből Cl), illetve glükczilceramid standardként használt dGF'7 mellkarcinoma sejtekből (2 és 3) extrahált nem™ poláros lipid-frakolő vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) felvétele látható; (b) a vékonyrétee-'kromstogrsfiás felvétel20 bői meghatározott glükozilceratd.d sávok intenzitásának meghatározása látható a háttérhez viszonyítva, (1) a 2. példa szerinti vegyüiettel kezelt minta esetében és (2) a kezeletlen kontrol esetében.

A. leírásban idézett baszes publikációt referenciaként adjuk meg, beleértve a különböző szabadalmakat és szabadalmi bejelentéseket, azonban nem korlátozódnak ezekre, mintha minden egyes itt referenciaként feltüntetett publikáció teljes egészében, külön és egyenként be lenne itt mutatva,

Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be, emelő lyeket kizárólag szemléltetés céljából mellékelünk és találmányunk oltalmi köret nem kívánjuk az ezekben foglaltakra korlátozni..

X, példa * > «I <· η ρη

-· ··» +*« Κ. :.¼ **.» (2S# 3Κ.,4R, 5S) -l-propil-2- (hidroximefcil) ~3,4,5-piperidínfcrlol

a) 2,3,4 , 8-Tetre-O-benzí1-X, S-dá-O-mesil-D-glucit ((13 kép letü vegyűlet]

45 g 2,3 , 4,6'-Tetra-O-benzil-D-glucit oldunk 200 ml pirídinben és 30 perc alatt 0 ^:!C~on 15 ml mezin-kloríd 100 ml píridinnei készölt oldatához adjuk. Az átlátszó oldatot egy éjszakát át 4 ^uC-on tároljak, az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció telid jósén végbement, A reakciókeveréket etil-acetát és víz/jég keverék között megosztjuk, A szerves frakciókat 5 %-os sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-bikarbónát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton vizmentesítjük és bepároljuk, így sárga/narancsszínű olajat kapunk. Az olajat tcluollal

IS azeotrop desztíiláoiőnak vetjük alá és közvetlenül felhasználjak a következő lépésben,

b) (23,3R,4ű,SS) -X~prgpil-3,4,5-trí {fenilmetoxi) -2- ( (feailmetoxi3metilI-piperidin ( (2) képleté vegyűlet]

388 mg nyers 2,3,4,5-tótra-Ό-benzál-1,.5-di-O-mezíl-D2(3 -glucitot oldunk 10 ml propil-aminban és 55 ^C-on. 4 napig keverjük, A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció teljesen végbement. A reakciókeveréket bepároljuk, és a visszamaradó nyers olajat gyorskromatográfiával tisztítják 0 és 16 % etil-acetát/petroléter grádiens eiűció al25 kalmazásával, így 610 mg (2S,3R,4R, 53)-l-propil-3,4,5-trí (fenilm&toxi) -2- [ (f'enílmetóxí)metil] -piperidint állítunk elő 23 %-oe kitermeléssel.

Pl NMR (CDClp : S 0,0(3ü, t), 1.,4(20, mj , 2,45(2H, sp ,

2,6(XH, né, 2,8(1H, dd, J - 5, XX Hz; , 3,3(ÍH, m) , 3,5(2H,

m) , 3,6 (2H, Π0, 3,7 UH, dd) , 4,4-4,3(83(, m, OCH^Phj , 7,27,4(20H, m, ArH) <.

c) (.23,3R,4&,SS3-1-prepái-2-(híűroximetil) -3,4,5-pípériáintriói ((3) képletü vegyűlet]

£«.· κ < ’ ?

φ .

610 mg (2S, 3R, 4R, 5S)--i-propíl-3,4,5-tri ( feníimetoxi)--2- [ (feníimetoxi) metilj -piperidint oldunk 10 ml metanolban és egy éjszakán át hidrogén légtérben keverjük 300 m.g PdCi₂ jelenlétében, A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a re5 akció teljes végbemenőtelét jelzi, A reakoiókeveréket celiten szűrjük (majd metanollal és vízzel mossuk) és a szűrletet bepereljük. Az oldatét 10 mi vízzel hígítjuk és lassan 5 g Dowex 50X4-200 gyantára öntjük, amelyet előzőleg sósavval mostunk, A gyantát vízzel mossuk, majd 1:7 arányú koncentrált vizes ammöníaoidat és viz eleggyel eiuáljuk, A termékfrakciókat bepároljuk, így 200 mg (2S, 3R, 4R, SS) ~1~ propíl-2-(hidroximefcil)-3,4,5-piperidintrioit állítunk elő gumiszerű szilárd anyag formájában 90%-os kitermeléssel,

W (D₂O): δ 0,75(3H, t), I,35(2H, m) , 2,45{3H, m) ,

2,75 (1H, dd, J - 5, 12,5Hz), 3,0(111, dd, u - 4, 9Hz), 3,3(1H, t), 3,45(1H, m) , 3,6(IH, dd, J = 5, 10Hz), 3,?(2H, m) ,

2, példa (28,3^,4^.,58) -X~bufc±l™2~ (hidroxiaetil) -3, 4, S-piperidinfcriol

2.0 a) US, 3R,4R, 58) ~!~bufcíl~3,4,5~trí ( fenilmafcoxX)-2~KfeniXmetoxi)atefcil) -pxperxdxn [(4) képlet.» vegyüXefc] g la példa szerinti nyers 2,3,4,u-tetra-O-benzíl1,5-di--0-mezll--D-glucitot oldunk 200 ml N-butii-aminban és 50 ^í;C-on 4 napig keverjük, A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenőtelét mutatja, A reakciekeveréket bepároljuk, és a kapott nyers olajat gyorskromatográfiával tisztítjuk 0 és 16 i közötti etil-acetát/petroléter grádiens elúcíót alkalmazunk, igy 23 g (2S, 3R, 4R,SS)-l-butil~3,4,5-tri(feníimetoxi) -230 [(feníimetoxi}metil]-piperidint állítunk elő 90 l-os kitermeléssel , ⁵HNMR (CDC1₃): ó 0,9(3K, t), 1,2(23, m) , 1,4(2H, m) ,

2,5(2H, m) , 2,7(I.H, m) , 2,3(1H, dd, a « 6, 1.2 Hz), 3,4 (IH, , 3_#S(1H, AB quartet ο » ΙΟ Ηζ) , 3,55(10, m) , 3,65(10, m) , 3,7(10, dd, J - 2, 13 Hz), 3,8(10, dd, d - 6, 10 Hz), 4,4-4,9(30, m, OCH_sPh) , 7,2-7,4(200, ®, ArH) „ b> (20, 30,40, 60} -l-:BuiiX-2- (hidroximetil) -3,4,5-piperidim5 triói [(6) képletű vegyület]

IS g (2S, 3R, 4R, SS) -1-bútIX-3,4,5-tri ( fenilmetoxi)-2-((fanilmetoxí)metil]-piperidint oldunk 300 ml metanolban, és egy éjszakén át hidrogén légtérben 5 g rdCl_s jelenlétében keverjük, A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a re>0 akció teljes vágbemenetelét mutatja, A reakciókéváréket ceiiten szűrjük (ezután metanollal es vízzel mossuk) és a szürletet 50 ml térfogatra koncentráljuk. Az oldatot lassan 7ö g Dover 50X12-20Ö gyantára visszük fel, amelyet sósavval előmostunk. A gyantát vízzel mossuk, majd 1:7 arányé kon15 centralt vizes ammőniaoidat és víz elegyével eluáljuk. A termékérakoiékat bepároljuk, igy 4,3 g (2S, 3R, 40, SS)-1--butil-2- (hidroximetil) -3, 4, o-pipsridintriolt állítunk elő színtelen olaj formájában 85 %-os kitermeléssel.

^SH HHR (D ₂O) : δ 0,90(30, t), 1,31(20, m) , 1,49(20,

m) , 2,53(10, dd) , 2,63(10, dód), 2,72(10, ddd), 2,07(10, dd) , 3,14(10, g) , 3,44(10, t), 3,61(10, ddd), 3,75(10, dd) , 3,85(10, dd) , 3,3.9(10, dd) .

