JP2010520299A - 3−アリール−3−ヒドロキシ−2−アミノ−プロピオン酸アミド、3−ヘテロアリール−3−ヒドロキシ−2−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、シアノ基もしくはハロゲン基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく;
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキルから選択され、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、NH2基もしくはNH-COアルキル基(該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する)で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し;
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし;
m、nおよびqは、独立に、0、1、2または3から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし;
sは、ゼロ(0)であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ(0)もしくは1であり;
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜6個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は、環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから選択される]
(但し、式1は、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成し、m、nおよびqの合計が3であり、かつ、W、XおよびYのどれもがヘテロ原子を表さない化合物を含まないものとし、さらに、式1は、式:
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、シアノもしくはハロゲン基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく;
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキルから選択され、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、NH2、NHCOR7もしくはNHCOOR7基で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し;
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし;
R9およびR10は、独立に、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはOR11であるか、またはR9およびR10は、一緒になってNOR11を表し、但し、プロピオン酸成分の炭素2と3の間の破線が結合を表すとき、R10は存在せず、かつR9はOR11でないものとし、さらに、R9がOR11であるとき、R10は水素でないものとし;
R11は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R12であり、ここでR12は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
m、nおよびqは、0、1、2または3から独立に選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし;
sは、ゼロ(0)であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ(0)もしくは1であり;
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜6個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから選択される]。
本発明の方法に有用な化合物の多くは、1個またはそれ以上の不斉中心を有し、従って、化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態で存在しうる。実際に、本発明化合物の多くは、互いに隣接する2個の不斉炭素を有し、従って、エリトロまたはトレオ型で存在でき、この2つ形態はそれぞれ右旋性(D)または左旋性(L)鏡像異性体を有する。トレオ型が本発明に一般に好ましいが、特に指示しない限り、本発明の範囲は、全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物を包含する。前記に照らして、本出願における記号「DL」または「(+/−)」もしくは「(±)」は、純粋右旋性鏡像異性体、純粋左旋性鏡像異性体、および全てのラセミ混合物(2つの鏡像異性体が等比率または不等比率で存在する混合物を包含する)を包含するものと明確に理解すべきである。さらに、簡単のために、多くの構造式において、例えば下記の例において、鏡像異性体の1つだけを実際に示すが、記号「DL」または「(+/−)」もしくは「(±)」が示されている場合、式に実際に示されている構造の鏡像異性体(鏡像)も包含する。
DL-トレオ(もう一方の鏡像異性体が示されている)
および、2つの光学異性体の全てのラセミ混合物も包含される。
化合物214に関して本書に示されている式は、トレオ異性体の2つの化合物を示しているが、示されている2つの化合物は互いの鏡像ではなく、それらはジアステレオ異性体である。他の異性体対が示され、化合物215として記載されている:
本書に記載されている化合物は、1種類またはそれ以上の認知障害、例えば、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害の患者を処置するのに使用しうる。
本発明の方法によって処置しうる失語症の例は、進行性非流暢失語症を包含する。
下記の表1に、本発明の方法に使用しうる化合物を挙げる。
本発明の化合物は、医薬的に有効な用量で投与しうる。そのような用量は、通常、所望の処置効果を得るのに必要な最小用量である。認知障害の処置において、所望の処置効果は、認知機能の向上、または失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害に関連した任意の症状の軽減である。ヒト成人について、そのような用量は一般に0.1〜5,000mg/日であり、より好ましくは、1〜3,000mg/日、10〜500mg/日、500〜1,000mg/日、1,000〜1,500mg/日、1,500〜2,000mg/日、2,000〜2,500mg/日、または2,500〜3,000mg/日でありうる。しかし、任意の特定の場合に投与される実際の化合物量は、関連状況、例えば、認知障害の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、障害の原因ならびに投与経路を考慮して、医師によって決定される。
本発明者は、本発明の3つの化合物を使用して記憶向上活性を実証した。受動的回避タスクは、げっ歯類が嫌悪刺激(例えばショック)に以前に関連付けられた環境を避けようとする傾向を利用するもので、従って、情動的記憶の信頼できる尺度である。モリス水迷路(MWM)タスク(空間認識および記憶の試験)は、水槽中の水面下に隠された避難台の位置を正確に特定するために、種々の迷路外手掛かり(extra-maze cues)の空間位置を動物が学習することを必要とする。これらのタスクの全てにおいて、被験化合物は記憶を向上させた:受動的回避において、これは若齢マウスに当てはまり、MWMタスクにおいて、該化合物は高齢ラットにおける学習および記憶を有意に向上させた。
*=p<0.05;**=p<0.01(高齢対照と若齢対照との比較)。◇=P<0.05(化合物Cで処置した高齢ラットと若齢対照との比較)。
受動的抑制回避
動物:
C57B/6雄マウス(20〜25g;n=6〜8/群)を、この試験に使用した。
第0日に、動物をそれぞれ、2区画の抑制回避ボックスの明室に入れた。マウスを35秒間順化させた後、2つの区画の間のドアを持ち上げて、暗室への移動を可能にした。移動したら、ゲートを閉め、動物の脚に軽いショック(0.15mA、2秒)を与えた。ショック関連状況の記憶保持を、24時間後(第1日)、4日後(第4日)および7日後(第7日)に評価した。3回の記憶保持試験(第1日、第4日および第7日)のそれぞれにおいて、マウスを15秒間順化させてからゲートを持ち上げた。暗(ショック)室に入るまでの潜伏時間を測定し、受動的恐怖回避の指数とみなした。最大試行長さ=180秒。
モリス迷路は、水で満たされ、27℃に維持された円形水槽(直径150cm)から成り、水面下2cmで、周縁から18cm離れた避難台(直径15cm)(常に同位置)を有する。非毒性着色剤の添加によって水を不透明にして、台が見えないようにした。中程度の明るさの下に試験を行った。
従って、実験は3つの群を含んでいた。
米国特許出願第60/647271号(WO/2006/081273;WO/2006/081280;WO/2006/081252およびWO/2006/081276)(その開示は参照により本明細書に含まれる)は、本発明の方法に使用しうるさらなる化合物を開示し、それらの合成法を開示している。
Claims (82)
- 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の使用:
[式中、
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく;
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)、アリール-(ヒドロキシ)アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)、ヘテロアリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)またはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)から選択され、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、NH2基もしくはNH-COアルキル基(該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する)で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)またはヘテロアリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し;
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし;
m、nおよびqは、独立に、0、1、2または3から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし;
sは、ゼロ(0)であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ(0)もしくは1であり;
