JP2002542195A - グルコシルセラミド合成阻害剤の治療への使用 - Google Patents

グルコシルセラミド合成阻害剤の治療への使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ニーマン‐ピックC貯蔵疾患、アルツハイマー病、てんかん、発作、パーキンソン病などの病状の治療、そして特にそのような治療における、グルコシルセラミド合成阻害剤の使用に関する。グルコシルセラミド合成の好ましい阻害剤はイミノ糖-構造をしたものであり、そしてN-ブチルデオキシノジリマイシン（NB-DNJ）、N-ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（NB-DGJ）、N-ノニルデオキシノジリマイシン（NN-DNJ）を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ニーマン‐ピック（Niemann-Pick） C貯蔵疾患、アルツハイマー病
、てんかん、発作、パーキンソン病などの病状の治療に使用される薬剤の製造に
おける、糖脂質合成の阻害剤の使用を提供する。特に、N-ブチルデオキシノジリ
マイシン（N-butyldeoxynojirimycin）の使用が提供される。
【０００２】 コレステロールエステル化障害をもつニーマン‐ピック（Niemann-Pick）疾患
としても知られているニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC（NPC）疾患は
、コレステロール代謝の常染色体劣性の貯蔵障害である。NPC患者は、一般に生
後の最初の数年間は正常であるようである。しかし、肝臓および脾臓の臓器巨大
症はすぐに顕在化し、黄疸または他の失調の徴候を結果として生じる。NPC患者
はまた、運動失調、振せん、発作、そして失語、認識と運動能力の欠如、そして
眼球の上下運動の困難などの神経性の異常症状を徐々に呈するようになる。障害
は進行（特に神経退行の増大により）し、通常5-15歳までに死に至る。
【０００３】 Vanier等( 1991) は、ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾患はヘテ
ロジーナス（不均質）であり、複数の遺伝の変異が疾患を起こす可能性を報告し
ている。最近、分子レベルでの研究がこの可能性を立証した。ニーマン‐ピック
（Niemann-Pick）タイプC患者において最も一般的に変異している遺伝子は、NPC
1と同定されて、染色体上の18q11-q12にマップされた（Carstea等、1997）。NP
C1遺伝子は1278のアミノ酸の蛋白質をコードし、SREBP分裂-活性化蛋白質および
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A リダクターゼのステロール感知領域
と推定される領域の配列に対してある程度のホモロジーをもつ(Carstea 等、199
7)。生化学的な研究はNPC 1遺伝子変異が、なんらかの理由でコレステロール代
謝を妨害することを暗示しているけれども、NPC 1遺伝子の特定の機能は、この
時点では未知である。例えば、NPC細胞ではコレステロールのエステル化がブロ
ックされており、また、リソゾ-ムから他の細胞内の細胞器官へのコレステロー
ルの効率的な輸送もしない(Pentchev等、1985、Sokol等、1988)。
【０００４】 これまで同定されていなかったけれども、ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）
タイプCにおいて変異した、2番目の病因遺伝子の可能性に対する証拠が報告され
た（Steinberg等、1994）。NPC1変異を持つ患者は、ニーマン‐ピック（Niemann
-Pick）タイプC1疾患として分類され、一方、他の変異した遺伝子（群）を持つ
患者はニーマン‐ピック（Niemann-Pick）のC2疾患として分類された。タイプC1
とC2患者の臨床経過には認められうる差異がなく、それらは、治療に対して同じ
ように反応するように見受けられる。さらに、Cl/C2の細分類は一般的には適用
されない。従って、NPC1または他の遺伝子の変異に起因するニーマン‐ピック（
Niemann-Pick）タイプC疾患は、ここではNPCとして集合的に参照される。
【０００５】 NPC患者における生化学的なデーターは、肝臓と脾臓でのコレステロールの際
立った蓄積を示している。肝臓と脾臓では上昇したスフィンゴミエリンのレベル
を示す。しかし、スフィンゴミエリンナーゼ活性は、これらの組織で正常であり
続ける。この発見は、リソゾームのスフィンゴミエリンナーゼの変異により引き
起こされ、且つこの酵素の顕著に減少したレベルを示すニーマン‐ピック（Niem
ann-Pick）タイプAとB疾患からNPCを特徴づけている。
【０００６】 肝臓と脾臓に加えて、NPC患者の他の細胞も同様にコレステロールを蓄積する
。例えば、骨髄細胞は多くの貯蔵異物の存在のため、特徴的な泡状の外観を呈し
ている、一方、目と外皮細胞は一般に軽度に影響される。ニューロンの細胞は、