3« példa (29, 30,40,56) -1 -pont il. - 2 - (hidroximetil >-3,4,5-piperidin25 triói &> (25,30,40,56} -l~pent.il-3,4,5-tri(éen.iimstoxi> -2- [Cf^nii-ηζοΡοχό)ζί.οΡΐ11-'ρζρον10χη [(6} képleté wgyűlet] g la, példa szerinti nyers 2,3,4,ó-tetrs-ö-benzil-1, S-di-Ö-mrazil-D-glneitot oldunk 10 ml n-pentil-aminban és

SS dó-on 4 napig keverjük. A vékónyréteg-kromatográé iás analízis a reakció teljes végbemenetelét mutatja., A reakoiőkeveréket bepároljuk, ss a képződött nyers olajat gyors·· krematográflávái tisztítjuk 0 és 12 % közötti, etil-aee31 tátZpetroléter elegy gradiens eiúciő alkalmazásával, igy 580 mg {2S, 3S,4R, 5S)-l-pentii-3,4, 5-trí { feirilmatoxi)-2~ -[(fenilmetoxí)metil]-piperidint állítunk elő 76 %-os k1termeléssel.

bs® (CDUU): δ l,0(3H, t), 1,2(2R, m) , 1,4(4H, m) , 1,6(2K, m) , 2,7(2H, m) , 2,85{1Η, m) , 3,O5(1H,

Ιδ,δΚζ), 3,55{XH, m) , 3,?(2H, m), 3,8S(2H, m) cl<s, 0' -= 5, 3,95 UH, dd, J = 5, 5 Hz), 4,5-5,05(SH, m, OCR ₂Ph) , 7,4-7,5(20H, m, ArH) .

b) <2S, 3R, 4R, SS} -I~pentiX~2~ (bidroximetil) -3,4, S-piperldintriói [ (7) képletül vegyület]

550 mg (2S,3R,4R,5S)-lpentíl-3_í4,5tri(tenilmetoxí}~2~{(fenilmetoxi)metil]-piperidint 10 ml metanolban oldunk és egy éjszakán át hidrogén légtérben keverjük, 300 mg

PdCi₂ jelen létében. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes végbemenetelét jelzi. A reakeiőkeveréket celiten szűrjük (majd metanollal és vízzel mossuk) és a szürletet bepároljuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk és lassan 5 g Dowsx 50X4-200 gyantára visszük föl, amelyet ső~ savval előmostunk. A gyantát vízzel mossuk, majd 1:7 arányú koncentrált vizes ammóniaoldat és viz elegyével elváljuk. A termékfrakciókat bepároljuk, így 240 mg (2S, 3R, 4R,5S)-1-pentii-2(hidroximetil)-3,4,5-piperíáintriolt állítunk elő gamiszerü szilárd anyag formájában, 90 %'-os kitermeléssel.

Hl AMR (D ₂0) : δ 0,75(30, t) , 1,15(43, m) , 1,35(2H, mi, 2,35 (IH, dd, u - 10, 12,5Hz), 2,3(2H, m) , 2,7 UH, dd, c ::: 5, 12Hz), 3,0 UH, dd , d - 4, 0Hz), 3,25 UH, t), 3,45 UH,

m) , 3,8 UH, dd, d « 5, I0Hz) , 3,7S(2H, m) .

4. példa <2S, 3R, 4R, SS) ~X~hepfeíl~2- (bidroxXrnfciX> ~3,4, 5-píperidintriói &) (2S,3R,4R,5H) -l-beptil-3,4, S-brl (fenilaíetoxi) -2- ({feni!metoxi)metil]-piperééin [ <2) képletd vegyület]

g la példa szerinti nyers 2,3,4,6-tetrs-O-benzil~1,5~di-O-mezil-D-glucifcot oldunk 10 ml n-heptil-aminban és 55 °C-on 4 napié keverjük, A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi. A reakciókeveréket bepároljuk, és a képződött nyers olajat gyorskromatográfiával tisztítjuk 0 és 25 % közötti dietil-étsr/petroiéter gradiens eldőlő alkalmazásával, így 690 mg (2S, 3R, 4R, 53} -l-hept.il··3,4,5-tri. (fenílmetoxi) -2- [ (fenílmetoxi} metil] -piperidint állítunk eiö 76 %-os kitermeléssel .

^:iK NMR (CDC1₃): δ 0,9(3H, t), 1,3(8H, m) , 1,4 (2H, m) , 2,5(2H, m), 2,?(1H, m), 2,9(1H, dd, J - 5, II Hz), 3,4(IK. m), 3,55(2H, m), 3,7(2H, m), 3,8(1H, dd, a = 6, 13 Hz}, 4,4~4,9(8H, ng OCIÖPh) 7,2-?,4(20H, m, ArH).

b) (2S, 3R, 4R, SS) -l-hepfcil-2- (hidroximetil) -3,4, 5-pxperxdin.triói [(9) képletű vegyület]

690 mg (23,3R, 4R, SS) -- 1-heptil -3,4,5 -tri ( fenilmefcoxi) -2-[(fenílmetoxi}metil]-piperidint oldunk 10 ml metanolban és hidrogén légtérben 350 mg PdCl₂ jelenlétében egy éjszakán át keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes végbemenetelét jelzi. A reakciókeveréket celiten szűrjük, (majd metanollal és vízzel mossuk) és a szúrletet foepároljuk. A koncentrátumot 5 ml vízzel hígítjuk, és lassan 5 g Dowex 50X4-200 gyantára visszük föl ,amelyet sósavval előmostunk. A gyantát vízzel mossuk, majd 1:7 arányú koncentrált vizes ammóniumoldat és viz elegyéve! eluáljuk. A termékfrakciókat bepároljuk, így 260 mg leírás szerinti vegyületet (23,3R,4R,53)-l-heptil-2-(hidroximetil)-3,4 , 5-piperi.dintrioit állítunk eiö gumiszerö szilárd anyag formájában 90 %-os kitermeléssel.

^:tH .NMR űgt: δ 0,7(311, t), i,l(8H, m) , 1,3(2H, m) ,

2,45<3H, m} , 2,7(1K, dd, J - 5, 10Hz) , 2,95 UH, dd, J - 4, ·*< 'ί

ο. ,*

9Ηζ) , 3,25(111, t) , 3,4<1Η, m) , 3,55(111, dd, J - 5,5,

9,5Ηζ), 3,65(2Η, ο) .

5. példa (20,33, 4R, SS) ~ X -butll ~ 2 » (hidroxim«stXI) » 3,4,5 -piperidlntr£©l

a) 2, S, 4, S-k^kra'-O-benzdl-D-geXaktlt ((XO) képlete vegyü » let)

10? g 2,3,4,O-tetra-O-benzil-D-galaktopiranózt oldunk 0,0 1 etanolban és 0 ^vC-on keverés közben 31 g nátrium-bdrhidridet adunk hozza, majd egy éjszakán át keverjük, az ezután végzett a vékonyréteg-kreziatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, Az etanolos oldatét 3 1 viz és l,ö 1 éter között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vizmentesltjuk, szűrjük és bepároljuk, A képződő olajét gyorekromatográfiával tisztítjuk 20% és 50% közötti etil-acetát/petroléter gradiens elüciő alkalmazásával, majd etil-aoetat/petroiéter keverékből étkristályosítjuk, Így 07 g 2,3, 4,ő-tetra'-O-henzil-D-galaktitot állítunk elő fehér szilárd anyag tormájában Olé-os kitermeléssel.

