JP2005536503A - グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Rは、C1〜3アルキルAr1であり、Ar1はフェニル又はピリジルであり;
フェニルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R5)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの少なくとも1つ又は複数はO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中の任意の他のO原子から隔てている;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基は一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、任意選択でO、S及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含み、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており;
Ar1フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており;
ピリジルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R5)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つはO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中の任意の他のO原子から隔てている;又はAr1ピリジル上の2つの隣接する置換基は一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、O、S及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており;
R1は、H、OHによって任意選択で置換されたC1〜6アルキル、Ar3、又はC1〜6アルキルAr3である、或いは基N(R1)2は、O、S及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5員から10員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており;
R2は、OHによって任意選択で置換されたC1〜6アルキル、Ar3又はC1〜6アルキルAr3であり;
R3は、H又はC1〜6アルキルであり;
R4は、H、C1〜6アルキル又はC0〜3アルキルAr4であり;
R5は、H、OHによって任意選択で置換されたC1〜6アルキル、Ar3若しくはC1〜6アルキルAr3である、又は基N(R5)2は、O、S及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5員から10員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており;
Ar2及びAr3は、独立にフェニル又はO、S及びNR3から選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員から10員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく;
Ar4はそのどちらかが、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよいフェニル又はピリジルであり;
n=0、1又は2である)。
フェニルは、CN、CON(R1)2、SO2R2、N(R2)2、及びN(R1)COR2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されている、又はフェニル上の2つの隣接する置換基は一緒になって、N及びOから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含む、5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、フェニルはF、Cl、Br、CF3、OCF3及びOR1から選択される1種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており;
ピリジルは、CN、CON(R1)2、SO2R2、N(R2)2、N(R1)COR2、F、Cl、Br、CF3、OCF3及びOR1から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されている、又は、ピリジル上の2つの隣接する置換基は一緒になって、N及びOから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含んでよい5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ;
R1は、H又はC1〜6アルキルであり;
R2は、C1〜6アルキルである。
フェニルはCN、CON(R1)2、SO2R2、N(R2)2、N(R1)COR2及びC1〜3アルキルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つはOで置き換えられていてよく、Ar2はフェニル、又はN、O及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール基である;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基は一緒になってN及びOから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ;
ピリジルは、CN、CON(R1)2、SO2R2、N(R2)2、N(R1)COR2、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜3アルキルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つはOで置き換えられていてよく、Ar2はフェニル、又はN、O及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール基である;又はピリジル上の2つの隣接する置換基は、一緒になってN及びOから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ;
Ar1若しくはAr2フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OCF3及びOR3から選択される1種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており;
R1は、H、C1〜6アルキル、Ar3又はC1〜6アルキルAr3であり、Ar3はフェニル、又はN、O及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがF、Cl、Br、CF3、OCF3及びOR3から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてよく;
R2は、C1〜6アルキル、Ar3、又はC1〜6アルキルAr3であり、Ar3はフェニル、又はN、O及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがF、Cl、Br、CF3、OCF3及びOR3から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてよく;
R3は、H、又はC1〜6アルキルである。
フェニルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R2)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つ又は複数はO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中の任意の他のO原子から隔てている;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基は、一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はO及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており;
Ar1フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており;
ピリジルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R2)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つはO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中の任意の他のO原子から隔てている;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基は一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はO及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており;
R1は、H、C1〜6アルキル、Ar3若しくはC1〜6アルキルAr3である、又は基N(R1)2はO及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5員から10員の複素環基を形成することができ;
R2は、C1〜6アルキル、Ar3若しくはC1〜6アルキルAr3である、又は基N(R2)2はO及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5員から6員の複素環を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており;
R3は、H又はC1〜6アルキルであり;
R4は、H、C1〜6アルキル又はC0〜3アルキルAr4であり;
Ar2は、フェニル、又はO、S及びNR3から選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく;
Ar3は、フェニル、又はO、S及びNR3から選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員から10員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく;
