JP2007517846A - Ｇｃｓ阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

【目的】本発明は、グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、特にＧＣＳ媒介病態の治療および予防でのその使用を提供する。
【構成】式（Ｉ）の化合物：

（式中のＲは各種置換基）の使用によって達成される。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に関連する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的又は重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害の治療に有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ２．４．１．８０）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、特にＧＣＳ媒介病態の治療及び予防でのその使用に関する。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に関連する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的又は重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害及びマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療での使用に見られる。

ＧＣＳは、ウリジン二リン酸−グルコース及びセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの組み立ての触媒作用をする細胞内酵素である。セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割が探求されてきた。その理由は、この分子がアポトーシスによる細胞死を誘発することができるからである（非特許文献１参照。）。コレステロール／糖脂質「ｒａｆｔｓ」、特殊な透過性の細胞表面膜ドメイン及び様々な情報伝達現象に関係すると見られる機能性を維持する際のＧＣＳの役割も研究されてきた（非特許文献２参照。）。

ＧＣＳはある種のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、必須糖脂質分解酵素の１つが変異することが原因で起こる遺伝性疾患を有する患者のリソソーム中に蓄積する（例えば、ゴーシェ病、テイサックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症及びファブリ病）。糖脂質の蓄積は、ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＶ型（非特許文献３参照。）及びα−マンノース症（非特許文献４参照。）などの遺伝性蓄積症を有するある種の組織（例えば神経細胞組織）では副次的な影響としても起こる。ＧＣＳ阻害剤を適用して、異常細胞の状態で糖脂質合成速度を低下させ、それによって蓄積される糖脂質がより少なくなるようにすることができる。これは基質剥脱（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称される治療アプローチである。研究によれば、ＧＣＳ阻害剤を、糖脂質蓄積障害の細胞及び動物モデルで見られる糖脂質蓄積を減少させるために使用できることが実証されている（非特許文献５、６及び７参照。）。さらに、臨床試験によって、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）などのＧＣＳ阻害剤は、ゴーシェ病のヒト患者を治療するのに有用であることが示されている（非特許文献８参照。）。ＧＣＳ阻害剤としてのイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用はＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている（特許文献１参照。）。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２には、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も糖脂質蓄積障害の治療に用いられることが開示されている（特許文献２及び３参照。）。

ヒト悪性腫瘍の治療にＧＣＳ阻害剤を使用することが提案されている。腫瘍は一般に正常組織中に存在する／存在しない異常な量の糖脂質を合成することができる。さらに、糖脂質、又は特にガングリオシドは腫瘍細胞から流れ落ちて細胞外液スペース及び血流中に放出される。腫瘍から流れ落ち細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドの両方は、細胞−細胞接触又は付着（非特許文献９参照。）、細胞運動性（非特許文献１０参照。）、成長因子情報伝達現象（非特許文献１１参照。）、腫瘍刺激による血管形成（非特許文献１２参照。）及び腫瘍特異的免疫性応答（非特許文献１３参照。）などの腫瘍宿主細胞相互作用に影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての現象は腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす可能性がある。糖脂質、特にグルコシルセラミドは多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞で蓄積することが知られており（非特許文献１４参照。）、ＧＣＳ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでのこれらの細胞の治療によってＭＤＲ表現型を逆転させることができる（非特許文献１５；非特許文献１６）。

ＷＯ９９／２４４０１は、化学療法薬を用いて治療中の患者の多剤耐性の予防に用いるためのＮ-置換-デオキシノジリマイシン及び−デオキシガラクトノジリマイシンを開示している(特許文献４参照。）。提供されているＮ-アリールアルキル置換基の唯一の例はフェニルメチル、 ３-フェニルプロピル、 ６-フェニルへキシル及び ３-(４-メチル)フェニルプロピルである。ＷＯ９９／２４４０１ は、Ｎ-アルキル置換基の好ましいものとしてｎ-ブチル及びｎ-ヘキシルを示している。

ＷＯ９２／００２７７は、制癌薬として次の化合物を開示している（特許文献５参照。）:
３,４,５-ピペリジントリオール、 １-[(１,１’-ビフェニル)-４-イルメチル]-２-(ヒドロキシメチル)-、 (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ);
３,４,５-ピペリジントリオール、 ２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシフェニル)メチル]-、 (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ);
３,４,５-ピペリジントリオール、 ２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メチルチオフェニル)メチル]-、 (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ);
アセトアミド、 Ｎ-[４-[[３,４,５-トリヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジニル]メチル]フェニル]-、 (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ); 及び
３,４,５-ピペリジントリオール、 ２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシ-３-メチルフェニル)メチル]-、 (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)。

細胞表面糖脂質も感染症において役割を有しており、病原菌（非特許文献１７参照。）、菌類（非特許文献１８参照。）及びウイルス（非特許文献１９参照。）の結合のための受容体として働く。さらに、細胞の表面上の糖脂質は細菌性毒素（非特許文献２０参照。）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）のＢサブユニット及びベロ毒素（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）によって結合される（非特許文献２１参照。）。

ＧＣＳ阻害剤はウイルス感染症の治療としても使用できる。
ＧＣＳ阻害剤の使用は、糖脂質合成異常に付随する多くの他の臨床的徴候にも適している。ヒト大動脈のアテローム硬化型損傷は、大動脈の影響を受けていない領域より高いガングリオシド含有量を有しており、アテローム硬化型患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な個体より高い（非特許文献２２参照。）。多発性嚢胞腎疾患を有する患者の腎臓から得られる組織は、グルコシルセラミドとラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有している（非特許文献２３参照。）。糖尿病の動物モデルでの腎臓肥大は糖脂質合成の増大と関連している（非特許文献２４参照。）。

糖脂質代謝はアルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害でも重要な役割を果たす。例えば、ニーマン−ピック病Ｃ（ＮＰＣ）患者の神経細胞はアルツハイマー病に見られる形態を暗示させる原線維変化を呈する。