^;lH »R (CDC1.O; δ 2,4Í1H, bs) , 3,3S(1K, bs) , 3,55(2R, m) , 3,SOR, m) , 3,0(2H_f m) , é,l(lH, m) , 4,4~4,0(8K, m, OCRjPb) , 7,2-7,4(20Hz m, ArH). Tömegspektrum: máz 543 (ΙΜίΓ 565 (Meda)A

b) 2,3,4#6~Tetza~O~bé»ziX~I, S-di-ü-meríX-D-galaktit ((11) képletü vegyület]

7,6 g 2,3,4,6» tét ra-Ό henzil-D-gaXaktitot 0 ^wC-on ml piridinben keverünk és 2,5 mi mezil-klorid. 20 ml píridinnei készült adatát adjuk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át 4 ^$ü~on tároljuk. A vékonyréteg-krtzzatográflás analízis a reakció teljes végbemenetélet jelzi. A reakciökeveréket etii-aoetát és vlz/jég keverék között megosztjuk. A szerves frakciókat 5%-os sósav oldattal, majd telített vizes nátrlum-bikarbonát-oldettal ssossuk, nátrium-szulfáton vlzmentesitjük és bepároijuk, igy színtelen olajat kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználónk. c> (2838,^58)-1.80^1-33,5-^1( f«dhBefc«d)-2-í{fean* metoxi)met.llj -piperidín £ (12) képletü vegyüiet]

A nyara 2,3,4,6-tetra-O-bemil-l,S-di-O-mezil-D-galaktitot 50 ml n~butii~aminban oldjak és 55 ^öC-on S napig keverjük. A reakoiökeveréket hepárol, juk, és a nyáré olajat gyorskromatografiával tisztítjuk 3% ás 16% közötti etil-aoetét/petroléter gradiens elúciő alkalmazásával, Így

4,8 g <25, 3S, 4R, SS; - i-butil-3,4,5-tri ( fenilmetomi)-2-£ (feni Íme toxi) mefc.il] -piperidint állítunk eiö színtelen olaj formájában, amelynek kitermelése a 2, 3,4,S-tetra-O-benzii-1,S-di-O-mezil-D-galektitbői kiindulva 59%.

⁵HWR (CSCl ₃) : S 0,9(t, 3H, J - 6üz) , l,25(m, 2H) ,

1,4 0«, 2H) , 2,6(m, 3H) , 2,8(m, 1W , 3,0(m, 110 , 3,4 (m, IH) ,

3,55 <2H, m) , 3,75 UH, m) , 3,8(:iH, m) , 4,3-4, 6 (8H, m,

00¾½) , 7,15-7,3(206, m, ArH) ..

d) US, 3S0 4R,SS) -X-hntiX~2~ ( hidroxlmfcil) -3,4,5-piperid.intriol £ (13) képlefU vegyüiet]

4,8 g <2S,3S,4S,SS)-1-butil-3,4,5-tri(feniImetoxi) -2-Ufenilmetoni)metii]-piperidint 100 ml metanolban, oldunk és egy éjszakán át hidrogén légtérben 2,5 g kdü₃ jelenlétében keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgalat a reakció teljes végbemenetelét jelzi. A reakciókeveréket celiten szűrjük, (majd metanollal és vízzel mossuk) és bepároijak, Így 25 ml vizes oldatot kapunk. Ezt az oldatot lassan 40 ml Amherlite IR-120 (plusz) gyantára visszük fai, amelyet sósavval előmostunk. A gyantát vízzel mossuk, majd 500 ml 1;7 arányú koncentrált vizes ammőniaolnat és viz eiegyévei elusljuk. A termékfrakciókat bepároljuk, Így 1,27 g (2S,3S,4R,SS)-l-foutil-2 - (hidroximetil)-3,4,5-píperidintriolt állítunk elő szinteles olaj formájában.

2H), 2,61(ÍR, ddd), 3,76(1«, ddd), 4,06(1«, ^ΧΗ NMR (D ₂0): ό 0,95(3«, t) , l,35(m, dd) , 2,70(1«, m) , 2,87(1«, dd) , .2,95(1«, add), 3,78(1«, dd) , 3,90(1«, dd), 3,94(1«, dd) .

6. példa (2«, 3R,-4«, SS) -X-nonil~2- (hidroximetil) -3,4,5-piperidXntrXöI

a) (2S,3«,4«,SS) ~X~n©»Xl~3,4,S-fcri< fanilmefcoxi) -2- [(fenilrnetoxí)metil] -piparídin [(14) képletű vegyület]

1,0 g Xa példa szerinti nyers 2,3, 4,6~tefcra~0™foenzii~ 10 -X, 5-dí-O-mezíl-D-glucitot oldunk 1,2 ml noníl-aminöan és °C-on S napig keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk és a képződő nyesi? olajat oszlopkromatögráfiával tisztítjuk 0 és 12% közötti eti'l~éter/pet.roléter gradiens elóciő alkalmazásával, igy 660 mg (2S, 3«, 4«, 5S)-l-noniI-3, 4, S-~tri~ {feni Íme taxi} -2- Γ (fenílmetoxi) metil] -piperidint állítunk ele ?l%~os kitermeléssel.

^XH «MR (300MHz, CDCl ₃) δ 0,88(3«, t, c 7Hz) ; 1,14I, 40(12«, m); 1,40-1,55(2«, m); 2,43-2,54(2«, m); 2,602,71(1«, m) ; 2,84(1«, dd, J - 12, SHz) ; 3,30-3,36(IH, m) ;

3,42-3,57(2«, m); 3,64(1«, dd, 9, SHz); 3,67(1«, dd, d II, 3«z); 3,78(1«, dd, J - 9, 6Hz) ; 4,47(2«, ABg) ; 4,564,72(4«, m) ; 4,78(2«, ABq) ; 7,18-7,42(20«, m) .

fo) (28,3«,4«,SS)-l-nond.X-2- ( hidroasimetil)-3,4,5-piparidintriel [ (15) képletű vegyület]

660 mg (2S,3R,4R,58)-X-nőni1-3,4,S-fcri( fenilmetoxí)-2-((fenílmetoxi)metil]-piperidint oldunk 10 ml metanolban és egy éjszakán át hidrogén légtérben 300 mg éd.Ci₂ jelenlétében keverjük. A reafcciökeveréket cellten szűrjük (majd metanollal és vízzel mossuk), és a szőrieket bepároljük. A koncentrátumot abszorpcióval tisztítjuk, 8 g Dowez 50X4-200 gyantán, 1:7 arányt vizes ammóniaoldat és víz elegy©vei eluáljuk, igy 160 mg (2S, .3R, 4R, 5S)-l-nonil-2-(hidroxiφ Φ »4 φ * 4 * *

4 4

4' * *

ΦίΦ *4 metil) ~3,4 , 5-piperidintriolt állítunk elő gumiszerü szilárd anyag formájában 61 %-os kitermeléssel« ü WR (3Ö0««e, CD >OD) δ 0,91(3«, m) ; 1,3(Í2H, be); 1,43-1.,58<2H, m) ; 2,53-2,00(2«, m) ; 2,70-2,84(2H, m) ; 3,003,07 UH, ?0; 3,35-3,42 UH, m) ; 3,43-3,58 (IH, m) ; 3,70(1«, dd, J - 0, S«z); 3,78-3,03 <2H, m), m/e 230,4 (d-d) U 7« példa <28,3«, 4«, SS) -1- <X-etil)propil-2 - (Mdrodmatíl) -3,4# S-piperidlntrlol !0

2$

a) (2S,3«,4«,S8>~X~Cl-etXl)propil-3,4,§~Xd<S edlmeteud) ~2~ - [<f«aÍX^«fcoxlí$setiXl ~pXp^ddXn ((IS) képleté veppületl

4,0 g 1,5-Dicl-metánzznifonilü, 3,4, ő-tetra-O-benril·-«~g!.acitot oldunk 6 mi I-etilpropil-aminban és 55 ^<!C-on 4 napig keverjük, A reakdékeveréket bepótoljuk, éa a képződött barna olajét szllikagélen oszlopkromatográfiával tisztítják, 0 és 15% közötti dietil-éter/petroléter grádiene élűdét alkalmazunk, igy 1,48 g (2S, 33,4«, SS) --1-- <l~et.il) propil-3,4,5 - tri (feni lmot oxi) -2- {(fenilmetoxi) metil j -piparidint állítunk elő halványsárga olaj formájában 33 %-os kitermeléssel.