Ar4は、フェニル又はピリジルであって、そのどちらもがF、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく;
n=0、1又は2である
ものである。
ベンズアミド、N−[l−フェニルエチル]−4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]−;
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[[3−クロロ−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]−、(2S,3R,4R,5S);
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[(4−フェノキシフェニル)メチル]−、(2S,3R,4R,5S);
3,4,5−ピペリジントリオール、1−[(3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル)メチル]−2−(ヒドロキシメチル)−、(2S,3R,4R,5S);
ベンズアミド、N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]−;
ベンズアミド、N−[1−(R)−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]−;
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[[4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]−、(2S,3R,4R,5S);
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[(3−シアノ−4−(ジエチルアミノ)−2−フルオロフェニル)メチル]−、(2S,3R,4R,5S);
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[(2−フェニル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−イル)メチル]−、(2S,3R,4R,5S)
ベンズアミド、N−[フェニルメチル]−4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]−;
3,4,5−ピペリジントリオール、1−[[3−シアノ−4−[N−ブチル−4−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル]メチル]−2−(ヒドロキシメチル)−、(2S,3R,4R,5S);
フェニルアセトアミド、N−[4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]フェニル]−;
[2−(S)−フェニル]プロピオンアミド、N−[4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]フェニル]−;
3,4,5−ピペリジントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1−[[2−プロピル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−イル]メチル]−、(2S,3R,4R,5S);
[2−(R)−フェニル]プロピオンアミド、N−[4−[[(2S,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メチル]フェニル]−;
及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ。
a)式(II)の化合物による
式R5CHO(式中、R5はAr1が式(I)での定義と同様であるC0〜2アルキルAr1である)のアルデヒドの還元的アミノ化であって、当分野の技術者に知られている方法、例えばNaBH3CN又は酢酸−メタノール若しくはHCl−メタノール中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持された試薬を用いる、又はジクロロメタンなどの溶媒中でNaBH(OAc)3を用いる方法によって実施することができる還元的アミノ化、或いは、
b)式(III)の化合物
(式中、Rは式(I)の定義と同様であり、Pは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル若しくは置換されたベンジルである)の脱保護
を含む方法で調製することができる。Pがベンジル若しくは置換されたベンジルである場合、脱保護は、アルコール例えばエタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガス及びPdCl2若しくはパラジウム担持炭素などの触媒の存在下で実施することが好ましい。Pがベンジル若しくは置換されたベンジルであり、Rが置換されたベンジルである場合、これらの条件下でR基も離脱させて、式(II)の化合物を得ることができることを理解されよう。したがって、Rがベンジルで置換されている式(I)の化合物は上記方法a)を用いて作製することが好ましい。
(式中、OLは同一であっても異なっていてもよく、メシルオキシなどの離脱基であり、Pは式(III)での定義と同様である)の化合物を、式RNH2のアミン(式中、Rは式(I)での定義と同様である)と、そのままで又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
次に本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
メタノール(2ml)中での3,4,5−ピペリジントリオール−2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(57mg、0.35ミリモル)と2−メトキシ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(240mg、0.99ミリモル)の攪拌溶液に、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)を加え、続いて酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物をメタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(20ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(68mg、50%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド(140mg、0.762ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(53mg、59%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロベンズアルデヒド(192mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(43mg、49%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に4−アセチルアミノベンズアルデヒド(124mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(65mg、69%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシアルデヒド(250mg、1.69ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記生成物を得た(83mg、90%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ホルミルベンズアミド(246mg、0.97ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いでDMF(0.5ml)を加えて混合物を完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、結晶化によって標記化合物を得た(99mg、79%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に4−ホルミル−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド(110mg、0.41ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製して標記化合物を得た(23mg、19%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−[1−(R)−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ホルミルベンズアミド(415mg、1.53ミリモル)を加え、混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得た(108mg、83%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4S,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(324mg、1.53ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、ジクロロメタン(1ml)を加えて溶解の助けとした。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂を2:1メタノール/ジクロロメタン(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記生成物を得た(101mg、91%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に3−クロロ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(190mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50WX−12樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(44mg、37%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(325mg、3.08ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製して標記化合物を得た(39mg、35%)。