アミロイドβタンパクによるＧＭ１ガングリオシド結合が、線維性ポリマーの生成を支援する高次構造上の変化を誘発する。このタンパク質原線維の沈着はアルツハイマー病の初期現象である（非特許文献２５、２６参照。）。したがって、ＧＣＳ阻害剤、例えばＮＢ−ＤＮＪなどの薬剤を使用してＧＭ１の合成を低減させることによって、アルツハイマー病で見られる線維生成を阻害できる可能性がある。

その一方、予備的な臨床試験によれば、パーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性のプロセスは、ＧＭ１ガングリオシドで患者を治療することによって改善されるようであることが示されている（非特許文献２７、２８、２９参照）。グルコシルセラミド合成阻害剤を併用投与することによって、この治療の過程でのより強力な制御性を臨床医に提供することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなＧＣＳ阻害剤は、神経細胞糖脂質合成を阻止することによって、患者特異的不一致を制限することになる。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害することは、投与された糖脂質の他の、多分、非生産的な形態への代謝を制限することになる。したがって、ＧＣＳ阻害剤を用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、広範囲の神経細胞障害の治療に有用である。

さらに、イミノ糖は雄性の不妊を可逆的に誘発させることができ（非特許文献３０参照）、したがって、雄性用避妊薬として使用できることも示されている。また、ＧＣＳ阻害剤は肥満の治療にも使用することができる。

炎症性若しくは免疫性応答のいくつかの側面における糖脂質の役割も提案されている。チオグリコレートでもたらされる刺激などの炎症性刺激の後には、マウスの腹膜マクロファージのガングリオシドプロファイルは、休止マクロファージでの単純なプロファイル（主要３種）から、活性化され動員されたマクロファージでのより複雑なプロファイル（１４種超）に変化する（非特許文献３１、３２、３３参照）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性物質、例えば細菌内毒素を投与すると、糖脂質の新規合成の鍵である２つの酵素、セリンパルミトイルトランスフェラーゼとグルコシルセラミドシンターゼの発現が増大する結果となる（非特許文献３４、３５参照）。

糖脂質のそうした役割は、炎症性刺激への高感受性若しくは低感受性応答をもたらす遺伝的欠陥を有する動物での糖脂質発現の変化の実証によってさらに支持されている。例えば、トール様受容体４変異を有し、細菌内毒素に対して低応答的であるＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける内毒素治療では、動員されたマクロファージには、正常なマウスの動員マクロファージで見られる主要ガングリオシドであるガングリオシドＧ_Ｍｌｂが欠けていることが分かった（非特許文献３６、３７参照。）。

したがって、ＧＣＳ阻害剤は、炎症性疾患及びこれらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する他の障害の治療に有用である。

ＷＯ０２／０５５４９８はＧＣＳ阻害剤として有用なピペリジン誘導体を開示している（特許文献６参照。）。

ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３２４４及びＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３０９９ (本特許出願の優先日後に公開された)は、 ＧＣＳ 阻害剤として、Ｎ-置換-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-３,４,５-トリヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジニル]及び-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３,４,５-トリヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジニル] 誘導体をそれぞれ開示している（特許文献７、８参照）。

Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（１０）、７１３８〜４３頁 Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８７巻（６６３３）、５６９〜７２頁 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年、５月２６日、第９５巻（１１）、６３７３〜８頁 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、１２月１５日、第８８巻（２４）、１１３３０〜４頁 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、第９６巻（１１）、６３８８〜９３頁 Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７６巻（５３１１）、４２８〜３１頁 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００年、第１０５巻（１１）、１５６３〜７１頁 Ｌａｎｃｅｔ、２０００年、第３５５巻（９２１４）、１４８１〜５頁 Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４４７〜５８頁 Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第２４巻（２−３）、１２１〜３５頁 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（４４）、３４２１３〜２３頁 Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９７年、第３６巻（４）、３８３〜７頁 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年１０月１日、第１６３巻（７）、３７１８〜２６頁 Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、第１８巻（１Ｂ）、４７５〜８０頁 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻（３）、１６８２〜７頁 Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８１巻（３）、４２３〜３０頁 ＡＰＭＩＳ、１９９０年１２月、第９８巻（１２）、１０５３〜６０頁、Ｒｅｖｉｅｗ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９０年７月、第５８巻（７）、２０８５〜９０頁 ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８４年５月７日、第１７０巻（１）、１５〜８頁 Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４５９〜７３頁 Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００１年、ｓｕｐｐｌ．７０〜７３、１８３頁 Ｌｉｐｉｄｓ、１９９４年、第２９巻（１）、１〜５頁 Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年６月、第３７巻（６）、１３３４〜４４頁 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年３月、第９１巻（３）、７９７〜８０３頁 Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、１９９５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、１０６２〜６頁 Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈら、１９９７年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、２２９８７〜９０頁 Ａｌｔｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３９１〜４０１１頁 Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９８年、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３６３〜７３頁 Ｇｅｉｓｌｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３７４〜８１頁 ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｐｏｅｌ, Ａ.Ｃ. ら, Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ, ２００２年, 第９９巻(２６), １７１７３-８頁 Ｊ．Ｌ．Ｒｙａｎら、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第５８巻（２）、１２５〜３１頁 Ｈ．Ｃ．Ｙｏｈｅら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９８５年、第８１８巻（１）、８１〜６頁 Ｈ．Ｃ．Ｙｏｈｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁 Ｒ．Ａ．Ｍｅｍｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻（２８）、１９７０７〜１３頁 Ｒ．Ａ．Ｍｅｍｏｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、２００１年、第４２巻（３）、４５２〜９頁 Ｈ．Ｃ．Ｙｏｈｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁 Ｈ．Ｃ．Ｙｏｈｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第１３７巻（１２）、３９２１〜７頁 欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書 欧州特許出願公開第０５３６４０２号明細書 欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書 国際公開第９９／２４４０１号パンフレット 国際公開第９２／００２７７号パンフレット 国際公開第第０２／０５５４９８号パンフレット 国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３２４４ 国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３０９９