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は、環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択される]
(但し、式1は、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成し、m、nおよびqの合計が3であり、かつ、W、XおよびYのどれもがヘテロ原子を表さない化合物を含まないものとし、さらに、式1は、式:
- 整数m、nおよびqの合計が3である、請求項1に記載の使用。
- W、XおよびY基の1つがNである、請求項2に記載の使用。
- R5およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項3に記載の使用。
- W、XおよびY基のどれもがヘテロ原子でない、請求項2に記載の使用。
- R5およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項5に記載の使用。
- 整数m、nおよびqの合計が2であり、W、XおよびYの少なくとも1つがヘテロ原子である、請求項1に記載の使用。
- W、XおよびYの1つだけがヘテロ原子を表す、請求項7に記載の使用。
- W、XおよびY基の2つがそれぞれ、独立に選択されるヘテロ原子を表す、請求項7に記載の使用。
- R4がHである、請求項1に記載の使用。
- R3基が両方ともHである、請求項10に記載の使用。
- 一方のR3基がHであり、他方のR3基がCO-R7、または1〜20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項10に記載の使用。
- R3が、H、および1〜10個の炭素原子を有するアルキルから独立に選択される、請求項10に記載の使用。
- R4がCO-R8である、請求項1に記載の使用。
- R1およびR2が、窒素原子と一緒になって4、5、6または7員環を形成する、請求項1に記載の使用。
- R1およびR2が、窒素原子と一緒になって5員環を形成する、請求項15に記載の使用。
- R1およびR2が、窒素原子と一緒になって6員環を形成する、請求項15に記載の使用。
- R5およびR6が両方とも水素である、請求項1に記載の使用。
- 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用:
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく;
R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアルキル(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシから選択され;
波線は、αまたはβ配置の結合を表す]。 - R4がHである、請求項19に記載の使用。
- R3基が両方ともHである、請求項19に記載の使用。
- R5およびR6が両方とも水素である、請求項19に記載の使用。
- R4がHである、請求項23に記載の使用。
- R3基が両方ともHである、請求項23に記載の使用。
- 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用:
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく;
R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリールであるか、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択され;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表す]
(但し、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成する化合物は含まないものとする)。 - 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用:
Xは、OまたはSであり;
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和5または6員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基もしくはシアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく;
R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシから選択され;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表す]
(但し、式:
- 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の使用:
[式中、
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか;または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲンもしくはシアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく;
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)、アリール-(ヒドロキシ)アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)、ヘテロアリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)またはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)から選択され、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、NH2基もしくはNH-COアルキル基(該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する)で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)またはヘテロアリール-アルキル(該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する)であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく;
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し;
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし;
R9およびR10は、下記から成る群から選択される組合せの1つであり:(1)R9はNOR11であり、R10は存在しない、(2)R9はOR11であり、R10は1〜6個の炭素原子を有するアルキルである、(3)プロピオン酸成分の炭素2と3の間の破線が結合を表すとき、R9は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R10は存在しない;
R11は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R12であり、ここでR12は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり;
m、nおよびqは、0、1、2または3から独立に選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし;
sは、ゼロ(0)であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ(0)もしくは1であり;
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し;
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し;
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR12基によって置換されてもよく、ここでR12は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択される]。 - 整数m、nおよびqの合計が3である、請求項28に記載の使用。
- W、XおよびY基の1つがNである、請求項28に記載の使用。
- R1およびR2基が、窒素原子と一緒になって5員環を形成する、請求項28に記載の使用。
- R9がNOR11であり、R10が存在しない、請求項28に記載の使用。
- R9がメチルであり、R10がOR11である、請求項28に記載の使用。
- 炭素2と3の間の破線が結合を表す、請求項28に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
- 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
- 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
- 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
- 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
- 認知障害が、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害から成る群から選択される、請求項1〜74のいずれかに記載の使用。
- 認知障害が、エイズによる認知症、ビンスワンガー病、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味認知症、老人性認知症および血管性認知症から成る群から選択される、請求項75に記載の使用。
- 学習障害が、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害およびレット症候群から成る群から選択される、請求項75に記載の使用。
- 失語症が進行性非流暢失語症である、請求項75に記載の使用。
- 認知障害が、神経変性疾患、脳の損傷、精神障害または慢性痛に関連している、請求項1〜78のいずれかに記載の使用。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺および老人性認知症(アルツハイマー型)から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
- 脳の損傷が、慢性硬膜下血腫、脳震とう、脳内出血、脳炎、髄膜炎、敗血症、薬物中毒および薬物乱用から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
- 精神障害が、不安障害、解離性障害、気分障害、統合失調症ならびに身体表現性および虚偽性障害から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
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