ある程度のコレステロールを蓄積するが、糖脂質の蓄積、特にGM2 ガングリオシ
ドの蓄積が優位を占めている。
【０００７】 これまで、NPC疾患への認可された治療法はない。コレステロール代謝欠陥で
のNPC疾患の病因をサポートする観察が与えられているので、ほとんどの治療処
置は、コレステロールの蓄積量 (Sylvain等、1994, Pediatr. Neurol. 10:228-3
2、Patterson 等、 1993 , Neurology, 43:61-4)を減少させることに注目して行
われている。しかしながら、コレステロール摂取量の制限、またはある種のコレ
ステロール低下薬での患者の治療は、この物質の組織貯蔵レベルに対して困惑す
るぐらいの過小な効果しかなく、疾患の進行に明らかな効果はなかった。
【０００８】 当該技術における認識は、NPC疾患の糖脂質蓄積の構成要素がコレステロール
代謝欠陥の構成要素の２次的な効果であるというものである(例えばThe Metabol
ic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th edition, McGraw-Hill In
c, New York, pp 2625-2639 (1995)の８５章、Loftus等, 1997, Science, 277:
232-235を参照のこと)。従って現在まで、この疾患のこの構成要因の治療にはほ
とんど関心がよせられていなかった。
【０００９】 NPC患者の影響されたニューロンの細胞は、アルツハイマー病や結節硬化症な
どの神経退行性失調などにおいて認められるものと構造上類似した、原線維のも
つれ(fibrillar tangles)の進行を含む形態的変化を呈する。発症の年齢、およ
びNPC患者でのニューロンの低下のスピードは、かなり多様である。これら神経
系の変化の根底にある機構は未知である。NPC患者で認められるようなGM2の上昇
したレベルが、異所性の樹状突起の増殖と巨大神経細胞(meganeurite)の形成を
引き起こすかもしれないこと(Goodman and Walkley(1996, Brain Res Dev Brain
Res 93: 162-7l)、 そして樹状突起形成(dendritogenesis)とニューロンの変化
が、NPCのネコのモデル動物での疾患重篤度とよく相関している(March et al, 1
997)ことが提案されている。
【００１０】 イミノ糖であるN-ブチルデオキシノジリマイシン（NB-DNJ）は、アルファ-グ
ルコシダーゼ 1（N-グリカン合成に関与する）の強力な阻害剤であり、そしてグ
ルコシルセラミドグルコシルトランスフェラーゼに対しては、より強力な阻害剤
である。現在NB-DNJは、それぞれグルコセレブロシダーゼとアルファ-ガラクト
シダーゼAでの変異に原因する糖脂質貯蔵障害であるゴーシェ(Gaucher)病および
ファブリー(Fabry)病に対する治療での臨床試験中である（付随図面の図1参照）
。これらの臨床試験のもととなる理論的根拠は、NB-DNJによって処理された細胞
が、その物質によるグルコシルセラミド合成の阻害によって、顕著に減少したグ
ルコシルセラミドのレベルを呈するという観察に基づく（添付図面の図1を参照
のこと）。従って、臨床試験は、ゴーシェ(Gaucher)病およびファブリー(Fabry)
病患者で認められた糖脂質クリアランスの減少した速度に対して、NB-DNJにより
誘導されたグルコシルセラミド合成速度の減少を比較評価によって、患者の健康
上の利益が達成できるかどうかを決定している。
【００１１】 私達は現在、NPC患者において見られたニューロンの糖脂質蓄積もまた、例え
ばNB-DNJの投与により低減されうることをみいだした。ここに示されるように、
NB-DNJはNPCのネコとマウスモデルの臨床および病理上の徴候を顕著に軽減させ
る。
【００１２】 従って、第一の側面として、本発明はニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイ
プC疾患治療で使用する薬剤の製造におけるグルコシルセラミド合成の阻害剤の
使用を提供する。
【００１３】 本発明との関連において、“阻害剤”という用語は、N-ブチルデオキシノジリ
マイシン、N-ブチルデオキシガラクトノジリマイシン、N-ノニルデオキシノジリ
マイシンのような分子そしてグルコシルセラミド合成における他のイミノ糖-構
造の阻害剤を含む。しかし、またさらに1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モル
ホリノ-1-プロパノール（PDMP）、D-トレオ-1-フェニル- 2-デカノイルアミノ-3
-モルホリノ-1-プロパノールおよび構造的に関連するそれらの類似体などを含ん
だグリコシルセラミド(glycosylceramide)合成の他の阻害剤をも含む。さらに、
この阻害効果は、蛋白質、もしくはグルコシルセラミド合成を阻害する能力があ
るペプチド、もしくはアンチセンス配列、もしくはグルコシルセラミド合成を担
う酵素（例えばグルコシルセラミド合成酵素）の発現を妨げる能力のある触媒性