3,4,5−ピペリジントリオール],2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に4−ジブチルアミノベンズアルデヒド(178mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50WX−12樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(4mg、3.5%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に4−ホルミル−トランス−スチルベン(319mg、1.53ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、ジクロロメタン(2ml)を加えて溶解の助けとした。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂を1:1メタノール/ジクロロメタン(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて標記化合物を得た(95mg、86%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に1−[4−ホルミルベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(85mg、0.32ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで蒸発させ、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製して標記化合物を得た(7mg、5%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−(フェニルメチル)−4−ホルミルベンズアミド(255mg、1.07ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで蒸発させ、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製して標記化合物を得た(12mg、10%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にキノリン−6−カルバルデヒド(240mg、1.53ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製した。生成物をメタノール/酢酸エチルから結晶化させて標記化合物を得た(46mg、49%)。
メタノール(2ml)中での3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(55mg、0.34ミリモル)と3−シアノ−4−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(150mg、0.89ミリモル)の攪拌溶液に、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(300mg、1.30ミリモル)と酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。さらに170mg(0.98ミリモル)のアルデヒドを加え、反応物をさらに20時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)、次いで酢酸エチル(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥した。生成物をさらにシリカゲル(5g、0〜20%MeOH/ジクロロメタン及び0.2%トリエチルアミンへの勾配溶離)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物として得た(10mg、9%)。
2−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−ピペリジントリオール(50mg、0.31ミリモル)と10%酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(178mg、0.76ミリモル)とのメタノール(2M1)中の混合物に3−シアノ−4−(ジエチルアミノ)−2−フルオロベンズアルデヒド(168mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のDowex50WX−12樹脂(3g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(84mg、75%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(57mg、0.35ミリモル)、4−フェノキシベンズアルデヒド(200mg、1.01ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)のメタノール(2ml)中の混合物に酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(86mg、71%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(57mg、0.35ミリモル)、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒド(164mg、1.0ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)−トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)のメタノール(2ml)中の混合物に酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(62mg、57%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(57mg、0.35ミリモル)、N−(4−ホルミルフェニル)ベンズアミド(230mg、1.02ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)のメタノール(2ml)中の混合物に酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(68mg、52%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)、N−(4−ホルミルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(236mg、0.90ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)のメタノール(2ml)中の混合物に酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(98mg、78%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド(280mg、1.53ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥した。得られた残留物をメタノール/酢酸エチルから結晶化させて標記生成物を得た(80mg、78%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.61ミリモル)のメタノール(4ml)中の溶液に2−フェニル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−カルバルデヒド(675mg、2.67ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(400mg、1.73ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を、10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(3.5g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(50ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(75ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(約1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)でさらに精製して標記化合物を得た(100mg、41%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(57mg、0.35ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(240mg、1.0ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)−トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.87ミリモル)のメタノール(2ml)中の混合物に酢酸(0.2ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた酸性のDowex50X4−200樹脂(1g)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(125mg、92%)。
