JP2005536503A - グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 - Google Patents

Abstract

Ｒが様々な置換基を表す式（Ｉ）の化合物はグルコシルセラミドシンターゼの阻害剤として有用である。

Description

本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ２．４．１．８０）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、具体的にはＧＣＳ媒介病態の治療及び予防でのその使用に関する。これらの化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物体によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害並びにマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療での使用が見出される。

ＧＣＳは、ウリジン２リン酸−グルコース及びセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの組み立ての触媒作用をする細胞内酵素である。セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割が探求されてきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（１０）、７１３８〜４３頁）。その理由は、この分子がアポトーシスによる細胞死を誘発することができるからである。コレステロール／糖脂質「ｒａｆｔｓ」、特殊な透過性の細胞表面膜ドメイン及び様々な情報伝達現象において関係すると見られる機能性を維持する際のＧＣＳの役割も研究されてきた（Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８７号（６６３３）、５６９〜７２頁）。

ＧＣＳはある種のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、必須糖脂質分解酵素の１つでの変異に起因する遺伝性疾患を有する患者のリソソーム中で蓄積する（例えば、ゴーシェ病、テイサックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症及びファブリ病）。糖脂質の蓄積は、ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＶ型（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年、５月２６日、第９５巻（１１）、６３７３〜８頁）及びα−マンノース症（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、１２月１５日、第８８巻（２４）、１１３３０〜４頁）などの遺伝性蓄積症を有するある組織（例えば神経細胞組織）では副次的な影響としても起こる。ＧＣＳ阻害剤を施用して、異常細胞での糖脂質合成速度を低下させ、それによって蓄積される糖脂質がより少なくなるようにすることができる。これは基質剥脱（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称される治療アプローチである。研究によれば、ＧＣＳ阻害剤を、糖脂質蓄積障害の細胞及び動物モデルで見られる糖脂質蓄積を減少させるために使用できることが実証されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、第９６巻（１１）、６３８８〜９３頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７６巻（５３１１）、４２８〜３１頁；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００年、第１０５巻（１１）、１５６３〜７１頁）。さらに、臨床試験によって、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）などのＧＣＳ阻害剤は、ゴーシェ病のヒト患者を治療するのに有用であることが示されている（Ｌａｎｃｅｔ、２０００年、第３５５巻（９２１４）、１４８１〜５頁）。ＧＣＳ阻害剤としてのイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用はＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も糖脂質蓄積障害の治療に有用であることを開示している。ＥＰ−Ａ−０６９８０１２はマンノース（ＮＢ−ＤＭＪ）、フコース（ＮＢ−ＤＦＪ）及びＮ−アセチルグルコサミン（ＮＢ−ＮＡＧ）の対応するＮ−ブチル誘導体は糖脂質生合成の阻害剤としては作用しないことも開示している。

ヒト悪性腫瘍の治療におけるＧＣＳ阻害剤の使用も提案されている。腫瘍は一般に正常組織中に存在する／存在しない異常な量の糖脂質を合成することができる。さらに、糖脂質、又は特にガングリオシドは腫瘍細胞から流れ落ちて細胞外液スペース及び血流中に放出される。腫瘍から流れ落ち細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドの両方は、細胞−細胞接触又は付着（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４４７〜５８頁）、細胞運動性（Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第２４巻（２−３）、１２１〜３５頁）、成長因子情報伝達現象（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（４４）、３４２１３〜２３頁）、腫瘍刺激による血管形成（Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９７年、第３６巻（４）、３８３〜７頁）及び腫瘍特異的免疫性応答（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年１０月１日、第１６３巻（７）、３７１８〜２６頁）などの腫瘍宿主細胞相互作用に影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての現象は腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす可能性がある。糖脂質、特にグルコシルセラミドは多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞で蓄積することが知られており（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、第１８巻（１Ｂ）、４７５〜８０頁）、ＧＣＳ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでのこれらの細胞の治療によってＭＤＲ表現型を逆転させることができる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻（３）、１６８２〜７頁；Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８１巻（３）、４２３〜３０頁）。

細胞表面糖脂質も感染症において役割を有しており、病原菌（ＡＰＭＩＳ、１９９０年１２月、第９８巻（１２）、１０５３〜６０頁、Ｒｅｖｉｅｗ）、菌類（Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９０年７月、第５８巻（７）、２０８５〜９０頁）及びウイルス（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８４年５月７日、第１７０巻（１）、１５〜１８頁）の結合のための受容体として働く。さらに、細胞の表面上の糖脂質は細菌性毒素（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４５９〜７３頁）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）のＢサブユニット及びベロ毒素によって結合される（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）（Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００１年、ｓｕｐｐｌ．７０〜７３、１８３頁）。

ＧＣＳ阻害剤はウイルス性感染症の治療にも使用される。

ＧＣＳ阻害剤の使用は、糖脂質合成異常に付随する多くの他の臨床的徴候にも適している。ヒト大動脈のアテローム硬化型損傷は、大動脈の影響を受けていない領域より高いガングリオシド含有量を有しており、アテローム硬化型患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な個体より高い（Ｌｉｐｉｄｓ、１９９４年、第２９巻（１）、１〜５頁）。多発性嚢胞腎疾患を有する患者の腎臓から得られる組織は、グルコシルセラミドとラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年６月、第３７巻（６）、１３３４〜４４頁）。糖尿病の動物モデルでの腎臓肥大は糖脂質合成の増大と関連している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年３月、第９１巻（３）、７９７〜８０３頁）。

糖脂質代謝はアルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害でも重要な役割を果たす。例えば、ニーマン−ピック病Ｃ（ＮＰＣ）患者の神経細胞はアルツハイマー病に見られる形態を暗示させる原線維変化を呈する。