広範囲の疾患におけるＧＣＳの重要さを考慮すると、この酵素の機能を調節するための手段を提供する新たなツールを開発することは極めて重要である。こうした目的で、本発明者らは、ＧＣＳの触媒活性を阻害するのに有用な新規の化合物を合成した。

本発明の化合物は、非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ活性に関して、既知のヒドロキシル化されたピペリジン誘導体を上回る、ＧＣＳに対する効力及び／又は選択性を改善した。

本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグを提供する：

式中、
Ｒは、Ｃ_１-３アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、フェニル又はピリジルであり；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｎ(Ｒ^１)ＣＯＲ^２、Ｎ(Ｒ^１)ＳＯ_ｎＲ^２、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２-６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３-６アルキニルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよい、但し、へテロ原子がＯである場合、少なくとも２個の-ＣＨ_２-基が当該Ｏを該アルキル鎖中の追加のＯ原子から隔てている；あるいはＡｒ^１フェニル上の２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選ばれる１若しくは２個のへテロ原子を任意に含み、また、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ_４から選ばれる１つ又は複数の置換基で任意に置換されている；
Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基で任意に置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｎ(Ｒ^１)ＣＯＲ^２、Ｎ(Ｒ^１)ＳＯ_ｎＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２-６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３-６アルキニルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の一つは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよく、但し、へテロ原子がＯの場合、少なくとも２個の-ＣＨ_２-基が当該Ｏをアルキル鎖中の任意の追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１ピリジル上の２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環はＯ、Ｓ及びＮＲ^４から選ばれる１又は２個のへテロ原子を任意に含み、及び、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ^４から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている；
Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり、又は基Ｎ(Ｒ^１)_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を含む５員から１０員のヘテロ環基を形成することができ、及びオキソ基によって任意に置換されており；
Ｒ^２は、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、又はＣ_１-６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１-６アルキル又はＣ_０-３アルキルＡｒ^４であり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり、又は基Ｎ(Ｒ^５)_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を任意に含む５員から１０員のヘテロ環基を形成することができ、及びオキソ基によって任意に置換されており；
Ａｒ^２及びＡｒ^３は、独立に、フェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる３個までのへテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、これらは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ａｒ^４は、フェニル又はピリジルであり、これらはそのどちらかがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよく；
ｎ=０、１又は２；
但し、化合物は下記のものではない:
ａ)３,４,５-ピペリジントリオール、１-[(１,１’-ビフェニル)-４-イルメチル]-２-(ヒドロキシメチル)-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
ｂ)３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
ｃ)３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メチルチオフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
ｄ)アセトアミド、Ｎ-[４-[[３,４,５-トリヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジニル]メチル]フェニル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；又は
ｅ)３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシ-３-メチルフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)。

Ｒは、好ましくは、Ｃ_１アルキルＡｒ^１である。

Ａｒ^１は、好ましくは、フェニルであり、フェニルは式（Ｉ）で定義したように置換されている。

Ａｒ^１フェニルは、好ましくはパラ位で置換されている。

より好ましくは、Ａｒ^１がフェニルであり、フェニルがＣＮ、 ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、 ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、 Ｎ(Ｒ^５)_２、 Ｎ(Ｒ^１)ＣＯＲ^２、 Ｃ_０-６ アルキルＡｒ^２ 及びＣ_２-６アルケニルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよく、但し、へテロ原子がＯである場合は、少なくとも２つの-ＣＨ_２-基が当該酸素を該アルキル鎖中の追加のＯ原子から隔てている、又はＡｒ^１フェニル上の２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環はＯ及びＮＲ^４から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を任意に含み、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ^４から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており、Ａｒ^１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基によって任意に置換されている。

さらにもっと好ましいＡｒ^１は、フェニルであり、フェニルが、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよく、但し、へテロ原子がＯである場合は、少なくとも２つの-ＣＨ_２-基は、酸素を、アルキル鎖の追加のＯ原子から隔てており、又はＡｒ^１フェニルの２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環はＯ及びＮＲ^４から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を任意に含み、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ^４から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており、Ａｒ^１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基によって任意に置換されている。

さらにもっと好ましくは、Ａｒ^１が、フェニルであり、フェニルが、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数が、Ｏで置き換えられていてもよく、但し、少なくとも２つの-ＣＨ_２-基は酸素をアルキル鎖中に導入された追加のＯ原子から隔てており、Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基によって任意に置換されている。

Ａｒ^１ がフェニルであり、オルト位に式（Ｉ）で定義したとおりの追加の任意の置換基を有する場合、該置換基は、好ましくは、ＯＣＨ_３ 及びＦから選ばれる。 より好ましくは、オルト位の置換基はＦである。

Ａｒ^１がＣ_２ アルキルＡｒ^２ によって置換されたフェニルであり、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つがＯで置き換えられている場合、Ａｒ^１フェニルに結合している-ＣＨ_２-基は、Ｏで置き換えられいるのが好ましい。

Ｒ^１ は、好ましくは、Ｈ、 Ｃ_１-６アルキル又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３である。 もっと好ましくは、Ｒ^１ は、Ｈ 又はＣ_１-６ アルキルＡｒ^３である。

Ｒ^２ は、好ましくは、Ａｒ^３ 又はＣ_１-６ アルキルＡｒ^３である。 より好ましくは、Ｒ^２ は、Ｃ_１-６ アルキルＡｒ^３である。

Ｒ^３ は、好ましくは、Ｈである。

Ｒ^４ は、好ましくは、Ｈ又はＣ_１-６ アルキルである。 より好ましくは、Ｒ^４ はＨである。

Ｒ^５ は、好ましくは、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６ アルキル、又はＣ_１-６ アルキルＡｒ^３である。 より好ましくは、Ｒ^５ は、Ｃ_１-６ アルキルである。