RNAをコードしている核酸の導入に基づく遺伝的アプローチを使用しても達成で
きる。上記アプローチの任意の組み合わせも使用される。
【００１４】 第二の側面において、本発明はニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾
患の治療に使用する薬剤の製造における、N-ブチルデオキシノジリマイシンの使
用を提供する。
【００１５】 第三の側面において、本発明はニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾
患の治療に使用する薬剤の製造における、ニューロンの糖脂質分解の比率を増大
させる能力のある薬剤の使用を提供する。そのような薬剤の例は、例えば、リソ
ゾーム ヘキソースアミニダーゼ、ガラクトシダーゼ、シアリダーゼ、グルコシ
ルセラミド グルコシダーゼのようなニューロンの糖脂質を分解させる酵素、そ
してそのような酵素の活性を増大させる分子を含む。さらに、当該薬剤は前記の
酵素をコードする核酸配列（DNAまたはRNA）を含みうる、すなわちそのような配
列が、そのような酵素の自然な産生を増大させるために導入されうる。
【００１６】 脂質代謝はまた、アルツハイマー病やてんかんなどの他のニューロンの障害に
ついて決定的な役割をもつ。上述のように、NPC患者のニューロンは、アルツハ
イマー病において見られた形態上の特徴をもつ原線維のよじれ(fibrillar tangl
es)を示す。興味深いことに、アミロイドベータ蛋白質によるGM1 ガングリオシ
ドの結合は、その繊維状のポリマーの形成をサポートするような構造変化を引き
起こす、そしてこの蛋白質の原線維での沈着はアルツハイマー病において早期に
認められる徴候である(Yanagisawa 等 (1995) Nat Med 1: 1062-6, Choo-Smith
等 (1997) Biol Chem 272:22987-90)。従って、NB-DNJなどの薬剤でのGM1合成の
減少により、アルツハイマー病において見られた線維形成は抑制できた。
【００１７】 従って、第四の側面として、本発明はアルツハイマー病の治療におけるグルコ
シルセラミド合成の阻害剤の使用を提供する。
【００１８】 従って、第五の側面として、本発明はてんかんの治療におけるグルコシルセラ
ミド合成の阻害剤の使用を提供する。
【００１９】 六番目の側面において、本発明はアルツハイマー病またはてんかんの治療にお
いて使用される薬剤の製造における、ニューロン糖脂質分解の比率を増大させる
薬剤の使用を提供する。
【００２０】 対照的に、予備臨床試験により、パーキンソン病、ストローク、および脊髄損
傷で認められた神経変性の進行が、GM1 ガングリオシドの投与での患者の治療に
より改善するようであることが示された。グルコシルセラミド合成阻害剤の併用
投与は、治療過程において、より大きな制御を臨床医に与えることが可能である
。NB-DNJのような阻害剤は、それらのニューロンの糖脂質合成を妨げて、患者特
有の無定見(inconsistencies)を制限するであろう。さらに、グルコシルセラミ
ド合成の阻害は、投与された糖脂質の他の形態（おそらくは無駄な）への代謝を
制限するであろう。従って、NB-DNJなどの阻害剤でグルコシルセラミド合成を調
整する能力は、多種多様なニューロンの障害の治療に有益であろう。
【００２１】 本発明の第八の側面によると、GM1 ガングリオシドなどガングリオシドの投与
により治療可能な病状を治療にするための薬剤の製造における、グルコシルセラ
ミド合成の阻害剤の使用が提供される。そのような病状の例は、パーキンソン病
、発作、および脊髄損傷である。
【００２２】 薬剤はさらにGM1 ガングリオシドなどのガングリオシドを含む。
【００２３】 第九の側面においては、本発明は、GM1 ガングリオシドなどのガングリオシド
の投与により治療可能な病状を治療において、同時に、逐次的に、もしくは別々
に使用するために組合わされる製剤としての、グルコシルセラミド合成阻害剤お
よびガングリオシド（好ましくはGM1 ガングリオシド）阻害剤を含む製品もまた
提供する。
【００２４】 N-ブチルデオキシノジリマイシンの生産のための方法と工程は、例えばUS-A-4
182767、EP-B-0012278、EP-A-0624652、US-A-4266025、US-A- 4405714、およびU
S-A-5151519において見つけられるだろう。
【００２５】 他の側面において、本発明は以下の事項を提供する： （ａ）グルコシルセラミド合成阻害剤の治療上効果的な量を必要とする患者へ
の投与を含む、ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾患の治療の方法； （ｂ）N- ブチルデオキシノジリマイシンの治療上効果的な量を、これを必要
とする患者に投与することを含む、ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC
疾患の治療の方法； （ｃ）ニューロン糖脂質の分解の比率を増大させる能力のある薬剤の治療上効
果的な量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ニーマン‐ピック（