アミロイドβタンパクによるＧＭ１ガングリオシド結合が、線維性ポリマーの生成を支援する高次構造上の変化を誘発する。このタンパク質原線維の沈着はアルツハイマー病の初期現象である（Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、１９９５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、１０６２〜６頁；Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈら、１９９７年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、２２９８７〜９０頁）。したがって、ＧＣＳ阻害剤例えばＮＢ−ＤＮＪなどの薬剤を使用してＧＭ１の合成を低減させることによって、アルツハイマー病で見られる線維生成を阻害できる可能性がある。

その一方、予備的な臨床試験によれば、パーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性のプロセスは、ＧＭ１ガングリオシドで患者を治療することによって改善されるようであることが示されている（Ａｌｔｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３９１〜４０１１頁；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９８年、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．；８４５、３６３〜７３頁；Ｇｅｉｓｌｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３７４〜８１頁）。グルコシルセラミド合成阻害剤を併用投与することによって、この治療の過程でのより強力な制御性を臨床医に提供することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなＧＣＳ阻害剤は、神経細胞糖脂質合成を阻止することによって、患者特異的不一致を制限することになる。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害することは、投与された糖脂質の他の、多分、非生産的な形態への代謝を制限することになる。したがって、ＧＣＳ阻害剤を用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、広範囲の神経細胞障害の治療に有用である。

さらに、イミノ糖は雄性の不妊を可逆的に誘発させることができ、したがって、雄性用避妊薬として使用できることも示されている。また、ＧＣＳ阻害剤は肥満の治療にも使用することができる。

炎症性若しくは免疫性応答のいくつかの側面における糖脂質の役割も提案されている。チオグリコレートでもたらされる刺激などの炎症性刺激の後には、マウスの腹膜マクロファージのガングリオシドプロファイルは、休止マクロファージでの単純なプロファイル（主要３種）から、活性化され動員されたマクロファージでのより複雑なプロファイル（１４種超）に変化する。Ｒｙａｎ、Ｊ．Ｌ．ら、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第５８巻（２）、１２５〜３１頁；Ｙｏｈｅ、Ｈ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９８５年、第８１８巻（１）、８１〜６頁；Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁を参照されたい。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性物質、例えば細菌内毒素を投与すると、糖脂質の新規合成の鍵である２つの酵素、セリンパルミトイルトランスフェラーゼとグルコシルセラミドシンターゼの発現が増大する結果となる。Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻（２８）、１９７０７〜１３頁；Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、２００１年、第４２巻（３）、４５２〜９頁を参照されたい。

糖脂質のそうした役割は、炎症性刺激への高感受性若しくは低感受性応答をもたらす遺伝的欠陥を有する動物での糖脂質発現の変化の実証によってさらに支持されている。トール様受容体４変異を有し、細菌内毒素に対して過敏応答的であるＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける内毒素治療では、動員されたマクロファージには、正常なマウスの動員マクロファージで見られる主要ガングリオシドであるガングリオシドＧ_Ｍｌｂが欠けていることが分かった。Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁；Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第１３７巻（１２）、３９２１〜７頁を参照されたい。

したがって、ＧＣＳ阻害剤は、炎症性疾患、及び、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する他の障害の治療に有用である。

本出願の優先日後に公告されている国際特許出願ＷＯ０２／０５５４９８はＧＣＳ阻害剤として有用なピペリジン誘導体を開示している。

広範囲の疾患におけるＧＣＳの重要さを考慮すると、この酵素の機能を調節するための手段を提供する新たなツールを開発することは極めて重要である。こうした目的で、本発明らは、ＧＣＳの触媒活性を阻害するのに有用な新規の化合物の部類を特定した。

本発明の化合物は、非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ活性に関して、既知のヒドロキシル化されたピペリジン誘導体を上回る、ＧＣＳに対する効力及び／又は選択性の改善を示すことができる。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒは、Ｃ_１〜３アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、任意選択でＯ、Ｓ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、或いは基Ｎ（Ｒ^１）_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ｒ^２は、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_０〜３アルキルＡｒ^４であり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨによって任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３若しくはＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、又は基Ｎ（Ｒ^５）_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ^２及びＡｒ^３は、独立にフェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ^４はそのどちらかが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよいフェニル又はピリジルであり；
ｎ＝０、１又は２である）。

Ｒは、好ましくはＣ_１アルキルＡｒ^１である。

Ａｒ^１は、好ましくはフェニルであり、フェニルは式（Ｉ）で定義したように置換されている。

Ａｒ^１フェニルは、好ましくはパラ位で置換されている。

Ａｒ^１はフェニルであることがより好ましく、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２及びＣ_２〜６アルケニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。

さらにより好ましくは、Ａｒ^１はフェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、及びＣ_０〜６アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基が一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており、Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。

さらにより好ましくは、Ａｒ^１はフェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２及びＣ_０〜６アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯで置き換えられていてよく、但し、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中に導入された任意の他のＯ原子から隔てているＡｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されている。

Ａｒ^１がフェニルであり、オルト位に式（Ｉ）で定義されるような追加の任意選択の置換基を有する場合、置換基は好ましくはＯＣＨ_３及びＦから選択される。オルト置換基はＦであることがより好ましい。

Ａｒ^１がＣ_２アルキルＡｒ^２で置換されたフェニルであって、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つがＯで置き換えられている場合、Ａｒ^１フェニルと結合している−ＣＨ_２−基はＯで置きかえられていることが好ましい。

Ｒ^１は、好ましくはＨ、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である。Ｒ^１はＨ又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であることがより好ましい。