3,4,5−ピペリジントリオール2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)と10%HOAC中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)とのメタノール(2ml)中の混合物に3−シアノ−4−[N−ブチル−4−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンズアルデヒド(178mg、0.76ミリモル)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、10%塩酸水溶液で予め洗浄しておいた強酸性のDowex50X4−200樹脂(3g)に通した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た(10mg、8%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(25mg、0.15ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−(4−ホルミルフェニル)フェニルアセトアミド(180mg、6.70ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)に通した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)でさらに精製した(14mg、24%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.613ミリモル)、2−ヘキシル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−カルバルデヒド(480mg、1.83ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(500mg、2.5ミリモル)のメタノール(3.6ml)中の混合物に酢酸(0.4ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を酸性のDowex50X4−200樹脂(2g)(メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥固形物を、シリカクロマトグラフィー(10〜30%メタノール/ジクロロメタン及び1%アンモニアへの勾配溶離)を用いてさらに精製して標記化合物を白色固形物として得た(121mg、48%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.61ミリモル)のメタノール(4ml)中の溶液にN−[1−(S)−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ホルミルベンゼンスルホンアミド(943mg、3.07ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(400mg、1.72ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(4.0g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(35ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製した(130mg、47%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(30mg、0.18ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−(4−ホルミルフェニル)−2−(S)−フェニルプロピオンアミド(220mg、0.87ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離で精製した(8mg、11%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.613ミリモル)、2−プロピル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン−6−カルバルデヒド(450mg、2.05ミリモル)及び(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(500mg、2.5ミリモル)のメタノール(3.6ml)中の混合物に酢酸(0.4ml)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を酸性のDowex50X4−200樹脂(2g)(メタノール(10ml)で予め洗浄しておいた)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで7:1メタノール/水酸化アンモニウム溶液(25ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥した固形物をシリカクロマトグラフィー(10〜30%メタノール/ジクロロメタン及び1%アンモニアへの勾配溶離)を用いてさらに精製して標記化合物を白色固形物として得た(109mg、48.5%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(30mg、0.18ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液にN−(4−ホルミルフェニル)−2−(R)−フェニルプロピオンアミド(240mg、0.95ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(180mg、0.78ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離で精製した(13mg、18%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.61ミリモル)のメタノール(4ml)中の溶液に4−ホルミル−N−[1−(S)−フェニルエチル]ベンズアミド(777mg、3.07ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、ジクロロメタン(2ml)を加えて溶解の助けとした。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(400mg、1.72ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(4.0g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(35ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、水中に懸濁させ、凍結乾燥して白色固形物を得た(231mg、95%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.61ミリモル)のメタノール(4ml)中の溶液に4−ホルミル−N−[1−(R)−フェニルエチル]ベンズアミド(777mg、3.07ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(400mg、1.72ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(4.0g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(35ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて白色固形物を得た(236mg、97%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(100mg、0.61ミリモル)のメタノール(4ml)中の溶液にN−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ホルミル−N−メチルベンズアミド(832mg、3.07ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(400mg、1.72ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(4.0g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)のプラグに通した。樹脂をメタノール(40ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウム溶液(100ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンから79:20:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへの勾配溶離)で精製した(107mg、42%)。
3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−,(2S,3R,4R,5S)(50mg、0.31ミリモル)のメタノール(2ml)中の溶液に4−ホルミル−N−(ヘキシル)ベンズアミド(357mg、1.53ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性HCl(1M)を加えてpHを5に調節し、次いで(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド(200mg、0.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。さらに、4−ホルミル−N−(ヘキシル)ベンズアミド(200mg、0.86ミリモル)を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のDowex50X4−200樹脂(1.5g)(10%塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた)に通した。樹脂をメタノール(25ml)で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで2:2:1メタノール/水/水酸化アンモニウム溶液(50ml)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(1ml)まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た(115mg、97%)。
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。
GCSの阻害についてのアッセイは、基本的にはPlattら、J.Biol.Chem.、(1994年)、第269巻、27108頁に記載のようにして実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えGCSである。
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはOverkleeft,H.S.ら、J.Biol.Chem.、(1998年)第273巻、26522〜26527頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、膵臓膜懸濁物の代わりにMCF7(ヒト乳癌細胞系)の全細胞抽出物を用いたこと、基質として3Mmの代わりに5Mmの4−MU β−グルコシドを用いたこと、及びMcIlvaine緩衝剤の代わりに0.2Mクエン酸塩/リン酸塩(pH5.8)を用いたことである。