Niemann-Pick）タイプC疾患の治療の方法； （ｄ）グルコシルセラミド合成阻害剤の治療上効果的な量を、これを必要とす
る患者に投与することを含む、アルツハイマー病またはてんかん患者の治療の方
法； （ｅ）N- ブチルデオキシノジリマイシンの治療上効果的な量を、これを必要
とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病またはてんかん患者の治療
の方法； （ｆ）ニューロン糖脂質の分解速度を増大させる能力のある薬剤の治療上効果
的な量を、これを必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病また
はてんかん患者の治療の方法； （ｇ）グルコシルセラミド合成阻害剤の治療上効果的な量を、これを必要とす
る患者に投与することを含む、GM1 ガングリオシドなどのガングリオシドの投与
により治療可能な病状の治療の方法； （ｈ）N-ブチルデオキシノジリマイシンの治療上効果的な量を、これを必要と
する患者に投与することを含む、GM1 ガングリオシドなどのガングリオシドの投
与により治療可能な病状の治療の方法； （ｉ）ニューロン糖脂質の分解の比率を増大させる能力のある薬剤の治療上効
果的な量を、これを必要とする患者に投与することを含む、GM1 ガングリオシド
などのガングリオシドの投与により治療可能な病状の治療の方法。
【００２６】 ここに記載した薬剤、およびここに提供された方法で使用される薬剤は、以下
のうちの1つ以上を含むであろう：保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味料、着色剤、芳香剤、塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤。それらは、
ここに記載された化合物および／または薬剤に加えて、治療上効力のある薬剤も
含む。
【００２７】 投与経路 薬剤は、例えば経口投与（口腔または舌下投与を含む）、直腸投与、経鼻投与
、局所投与（口腔または舌下もしくは経皮投与を含む）、経膣投与、もしくは非
経口投与（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮膚内投与を含む）により、任意の適
切な経路での投与に適応される。そのような組成物は、例えば、無菌条件下で担
体と有効成分とを混入するような、調剤技術で知られている任意の方法により調
製される。
【００２８】 投与の様々な経路は以下に詳細に考慮される： (i) 経口投与 経口投与に適応した薬剤は、カプセルまたは錠剤として；粉剤または顆粒剤と
して；溶液剤、シロップ剤または懸濁剤（水性または無水の液体において）；食
用に適した泡剤またはホイップ剤として；もしくは乳液として供給される。
【００２９】 錠剤または硬質ゼラチンカプセルは乳糖、トウモロコシデンプン、またはそれ
らの誘導体、ステアリン酸、またはその塩を含む。
【００３０】 軟質ゼラチンカプセルは、植物のオイル、ワックス、脂肪、半固体もしくは液
状のポリオル（polyols）などを含む。
【００３１】 溶液剤とシロップ剤は、水、ポリオール、および糖を含有する。懸濁剤の調整
のために、油脂（例えば、植物オイル）がオイルインウォーターまたはウォータ
ーインオイル状態での懸濁剤を与えるために使用される。
【００３２】 (ii) 経皮投与 経皮投与に適合された薬剤は、長期間に亘って受容者の表皮に密着し続けるた
めの個々のパッチとして供給される。例えば、有効成分はイオン浸透療法（イオ
ン浸透療法はPharmaceutical Research, 3(6):318（1986）に記載されている）
によってパッチから浸透できる。
【００３３】 (iii) 局所投与 局所投与に適応した薬剤は、軟膏、クリーム、懸濁、ローション、粉、溶液、
ペースト、ゲル、スプレー、エアゾル、またはオイルとして提供される。
【００３４】 例えば、目、または口や皮膚などの他の外部組織への導入のために、好ましく
は、局所的な軟膏またはクリームでの投与が好んで使用される。軟膏剤として処
方される際には、有効成分はパラフィン状または水混合可能な軟膏基剤として利
用される。別の方法として、有効成分は、オイルインウォーターまたはウォータ
ーインオイル状態でのクリーム形状で処方されてもよい。
【００３５】 目への局所投与に適応した薬剤には、点眼剤が含まれる。ここでは、有効成分
が、例えば水性溶媒のような適切な担体中に溶解もしくは懸濁される。
【００３６】 口腔中での局部投与に適合された薬剤には、舐剤、香錠、およびうがい薬が含
まれる。
【００３７】 (iv) 直腸投与 直腸の投与に適合された薬剤は、坐剤もしくは浣腸剤として提供される。
【００３８】 (v) 経鼻投与 固形担体を使用した経鼻投与に適合された薬剤は、粗粒状の粉剤（例えば、20
から500ミクロンまでの範囲の粒径を持っている）を含む。これは、鼻吸引によ
る方法で（すなわち、鼻に近接して保持された粉状剤の容器から鼻を通じた急速
な吸入によって）投与することができる。
【００３９】 液状担体を使用した経鼻投与に適応される組成物には、鼻のスプレーもしくは