Ｒ^２は、好ましくはＡｒ^３又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である。Ｒ^２はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であることがより好ましい。

Ｒ^３は、好ましくはＨである。

Ｒ^４は、好ましくはＨ又はＣ_１〜６アルキルである。Ｒ^４はＨであることがより好ましい。

Ｒ^５は、好ましくはＯＨ又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３によって任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルである。Ｒ^５はＣ_１〜６アルキルであることがより好ましい。

基Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^５については、基Ｃ_１〜６アルキルＡｒ^３は好ましくはＣ_１〜３アルキルＡｒ^３、例えばＣ_１アルキルＡｒ^３又はＣ_２アルキルＡｒ^３である。

Ａｒ^２は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。

Ａｒ^３は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。

Ａｒ^４は、好ましくはフェニルであり、それはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよい。

ｎは、好ましくは２である。

基ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２及びＮ（Ｒ^５）_２においては、Ｒ^１及びＲ^５基は同一であっても異なっていてもよい。

Ａｒ^１上の２つの隣接する置換基が、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成する場合、形成されてよい二環基の例には、ベンゾフラン、インドール、ベンゾキサジン、キノリン及びイソキノリンが含まれる。

Ｎ（Ｒ^１）_２が、Ｏ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成する場合、複素環基の例には、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン及びキノリンが含まれる。

Ｎ（Ｒ^５）_２が、５員から１０員の複素環基、好ましくはＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の複素環基を形成する場合、複素環基の例には、ピペリジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。

Ａｒ^２又はＡｒ^３が５員から１０員のヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾフランベンゾチオフェン及びベンゾキサジンが含まれる。

挙げることができる式（Ｉ）の化合物の具体的な基は、Ｒが、アリールがフェニル又はピリジルであるＣ_１〜３アルキルアリールであるものであり；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、及びＮ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、又はフェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む、５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＲ^１から選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＲ^１から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されている、又は、ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含んでよい５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキルである。

挙げられる式（Ｉ）の化合物の他の具体的な基は、Ｒは、Ａｒ^１がフェニル若しくはピリジルであるＣ_１〜３アルキルＡｒ^１であるものであり；
フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２及びＣ_１〜３アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つはＯで置き換えられていてよく、Ａｒ^２はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基である；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になってＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜３アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つはＯで置き換えられていてよく、Ａｒ^２はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基である；又はピリジル上の２つの隣接する置換基は、一緒になってＮ及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ；
Ａｒ^１若しくはＡｒ^２フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＲ^３から選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^３又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であり、Ａｒ^３はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＲ^３から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であり、Ａｒ^３はフェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＲ^３から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３は、Ｈ、又はＣ_１〜６アルキルである。

挙げられる式（Ｉ）の化合物のさらに他の具体的な基は、Ｒが、Ａｒ^１がフェニル又はピリジルであるＣ_１〜３アルキルＡｒ^１であるものあって；
フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって任意選択で置換されており；
ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中の任意の他のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環はＯ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を任意選択で含み、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^３若しくはＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、又は基Ｎ（Ｒ^１）_２はＯ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から１０員の複素環基を形成することができ；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^３若しくはＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、又は基Ｎ（Ｒ^２）_２はＯ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５員から６員の複素環を形成することができ、オキソ基によって任意選択で置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_０〜３アルキルＡｒ^４であり；
Ａｒ^２は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ^３は、フェニル、又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であって、そのいずれもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
Ａｒ^４は、フェニル又はピリジルであって、そのどちらもがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく；
ｎ＝０、１又は２である
ものである。

本発明の化合物は８００未満、より好ましくは６００未満の分子量を有することが好ましい。

本明細書では、「アルキル」という用語は、それ自体においても、より大きい基例えば「アルキルアリール」においても、直鎖及び分枝鎖基のどちらも含む。アルキルという用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素で置き換えられている基も含む。アルケニル及びアルキニルはこれに応じて解釈される。

本明細書では、「複素環基」という用語は、別段の定義のない限り、それぞれがＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は複数、最大３個のヘテロ原子を含む非芳香族及び芳香族、単一及び縮合環を含み、その環は置換されていなくても置換されていてもよい。各複素環は５〜１０個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子を含むことが適切である。縮合複素環系は、炭素環を含むことができ、１個だけの複素環を含むことが必要である。ヘテロ芳香族環系を含む複素環基の例は、以下の通り、すなわちピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チオフェン、インドール、フラン、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサジン及びベンザミダゾール（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｅ）である。「ヘテロアリール」はこれに応じて解釈される。

本発明の具体的な化合物には、実施例で示した化合物並びに薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグが含まれる。

本発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる。
ベンズアミド、Ｎ−［ｌ−フェニルエチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［３−クロロ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール、１−［（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
ベンズアミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−シアノ−４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロフェニル）メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル）メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
ベンズアミド、Ｎ−［フェニルメチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、１−［［３−シアノ−４−［Ｎ−ブチル−４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
フェニルアセトアミド、Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−；
［２−（Ｓ）−フェニル］プロピオンアミド、Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−；
３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−［［２−プロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］メチル］−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）；
［２−（Ｒ）−フェニル］プロピオンアミド、Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−；
及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグ。

特に好ましい本発明の化合物には、３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［２−プロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグが含まれる。

本明細書で説明するように、本発明のすべての態様について、式（Ｉ）の化合物の引用は、薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを包含する。

