JP2010520299A - ３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法 - Google Patents

３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2010520299A
JP2010520299A JP2009552838A JP2009552838A JP2010520299A JP 2010520299 A JP2010520299 A JP 2010520299A JP 2009552838 A JP2009552838 A JP 2009552838A JP 2009552838 A JP2009552838 A JP 2009552838A JP 2010520299 A JP2010520299 A JP 2010520299A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
use according
compound
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009552838A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョン・イー・ドネロ
ファビアン・ジ・シュウェゴフェ
ローレン・エム・ルアーズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of JP2010520299A publication Critical patent/JP2010520299A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

式1および式2：
Figure 2010520299

式1
［式中、記号は明細書に定義するとおりである］
で示される化合物を用いて認知障害の患者を処置する方法を開示する。

Description

本発明は、3-アリール-3-ヒドロキシ-2-アミノ-プロピオン酸アミド、3-ヘテロアリール-3-ヒドロキシ-2-アミノ-プロピオン酸アミドの誘導体、および関連化合物を使用して、1種またはそれ以上の認知障害に罹患した患者を処置する方法に関する。
「3-アリール-3-ヒドロキシ-2-アミノ-プロピオン酸アミド、3-ヘテロアリール-3-ヒドロキシ-2-アミノ-プロピオン酸アミド、1-アリール-1-ヒドロキシ-2,3-ジアミノ-プロピルアミン、1-ヘテロアリール-1-ヒドロキシ-2,3-ジアミノ-プロピルアミンの誘導体」との一般定義の1つまたはそれ以上に含まれるいくつかの化合物が、特許および科学文献により既知である。例えば、米国特許出願公開第2003/0153768号および第2003/0050299号は、前記既知化合物のいくつかの例を開示している。
これらの文献の化合物の例は、下記の化合物である：
Figure 2010520299
Shinら、Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301は、下記の化合物を開示している：
Figure 2010520299
同じかまたは関連した開示に基づいているので全て相互に関連している米国特許第5945442号、第5952370号、第6030995号および第6051598号は、前記既知化合物に構造的に類似した化合物を記載している。
Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97は、下記式の化合物を開示している：
Figure 2010520299
公開されたPCT出願WO 01/38228は、クロマトグラフ法に関連して下記の化合物を開示している：
Figure 2010520299
Kastronら、Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija(1965)(4), 474-7は、下記の化合物を開示している：
Figure 2010520299
発明の概要
本発明は、式1の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩を使用して、1種またはそれ以上の認知障害に罹患した患者を処置する方法に関する：
Figure 2010520299
 式1
［式中、
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、シアノ基もしくはハロゲン基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく；
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキルから選択され、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、NH2基もしくはNH-COアルキル基（該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し；
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし；
m、nおよびqは、独立に、0、1、2または3から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし；
sは、ゼロ（0）であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ（0）もしくは1であり；
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し；
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜6個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は、環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから選択される］
（但し、式1は、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成し、m、nおよびqの合計が3であり、かつ、W、XおよびYのどれもがヘテロ原子を表さない化合物を含まないものとし、さらに、式1は、式：
Figure 2010520299
 の化合物を含まないものとする）。
本発明は、式2の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩を使用して、認知障害を処置する方法にも関する：
Figure 2010520299
 式1
［式中、
R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、シアノもしくはハロゲン基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく；
R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール-(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキルから選択され、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、NH2、NHCOR7もしくはNHCOOR7基で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し；
破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし；
R9およびR10は、独立に、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはOR11であるか、またはR9およびR10は、一緒になってNOR11を表し、但し、プロピオン酸成分の炭素2と3の間の破線が結合を表すとき、R10は存在せず、かつR9はOR11でないものとし、さらに、R9がOR11であるとき、R10は水素でないものとし；
R11は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R12であり、ここでR12は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
m、nおよびqは、0、1、2または3から独立に選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし；