点鼻剤が含まれる。これらは、有効成分の水性もしくは油性溶液を含有する。
【００４０】 吸入による投与に適合された薬剤には、例えば与圧された噴霧器、ネフライザ
ーまたは注入器の様々なタイプの器具によって発生する純度の高い粒子塵または
霧が含まれる。そのような装置は、有効成分の前もって決定された1回投薬量を
供給するために組み立てることができる。
【００４１】 (vi) 経膣投与 膣の投与に適応した薬剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、泡、またはスプレーなどの処方で提供できる。
【００４２】 (vii) 非経腸投与 非経腸投与に適合された薬剤には、水性および非水性の無菌の注射液もしくは
懸濁液が含まれる。これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、および投与が意図
される受容者の血液と実質上等張な組成物にするための溶質を含む。そのような
組成物中に存在し得る他の構成成分には、例えば水、アルコール、ポリオル、グ
リセリン、および植物オイルが含まれる。非経腸投与に適合された組成物は、単
回量または複数回量を、例えば封印されたアンプル、およびバイアル中に含有さ
れており、そして無菌の液状担体（例えば注射用の無菌水）の添加のみ必要な凍
結乾燥（lyophilised）状態で保存されうる。即時調合の注射溶液および懸濁液
は、無菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製される。
【００４３】 投薬量 投薬量は規定通りの試験によって容易に決定でき、そして医師または臨床医の
管理下に置かれる。適切な投薬量を決定するための指標の原則は、適切に有効で
あるけれども無毒または容認される程度の毒性をもった量の物質を投薬すること
である。NB-DNJまたは類似の化合物についての大人の一日投薬量は、1mgから2g
までの活性物質の範囲にあることが期待され、そしておそらくは100mgから800mg
までの範囲、または300から600mgまでの範囲であろう。この投薬量は、１日に１
回で投与してもよく、または１日に2回もしくは3回以上で投薬されてもよい。
【００４４】 発明のそれぞれの側面の好ましい特徴は、他の側面のそれぞれについても、必
要な変更を加えて同様に適用される。
【００４５】 次に、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、この記載はいかなる意味
でも本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
【００４６】
【実施例】
実施例1-NPCのネコモデルでの臨床上および病理上の症状の抑制 ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）Cの家畜ネコモデルが、コレステロール、
グルコシルセラミド、ラクトシルセラミドとリン脂質の肝臓での蓄積、およびGM
2とGM3 ガングリオシドのニューロンでの蓄積という障害の特徴を示すことが記
載されている(Lowenthal等 (1990) Acta Neuropathol. (Berl) 81: 189-197)。N
PCのこの動物モデルの繁殖群は、疾患およびその潜在的な治療を研究するために
維持されている(Brown 等 (1996) J. Inherit Metab. Dis. 19:319-330;)。NPC
ネコは、約2-3ヶ月に開始する運動失調とよろめきに関する病的異変の臨床兆候
、および約10-12ヶ月までに激しい運動失調そして死亡にいたる病状進行を呈す
る。
【００４７】 7検体のネコNPCキャリア同腹仔から、研究のために、正常およびNPCの雄と雌
のネコが選ばれた。罹患した雌および非罹患の雄について、NB-DNJ (1200mg/kg/
day)による治療を開始した。この投与水準は、ネコに対して強い肝毒性があると
判明した、従って、治療は迅速に止める必要があった。これらの動物のための短
い回復期間中に、無関係な正常ネコ１個体が、この種でのNB-DNJの最大許容量を
決定するために治療された。この用量設定試験に基づき、NPC-罹患と非罹患の同
腹仔に対して50 mg/kg/dayでNB-DNJ試験を再スタートした。次の数週の間、投与
水準は150 mg/kg/dayまで増大された。この用量もまた肝毒性であると証明され
たので、投与水準はその後100 mg/kg/dayで維持された。一時的な食欲減退のた
め治療が抑えられた短い休止期間を除いて、このNB-DNJの用量は約3ヶ月の間続
けられた。当該日、動物は組織検査と脂質分析のために供試された。
【００４８】 以下のセクションで供試動物での医学的・神経学的な知見について詳述する。
【００４９】 ネコ番号：S219 ステータス：正常、非治療 生年月日： 1997年11月4日 性別：雄 治療期間にわたって、このネコは正常な行動、機動性と反射を伴った異常ではな
い発達経過を示していた。彼はまた、治療期間の終わりまでに約3.6kgに達する
正常な体重増加を経た。彼は治療期間の間に神経学的な評価には供されなかった
。