本明細書で説明するように、本発明の化合物をＧＣＳの阻害のために使用することができる。したがって、本発明の態様は式（Ｉ）の化合物の医薬での使用を提供する。

適切な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸との塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サルチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグには、これらに限定されないが、Ｃ_１〜６アルキルエステルなどの薬学的に許容されるエステルが含まれる。

本発明の化合物のいくつかは水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化又は再結晶化させることができる。そうした場合、溶媒和が形成されることがある。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥などの方法で製造することができる様々な量の水を含有する化合物をその範囲に含む。

式（Ｉ）の化合物のＲ基のいくつかは、光学異性体、例えばジアステレオ異性体及びあらゆる比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在してよい。本発明はそうしたすべての形態物、特に純粋な異性体形態物を含む。異なる異性体形態物を、通常の方法によって、一方を他方から分離する又は分割することができる、或いは、通常の合成方法又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって、任意の所与の異性体を得ることができる。

本発明の化合物は互変体、例えばケト／エノール互変体として存在することができる。そのすべてが式（Ｉ）の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用を目的としているので、実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、特に少なくとも９８％純度（％は重量ベースである）で提供されることが好ましいことは容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより高純度の形態物のために、化合物の低純度の調製物を用いることができる。これらの化合物のより低い純度の調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含むべきである。

式（Ｉ）の化合物は、既知の若しくは市販の出発物質から、当技術分野で認められている手順によって調製することができる。出発物質が市販されていない場合、その合成を本明細書で説明する、又はそれを当技術分野で知られている手順で調製することができる。

具体的には、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物による

式Ｒ^５ＣＨＯ（式中、Ｒ^５はＡｒ^１が式（Ｉ）での定義と同様であるＣ_０〜２アルキルＡｒ^１である）のアルデヒドの還元的アミノ化であって、当分野の技術者に知られている方法、例えばＮａＢＨ_３ＣＮ又は酢酸−メタノール若しくはＨＣｌ−メタノール中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持された試薬を用いる、又はジクロロメタンなどの溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いる方法によって実施することができる還元的アミノ化、或いは、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒは式（Ｉ）の定義と同様であり、Ｐは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル若しくは置換されたベンジルである）の脱保護
を含む方法で調製することができる。Ｐがベンジル若しくは置換されたベンジルである場合、脱保護は、アルコール例えばエタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガス及びＰｄＣｌ_２若しくはパラジウム担持炭素などの触媒の存在下で実施することが好ましい。Ｐがベンジル若しくは置換されたベンジルであり、Ｒが置換されたベンジルである場合、これらの条件下でＲ基も離脱させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができることを理解されよう。したがって、Ｒがベンジルで置換されている式（Ｉ）の化合物は上記方法ａ）を用いて作製することが好ましい。

式（ＩＩ）の化合物は既知のものである。例えばＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９９３年、２４６、３７７〜８１頁を参照されたい。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）

（式中、ＯＬは同一であっても異なっていてもよく、メシルオキシなどの離脱基であり、Ｐは式（ＩＩＩ）での定義と同様である）の化合物を、式ＲＮＨ_２のアミン（式中、Ｒは式（Ｉ）での定義と同様である）と、そのままで又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。

Ｌがメシルであり、Ｐがベンジルである化合物（ＩＶａ）は既知の化合物である（Ｖ．Ｓ．Ｒａｏら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、（１９８１年）、第５９巻（２）、３３３〜８頁；Ｐ．Ａ．Ｆｏｗｌｅｒら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、（１９９３年）、第２４６巻、３７７〜８１頁）。

本明細書に述べるような任意の新規の中間体も本発明の範囲に包含される。したがって、本発明の他の態様によれば、上記での定義と同様の式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。

上記の方法によって作製された場合、式（Ｉ）の化合物も提供する。

式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体中の不安定な官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基を保護することができる。種々の不安定な官能基を保護する方法、及び得られた保護された誘導体を開裂させる方法の総括的な考察が、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１年）に示されている。

式（Ｉ）の化合物は、単一で、又は少なくとも２個、例えば５〜５００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物の集合体として調製することができる。式（Ｉ）の化合物の集合体は、当分野の技術者に知られている液相合成法又は固相合成法のどちらかを用いて、複数の平行した合成によって調製することができる。

したがって、本発明の他の態様によれば、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを含む化合物集合体が提供される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグは当分野の技術者に知られている方法で調製することができる。

式（Ｉ）の薬剤として有効な化合物は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を、当技術分野で知られている通常の手順によって、標準的な薬剤担体若しくは希釈剤と混合して調製された通常の剤形で投与することができる。これらの手順は、所望の調合に適切なものとして、その成分を混合、顆粒化及び圧縮若しくは溶解を含むことができる。

他の態様によれば、本発明は１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

活性成分又は医薬組成物は、治療される障害のための他の治療と同時に、別に又はそれに続いて投与することができる。

活性成分又は医薬組成物は、薬物投与に通常用いられるいずれの経路によっても対象に投与することができる。例えばそれらを、ヒトを含む哺乳動物への経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、経直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与のために適合させることができる。所与のどんな場合でも、最も適切な投与の経路は、個々の化合物若しくは医薬組成物、対象及び疾患の性質や重篤度及び対象の体調に応じて変わることになる。そうした組成物は製薬学の技術分野で知られている任意の方法、例えば活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることによって調製することができる。

経口投与のために適合させた医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；液剤又は水性又は非水性液体中の懸濁剤；食用発泡体又は起泡剤；或いは水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの離散的な単位として提供することができる。

経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位投与の提供形態でよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばじゃがいもデンプン；或いはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーティングされていてよい。経口液体調合物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態でよい、又は水又は他の適切な媒体で使用前に再溶解する乾燥品として提供してもよい。そうした液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び望むなら、通常の香味剤又は着色剤などの通常の添加剤を含むことができる。