CCDC1. ₃b δ 0,73-0,86 UK, m) , 1,17-1,38(4«, m) , 2,30-2,41(1«, m) , 2,02-2,71(1«, m), 2,83(1«, dd, J - 12, 5«z>, 3,30-3,34(1«, m) , 3,43-3,53(2«, m) , 3,86-3,73(2«, m), 3,03(1«, dd, d - 3, OBz), 4,50(2«, e) , 4,03-4,79(4«, m) , 4,83(2«, ABq) , 7,23-7,4.2(20«, m) .

bí (28, 3«, 4«# SS) -1- <l~atíl)propXX~2~ < MdröxianstXX) -3,4,5dintrlöl ÍÍX7>

1,40 g (28,32,4«,SS)-2-(1-etil)propil-3,4,3-tri( lenilmetoxi)-2-((fedlmetoxi)metil] -piperidin IS ml. metano 1iai készült oldatához 750 mg PdCl_x~t adunk. A reakciökeveréket egy éjszakán át hidrogén légtérben keverjük. A vékönyréteg-kromatográfiás anailziz a reakdö teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakciöeiegyet neiit tölteten szűrjük ás bepároljuk. A nyersterméket abszorpcióval tisztítjuk lő

8,5 g Domex 50X4-200 gyantán és 1:7 arányú 28 %-os vizes ammőniaoidat: v.iz eleggyel eluáijuk, majd fagyasztva szárítjuk, Így 550 mg (2S, 3b, 4R, 5S)-l~(l-etil)propil-2-(h.idroximetii)--3, 4,5-piperidin.triolt állítunk elő fehér szilárd anyag termájában 92 %-os kitermeléssel.

^XH NMR (D PÚ); S 0,82(6H, t, J - 7dz) , 1,29 -1,58 (4H, in), 2,41-2,52(2H, m) , 2,87(1H, dd, 13, 5Hz) , 3,16(ÍH, dd, ü 10, 4Hz), 3,36-3,44 (IH, m) , 3,47-3,56 (IS, m) , 3,683,77(3H, mj , MS m/z 334 (MeH)'o

8. példa (2S,3k,4A,-SS) -1- (3-metiI)fevtíl™2” (hiároxlmatíll) -3,4,5-piparXáinfcvioX

a) (28,3k,4k,-SS)~1™ {3-metiX}hetiX-3_#4,S~tvi(fenilmetoxi)-215 ~ [ {íenilmetoxilmatXX) -piperidin [(18) képleté vagydleP]

4,0 y 1, 5-Dl - 0~metánssulfonil~2,3,4, 6-tetra-O-benzii-D-glueitot oldunk 4 mi izoamil-aminban és 55 ^;>C-on 4 napig keverjük. A reafcoiőkeveréket bepároljuk és a képződött barna olajat szílikagélen oszlopkrematográfiával tisztítjuk, () és 20 % közötti dietil-éter/petrolétar gradiens eiűoiöt alkalmazunk, igy 2,53 g (25,32,4n,55)-1-(3-metii)befciX-3,4,5-tri (fenilmetoxi) -2 - ( (fenilmetoxijmetilj -piperidint állítunk elő színtelen olaj formájában S7 %-os kitermeléssel.

j-í bán (CDüi p ; $ 0,50(6H, d, u - 6Ηζ), 1,12-1,33(35/ mi, 3,33-2,50 (2H, m) , 2,59-2,70 (IH, m) , 2,78(XH, dd, á

11, 4Hz), 3,26-3,32(ÍR, m), 3,38-3,52 (21/ m) , 3,56-3,67 (21/ m), 3,74(IH, dd, J « 11, 6Hz) , 4,43(2/, ASg) , 4,52-4,67(41/ mi, 4,75(2/, AAq) , 7,18-7,30(20/, m) .

b) (2S, 3/, 4k, SS) -1- (3»asetll)bntll-2- < hldroximetXX) -3,4,530 -pipavidintrioX CU9) képleté vegyalat)

2,53 g (3S,3A,4R,5S)l-(3-metil)butiI'3,4,5~tri(fenilmetoxi)-2-f (fenilmetoxi) metilj-piperiöin 30 ml met anollai készült oldatához 1,2 g PöCI_:s-t adunk. A reakciókéΦΦ φφ φ * φ **

Ά*-’ verőket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis s reakció teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakciókeveréket cel.it tölteten szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket abszorpcióval tlsz5 éltjük 12 g Donét 50X4-200 gyantán és 1:7 arányú 28 % vizes smmdniaoldaé nviz eleggyel eiuáljo.k, igy 960 mg 23,3R,48,SS)-1-(3-metál)butíl-2-(hidroximetil)-3,4,S-píperidintriolt állítunk elő gumiszerö szilárd anyag formájában 97 %-os kitermeléssel, (D sO) ; 8 6,83(68, dd, 8 - 7, 1Hz) , 1,281,42(28, m) , 1,43-1, SS (IH, m) , 2,4S<18, dd, 0' - 12, löKz) , 2,57(18, ddd, d - 12, 10, 68z) , 2,88(18, ddd, J - 12, 10,

SHz), 2,81(18, dd, u - 13, SHz ) , 3,08(18, dd, J « 10, SHz), 3,36(18, t, J « 3Hz), 3,54(18, ddd, J - 10, 9, SHz),

3,66 UH, dd, 0' - lö, 68s) , 3,75-3,87 (2H, m) , M8 m/r 234 (M*KPi é. példa <25,3Á,Ό, 53} -1~ <2-fenil) efcíX~2~ (hidroxlmetll) -3,4, 5-piperidintrinl

a) (28,38,48,58)-1-<2'»f«niX>«fciX-3_/4,5-ferl< fenilmetoxi) ~2~ - KfenllmetoxD^etil] -piperédén [<20> képletü vesgyulet]

5,0 g l;S-Diö-metánszüifonii-''2;.3, 4, 6-éetra-O-benzii~ -D-giucltot oldunk 10 ml fenetil-aminban és 55 ^wC-on 3 napig keverjük. A reakoiokeveréket bepároijak, és a képződött barna olajat szilikagélen oszlopkrometogréfiával tisztítjuk, 0 és 30 % közötti dietii-'éter/petroléter gradiens eiuoidt alkalmazunk, igy 3,2 g (25,38, <R, 53) -1- (z-tenil) etil3,4,5-tri (fenilmetcxl) -2-· [ (fenilmetoxií metil1 -•piperídinfc állítunk elő színtelen olaj formájában 71 %-os kitermelés30 col.

(ÜDC1 A : 00,88-0,98(28, m) , 1,16-1,28(28, m) , 2,56-2,7(18, m>, 2,70-2,86(18, m), 2,91(18, dd, d » 11, 4Hz) , 2,83-3, OS (18, m) , 3,41-3,46(18, m) , 3,48-:3,60(211, m) ;

.XX X» i»

3,66 UH, dd, J « 9, 6Hz5 ; 3,7S(lH_f dd, J 10, 3Hz) , 3,87 UH, dd, J ·- 10, 6Hz), 4,52(2H, ABq) , 4,60-4,74(4H, m) , 4,83 UH, ABq) , 7,10-7,38(2SR, m).

b) (2S,3R,4R, SS) -1- U~£e»iX) et.11-2- {hidroximetíl} -3,4,5-pi5 qoridiutriol [(21) képletü vegyület!