基Ｒ^１、 Ｒ^２ 又はＲ^５について、 基Ｃ_１-６ アルキルＡｒ^３ は、好ましくは、Ｃ_１-３アルキルＡｒ^３、 例えば、Ｃ_１アルキルＡｒ^３ 又はＣ_２アルキルＡｒ^３である。

Ａｒ^２ は、好ましくはフェニルであり、これは、Ｆ、 Ｃl、 Ｂｒ、 ＣＮ、 ＣＦ_３、 ＯＣＦ_３、 ＯＲ^３ 及びＣ_１-６ アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。

Ａｒ^３ は、好ましくは、フェニルであり、これは、Ｆ、 Ｃl、 Ｂｒ、 ＣＮ、 ＣＦ_３、 ＯＣＦ_３、 ＯＲ^３ 及びＣ_１-６ アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。

Ａｒ^４ は、好ましくは、フェニルであり、これは、Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。

ｎは、好ましくは、２である。

基ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、及びＮ(Ｒ^５)_２において、Ｒ^１及びＲ^５基は同一でも異なっていてもよい。

Ａｒ^１上の２つの隣接する置換基が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選ばれる１つ又は２つのへテロ原子を任意に含む縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成する場合、形成することのできる二環基の例には、ベンゾフラン、インドール、ベンゾオキサジン、キノリン及びイソキノリンが含まれる。

Ｎ(Ｒ^１)_２が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を任意に含む５員〜１０員のヘテロ環基を形成する場合、ヘテロ環基の例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びキノリンが含まれる。

Ｎ(Ｒ^５)_２が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を任意に含む５員〜１０員のヘテロ環基、好ましくは、５員又は６員のヘテロ環基を形成する場合、ヘテロ環基の例には、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンが含まれる。

Ａｒ^２又はＡｒ^３が、５員〜１０員のヘテロアリール基の場合、ヘテロアリールの例には、フラン、チオフェン、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾフランベンゾチオフェン及びベンゾオキサジンが含まれる。

本発明の化合物は、好ましくは、８００未満、より好ましくは、６００未満の分子量を有する.

本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、それ自体においても、又はそれより大きい基、例えば、「アルキルアリール」においても、直鎖及び分岐鎖基の両方を含む。この用語のアルキルは、また、１つ又は複数の水素原子がフッ素で置き換えられている基を含む。アルケニル及びアルキニルは、これに従って解釈される。

本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環基」は、別段の定義がない限り、それぞれがＯ、Ｓ及びＮから選ばれ、各々の環に１個又は複数、例えば３個までのへテロ原子を含む非芳香族及び芳香族の単環及び縮合環を含み、その環は置換されていなくても、又は置換されていてもよい。各へテロ環は、５〜１０個、好ましくは、５、６、９又は１０個の環原子を適当に有している。縮合へテロ環系は、炭素環を含み、１個だけのヘテロ環を含むことが必要である。ヘテロ芳香族環系を含むヘテロ環基の例には、次のものがある:ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チオフェン、インドール、フラン、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジン及びベンゾイミダゾールが含まれる。「ヘテロアリール」は、これに従って解釈される。

本発明の具体的な化合物には実施例に記載した化合物や薬学的に許容できる塩やこれらのプロドラッグが包含される。

本発明の好ましい化合物には、実施例に記載した化合物や薬学的に許容できる塩やこれらのプロドラッグが含まれる。

本明細書中に記載されるように、本発明のすべての態様について、式(Ｉ)の化合物の引用は、薬学的に許容できる塩やこれらのプロドラッグが包含される。

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物はＧＣＳの阻害のために用いることができる。従って、本発明の側面は、医薬における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。

適当な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸との塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サルチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の適当なプロドラッグには、これらに限定されないが、Ｃ_１〜６アルキルエステルなどの薬学的に許容されるエステルが含まれる。

本発明の化合物のあるものは水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化又は再結晶化させることができる。このような場合、溶媒和が形成されることがある。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥などの方法で製造することができる様々な量の水を含有する化合物をその範囲に含む。

式（Ｉ）の化合物のＲ基のいくつかは、光学異性体、例えばジアステレオ異性体、及びあらゆる比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在してもよい。本発明はそうしたすべての形態物、特に純粋な異性体形態物を含む。異なる異性体形態物を、通常の方法によって、一方を他方から分離するか、あるいは分割することができ、あるいは、通常の合成方法又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって、任意の所定の異性体を得ることができる。

本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト／エノール互変異性体として存在することができる。これらのすべてが式（Ｉ）の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を目的としているので、実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量ベースである）で提供されることが好ましいことは容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより高純度の形態物を調製するために、化合物の低純度の調製物を用いることができる。これらの化合物のより低い純度の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含むべきである。

式（Ｉ）の化合物は、既知又は市販の出発物質から、当技術分野で認められている手順によって調製することができる。出発物質が市販から入手できない場合、それらの合成を本明細書で説明する、又はそれらを当技術分野で知られている手順で調製することができる。

とりわけ、式(Ｉ)の化合物は下記の方法によって調製できる:
ａ) 市販品から入手できる１-デオキシガラクトノジリマイシン[２-(ヒドロキシメチル)-３,４,５-ピペリジントリオール、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)]
(ＩＩ)を用いた、式Ｒ^６ＣＨＯ（Ｒ^６は、Ｃ_０-２アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、請求項１で定義したものと同義である）のアルデヒドの還元アミノ化:

この還元アミノ化は、当該技術分野の技術者に知られている方法、例えば、ＮａＢＨ_３ＣＮあるいは酢酸-メタノール又はＨＣｌ-メタノール中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持試薬を用いるか、あるいはジクロロメタン-メタノールなどの溶媒中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３を用いて行なうことができる。この還元アミノ化法のもう一つの方法は、エタノールなどの適当な溶媒中に、パラジウム担持炭素などの触媒と例えば酢酸などの酸を存在させて水素を用いて行なうことができる;
ｂ) 活性種Ｒ^６ＣＨ_２Ｘ（Ｒ^６は上記で定義したものと同義であり、Ｘは離脱基、例えば、Ｃl、Ｂｒ若しくはＩ、又はスルホニルオキシ、例えばメシルオキシ、トシルオキシである）を用いた、１-デオキシガラクトノジリマイシン(ＩＩ)のアルキル化。
この反応は、塩基、例えばピリジンの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で行なうことができる；又は
ｃ) 活性アシル誘導体、例えば、ハロゲン化アシル、無水アシル又は無水混合物を用いた、１-デオキシガラクトノジリマイシン(ＩＩ)の適当に保護された誘導体のＮ-アシル化、続いて行なわれる例えばＴＨＦなどの適当な溶媒中で水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いた得られたアミドの還元、続いて行なわれる式(ＩＩＩ)の得られた化合物の脱保護:

Ｒは式（Ｉ）で定義したものと同じであり、Ｐは、同一又は異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル又は置換ベンジルである。Ｐがベンジル又は置換ベンジルである場合、脱保護は、例えばエタノールのアルコールなどの適当な溶媒中に水素ガスとＰｄＣｌ_２又はパラジウム担持炭素などの触媒の存在下で実施されることが好ましい。
Ｐがベンジル又は置換ベンジルで、Ｒが置換ベンジルの場合、このＲ基はこれらの条件下でＲ基も除去されて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができることは理解されよう。したがって、Ｒが置換されたベンジルである式（Ｉ）の化合物は上記方法ａ）又はｂ）を用いて生成されることが好ましい。

本発明は、また、上記方法に従って生成されたときは式(Ｉ)の化合物を提供する。

式(Ｉ)の化合物の合成中、中間体の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びアミノ基を保護することができる。各種の不安定な官能基を保護する方法や結果として得られる保護された誘導体を開裂する方法の総括的な考察が、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ. Ｇ. Ｍ. Ｗｕｔｓ、(Ｗｉｌｅｙ-Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１年)に示されている。

式(Ｉ)の化合物は、単一で又は少なくとも２個、例えば５〜５００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式(Ｉ)の化合物を含む化合物の集合体として調製することができる。

式(Ｉ)の化合物の集合体は、当該分野の技術者に知られている液相合成法又は固相合成法のどちらかを用いて複数の平行した合成によって調製することができる。

従って、本発明の更なる側面によれば、少なくとも２個の式(Ｉ)の化合物又は薬学的に許容できるこれらの塩又はこれらのプロドラッグを含む化合物集合体が提供される。

式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容できるこれらの塩又はプロドラッグは、当該分野の技術者に知られている方法によって調製することができる。

本明細書中に記載したいかなる新規中間体もまた本発明の範囲内に含まれる。従って、本発明の更なる側面に従って、上記に定義した式(ＩＩＩ)の化合物が提供される。

式（Ｉ）の薬学的に有効な化合物は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を当該技術分野でよく知られている通常の手順に従って標準的な薬剤担体、賦形剤又は希釈剤を混合して調製された通常の投薬形で投与することができる。これらの手順は、所望の調合に適当なときにその成分を混合、顆粒化及び圧縮又は溶解することを含むことができる。

更なる側面によれば、本発明は、一種又は複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤及び／又は希釈剤と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

活性成分又は医薬組成物は、治療される疾患のための別の治療と同時に、別々に又は引き続き投与することができる。

活性成分又は医薬組成物は、薬物投与に通常用いられる任意の経路によっても被験者に投与することができ、例えばこれらをヒトを含む哺乳動物への経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、経直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与のために適合させることができる。どんな場合でも、最も適切な投与経路は、個々の化合物若しくは医薬組成物、被験者及び疾患の性質や重篤度及び被験者の体調に依存することになる。このような組成物は製薬学の技術分野で知られている任意の方法、例えば活性成分を担体、賦形剤及び／又は希釈剤と併用することによって調
製することができる。

経口投与のために適合させた医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；液剤又は水性若しくは非水性液体中の懸濁剤；食用発泡体又は起泡剤；又は水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの離散的な単位として提供することができる。

経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位投与の提供形態でよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばじゃがいもデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーティングされていてもよい。経口液体調合物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態でもよい、又は水又は他の適切な媒体で使用前に再溶解する乾燥品として提供してもよい。係る液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び望むなら、通常の香味剤又は着色剤などの通常の添加剤を含むことができる。

局所投与に合わせた医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤することができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム剤の緩和薬などの適切な通常の添加剤を含むことができる。このような施用には眼若しくは他の外部組織、例えば口や皮膚への施用も含まれ、組成物は局所用の軟膏又はクリーム剤として施用することが好ましい。軟膏として製剤する場合、活性成分はパラフィン性又は水混和性のいずれかの軟膏ベースを用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベース又は油中水型ベースを用いたクリーム剤で製剤することができる。組成物はクリーム剤若しくは軟膏ベース、及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの相溶性の通常の担体も含むことができる。

眼への局所投与に適合させた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。

口内への局所投与に適合させた医薬組成物には、トローチ剤、香剤及びうがい薬が含まれる。

経皮投与に適合させた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接な接触を保つための別々のパッチとして提供することができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８頁、（１９８６年）に概略が記載されているイオン泳動によって、活性成分をパッチから送達することができる。

経鼻投与に適合させた、担体が固体である医薬組成物には、鼻に近接して保持された粉剤の容器から鼻道を通過する迅速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粒が含まれる。経鼻スプレー剤として又は経鼻液滴剤としての投与のために担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性若しくは油液剤が含まれる。

吸入による投与に適合させた医薬組成物には、様々な種類の計量投与式加圧型のエアロゾル剤、噴霧器又は吸入器の手段によって発生させることができる微粒子状のダスト又はミストが含まれる。

経直腸投与に適合させた医薬組成物は、座剤又は浣腸として提供できる。座剤は通常の座剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むことになる。