局所投与に合わせた医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤することができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム剤の緩和薬などの適切な通常の添加剤を含むことができる。このような施用には眼若しくは他の外部組織、例えば口や皮膚への施用も含まれ、組成物は局所用の軟膏又はクリーム剤として施用することが好ましい。軟膏として製剤する場合、活性成分はパラフィン性か又は水混和性のいずれかの軟膏ベースを用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベース又は油中水型ベースを用いたクリーム剤で製剤することができる。組成物はクリーム剤若しくは軟膏ベース、及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの相溶性の通常の担体も含むことができる。

眼への局所投与に合わせた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。

口内への局所投与に合わせた医薬組成物には、トローチ剤、香剤及びうがい薬が含まれる。

経皮投与に合わせた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長い期間密に接触を保つための別々のパッチとして提供することができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８頁、（１９８６年）に概略が記載されているイオン泳動によって、活性成分をパッチから送達することができる。

経鼻投与に合わせた、担体が固体である医薬組成物には、鼻に近接して保持された粉剤の容器から鼻道を通過する迅速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粒が含まれる。経鼻スプレー剤として又は経鼻液滴剤としての投与のために担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性若しくは油液剤が含まれる。

吸入による投与に合わせた医薬組成物には、様々な種類の計量投与式加圧型のエアロゾル剤、噴霧器又は吸入器の手段によって発生させることができる微粒子状のダスト又はミストが含まれる。

経直腸投与に合わせた医薬組成物は、座剤又は浣腸として提供できる。座剤は通常の座剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むことになる。

経膣投与に合わせた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー組成物として提供することができる。

非経口投与に合わせた医薬組成物には、水性及び非水性の殺菌性注射液剤を含むことができる。これらには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該レシピエントの血液と等張性の調合をもたらす溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の殺菌性懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、注射用の無菌性液体担体、例えば水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥（ライオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即応性の注射用液剤及び懸濁剤は無菌性粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

非経口投与のためには、流体単位剤形を、活性成分及び無菌性媒体例えば水を用いて調製する。用いる媒体及び濃度に応じて、活性成分は媒体中に懸濁しても溶解してもよい。液剤を調製する場合、適切なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、活性成分を、注射用に水に溶解し、濾過して殺菌することができる。

有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの薬剤を媒体中に溶解させることができる。安定性を向上させるためには、バイアル中に充填した後、組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体に戻すために、付随する注射用の水のバイアルを供給することができる。活性成分が、媒体中に溶解ではなく懸濁していて、濾過による殺菌を行うことができないこと以外は、非経口懸濁剤を実質的に同様の方法で調製することができる。活性成分は無菌性媒体中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露させて殺菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させて活性成分の均一な分散を容易にすることが有利である。

本発明による医薬組成物は経口投与に合わせることが好ましい。

これまで述べた個々の成分に加えて、組成物は、当該の種類の調合物に関係する当技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともでき、例えば経口投与に適しているものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物に加えて、組成物は治療的に活性な薬剤も含むことができる。そうした担体は調合物の約１％〜約９８％存在することができる。より一般的には、調合物の最大で約８０％を形成することになる。

組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％以上、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。

医薬組成物は、所定量の用量当たりの活性成分を含む単位投与形態で提供することができる。そうした単位は、治療されている状態、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。好ましい単位投与組成物は日量投与若しくはサブ−用量、又は適切なその画分量の活性成分を含むものである。

当分野の技術者は、活性成分の個別の投与量の最適量及び間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療を受けている個々の対象によって決定されることになり、そうした最適条件は通常の技術で決定できることを認識されよう。当分野の技術者は、治療の最適コース、すなわち、規定された日数での、投与される活性成分の一日当たりの投与の回数は、当分野の技術者によって、治療判定試験の通常のコースを用いて確認できることも理解されよう。

式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与しても、毒物学的影響は示されていない。

本発明の化合物はグルコシルセラミドシンターゼを阻害することができる点で有用である。したがって、本発明の化合物をゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの様々な糖脂質蓄積症の治療で使用することができる。さらに、こうした化合物は、ニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ及びＭＰＳ ＶＩＩ）、ムコリピドーシスＩＶ型及びα−マンノース症など糖脂質蓄積が起こる病態の治療にも用途を見出すことができる。

本発明の化合物は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎臓の腺癌及び一般的な多剤耐性癌などの糖脂質合成が異常である癌の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、感染性生物体又は感染性生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞表面糖脂質を用いる感染性生物体によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる。

本発明の化合物は、そのためにはグルコシルセラミドの合成が必須のプロセス又は重要なプロセスである、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などの感染性生物体によって引き起こされる疾患、或いはウイルス感染症、例えばそのウイルス外被グリコタンパク質を合成し適切に折り畳むために宿主細胞酵素を必要とするウイルス、又は内部宿主細胞膜からその外被の成分を得るウイルスによる感染症の治療にも使用できる。ＧＣＳ阻害は、１個又は複数のウイルス外被グリコタンパク質の不適切なグリコプロセッシング若しくは誤った折り畳み、ウイルスの分泌の阻害、又はその標的細胞でのウイルスの不適切なウイルス融合をもたらすことがある。治療に適したウイルス感染症は、これらに限定されないが、例えば以下のウイルスによってもたらされる。すなわち、フラビウイルス及びペスチウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス１型〜４型、日本脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、ロシオウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス及びキャサヌール森林病ウイルス；ヘパドナウイルスウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス；パラミキソウイルス、例えば呼吸器合胞体ウイルス、或いはヒト免疫不全ウイルスなどのレトロウイルスである。