4,0 g (28, 3R, 4R, SS) -.1--(2-f enil) etii-3,4, S-tri ( fenilmetoxi) “2·· [ {feniImetoxi)metil] -pipexidin 30 ml metanollal készült oldatához 1,4 g PdCl₃~t adunk. A reakciókeveréket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük. A vékonyréteg10 kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, a reakciokeveréket colit tölteten szűrjük és bepároljuk.. A nyersanyagot 28 g Dowex 50X4-200 gyantán abszorbeáljuk és 1:7 arányú., 28 %-os vizes ammöniaoldat:viz eleggyel ólnáljuk, A termékfra.kólókat fagyasztva szárítjuk,

IS majd sziíikagéíen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 0 és 20 % közötti metanol/diklórmetán, gradiens elúciőt alkalmazunk, igy 970 mg (2S,3R,4R,SS)-1-(2-feniI)etii-2-;hídroximetíl) -3,4,5-piperidintriolt állítunk elő gumiszerü szilárd anyag formájában, 8.1 %-os kitermeléssel.

bí NMR (D ₂G) x 0 2,SÖ(1H, dd, J - 12, 10Hz) , 2,682,97(5H, m), 3,3 UH, dd, J - 9, SHz), 3,36(IH, t, J - 8Hz), 3,51-3,61(IH, m), 3,66-3,73(2H, m), 3,74-3,83(IH, m) , 7,187,37 (5.R, m) , MS m/z 268 (M+Rj \

10. példa (2S, 3S., 4S,-5S)-1- <3-feni!) prepái-2-- (hádroximetil) -3,4,5-piperidintriol

a) (2S,3R,4k,5S) -1- (3-íenii) propi.X-3,4,5-tris (fenilmetoxí) -2-[(fenálmetoxi) metil!-pipexidin [(22) képletü vegyület]

S, 0 g 1,5 -Dl~ö-mefcánszul.fonil~2, 3,4,6~tei.ra~0~benzi.l30 -D-glucitot oldunk 5 ml 3~feniipropil~aminban és SS ^vC-on 3 ózván át keverjük, A reakeiókeveréket bepároljuk, és a képződött barna olajat sziilkagélen oszlopkromatográf.iával tisztítjuk, 0 és 25 % közötti dietii-éter/petroiéter ** «

·$ φφφ· •s·* φ φ «••Φ »‘S 9 gradiens elüciót alkalmazunk, Így 4,25 g (2S,3R,49,5S)-1(3-fenil} propil--3, 4, S-tri (fenilmetoxl)-2- ((fenilmotoxí} metil]-piper.id.lnt állítunk elő halványsárga olaj formájában 100 %-os kitermeléssel.

^lRjm (CDC1U; 61,72-1,84(29, m) , 2,54-2,64(49, m) ,

2,70-2,80(XH# m) , 2,87(19, dd, J« 11, SHz) , 3,34-3,39(19, m) , 3,48-3,62 (29, m) , 3,65-3,74(29, m) , 3,84(19, dd, J 10, 6Hz) , 4,52(29, Agg), 4,62-4,75 (49, m) , 4,84(29, ASq) , 7,12-7,35(259, m) .

b) (2S,38,49,58} -X- (3-feml)prep.il-2- < Mdroximetil) -3,4,5~pipeuid.Xnt.rim.X [ (23) képieké wgydXafc]

4,2 g (29,39,49, SS) ~X~ (3-tenll) prepíX--3,4,5 -tri™ (fenilmetoxi)-2-[ (feníXmetoxi) metil] -piperidin 40 ml met anoXl&i készült oldatához 1,6 g PdCl_s-t adunk. A reakciókéIS veséket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük, A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakciőksveréket cel.it tölteten szűrjék és bepótoljuk, A nyers terméket £0 g Dowex 50X4-200 gyantán abszorbeáljuk, és 1:7 arányú 28 %-os vizes ammónia£0 oldat;víz elegyével álnál jak. A termékfrakciókat fagyasztva szárítjuk és szilikagélen osziopkzoamtcgréfiával tisztítjuk 0 és £Ö % közötti metanoi/diklérmetán gradiens slúciö alkalmazásával, igy 1,36 g (£5,39,4k,b8}-l-(3-fenii;propii-£- (hidz'oxímeti 1) - 3,4,5-piperidint rioit állítunk elő átlátszd gumi formájában 71 %-oe kitermeléssel,

SMR (D_SO> ; 8 1,65-X,82(29, m) , 2,44(19, dd, J 12,

109:8), 2,51-2,72(4H, m), 2,78(19, dd, J « 13, SHz) ,

3,05(19, dd, á - 11, 59z) , 3,34(18, t, á «= 99z) , 3,52(111, ddd, a - 10, 9, SHz) , 3,66(19, dd, J « 10, 59z) , 3,7130 3,81(28, m), 7,17-7,35(59, m) . MS m/s .882 (Μνη} \

IX. példa (2.8,39,48, 58} -X- (1-etiX)hexiX-2- (bid,romiaíet.il) -.3,4, 5-pipe~ ridintrimX &> (23, 3R, 4Β, SS) -X- (2~atXl)bsxXX-3,4, 5~trX ( feniXmetxvxi) -2- ((fení XaiefcoxX)metXX]-piperidin [<24} képletű vegyület]

5, 0 g 1, S~Di - O-metánszuifönii-2, 3, 4, n-tetra-O-benzil~ ~D-g.luc.ifot oldunk 5 ml 2~et.iXhaxil-aan.nban és 55 '⁵C~on 4 napig kavarjak. A teakeidkeveréket bepároijnk és a képző őőtt barna olajat sziíikagélen osziopkromatográfiával tisztítjuk, 0 éa 13,5 % közötti dietll-éter/petroXéter grádiens eluoiót alkalmazunk, igy 2,6 g (25,3R,4x, SS?-1-(2-etii) hex.il-3,4,5- tri (feniimetoxi) -2~ [ (fenilmetoxi) metil] -pipáié ridint állítunk elő színtelen olaj formájában 5? %-os kitermeléssel V ^SMR (CDCi-jd ; δ 0, 75-0, 33 (SH, m) , 1,17-1,33(3H, m) , 2,16 OH, dd, d - 13, 6Hz), 2,25-2,36(2«, m) , 2,52-2,60 00 m) , 3,02-3,Ö3OH, m) , 3,24-3,36(23, m) , 3,40-3,SX(2H, m) ,

3,S0OH, dd, u « 10, 6Hz) , 4,53(22, ABg) , 4,62 - 4,76 (4H, m) ,

4,85(2H, ABg) , 7,18-7,32 (20H, m) .

h> (28,3:R,4H,58} -X~<2~etiX}haril-X- (hidruxXmefcXX) ~3,4,5-piperidiutrioX [(25) kápXmfcü vagyüXát}

2,6 g (2S,3R,4H,5S)-1-(2-etil)hexil-3,4,5-tri( fenü20 matoxi) -2~ ((fenilmetoxi) metil] -piperidiü 20 ml metanollal készült oldatához 500 mg FdCl^-t adunk, á reakciókeveréket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük, A vékonyrétegkromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakoiékeveréket oeilt tölteten szűrjük és bepótoljuk. A nyersterméket 13 g Dover 5024-200 gyantán abszorbeál jük, és 1:7 arányú 28 %~os vizes amméniaoldat:viz elegyével eluáljuk, A termékfrakciókat ezután sziíikagélen osziopkromatográfiával tisztítjuk, ö és 10 I közötti metanol /dl ki érme tán grádiens elúeiöt alkalmazunk, majd fa~ gyesztva szárítjuk, igy 3.20 mg (25,3R,15,SS)-1-(1-etil) hexil-2-(hidreximetil)-3,4,5~piperidlntrioit állítunk elé gumiszerü szilárd anyag formájában, 28 %-o.s kitermeléssel .