【００５０】 ネコ番号：S218 ステータス：正常、NB-DNJ-治療 生年月日： 1997年11月4日 性別：雌 NB-DNJでの治療期間が始まる前、このネコは異常ではない発達経過を示していた
。彼女の1200 mg/kg/dayでのNB-DNJの投薬開始量は、強く肝毒性があることが判
明し、肝臓酵素の血清レベルの急激な上昇を起こした。彼女は、その後2週の不
治療期間に肝毒性から完全に回復したようであり、従って、最終の投薬量である
100 mg/kg/dayのNB-DNJで投薬を再スタートした。治療期間の残りの過程に、彼
女は薬関連であるようないくつかの症状を示していた。彼女の食欲は正常なネコ
よりかなり減退しており、いくつかの投薬インターバルの間に人手による食餌供
給が必要であった。彼女の体重がたった約2.4kgであった治療期間の終わりの体
重増加は、食欲減退を反映したものだった。正常な雌ネコは同様な年齢では約4k
gの体重があることが期待される。しかしながら、彼女が年の割に非常に小さい
ことに反して、彼女は衰弱の徴候を示さなかった（例えば、筋肉摩滅、昏睡）。
彼女の毛色はまた、NB-DNJ治療により影響されるようであった。治療の間に彼女
の毛皮が集団中のどの他のネコよりも顕著にベージュ色になり、他のNB-DNJ-治
療動物（S222、下記参照）よりも一層ベージュ色になった。彼女は治療期間の間
に神経学的な評価には供されなかった。
【００５１】 ネコ番号：S221 ステータス：NPC-罹患、非治療 生年月日：1997年11月4日 性別：雄 このネコは、彼が約10週齢でネコNPCの特徴的な頭振せんと運動失調を呈しはじ
めるまで、異常ではない発達経過を示していた。次の20週を経過して、彼の疾患
徴候はゆっくり悪化した。治療期間の終わりまでに、彼は、著しい運動失調と頭
振せんを呈し、体重を維持するために人手による食餌供給が必要とされた。以下
は彼の神経学的および医学的の知見をもとに作成された表である：
【表１】 ネコ番号：S222 ステータス：NPC-罹患、NB-DNJ-治療 生年月日： 1997年11月4日 性別：雌 このネコは、約10週齢でネコNPCに特徴的な頭振せんと運動失調を呈しはじめる
まで、異常ではない発達経過を示していた。また彼女は、およそ同時期に両側の
膝蓋骨の脱臼が観察された。S218と同様に、彼女のNB-DNJの投薬開始量1200 mg/
kg/dayは激しい肝毒性を示した。非治療回復期間後、100 mg/kg/dayでのNB-DNJ
最終投与用量は適度に制御しうるものであった。正常およびNPC-罹患ネコと比較
して、彼女の食欲はかなり減退しており、しばしば人手による食餌供給を必要と
した。次の20週が経過して、彼女の疾患症状はゆっくり悪化した。しかしながら
、彼女の症状がS221ほど厳しくないことが、何回かの神経科医コンサルタントに
よる観察で示された。プロトコルの終わりまでに、同腹の兄弟と同様に彼女は重
篤な運動失調と頭振せんを呈し、継続的な人手による食餌供給を必要とした。彼
女もまたS218で観察されたNB-DNJ治療の影響による淡い色の毛皮を呈した。以下
は彼女の神経学的および医学的の知見をもとに作成された表である：
【表２】 ネコ番号：S161 ステータス：正常、NB-DNJ-治療 生年月日：1995年７月17日 性別：雌 このネコ（この研究での他の4つの個体と無関係）は、この種でのNB-DNJの最大
許容用量を設定するために研究に含められた。彼女の発達は、弁閉鎖不全による
3/4等級の心臓雑音という事実を除けば、治療が始まった時には異常ではなかっ
た。彼女は、1998年3月15日に50 mg/kg/dayのNB-DNJによって治療を開始した。2
00 mg/kg/dayへの投与用量の増加は昏睡の症状をもたらし、g.i. 窮迫および肝
臓酵素の血清レベルの増大をもたらした。治療期間の継続期間の間に彼女の投薬
用量は100 mg/kg/dayに減らされた。この用量水準で彼女の食欲および全般的な
反応性は減少したが、彼女の健康状態は治療を継続するために十分に頑強であっ
た。それにもかかわらず、治療期間の終わりには、彼女の体重を維持するために
人手による食餌供給を必要とした。このように、NB-DNJ治療は、ネコNPCに典型
的な神経退行の症状を性質上遅延させる。
【００５２】 以下のセクションでは、供試動物での組織学的および脂質分析での知見につい
て詳述する。ヒトと同様、ネコNPCのニューロンではガングリオシドの増大した
発現が認められる。免疫細胞学的研究は、大脳皮質と小脳での多くのガングリオ
シド反応性ニューロンの存在を示した。ヒトNPCにおいて見られたニューロンの
ガングリオシドレベルと組織学変化に対応した増加がある。重要なことには、NP
Cネコは、この疾患を持つヒトの子供において見られたものと同様な異所性の樹
状突起の成長を呈している(March 等 (1997) Acta Neuropathol. 94: 164-172)
。
【００５３】 抗GM2 ガングリオシド抗体による免疫細胞学的研究は、定性的な方法によるネ
コの治療群対非治療群のガングリオシド発現について検査するために使用された
。両方の正常なネコは（治療状況を問わず）大脳皮質のピラミッド細胞、プルキ