本発明の化合物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性腎臓肥大などの過剰な糖脂質合成を起こる疾患の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、アルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害、及びパーキンソン病などの神経細胞変性疾患治療にも使用できる。

本発明の化合物は、脊髄損傷又は脳卒中などの神経細胞傷害の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、雄の哺乳動物を可逆的に不妊にするためにも使用できる。

本発明の化合物は肥満の治療にも使用できる。

本発明の化合物は、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療にも使用できる。

したがって、他の態様では、本発明は以下のものを提供する。

（ｉ）グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｉ）糖脂質蓄積症治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例には、これらに限定されないが、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症が含まれる。

（ｉｉｉ）ニーマン−ピック病Ａ型及びＣ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｖ）ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖ）α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉ）これらに限定されないが、神経芽細胞腫を含む神経細胞癌、脳癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉｉ）アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｖｉｉｉ）パーキンソン病の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｉｘ）脊髄損傷の治療の医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘ）生物体自身か又は生物体によって生成される毒素のための受容体として、細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉ）そのためにグルコシルセラミドの合成が、必須のプロセス又は重要なプロセスである感染性生物体、これらに限定されないが、病原性菌類、例えばクリプトコッカスネオフォルマンスによる感染症に付随する病理、又はウイルス性感染症に付随する病理などによって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉｉ）これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に付随する疾患の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｉｉｉ）ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態の治療用の医薬品製造における式（Ｉ）の化合物の使用。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。

（ｘｉｖ）雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖ）肥満の治療のための医薬品、例えば食欲抑制剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖｉ）これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患又は障害の治療で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。

（ｘｖｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症糖脂質蓄積症を治療するための方法。

（ｘｖｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ニーマン−ピック病、Ａ型及びＣ型を治療するための方法。

（ｘｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型を治療するための方法。

（ｘｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型を治療するための方法。

（ｘｘｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌を治療するための方法。

（ｘｘｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中を治療するための方法。

（ｘｘｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を治療するための方法。

（ｘｘｉｖ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、脊髄損傷を治療するための方法。

（ｘｘｖ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、生物体自身のため又は生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンス感染症に付随する病理又はウイルス性感染症に付随する病理などの、グルコシルセラミドの合成が必須で重要なプロセスである、感染性生物体、例えば病原性菌類又はウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に付随する疾患を治療するための方法。

（ｘｘｖｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態を治療するための方法。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。

（ｘｘｉｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を雄哺乳動物に投与するステップを含む前記雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与する方法。

（ｘｘｘ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む肥満を治療するための方法。

（ｘｘｘｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患又は障害を治療するための方法。

本発明はまた、上記疾患及び病態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。

これらに限定されないが、本明細書で引用した特許及び特許出願を含むすべての出版物を、各個別の出版物が具体的かつ個別的に示されて、完全に示されているように参照により本明細書に組み込まれているかのように参照により本明細書に組み込む。

実施例
次に本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［２−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

メタノール（２ｍｌ）中での３，４，５−ピペリジントリオール−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）と２−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、０．９９ミリモル）の攪拌溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）を加え、続いて酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（６８ｍｇ、５０％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に２−クロロ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．７６２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（５３ｍｇ、５９％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロベンズアルデヒド（１９２ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（４３ｍｇ、４９％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［［（４−アセチルアミノ）フェニル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル），（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に４−アセチルアミノベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（６５ｍｇ、６９％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記生成物を得た（８３ｍｇ、９０％）。

ベンズアミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ホルミルベンズアミド（２４６ｍｇ、０．９７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えて混合物を完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、結晶化によって標記化合物を得た（９９ｍｇ、７９％）。

ベンズアミド，Ｎ−［１−フェニルエチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．４１ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製して標記化合物を得た（２３ｍｇ、１９％）。

ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−［１−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ホルミルベンズアミド（４１５ｍｇ、１．５３ミリモル）を加え、混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得た（１０８ｍｇ、８３％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３２４ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、ジクロロメタン（１ｍｌ）を加えて溶解の助けとした。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂を２：１メタノール／ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記生成物を得た（１０１ｍｇ、９１％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［３−クロロ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に３−クロロ−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（４４ｍｇ、３７％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３２５ｍｇ、３．０８ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製して標記化合物を得た（３９ｍｇ、３５％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（（４−ジブチルアミノ）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール］，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に４−ジブチルアミノベンズアルデヒド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（４ｍｇ、３．５％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（４−トランス−スチリルフェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−トランス−スチルベン（３１９ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えて溶解の助けとした。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂を１：１メタノール／ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて標記化合物を得た（９５ｍｇ、８６％）。

キノリン，１−［４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に１−［４−ホルミルベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８５ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで蒸発させ、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製して標記化合物を得た（７ｍｇ、５％）。

ベンズアミド，Ｎ−［フェニルメチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−（フェニルメチル）−４−ホルミルベンズアミド（２５５ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで蒸発させ、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製して標記化合物を得た（１２ｍｇ、１０％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−（キノリン−６−イル）メチル−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にキノリン−６−カルバルデヒド（２４０ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製した。生成物をメタノール／酢酸エチルから結晶化させて標記化合物を得た（４６ｍｇ、４９％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（３−シアノ−４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