***$ * *

X « ^:SÜ BMR (CDClsh S 0,53-0,80UR, m) , X, 08-1,32<9K, m) , 2,30~2,4ő(3H, m), 2,8ö(lH_# dd, J « 13, SHz) , 2,3O(1H, dd, J « 12, SHz), 3,30-3,38(IH, m), 3,40-3,43 UH, m), 5,55 (IH, dd, d <« 13, 9Hz), 3,65 UH, dd, d =« §, 5Hz) , 3,74(18, dd, J

S «11, 7Hz) , MS m/z 275 (MsH) U X2. példa {25,3R,4R,55} -1- <2~aéíl}butíl~2- (hidráimfc il >-3,4,5-piperidintriol a} <2S,3R,4R,SS)-1-(2-etíl)feutil-’3,4,5-fcxls (tenilmefcóxi)-ΧΙΟ - r<fesaXXm«toxi}mefcil|-piperidin [ (25) képletű vegyület]

3,0 g 1,5-Di -- O-matánszulfonil-2,3, 4,5-tetra-O-bészii-D-glucitot oldunk 2,5 ml 2-etilbutíl-aminban és 55 ^C-on 4 napig keverjük. A reakciokevaxeknt bepároljuk, és a képződött barna olajat szilikagélen oszlopkromatog.ráfIával tisz15 tikjuk, ö és 12 % közötti diet11-éter/petroléter gradiens elűciét alkalmazunk, igy 1,93 g (2S,3H,48,55)-1-(2-etil)butil-3,4, S~trl (fenilmetoxi) -2- ((fenilmetoxi)metil] -píparidint állítunk elő színtelen olaj formájában 74 %-oe kitermeléssel, Rj; 0,2S, 20 % etil-aoetát/petroléter olégyben meghatározva. A terméket közvetlenül .felhasználjuk a következő lépésben.

b) <2S,3R,4R,55}-1-<2-efciX)bttfciX~2-< hidroximetil}-3,4,5-píparidíntrloX [ <27} képleté vegyület]

1,93 g (2H,3R.,4R,SS) -1- (2-etil}butíl-3,4,5-éri (fenil2.5 metoxí}-2-[ Uoniloetovi) metil] -piperidin 20 mi metanollal készült oldatához 800 mg 2dClg~t adunk. A x'eakciókeveréket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetélét jelzi, okkor a reakeiókeverékef telit tölteten szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket abszorpcióval tisztítjuk, 10 g Domex 50X4-20Ö gyantán és 1;? arányú 20 %-os vizes ammóniaoldaUvlz elegyévol eluáljuk, majd fagyasztva szárítjuk, igy 735 mg (2S, 3R, 4R, 55)-1- (2-etíl)butil-2- (hidroximetil) *♦·*

-3,4,5-piperidintrioit állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 94 %-os kitermeléssel.

^:ίΉ HMR (CDCls); δ 0,?8(8Η, t, d - 7Hz) , 1,14-1,30 (5H, m)# 2,32-2,48 (38# ®), 2,83(IH, dd, d « 13, SHe), 2,92(1H, dd, d - 13, 6Hz), 3,37(IH, t, d * 9Hsi , 3,47(1H, ddd, d 10, 9, 4Hz) # 3,S7(iH, dd, d « 11, 7Hz) , 3,Ő8ÍXH, dd, J « 9, 8Kz) , 3,77(18, dd, d - 11, 4Hz), MS m/z 248 (Méh) \ <28#3R, 48, SS) ~X~ t <w ~ <2-nwf iI-2 -feni!) etil) ~2~ (hidroxi10 Metil) “3,4,5 “pipettáintriói

a) <28,38,48, SS) -1- ((28) - (2-MefciX-2-£enil)etil) -3,4,5- tr 1 < feni Xwtexi)-2-(( f enilmetoxi) metél) -píperidín [ < 2 8) képlete vegyület)

2,5 g 1, S-Di- Ometansaüifonii-2, 3, 4# S-'tetra-O-'benzil15 -D-gleoitot oldunk 3 ml dimefilformamidban. 1,5 ml díltopropii-Otii-amint ős 1 g R(l)-β-Metilfenetíl-amint adunk hozzá, es a reakcióelegyet 55 ⁸C-on 5 napig keverjük. A re~ akoiöeXegyet bepótoljuk# ős a képződött barna olajat szílikagélen osslopkromstográfiával, tisztítjuk# 0 es 25 % dietil-éíer/petroiéter gradiens elődöt alkalmasunk, igy 740 mg (2S, 3.R, 4R, 52) -ÖL·- ( (2k) - (2-met11-2-feníl)etil]-3,4,5-brr (íeniimetoxi) -2- ((feni!metoxi}metil] -piperidint állítunk elő halványsárga olaj formájában 32 %-os kitermeléssel .

^X8W (CDC1 b : Ő 1,21-1,27(3H, m) , 2,52-2,59 (IH, m) ,

2,70-2,35(4H, m)# 3,35-3,40(18, m), 3,44-3,52(28, ad, 3,64(18, dd, d :* 12, 9Hz) , 3,74(18, dd, d 11, 38z) ,

3,98(18, dd, u 3, 5HS), 4,47-4,65 (88, m) , 4,83(28, ABg) , 7,17-7,37(258, m) , b> <28,3R,4H,5S)~Í-n2B)-(2“mefeil-8“feuil)etil-2-<Mdxoximefcil)-3,4,5'“'piperidlntxiól [<O> képletü vegyület]

740 mg <2S,3R, 4R,SS) -1- (<2R) - (2-tnet.il-2-feníI) etil) -3,4,5-tri(f^níÍmetoxi)-2- [ (fenilmetoxi)metil)--píperidin 15 ml metanollal készült oldatához 300 mg FdC!₃~t adunk. A .reakoiőkeveréket hidrogén légtérhon egy éjszakán át keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakoiőkeveréket colit tölteten szűrjük és bepároijuk. A nyersterméket abszorpcióval tisztítjuk 10 g Dover 50X4-200 gyantán, 1:7 arányú 20 k~os vizes amméniaoldetrviz szegyével óináljuk, majd fagyasztva szárítjuk, igy 300 mg (25,3R,4R,SS)-1-((2R)-(2-metü-2-fenil)etil-2-(hidroximetil)-3,3,5-piperidintriölt állítunk éld gumiszerű szilárd anyag formájában. 32 %-os ki terme léssel .

^XH RMR ÍCDCIO i Ó 1,18(30, d, J «= 5Hz), 2,42 (IH, dd, J - 12, 9Hz) , 2, S8-2,$7(SH, m), 3,29(IH, t, J - 9Hz), 3,393,Ű8(4H, m) , 7,07-7,23 (SH, m) . MS íü/z 282,3 (beH) \ (2S, 3R,4R,55) -1- [ (25) - <2-metál ~2~f arái) etil] -2- (hidroxímetil)-3,4,5-piperiáintriói

a) <3S,35,4R,55) -1- ((25) - (2-metil-2-fenil)etil) -3,4,5-ftl (feniimetoxi) -2- [ <£uniXmetexi)matill -piparidin ((30) képletű. vegyület]

2,5 g 1,5-Di ö-metánsznifonil-2,3,4, ö-tetra-O-benzil-D-glucitot oldunk 3 ml dim.et.il formamidban. 1,5 ml diizopropiietil-amint és .1 g 5 (~)-β-metilfenetíi-amint adunk hozzá, és a reakoiőkeveréket 55 ^$C-on 5 napig keverjük. A reakoiőkeveréket 30 ml 1 mol/I koncentrációjú vizes nátrinm-hidroxid-oidat és 50 ml etil-acetát kozott megosztjuk. A szerves fázist telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonátOldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött vizmentesitjük és bepároijuk. A képződő nyers olajat szilikagéíen osziopkromatográfiávei tisztítjuk, 0 és 1.7 % közötti diet.iléter/petroléter grádiens eiáciöt alkalmazunk, Így 7ö0 mg *η

US,3R,4R,5S)-1- (US.)- (2-met.il-2-fenil)etil] -3,4,S-tri(fenilmetoxi) -2- [ (fenllmetoxi} metii j -piperidínt állítunk elő halványsárga olaj formájában 31 %-os kitermeléssel, ^XH HMR (CDCls): δ 1,17-1,21(3R, m) , 2,55-2,S4 (IH, m) , 2,79(111, dd, σ - i2, ?hz) , 2,8?uh, dd, j - 13, shz), 2,98(1)0 dd, J »= 13, 7Hz) , 3,20-3,26 (IH, m.) , 3,40-3,54 UH, m) , 3,53(1)0 dd, J - 10, 2Kz) , 3,84(110 dd, 0' - 13, 7Hz) , 4,48-4,70(610 m) , 4,8 UH, ABq) , 7,03-7,35(25((, m) . b) <2S,3R,4R,SS) -1- [ (SS) ~ (2-metii-2-fenil) etil] -2- (hidroximetii) -3,4,S-piparidintriel [(31) képietű vegyűlet]

700 mg (2S,3R,4R,SS)-1-t US)-(2-metíI-2-fenil}etilj -3,4,5-tri(fenilmetoxi)-2- [ (fenilmetoxi)metii] ~píperidin 15 mi metanollal készült oldatához 300 mg PdCl₃-t adunk, A reakcíókeveréket hidrogén légtérben egy éjszakán át keverjük. é vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljes végbemenetelét jelzi, ekkor a reakcíókeveréket csitt tölteten szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket abszorpcióval tisztítjuk 10 g Dowex 50X4-200 gyantán, 1:7 arányú 28 %-os ammóniaoldat:víz elegyével. eiuáljuk, majd fagyasztva szárítjuk, igy 250 mg (2S, 3R,4H, 53) -l-[ (2S) - (2-metil-2··feni 1} etil] -2- (hidroximet.il) -.3, 4,5-piperídintrlolt állítunk elő gumiszerű szilárd anyag formájában 81 %-os kitermeléssel .