経膣投与に適合させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー組成物として提供することができる。

非経口投与に適合させた医薬組成物には、水性及び非水性の殺菌性注射液剤を含むことができ、これらには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該レシピエントの血液と等張性の調合をもたらす溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の殺菌性懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、注射用の無菌性液体担体、例えば水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥（ライオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即応性の注射用液剤及び懸濁剤は無菌性粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

非経口投与のためには、流体単位剤形を、活性成分及び無菌性媒体、例えば水を用いて調製する。用いる媒体及び濃度に応じて、活性成分は媒体中に懸濁しても溶解してもよい。液剤を調製する場合、適切なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、活性成分を、
注射用に水に溶解し、濾過して殺菌することができる。

有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの薬剤を媒体中に溶解させることができる。安定性を向上させるためには、バイアル中に充填した後、組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体に戻すために、付随する注射用の水のバイアルを供給することができる。活性成分が、媒体中に溶解ではなく懸濁していて、濾過による殺菌を行うことができないこと以外は、非経口懸濁剤を実質的に同様の方法で調製することができる。活性成分は無菌性媒体中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露させて殺菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させて活性成分の均一な分散を容易にすることが有利である。

本発明による医薬組成物は経口投与に適合させることが好ましい。

これまで述べた個々の成分に加えて、組成物は、当該の種類の調合物に関係する当技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともでき、例えば経口投与に適しているものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物に加えて、組成物は治療的に活性な薬剤も含むことができる。そうした担体は調合物の約１％〜約９８％存在することができる。より一般的には、調合物の最大で約８０％を形成することになる。

組成物は、投与の方法により、０．１重量％以上、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。

医薬組成物は、所定量の用量当たりの活性成分を含む単位投与形態で提供することができる。そうした単位は、治療されている状態、投与経路及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。好ましい単位投与組成物は日量投与若しくはサブ−用量、又は適切なその画分量の活性成分を含むものである。

当分野の技術者は、活性成分の個別の投与量の最適量及び間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療を受けている個々の被験者によって決定されることになり、そうした最適条件は通常の技術で決定できることを認識されよう。当分野の技術者は、治療の最適コース、すなわち、規定された日数での、投与される活性成分の一日当たりの投与の回数は、当分野の技術者によって、治療判定試験の通常のコースを用いて確認できることも理解されよう。

式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与しても、毒物学的影響は示されていない。

本発明の化合物はグルコシルセラミドシンターゼを阻害することができる点で有用である。したがって、本発明の化合物をゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの様々な糖脂質蓄積症の治療に使用することができる。さらに、こうした化合物は、ニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ及びＭＰＳ ＶＩＩ好ましくはＭＰＳ Ｉ）、ムコリピドーシスＩＶ型及びα−マンノース症など糖脂質蓄積が起こる病態の治療にも用途を見出すことができる。

本発明の化合物は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎臓の腺癌及び一般的な多剤耐性癌などの糖脂質合成が異常である癌の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、感染性生物体それ自体又は感染性生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞表面糖脂質を用いる感染性微生物によって引き起こされる疾患の治
療にも使用することができる（例えば、宿主細胞上に／内部に付着及び／又は湿潤のため）。

本発明の化合物は、グルコシルセラミドの合成が必須の又は重要なプロセスである、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅ
ｏｆｏｒｍａｎｓ）などの感染性生物体によって引き起こされる疾患、あるいはウイルス感染症、例えばそのウイルス外被グリコタンパク質を合成し適切に折り畳むために宿主細胞酵素を必要とするウイルス、又は内部宿主細胞膜からその外被の成分を得るウイルスによる感染症の治療にも使用できる。ＧＳＣ阻害は、１つ又は複数のウイルス外被グリコタンパク質の不適切なグリコプロセッシング若しくは誤った折り畳み、ウイルスの分泌の阻害、又は標的細胞でのウイルスの不適切なウイルス融合をもたらすことがある。治療に適したウイルス感染症は、これらに限定されないが、例えば以下のウイルスによってもたらされる。すなわち、フラビウイルス及びペスチウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス１型〜４型、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、ロシオウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス及びキャサヌール森林病ウイルス；ヘパドナウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス；パラミキソウイルス、例えば呼吸器合胞体ウイルスあるいはヒト免疫不全ウイルスなどのレトロウイルスである。

本発明の化合物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性腎臓肥大などの過剰な糖脂質合成が起こる疾患の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、アルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害、及びパーキンソン病などの神経細胞変性疾患の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、脊髄損傷又は脳卒中などの神経細胞傷害の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、雄の哺乳動物を可逆的に不妊にするためにも使用できる。

本発明の化合物は肥満の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療にも使用できる。

従って、追加の側面において、本発明は以下のものを提供する。
（ｉ）グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｉ）糖脂質蓄積症治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例は、これらに限定されないが、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症を含む。

（ｉｉｉ）ニーマン−ピック病Ａ型及びＣ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｖ）ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。好ましくは、該化合物はムコ多糖症Ｉ型の治療に使用される。

（ｖ）α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉ）これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、神経芽（細胞）腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉｉ）アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉｉｉ）パーキンソン病の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｘ）脊髄損傷の治療の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘ）生物体自身か又は生物体によって生成される毒素のいずれかのための受容体として、細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉ）グルコシルセラミドの合成が、必須又は重要なプロセスである感染性生物体、これに限定されないが、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）の感染症に関連する病理、又はウイルス性感染症に関連する病理などによって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉｉ）これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉｉｉ）ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態の治療用医薬品の製造での式（Ｉ）の化合物の使用。係る病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷がある。

（ｘｉｖ）雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖ）肥満の治療のための医薬品、例えば食欲抑制剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖｉ）これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの糖脂質蓄積症を治療するための方法。

（ｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ニーマン−ピック病、Ａ型及びＣ型を治療するための方法。