メタノール（２ｍｌ）中での３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５５ｍｇ、０．３４ミリモル）と３−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．８９ミリモル）の攪拌溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（３００ｍｇ、１．３０ミリモル）と酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに１７０ｍｇ（０．９８ミリモル）のアルデヒドを加え、反応物をさらに２０時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）、次いで酢酸エチル（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥した。生成物をさらにシリカゲル（５ｇ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン及び０．２％トリエチルアミンへの勾配溶離）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物として得た（１０ｍｇ、９％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（３−シアノ−４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％酢酸中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）とのメタノール（２Ｍ１）中の混合物に３−シアノ−４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロベンズアルデヒド（１６８ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ−１２樹脂（３ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（８４ｍｇ、７５％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−フェノキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０１ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（８６ｍｇ、７１％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［（３，４−エチレンジオキシフェニル）メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（１６４ｍｇ、１．０ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（６２ｍｇ、５７％）。

ベンズアミド，Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−メチル］フェニル］−

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、１．０２ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（６８ｍｇ、５２％）。

ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−フェニル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２３６ｍｇ、０．９０ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（９８ｍｇ、７８％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（４−（２−ピリジル）フェニル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥した。得られた残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化させて標記生成物を得た（８０ｍｇ、７８％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル）メチル−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液に２−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−カルバルデヒド（６７５ｍｇ、２．６７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を、１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（３．５ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（５０ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（７５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（約１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）でさらに精製して標記化合物を得た（１００ｍｇ、４１％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［［３，５−ジメチル−４（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−２（ヒドロキシルメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５７ｍｇ、０．３５ミリモル）、３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、１．０ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１ｇ）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（１２５ｍｇ、９２％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，１−［［３−シアノ−４−［Ｎ−ブチル−４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と１０％ＨＯＡＣ中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）とのメタノール（２ｍｌ）中の混合物に３−シアノ−４−［Ｎ−ブチル−４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアルデヒド（１７８ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（３ｇ）に通した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得た（１０ｍｇ、８％）。

フェニルアセトアミド，Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−（４−ホルミルフェニル）フェニルアセトアミド（１８０ｍｇ、６．７０ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）に通した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）でさらに精製した（１４ｍｇ、２４％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２−ヘキシル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル）メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１３ミリモル）、２−ヘキシル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−カルバルデヒド（４８０ｍｇ、１．８３ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（５００ｍｇ、２．５ミリモル）のメタノール（３．６ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（２ｇ）（メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥固形物を、シリカクロマトグラフィー（１０〜３０％メタノール／ジクロロメタン及び１％アンモニアへの勾配溶離）を用いてさらに精製して標記化合物を白色固形物として得た（１２１ｍｇ、４８％）。

ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液にＮ−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（９４３ｍｇ、３．０７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（４．０ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（３５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製した（１３０ｍｇ、４７％）。

［２−（Ｓ）−フェニル］プロピオンアミド，Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−（４−ホルミルフェニル）−２−（Ｓ）−フェニルプロピオンアミド（２２０ｍｇ、０．８７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離で精製した（８ｍｇ、１１％）。

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−［［２−プロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］メチル］−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１３ミリモル）、２−プロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．０５ミリモル）及び（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（５００ｍｇ、２．５ミリモル）のメタノール（３．６ｍｌ）中の混合物に酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。粗反応混合物を酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（２ｇ）（メタノール（１０ｍｌ）で予め洗浄しておいた）のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで７：１メタノール／水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥した固形物をシリカクロマトグラフィー（１０〜３０％メタノール／ジクロロメタン及び１％アンモニアへの勾配溶離）を用いてさらに精製して標記化合物を白色固形物として得た（１０９ｍｇ、４８．５％）。

［２−（Ｒ）−フェニル］プロピオンアミド，Ｎ−［４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］フェニル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液にＮ−（４−ホルミルフェニル）−２−（Ｒ）−フェニルプロピオンアミド（２４０ｍｇ、０．９５ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（１８０ｍｇ、０．７８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離で精製した（１３ｍｇ、１８％）。

ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ベンズアミド（７７７ｍｇ、３．０７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌し、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えて溶解の助けとした。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（４．０ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（３５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、水中に懸濁させ、凍結乾燥して白色固形物を得た（２３１ｍｇ、９５％）。

ベンズアミド，Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ベンズアミド（７７７ｍｇ、３．０７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（４．０ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（３５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて白色固形物を得た（２３６ｍｇ、９７％）。

ベンズアミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中の溶液にＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（８３２ｍｇ、３．０７ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（４．０ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）のプラグに通した。樹脂をメタノール（４０ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンから７９：２０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムへの勾配溶離）で精製した（１０７ｍｇ、４２％）。

ベンズアミド，Ｎ−ヘキシル−４−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−，

３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）（５０ｍｇ、０．３１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に４−ホルミル−Ｎ−（ヘキシル）ベンズアミド（３５７ｍｇ、１．５３ミリモル）を加えた。混合物を５分間攪拌して完全に溶解させた。メタノール性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを５に調節し、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。さらに、４−ホルミル−Ｎ−（ヘキシル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。粗反応混合物を強酸性のＤｏｗｅｘ５０Ｘ４−２００樹脂（１．５ｇ）（１０％塩酸水溶液、続いて水、メタノールで予め洗浄しておいた）に通した。樹脂をメタノール（２５ｍｌ）で溶出させてすべての非塩基性副生物を除去した。次いで２：２：１メタノール／水／水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積（１ｍｌ）まで濃縮し、凍結乾燥して白色固形物を得た（１１５ｍｇ、９７％）。

生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。

ＧＣＳの阻害
ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、基本的にはＰｌａｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９４年）、第２６９巻、２７１０８頁に記載のようにして実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えＧＣＳである。