ンエ細胞、もしくは小脳顆粒層内の細胞でのGM2 免疫反応性を示さなかった。NB
-DNJによって処理されなかったNPCネコの、点状・小嚢状のGM2標識物は巨大軸索
(meganeurites)を表出した大脳皮質における広範囲にわたり強くラベルされた多
くのピラミッド細胞であった。また、大脳皮質および顆粒細胞層全体のプルキン
エ細胞は、広範囲にわたるGM2ラベルを示した。NB-DNJによって治療されたNPCネ
コにおいて、GM2ラベルは大脳皮質において観察されたけれども、非治療のネコ
に比べて質的に強くなかった。小脳での顆粒細胞層はGM2免疫反応性を大きく欠
いている、これはガングリオシド貯蔵が、非治療のNPCネコにおいて認められた
ものに対して質的に減少したことを示唆している。プルキンエ細胞も質的に減少
したGM2ラベルを示した。従って、NB-DNJ治療は、ネコNPCに典型的なグルコシル
セラミド-包含糖脂質（例えばGM2）の蓄積を質的に減少させる。
【００５４】 実施例2-NPCのマウスモデルでの臨床上および病理上の症状の抑制 NPC表現型を表出している突然変異マウス群が記載され(Pentchev 等 1984, Mi
yawaki 等 1986; Kitagawa, 1987)そしてこの疾患の信頼のおけるモデルとして
多くの基準によって実証された（Akaboshi等、1997）。NPCマウスは約6-8週齢程
度で穏やかな企図振せんと運動失調を呈する臨床兆候を表出する。9週までに、
マウスは激しい運動失調、震え、および体重の減退を表出する。死亡例はl0-12
週までに生じている。
【００５５】 NPCマウスの脳は総体的に正常である。しかしながら、顕微鏡検査は、膨大し
た体細胞、巨大軸索(meganeurites)形成、およびピラミッドニューロン皮質の軸
索突起隆起部の腫脹を明らかにした。巨大軸索(meganeurites)および神経炎のふ
さ状分岐が扁桃ニューロンに出現する。白質とプルキンエ細胞は、軸索の球状体
を表出する。抗ガングリオシド抗体による染色は、主にピラミッドニューロンの
ラミナII/IIIとV、およびアストロサイトのレイヤーIにおいて増大したGM2レベ
ルを示した。GD2レベルは大脳皮質全体にわたるピラミッドニューロンにおいて
上昇した。適量な増加はまた、レイヤーVIでのGM3のレベルおよびピラミッドニ
ューロンでのGM1のレベルに対して見られる。NPCマウス脳ではCD3またはasialo-
GM2レベルにおいて対応した変化がない。
【００５６】 NPCを起こす変異に対してヘテロ接合なマウスのペアが、NPC-/-ホモ接合であ
る子孫の生産のために用いられた。これらの動物（彼らの正常な野生型リッター
メイトに加えて）が以下のNB-DNJの薬剤研究において使用された。記載してある
ように、NB-DNJは破砕したマウス餌と混ざることにより毎日投与された。マウス
は遺伝的背景を決定するため、2-3週齢時にPCRで遺伝子型が決定された。
【００５７】 １０個体のNPC-/-マウス（3-7週齢の範囲）が治療試験に組み入れられた。7個
体は1200 mg/kg/dayで処理され、そして６個体は非治療であった。治療を問わず
、0-5週齢間のNPCマウスはどのようなNPC表現型の特徴も表出しなかった。しか
しながら、8週齢までに、6個体の非治療NPC-/-マウスうち5個体は、それらの疾
患（意図震え、運動失調）の臨床上の表現型を表出し、一方、NB-DNJ群のどの個
体も神経系の効果のどのような徴候も表出しなかった。7個体のNB-DNJ治療マウ
ス中、4個体のみがあらゆる程度の症状を表出したのに対して、合計6個体の非治
療のマウスは9週齢までに重篤な神経系の障害を示した。10週齢までに、合計6個
体の非治療のNPC-/-マウスは死亡するか、または獣医動物保護要件に従って供試
された。対比して、NB-DNJによって治療されたNPC-/-マウス7個体中の4個体は１
２週目まで生存した。これら4個体の生存マウス中で3個体は、NPCにより引き起
こされたある程度の神経退行を表出した（１個体は正常であるようであった）。
本実験において、非治療NPC-/-マウスは65±１日(平均±SE；n = 6)生存した、
一方、1200 mg/kg/day でのNB-DNJ治療NPC-/-マウスは88±4日（n = 7）生存し
た。従って、NB-DNJ治療はマウスのNPCに典型的な神経退行の徴候を質的に遅延
させることに加え、この研究では26 % NPCマウスの寿命を長引かせた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、グルコシルセラミド-包含糖脂質の合成と分解の概要説明である。糖脂
質分解のために必要な酵素のうちの1つの欠陥による遺伝疾患の例が示された。
グルコシルセラミド-包含糖脂質の合成を減少させるためにN-ブチルデオキシノ