（ｘｉｘ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型を治療するための方法。

（ｘｘ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型を治療するための方法。

（ｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌を治療するための方法。

（ｘｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中を治療するための方法。

（ｘｘｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を治療するための方法。

（ｘｘｉｖ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、脊髄損傷を治療するための方法。

（ｘｘｖ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、生物体自身又は生物体によって生成される毒素のいずれかのための受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）感染症に関連する病理又はウイルス性感染症に関連する病理などの、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである、感染性微生物、例えば病原性菌類又はウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態を治療するための方法。係る病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。

（ｘｘｉｘ）式（Ｉ）の化合物の有効量を雄哺乳動物に投与するステップを含む、前記雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与する方法。

（ｘｘｘ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、肥満を治療するための方法。

（ｘｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害を治療するための方法。

本発明は、また、上記疾患及び病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

これらに限定されないが、本明細書で引用した特許及び特許出願を含むすべての出版物は、まるで各個別の出版物が具体的、個別的に示されて完全に説明されているかように、参照により本明細書に挿入される。

本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。

実施例 １: ３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[[４-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)

メタノール(３ ｍｌ)中の３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ) (５２ ｍｇ, ０.３２ｍｍｏｌ)、酢酸(３４ ｍｇ, ０.５７ｍｍｏｌ)及び４-(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(２１０ ｍｇ, １.０６ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、(ポリスチリルメチル)-トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(１８０ ｍｇ, ０.７７ ｍｍｏｌ)を添加した。２４時間撹拌後、さらに酢酸(５４ ｍｇ, ０.９０ ｍｍｏｌ)を添加し、この反応混合物をさらに５日間撹拌した。樹脂を濾過して除き、溶液をその体積の〜４倍の水で稀釈し、次いで濃アンモニア水を添加して塩基性にした。得られた乳剤を疎水性樹脂(Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ-２０ＳＳ, １ｇ)のショートプラグに装填した。[この樹脂はメタノールで濡らしてあり、その使用前に水と平衡状態にある]。この樹脂を水で溶出し、次いでこの生成物を５０-８０％のメタノール水を用いて洗浄した。溶液を含む生成物を酸性のＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４-２００ 樹脂(１.５ ｇ)のプラグ上に直接に装填した。この樹脂をメタノール(２０ ｍｌ)で溶出して非塩基性副生成物を除いた。表題化合物をメタノール(２０ｍｌ)と濃縮水酸化アンモニウム(１０ ｍｌ)の混合物を用いて表題化合物を溶出した。得られた溶液を少量(１ ｍｌ)に濃縮し、次いで凍結乾燥して表題化合物の白色固体を得た(５０ ｍｇ, ４３％)。^１Ｈ ＮＭＲ (ｄ４-メタノール)δ１.８１（１Ｈ, ｔ, Ｊ = １０.７ Ｈｚ)、 ２.３５-２.４１ (１Ｈ, ｍ)、 ２.８８ (１Ｈ, ｄｄ, Ｊ = ４.９, １１.３ Ｈｚ)、 ３.１８-３.３６ (２Ｈ, ｍ)、 ３.７３ (１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ = ４.９, ９.８, ９.８ Ｈｚ)、 ３.８８-４.０６ (４Ｈ, ｍ)、 ５.０７ (２Ｈ, ｓ)、 ６.９４ (２Ｈ, ｄ, Ｊ = ８.７ Ｈｚ)、 ７.２４-７.４６ (７Ｈ, ｍ). ＭＳ ｍ／ｚ ３６０.２ (Ｍ＋Ｈ)^＋。

生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。

ＧＣＳの阻害
ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、基本的にはＰｌａｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９４年）、第２６９巻、２７１０８頁に記載のように実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えＧＣＳである。

非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはＨ．Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）第２７３巻、２６５２２〜２６５２７頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、脾臓膜懸濁物の代わりにＭＣＦ７（ヒト乳癌細胞系）の全細胞抽出物を用いたこと、基質として３Ｍｍの代わりに５Ｍｍの４−ＭＵ β−グルコシドを用い
たこと、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤の代わりに０．２Ｍクエン酸塩／リン酸塩（ｐＨ５．８）を用いたことである。

表１はヒトＧＣＳ及び非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対する本発明の化合物についてのＩＣ_５０データを示す。

グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）欠乏の測定によるＧＣＳ阻害に対する細胞ベースのＩＣ _５０ の推定
ヒト乳房上皮細胞（ＭＣＦ−７）を、本発明の化合物の濃度を変えて（０；０．０１；０．０５；０．２５；１．２５及び６．２５μＭ）５〜７日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当該分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をＤＩＰＥ／１−ブタノール／生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当該分野の技術者に知られている方法によって、無極性ＴＬＣ条件（クロロホルム：メタノール：０．２％ＣａＣｌ_２；６５：３５：８）を用いて高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）で分離した。ＧｌｃＣｅｒのバンドが観察された。ＴＬＣプレートを直ちにスキャンした。次いで、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いてＧｌｃＣｅｒ標準に対するサンプル中のＧｌｃＣｅｒを定量した。これによって、ＧＣＳ阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのＩＣ_５０の計算が可能になった。

Claims (30)

1. 式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ。
   

   