非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはＯｖｅｒｋｌｅｅｆｔ，Ｈ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）第２７３巻、２６５２２〜２６５２７頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、膵臓膜懸濁物の代わりにＭＣＦ７（ヒト乳癌細胞系）の全細胞抽出物を用いたこと、基質として３Ｍｍの代わりに５Ｍｍの４−ＭＵ β−グルコシドを用いたこと、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤の代わりに０．２Ｍクエン酸塩／リン酸塩（ｐＨ５．８）を用いたことである。

表１はヒトＧＣＳ及び非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対する本発明の化合物についてのＩＣ_５０データを示す。

グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）欠乏の測定によるＧＣＳ阻害に対する細胞ベースのＩＣ _５０ の推定
ヒト乳房上皮細胞（ＭＣＦ−７）を、試験する本発明の化合物の濃度を変えて（０；０．０１；０．０５；０．２５；１．２５及び６．２５μＭ）５〜７日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をＤＩＰＥ／１−ブタノール／生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当分野の技術者に知られている方法によって、無極性ＴＬＣ条件（クロロホルム：メタノール：０．２％ＣａＣｌ_２；６５：３５：８）を用いて高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）で分離した。ＧｌｃＣｅｒのバンドが観察された。ＴＬＣプレートを直ちにスキャンした。次いで、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いてＧｌｃＣｅｒ標準に対するサンプル中のＧｌｃＣｅｒを定量した。これによって、表ＩＩに示すように、ＧＣＳ阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのＩＣ_５０の計算が可能になった。

表ＩＩは本発明の化合物のヒトＧＣＳに対する細胞ベースのＩＣ_５０データを示す。

Claims (30)

1. 式（Ｉ）の化合物或いは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ
   

   

   
   （式中、
   Ｒは、Ｃ_１〜３アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１はフェニル又はピリジルであり；
   フェニルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基は、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
   Ａｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよく；
   ピリジルは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＳＯ_ｎＲ^２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＳＯ_ｎＲ^２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキルＡｒ^２、Ｃ_２〜６アルケニルＡｒ^２及びＣ_３〜６アルキニルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの１つはＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１ピリジル上の２つの隣接する置換基は一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨによって置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３、又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、或いは基Ｎ（Ｒ^１）_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく；
   Ｒ^２は、ＯＨによって置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３であり；
   Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_０〜３アルキルＡｒ^４であり；
   Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨによって置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^３若しくはＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である、又は基Ｎ（Ｒ^５）_２は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される１種又は複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５員から１０員の複素環基を形成することができ、オキソ基によって置換されていてもよく；
   Ａｒ^２及びＡｒ^３は、独立にフェニル又はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択される最大３個のヘテロ原子を含む５員から１０員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよく；
   Ａｒ^４はそのどちらかが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよいフェニル又はピリジルであり；
   ｎ＝０、１又は２である）。
2. Ｒが、Ｃ_１アルキルＡｒ^１である請求項１記載の化合物。
3. Ａｒ^１が、フェニルであり、フェニルが請求項１に定義されているように置換されている請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ａｒ^１が、フェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、及びＣ_０〜６アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯ、Ｓ及びＮＲ^３から選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、但し、ヘテロ原子がＯである場合、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中のいずれか追加のＯ原子から隔てている；又はＡｒ^１フェニル上の２つの隣接する置換基が、一緒になって５員若しくは６員の飽和環若しくは不飽和環を形成することができ、前記環がＯ及びＮＲ^４から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ基、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_０〜３アルキルＡｒ^４から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、Ａｒ^１フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ａｒ^１が、フェニルであり、フェニルはＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２及びＣ_０〜６アルキルＡｒ^２から選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており、アルキル鎖の−ＣＨ_２−基のうちの少なくとも１つ又は複数はＯで置き換えることができ、但し、少なくとも２つの−ＣＨ_２−基がＯ原子をアルキル鎖中に導入されたいずれか追加のＯ原子から隔てているＡｒ^１フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１種又は複数の追加の置換基によって置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ａｒ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、Ａｒ^３又はＣ_１〜６アルキルＡｒ^３である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ａｒ^３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ^３及びＣ_１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよいフェニルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^５が、Ｃ_１〜６アルキルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 実施例１から３６までのいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ。
12. 医薬品に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. １種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
14. ａ）（ＩＩ）の化合物
    

    

    
    を用いた、式Ｒ^５ＣＨＯ（式中、Ｒ^５は、Ｃ_０〜２アルキルＡｒ^１であり、Ａｒ^１は請求項１の定義と同様である）のアルデヒドの還元的アミノ化、
    又は
    ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｒは請求項１の定義と同様であり、Ｐは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である）の脱保護、
    を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
15. グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
16. 糖脂質蓄積症の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
17. 前記糖脂質蓄積症がゴーシェ病、サンドホフ病、テイサックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症である請求項１６記載の使用。
18. ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
19. 糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
20. 糖脂質合成が異常である前記癌が脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌から選択される請求項１９記載の使用。
21. アルツハイマー病、癲癇、脳卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
22. 細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のどちらかのための受容体として利用する感染性微生物、或いはグルコシルセラミドの合成がそのために必須又は重要なプロセスである感染性生物体によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
23. 異常な糖脂質合成に付随する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
24. ガングリオシドの投与によって治療可能である病態の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
25. 前記病態がＧＭ１ガングリオシドの投与によって治療可能である請求項２４記載の使用。
26. 雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするのに使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
27. 肥満の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
28. マクロファージ動員及び活性化に付随する炎症性疾患若しくは障害の治療用の医薬品製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
29. マクロファージ動員及び活性化に付随する前記炎症性疾患若しくは障害が関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症から選択される請求項２８記載の使用。
30. 式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｒは請求項１の定義と同様であり、Ｐは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である）。