ヒト乳房上皮細胞(MCF−7)を、試験する本発明の化合物の濃度を変えて(0;0.01;0.05;0.25;1.25及び6.25μM)5〜7日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をDIPE/1−ブタノール/生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当分野の技術者に知られている方法によって、無極性TLC条件(クロロホルム:メタノール:0.2%CaCl2;65:35:8)を用いて高速薄層クロマトグラフィー(HPTLC)で分離した。GlcCerのバンドが観察された。TLCプレートを直ちにスキャンした。次いで、Scion Imageソフトウェアを用いてGlcCer標準に対するサンプル中のGlcCerを定量した。これによって、表IIに示すように、GCS阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのIC50の計算が可能になった。
Claims (30)
- 式(I)の化合物或いは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ
(式中、
Rは、C1〜3アルキルAr1であり、Ar1はフェニル又はピリジルであり;
フェニルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R5)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの少なくとも1つ又は複数はO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中のいずれか追加のO原子から隔てている;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基は、一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、O、S及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
Ar1フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよく;
ピリジルは、CN、CON(R1)2、SOnR2、SO2N(R1)2、N(R5)2、N(R1)COR2、N(R1)SOnR2、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルAr2、C2〜6アルケニルAr2及びC3〜6アルキニルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの1つはO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中のいずれか追加のO原子から隔てている;又はAr1ピリジル上の2つの隣接する置換基は一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、O、S及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
R1は、H、OHによって置換されていてもよいC1〜6アルキル、Ar3、又はC1〜6アルキルAr3である、或いは基N(R1)2は、O、S及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5員から10員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく;
R2は、OHによって置換されていてもよいC1〜6アルキル、Ar3又はC1〜6アルキルAr3であり;
R3は、H又はC1〜6アルキルであり;
R4は、H、C1〜6アルキル又はC0〜3アルキルAr4であり;
R5は、H、OHによって置換されていてもよいC1〜6アルキル、Ar3若しくはC1〜6アルキルAr3である、又は基N(R5)2は、O、S及びNR3から選択される1種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5員から10員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく;
Ar2及びAr3は、独立にフェニル又はO、S及びNR3から選択される最大3個のヘテロ原子を含む5員から10員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてよく;
Ar4はそのどちらかが、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてよいフェニル又はピリジルであり;
n=0、1又は2である)。 - Rが、C1アルキルAr1である請求項1記載の化合物。
- Ar1が、フェニルであり、フェニルが請求項1に定義されているように置換されている請求項1又は2に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルであり、フェニルはCN、CON(R1)2、N(R5)2、及びC0〜6アルキルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの少なくとも1つ又は複数はO、S及びNR3から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がOである場合、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中のいずれか追加のO原子から隔てている;又はAr1フェニル上の2つの隣接する置換基が、一緒になって5員若しくは6員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環がO及びNR4から選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、C1〜6アルキル及びC0〜3アルキルAr4から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、Ar1フェニルが、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルであり、フェニルはCN、CON(R1)2、N(R5)2及びC0〜6アルキルAr2から選択される1つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−CH2−基のうちの少なくとも1つ又は複数はOで置き換えることができ、但し、少なくとも2つの−CH2−基がO原子をアルキル鎖中に導入されたいずれか追加のO原子から隔てているAr1フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar2が、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよいフェニルである請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、C1〜6アルキル又はC1〜6アルキルAr3である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Ar3又はC1〜6アルキルAr3である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Ar3が、F、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、OR3及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって置換されていてよいフェニルである請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C1〜6アルキルである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1から36までのいずれか1つに記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
- 医薬品に使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 1種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖脂質蓄積症の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記糖脂質蓄積症がゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はGM1ガングリオシド蓄積症である請求項16記載の使用。
- ニーマン−ピック病C型、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症IIIA型、ムコ多糖症IIIB型、ムコ多糖症VI型、ムコ多糖症VII型、α−マンノース症又はムコリピドーシスIV型の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖脂質合成が異常である前記癌が脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌から選択される請求項19記載の使用。
- アルツハイマー病、癲癇、脳卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のどちらかのための受容体として利用する感染性微生物、或いはグルコシルセラミドの合成がそのために必須又は重要なプロセスである感染性生物体によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 異常な糖脂質合成に付随する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ガングリオシドの投与によって治療可能である病態の治療に使用するための医薬品の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記病態がGM1ガングリオシドの投与によって治療可能である請求項24記載の使用。
- 雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするのに使用するための医薬品の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 肥満の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- マクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療用の医薬品製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- マクロファージ動員及び活性化に付随する前記炎症性疾患若しくは障害が関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症から選択される請求項28記載の使用。
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