ジリマイシンにより抑制された酵素反応もまた示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 1/16 25/08 3/00 25/16 25/08 25/28 25/16 43/00 １１１ 25/28 Ａ６１Ｋ 37/02 43/00 １１１ 37/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホルト、ゴードン・ディー アメリカ合衆国、メリーランド州 20879 ガイザーズバーグ、スパロー・バレー・ コート ４ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 BA48 NA14 ZA02 ZA06 ZA16 ZA75 ZC20 ZC21 4C086 AA01 AA02 BC73 EA02 EA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA16 ZA75 ZC20 ZC21

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾患の治療に使
    用する薬剤の製造における、グルコシルセラミド合成阻害剤の使用。
  2. 【請求項２】 アルツハイマー病の治療におけるグルコシルセラミド合成阻
    害剤の使用。
  3. 【請求項３】 てんかんの治療におけるグルコシルセラミド合成阻害剤の使
    用。
  4. 【請求項４】 阻害剤がイミノ糖-構造をしたグルコシルセラミド合成の1以
    上の阻害剤である、請求項1, 2または3に記載の使用。
  5. 【請求項５】 阻害剤がN- ブチルデオキシノジリマイシン、N-ブチルデオ
    キシガラクトノジリマイシンおよびN-ノニルデオキシノジリマイシンのうちの1
    以上から構成される、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 阻害剤が1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モルホリノ-1-
    プロパノール（PDMP）、D-トレオ-1-フェニル-2-デカノイルアミノデカノイルア
    ミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール、またはそれの構造上関連する類縁体から構
    成される、請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れか１項に記載の使用であって、阻害剤が
    グルコシルセラミド合成を阻害する能力のある蛋白質またはペプチド、およびグ
    ルコシルセラミド合成を担う酵素の発現を妨げる能力のあるアンチセンス配列ま
    たは触媒性RNAをコード化している核酸を1以上含む使用。
  8. 【請求項８】 ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾患の治療に使
    用する薬剤の製造における、N-ブチルデオキシノジリマイシンの使用。
  9. 【請求項９】 ニーマン‐ピック（Niemann-Pick）タイプC疾患の治療に使
    用する薬剤の製造における、ニューロンの糖脂質分解速度を増大させる能力のあ
    る薬剤の使用。
  10. 【請求項１０】 アルツハイマー病の治療に使用する薬剤の製造における、
    ニューロンの糖脂質分解速度を増大させる能力のある薬剤の使用。
  11. 【請求項１１】 てんかんの治療に使用する薬剤の製造における、ニューロ
    ンの糖脂質分解速度を増大させる能力のある薬剤の使用。
  12. 【請求項１２】 請求項9, 10 または 11に記載の使用であって、薬剤が1以
    上のニューロンの糖脂質を分解する酵素、そのような酵素の活性を増大させる分
    子、およびそのような酵素をコードする核酸配列（DNAまたはRNA）から構成され
    ている使用。
  13. 【請求項１３】 ガングリオシド投与により治療可能な病状の治療に対する
    薬剤の製造における、グルコシルセラミド合成阻害剤の使用。
  14. 【請求項１４】 病状がGM1 ガングリオシドの投与で治療可能な、請求項13
    に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 病状がパーキンソン病、ストロークもしくは脊髄損傷であ
    る、請求項１３または14に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 薬剤がさらにガングリオシドを含む、請求項13、14または
    15に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ガングリオシドがGM1 ガングリオシドである、請求項16に
    記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ガングリオシド投与により治療可能な病状の治療において
    、同時に、逐次的に、もしくは別々に使用するために組み合わされる製剤として
    の、グルコシルセラミド合成阻害剤およびガングリオシドを含む製品。
  19. 【請求項１９】 ガングリオシドがGM1 ガングリオシドである、請求項18に
    記載の製品。
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