^XH HMR (CDCL0; δ 1,17(3H, d, 0' - SHz), 2,45(1(0 dd,

- 13, 10Hz) , 2,59(IR, dd, J - 13, 4Hz) , 2,64-2,86(3)0 m) ,

2,95 UH, dd, J - 14, SHz), 3,34 UH, t, J « SHz), 3,423,55(2(0 m) , 3,54 UH, dd, J - (0 SHz), 3,74(1(0 dd, J 11, 5Hz), ?, 08-7,23 (5H, m) . MS m/z 282.3 (MŰD'0

15. példa

US, 3R,4R,55) -X- [ (4''metoxifeníl)pati'll -3,4,5-tri(fenilmetoxí) -2- I (fenilmetoxi)metili -piperidin [védett köztitermék] (<32) képietű vegyűlet]

S*

X <·$·>£

JÍ

κ* ’«· V g X,5-Di-- 0--metánszni.foníi™z_f 3, 4, ü-tetra-O-benzil~D~glu.citot oldunk 50 ml 4-metoxibenzil-aminban és 55 ^öC-on 4 napig keverjük, A reakcíőkeveréket bepároljuk, és a képződött barna olajat szilikagélen osz.lopk.ro.matográf iával tisztítjuk, 0 és 23 % közötti dietíi-eter/petroleter grádiens elúeiót alkalmazunk; így 17,1 g (2S, 3R,4R,53)~I- [ (4-metoxilíenil)metil] -3,4,5-tri (fenéimetoxi) -2- ((f en.ilmetoxi)metil]-piperídint állítunk elő halványsárga olaj forrnájában,

Έ J34R (CDCl ₃) ; 0 2,50-2,60 UH, m) , 2,83 (IH, dd, J =

13, 4Hz), 3,39-3,44(XH, m) , 3,51 - 3,61 (2H, m) , 3,64-3,80(3H, m) , 3,84(3H, s) , 3,70-3,77(2H, m) , 4,54(2H, s) , 4,58» 4,63(4H, m) , 4,85Í2H, ABg) , Ő,87(2H, d, d « 7Hz), 7,X8(2H, d, J = 7 Hz), 7,26-7,40(2QH, m).

Biológiai esUbok.

Meghatároztuk az 1, táblázatban megadott találmányunk szerinti vegyületek galaktozidázzal és glükozilceramid szintászai szemben mutatott IC ₅<> koncentrációi U Előbbi esetben a vizsgálatot Jacob és Scudder által ismertetett eljárás szerint végeztük [Metbods ín Enzimoiogy, 230, 280 (1994)] A glükozilceramid szintás esetében a vizsgálatot Platt és munkatársai által ismertetett eljárás szerint végeztük [J. Bioi. Chem., 269, 2708 (X394)].

2.5 1. táblázat

Vegyület	Eenyárfa™ bab β~ galektO zidáz XCsa (pmol/l)	Egér ceramid 8™ gálákkor!dhz XCss (iMöl/X)	Sertés™ bál laktás Ki ípaol/l)	Kávábáb ss™ geXakto- zidáe XCg!) CpmoX/X)	Glükózéi™ ceramid szintez XCtm ípmol/X)
H3-DÖJ	3,4	370	85	12,6	32,5
5. példa	280	nincs gátlás	8000	72	73 , X

A 2. táblázatban humán enzimekre vonatkozó adatokat tüntettünk fel. A glükozilceramid szintez gátlás! vizsgálatot lényegében a Platt éa munkatársai által ismertetett eljárás szerint végeztük (J. Bioi. Chem., 269, 27108 (1994)1, humán forrásként rovar sejtekben expsesszáit humán rekömbináns glükozilceramid szintért (GCS) használtunk. A glükozidáz vizsgálatot a leint mádon végeztük (Siochemical Ceneties,. A hahoratory Manual, Oxford üniversity Press) azzal az eltéréssel, hogy p-nitrotenilhez kötött szubsztrátu10 mókát használtunk a metilnmfoellifáronhoz kötött szefosstrátárnok helyett.

2, tábládat

Vegyület	Sto&fe CCS XCé$ (|moX/X>	Remén β-~ glükoxidáe XCS§ <|moX/X>	humán izgink ez ide a XCsö (jmoX/X)	kamun βg&Xaktoexdés; Ki
hh-lW	IS	950	<20 ümol/I	l mmol/1 koncentrációnál nincs gátlás
NB-Död	Nem vizsgáltuk	tincs gátlás	tincs gátlás	40
2. példa	10, á	tincs gátlás	toáU.üétláu.	tincs gátlás
3. példa	4,0	tincs gátlás	tincs gátlás	tincs gátlás

Tehát a találmányunk szerinti vegyületek kisebb inhibitor hatást mutatnak mind a glükozidázokkal, mind a galaktozidázokkal szemben, mint az BB-Dhu vagy az BB-DGu és hasonló vegyületek, ezáltal mellékhatásaik csökkennek, emellett glükezilcersmid szántásokkal szembeni aktlvitásu20 két megérzik.

Claims (5)

1. '1, (I) általános képletü vegyűlet, a képletben R jelentése 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú al~

   5 kilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikkio·· alkllcsopox'ttal helyettesített és adott esetben egy oxigénatommal van megszakítva, amely oxigénatomot a nitrogénatomtól legalább két szénatom választja el; vagy 1-10 szénatomos alkílarilcsoport_f ahol az arilcsoport jelentéit} se feni!-, piridíl-, tienil- vagy furilosoport, amely fenilcsoport adott esetben egy vagy több helyettesitöt, mégpedig fluor-, klór- vagy brömatomot, trifluormetil-, trifluormetoxiceoportot, -OR^5- általános képletü csoportot vagy .1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú

   IS alkiioseportot tartalmaz; és

   R. jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó lánca alkilesoport; azzal a megkötéssel, hogy a vegyűlet

   a) (28, 3.R, 4R, SS} -l~but.il~2- < hidroximetil) ~3,4, S-piperédén ·~

   20 trióitólí

   b) <28, 3R,4R, SS) -2.-fenéimet 11-2- < hidroximetil} -3,4,5-pípe·ridintrioitöi;

   c} (2S, 38,éR, 5S) -1-nőni 1-.2-< hídroximef.il3 -3,4,5-piperidin-trióitól.;

   25 d) <28, 3R,4R, SS)-1-dodeoil-2-( hidx'oximetil)-3,4 , S-piperí·dintrioltöi; és ej (28,3R,4R,SS} -1- (l-fenil)etíl-2- (hidroximet 11} ~3,4,S~pi~ pe r i d1n t r iο11 ö1 eltérő, továbbá a fenti vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sója 30 vagy prodragj a,
2. 2. Az .1, igénypont szerinti (1} általános képletü vegyülök , amelynek képletében a 2-as helyzetű hidroxiiesoport R konfigurációban van.