   式中、
   Ｒは、Ｃ_１-３アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、フェニル又はピリジルであり；
   フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｎ(Ｒ^１)ＣＯＲ^２、Ｎ(Ｒ^１)ＳＯ_ｎＲ^２、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２-６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３-６アルキニルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよい、但し、へテロ原子がＯである場合、少なくとも２個の-ＣＨ_２-基が当該Ｏを該アルキル鎖中の追加のＯ原子から隔てている；あるいはＡｒ^１フェニル上の隣接する２個の置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、ここで該環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選ばれる１個若しくは２個のへテロ原子を任意に含み、また、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ_４から選ばれる１つ又は複数の置換基で任意に置換されている；
   Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基で任意に置換されており；
   ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｎ(Ｒ^１)ＣＯＲ^２、Ｎ(Ｒ^１)ＳＯ_ｎＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３、Ｃ_１-６アルキル、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２-６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３-６アルキニルＡｒ^２から選ばれる１個又は複数の置換基により置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の一つは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えることができる、但し、へテロ原子がＯの場合、少なくとも２個の-ＣＨ_２-基が当該Ｏをアルキル鎖中の追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１ピリジル上の２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環はＯ、Ｓ及びＮＲ^４から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を任意に含み、及び、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ^４から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている；
   Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨで任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり、又は基Ｎ(Ｒ^１)_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を任意に含む５員から１０員のヘテロ環基を形成することができ、及びオキソ基によって任意に置換されており；
   Ｒ^２は、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり；
   Ｒ^３は、Ｈ、又はＣ_１-６アルキルであり；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１-６アルキル又はＣ_０-３アルキルＡｒ^４であり；
   Ｒ^５ は、Ｈ、ＯＨによって任意に置換されたＣ_１-６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３であり、又は基Ｎ(Ｒ^５)_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる１つ又は複数の追加のへテロ原子を任意に含む５員から１０員のヘテロ環基を形成することができ、及びオキソ基によって任意に置換されており；
   Ａｒ^２及びＡｒ^３は、独立に、フェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれる３個までのへテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、これらは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよく；
   Ａｒ^４は、フェニル又はピリジルであり、これらはそのどちらかがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよく；
   ｎ=０、１又は２；
   但し、次の化合物ではない:
   ａ）３,４,５-ピペリジントリオール、１-[(１,１’-ビフェニル)-４-イルメチル]-２-(ヒドロキシメチル)-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
   ｂ）３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
   ｃ）３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メチルチオフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；
   ｄ）アセトアミド、Ｎ-[４-[[３,４,５-トリヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジニル]メチル]フェニル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)；又は
   ｅ）３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-メトキシ-３-メチルフェニル)メチル]-、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)。
   
2. ＲがＣ_１アルキルＡｒ^１である請求項１記載の化合物。
   
3. Ａｒ^１がフェニルであり、フェニルが請求項１で定義されているように置換されている請求項１又は２に記載の化合物。
   
4. Ａｒ^１がフェニルであり、フェニルがＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、及びＣ_０-６アルキルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選ばれるへテロ原子で置き換えられていてもよく、但し、へテロ原子がＯである場合は、少なくとも２つの-ＣＨ_２-基が当該酸素を該アルキル鎖中の追加のＯ原子から隔てている、又はＡｒ^１ピリジル上の２個の隣接する置換基は、一緒になって、縮合５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を形成することができ、該環はＯ及びＮＲ^４から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を任意に含み、オキソ基、Ｃ_１-６アルキル及びＣ_０-３アルキルＡｒ^４から選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されており、Ａｒ^１フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基によって任意に置換されている、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
5. Ａｒ^１が、フェニルであり、フェニルが、ＣＮ、ＣＯＮ(Ｒ^１)_２、Ｎ(Ｒ^５)_２、Ｃ_０-６アルキルＡｒ^２から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の-ＣＨ_２-基の１つ又は複数が、Ｏで置き換えられていてもよく、但し、少なくとも２つの-ＣＨ_２-基は酸素をアルキル鎖中に導入された追加のＯ原子から隔てており、Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の追加の置換基によって任意に置換されている、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
6. Ａｒ^２がフェニルであり、該フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されている前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
7. Ｒ^１がＨ又はＣ_１-６アルキルＡｒ^３である前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
8. Ｒ^４がＨ又はＣ_１-６アルキルである前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
9. Ａｒ^３がフェニルであり、該フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１-６アルキルから選ばれる１つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
   
10. Ｒ^５がＣ_１-６アルキルである前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
    
11. 実施例１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
    
12. 医薬品に使用するための前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
    
13. １つ又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は稀釈剤と一緒に、請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
    
14. ａ） １-デオキシガラクトノジリマイシン[２-(ヒドロキシメチル)-３,４,５-ピペリジントリオール、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)]
    （ＩＩ）:
    

    

    を用いた、式Ｒ^６ＣＨＯ（Ｒ^６は、Ｃ_０-２アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１は、請求項１で定義したものと同義である）のアルデヒドの還元アミノ化、
    ｂ） 活性種Ｒ^６ＣＨ_２Ｘ（Ｒ^６は上記定義したものと同義であり、Ｘは離脱基である）を用いた、１-デオキシガラクトノジリマイシン（ＩＩ）のアルキル化；又は
    ｃ） 活性アシル誘導体を用いた、１-デオキシガラクトノジリマイシン（ＩＩ）の保護誘導体のＮ-アシル化、引続き還元剤による得られたアミドの還元及び脱保護、
    を含む請求項１〜１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
    
15. グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤として使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
    
16. 糖脂質蓄積症の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
17. 糖脂質蓄積症がゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症である請求項１６記載の使用。
    
18. ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、又はムコ多糖症ＶＩＩ型、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
19. 糖脂質合成が異常である癌の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
20. 糖脂質合成が異常である癌が脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫又は多剤耐性癌から選択される請求項１９記載の化合物の使用。
21. アルツハイマー病、癲癇、脳卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療に用いるための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
22. 細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のいずれかのための受容体として利用する感染性微生物、又はグルコシルセラミドの合成がそのために必須又は重要なプロセスである感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
23. 異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
24. ガングリオシドの投与によって治療可能である病態の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
25. 病態がＧＭ１ガングリオシドの投与によって治療可能である請求項２４記載の使用。
    
26. 雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするのに使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
27. 肥満の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
28. マクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
    
29. マクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害が関節リウマチ、クローン病、喘息又は敗血症から選択される請求項２８記載の化合物の使用。
    
30. 式（ＩＩＩ）の化合物:
    

    

    式中、Ｒは請求項１に定義したものと同義であり、Ｐは、同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である。