   ί* φφφ **
3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti (1) általános képlete vegyüiet, amelynek képletében R jelentése 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aíkilcsoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti (I.) általános képlete ve5 gyűlet, amelynek képletében R jelentése 3-10 szénatomos egyenes láncú aíkilcsoport,

   5. Az alábbi vegyületek egyike:

   Í2S, 3R,4R, SS) -l-propil-2- (hidroximet.il) -3,4,5-piperídintríol,

   10 (2S, 3.R, 4R, 5S) ·· 1 -pentí 1-2- (hidroximet11) -3,4,5-piperidintriol, (2S,3R,4R,SS) -l-heptil-2- (hidroximefc.il) -3,4.5-piperidintríoi, (2S,3S,4R,SS)-1-bút11-2-(hidroximeti1)-3,4,5-piperi15 dintriol,

   Í2S,3R,4R,5S)- 1-nőni 1.-2- (hidroximet! 1) -3,4,5 -piperidinfcríol, (2S,3R, 4R, SS) -1- (1-etil)propil-2- (hidroximet.il) -3,4,5-piperidintríol,

   20 (2S , 3R, 4R, SS) -1- (3 ~met.il) bút il - 2 - (hldroximet.il í -3,4,5 -piperidintríol, (2S, 3R, 4R, SS) -I - (2-fenil) etil- 2 - (hídroxiinétII) -3,4,5-piperídintríol, (2S,3R,4R, SS) -1 - (3- fenil) propil-2- (hidroximetil) 25 - 3,4,5-piperidintríol, (2S, 3R, 4R, SS) ··!.·· (i - etil) hexíl-2 - (hidroximet íl) -3,4,5-piperidintríol, (2S, 3R, 4R, SS)-1 -(3-et11)Petii-2-(hidroximet11)-3,4,5-piperidintriol,

   30 (2S, 3R, 4R, SS) -1- í. í 2R) - (2 - metil -2 -fenil) etil) -2 - (hid roximeti'l.) -3,4,5-piperidintríol, (2S,3R,4R,SS)-1- [ (2S)-(2-metil-2-feni1)etilj-2-(hidroximet íl) -3,4,5-piperidintríol,

   Φ* «*·

   Φ ί * Φ > * X ♦ χ .* Φ * *

   Φ Φ Φ Φ X * * χ ν φ Φ Φ Φ « X* továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrugja.

   S , (2S, 3R, 4R, SS) ·· 1 -pen.tiÍ-2~ { hi.drox.imetil) -3,4, S-piperidinfcriol, továbbá ennek gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrugj a.

   7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület az a) , b) , d) és e) pontban, meghatározott megkötések nélkül, gyógyszerként történő alkalmazására .

   8. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyü letet az a.) , b) , d) és e) pontban meghatározott megkötések. nélkül, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagot tartalmaz.

   9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve , hogy

   a) egy (II) képletü vegyületet egy bsBH₃Cb képletü vegyülette! és egy RhlBO általános képletü aldehidszármazékkal, utóbbi képletben R^s jelentése 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport·, eeetsav-metanol elegyben vagy egy NaBR(0Ac)₃ képletü vegyülette! és egy R²üH0 általános képletü aldehid-származékkal, utóbbi képletben R² jelentése 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben 3-7 szénatomos eikíoalkílesoporttai helyettesített és adott esetben oxigénatommal van megszakítva, amely oxigénatom a tormiicsoporttól legalább egy szénatommal van elválasztva; vagy jelentése 0-9 szénatomos alkilarilosoporb, ahol az árilesöpört jelentése az 1. igénypontban meghatározott; egy oldószerben reagálhatunk vagy

   b) egy (1X1) általános képletü vegyület, a képletben R jelentése az 1. igénypontban meghatározott és R jelenté51 sex azonosan vagy különbözően hidroxi1-védöosoportök, védöcsoportját eltávolítjak,

   10, Az l-δ igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyület, az a)-ej pontban meghatározott meg5 kötések nélkül, alkalmazása egy glökoziiceramid szintáz. inhibitor előállítására.

   11, Az l-o. Igénypontok bármelyike szerinti (X) általános képletü vegyület, az a)-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása egy glükoiipid-tárolási belő tegség kezelésére alkalmas gyögyszerkészitmény előállítására ,

   12, A 11. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol giükoiipiő-tároiási betegség Gaacher betegség, Saudhcffe betegség, Tay-Saohs betegség, Fabry betegség vagy GMx

   IS gangliozidőzis,

   13, Az l-δ. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, az aj-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása C tipnsú bxemann-kick. betegség, I típusú mukopollszacharidőzis, HÍD típusú muko20 poliszaoharidőzis, XXIA típusú mukopoliszacharidözis, VI típusú mukopollszacharidőzis, Vli típusú mukopoiiszaoharidőzis, o-msnnczidézis vagy IV típusú mukolipiddzia kezelésére alkalmas gyögyszerkészitmény előállítására,

   14, Az 1-Ü. Igénypontok bármelyike szerinti (1) álta25 lános képletü vegyület, az aj-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása Idegi rák, nevezetesen neuroblae torna, agyrák, vese adenokaroinoms, rosszindulatú melanoma, többszörös mieloma és többszörös gyógyszerrezisztens rákok kezelésre alkalmas gyögyszerkészitmény

   30 előállít á s ára.

   15, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (Íj általános képletü vegyület, sz aj-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása Aishsimer-kör, epilepszia.

   XX

   '.S>

   stroke, Parkinson-kőr és gerincsérülés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

   16. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (1} általános képletű vegyület, az a)-ej pontokban meghatározott

   5 megkötések nélkül, alkalmazása fertőző mikroorganizmusok által okozott betegség, amely mikroorganizmusok a sejtek felületén lévé giikolipideket használják maga az organizmus számára receptorként, vagy a mikroorganizmus által termeit közinek által okozott betegség, vagy olyan fertőző organizlö musok által okozott betegség, amely mikroorganizmusok számára a glükoziiceramid szintézise alapvető vagy fontos folyamat, kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására .

   17. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület, az a)-e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása rendellenes giikoiipid szintézissel, például policlsztás vesebetegséggel, diabetikus vesehipertrőfiával és ateroszklerézissal kapcsolatos betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

   20 18. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti (X) általános képletű vegyület, az a)~e) pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása gangliozid, például GMl gangliozid. beadásával kezelhető állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

   25 19. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület, az a)-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása hím emlősnél reverzibilis meddőség kialakítására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására .

   30 20, As 1-6, igénypontok bármelyike szerinti (Íj általános képleté vegyület, az a)-ej pontokban meghatározott megkötések nélkül, alkalmazása elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,

   5·>

   21. (III) képletü vegyüiet, a képletben R jelentése az 1. .igénypontban meghatározott és P jelentése azonosan vagy különbözően hidroxi!-védöcsoportok, az alábbi vegyületek kivételével:
5. 5 i) (23, 3R, 4R, SS) -l-feniimetil-3,4,5-tris (fenilmetoxi) -2-L(fenilmetoxi)-macii]-piperidín;

   ií) (2S,36,4R_f 53)-l-fenilmetii-3,4 _fS-fcrls(acetiloxi)-2-£(acetiloxi)-metii]-piperidín;

   íii) (23,3S,46,53)-l-fenilmetil-3,4-dl(acetiloxi)-5-(félő nilmetoxi) -2- £ (fenilmetoxi.) -metii] -piperidín;

   iv) (28,33,46,53)- l-metil-3, 4-dí (acetiloxi) --S - (fenil metoxi) -2- £ (fenilmetoxi) -metii] -piperidín;

   v) (23, 3R, 4R, SS) -l-fen.ilmet.il-3,4,5-tris (fenilmetoxi) -2- (hidroximetil ).piperidin-kolesztán-3-oi- (3a, Sa) -búid tándioát; és vi) (2S,36,4R,SS)-l-feniimetil“3,4-di(fenilmetoxi)-2- £ (fenilkarboniloxi)metii] -S-fenllkarboniloxi-piperidin.