sは、ゼロ（0）であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ（0）もしくは1であり；
W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し；
R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜6個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜6個の炭素原子を有するチオキシから選択される］。
本書に記載されている任意の化合物を使用して、認知障害、例えば、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害の患者を処置しうる。
発明の詳細な説明
本発明の方法に有用な化合物の多くは、1個またはそれ以上の不斉中心を有し、従って、化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態で存在しうる。実際に、本発明化合物の多くは、互いに隣接する2個の不斉炭素を有し、従って、エリトロまたはトレオ型で存在でき、この2つ形態はそれぞれ右旋性（D）または左旋性（L）鏡像異性体を有する。トレオ型が本発明に一般に好ましいが、特に指示しない限り、本発明の範囲は、全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物を包含する。前記に照らして、本出願における記号「DL」または「(＋/−)」もしくは「(±)」は、純粋右旋性鏡像異性体、純粋左旋性鏡像異性体、および全てのラセミ混合物（2つの鏡像異性体が等比率または不等比率で存在する混合物を包含する）を包含するものと明確に理解すべきである。さらに、簡単のために、多くの構造式において、例えば下記の例において、鏡像異性体の1つだけを実際に示すが、記号「DL」または「(＋/−)」もしくは「(±)」が示されている場合、式に実際に示されている構造の鏡像異性体（鏡像）も包含する。
例：
Figure 2010520299
 HCl
DL-トレオ（1つの鏡像異性体だけが示されている）
即ち、上記の例において、1つの鏡像異性体だけが示されているが、式の下に記号「DL」（または「(＋/−)」もしくは「(±)」）が示されているので、その光学異性体：
Figure 2010520299
 HCl
DL-トレオ（もう一方の鏡像異性体が示されている）
および、2つの光学異性体の全てのラセミ混合物も包含される。
本発明のいくつかの化合物の場合において、トレオ型（およびいくつかの場合においてエリトロ型）鏡像異性体の一方は、同じ対の他方の鏡像異性体より有意に高い活性を有する。この理由から、他方より有意に高活性の単離された鏡像異性体は、同じ化合物のラセミ混合物または他方の鏡像異性体が先行文献に既に記載されているとしても、新規性および進歩性を有する構成であると考えられる。
本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、3個またはそれ以上の不斉中心を有する。その例は、本書において化合物214と称される下記の化合物である：
Figure 2010520299
 化合物214
化合物214に関して本書に示されている式は、トレオ異性体の2つの化合物を示しているが、示されている2つの化合物は互いの鏡像ではなく、それらはジアステレオ異性体である。他の異性体対が示され、化合物215として記載されている：
Figure 2010520299
 化合物215
前記の例を念頭に置いて、当業者は各記載例の範囲を容易に理解しうるが、広い意味においては、全ての異性体、鏡像異性体およびラセミ混合物が本発明の範囲に含まれる。
化合物の一般的記載および定義における「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基を包含する。
一般的に言えば、本発明の化合物は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を形成でき、そのような式1および式2の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲に含まれる。
式1の新規化合物に関して、好ましい本発明化合物群において、W、XおよびY基のどれもがヘテロ原子でない。この群において、m、nおよびqの合計が3であり、芳香族基が、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキルで置換されている化合物が好ましい。この群の化合物においては、R5およびR6基が炭素環またはヘテロ環を形成することも好ましい。
式1で示される他の好ましい化合物群において、W、XおよびYの1つが、ヘテロ原子、好ましくは窒素原子を表し、m、nおよびqの合計は3である。
式1で示されるさらに他の好ましい化合物群において、W、XおよびYの1つまたは2つが、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子を表し、m、nおよびqの合計は2である。
さらに式1の化合物に関して、R4がHまたはアシル基（より好ましくはH）である化合物が好ましい。
R3に関して、式1の化合物は、R3基が両方ともHであるもの、また、一方のR3基がHであり、他方が下記の基であるものが好ましい：ベンジル、モノハロゲノ、ジハロゲノ、メチルもしくはメトキシ置換ベンジル、シクロヘキシル、1〜7個の炭素原子を有するアルキル、COR7、COOR7、ここでR7は1〜15個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルオキシ、フェニル、メトキシフェニル、モノハロゲンもしくはジハロゲノ置換フェニル、2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル基、またはNH2、NHCOR7もしくはNHCOOR7基で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキル基。
式1の化合物におけるR1およびR2に関して、下記のような化合物が本発明に好ましい：R1およびR2が一緒になって、ピロリジン、3-フルオロもしくは3,3-ジフルオロまたは3-ヒドロキシ置換ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アルキル置換ピペラジン（該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）、アゼチジン、テトラヒドロチアゾール、インドリンまたは2H-ピロール環を形成するか、またはR1およびR2が、1〜3個の炭素原子を有する2個のアルキル基である。
式2の新規化合物に関しても、式1の化合物に関して好ましいW、X、Y、m、n、q、R1、R2、R5、R6、R3を有する化合物が一般に好ましい。
R9およびR10に関して、下記のような化合物が一般に好ましい：R9およびR10が両方とも水素である化合物；一方がヒドロキシであり、他方が1〜6個の炭素原子を有するアルキルである化合物；R9およびR10基が一緒になってNOR11基を形成する化合物；および、R9が水素であり、炭素2と3の間の破線が二重結合を表し、R10が存在しない化合物。R11に関して、R11がHまたはCOR12［R12は1〜3個の炭素原子を有するアルキルである］である式2の化合物が好ましい。
現在、より好ましいのは、下記のような式2の化合物である：R1およびR2が窒素原子と一緒になって5員環を形成する化合物；両方のR3基が水素である化合物；およびR3基の1つが水素であり、他方がホルミルである化合物。
生物学的活性、投与様式
本書に記載されている化合物は、1種類またはそれ以上の認知障害、例えば、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害の患者を処置するのに使用しうる。
本書において使用される「処置」とは、医学的な処置を意味し、例えば、認知障害の発症を予防するため、その重症度を軽減するため、その再発を防止するために、本発明の化合物を投与することを包含する。
本書において使用される「認知障害」という用語は、思考、学習または記憶に関連した精神活動の障害を特徴とするあらゆる状態を意味する。そのような障害の例は、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害を包含する。
ある場合に、認知障害の原因は、不明または不確定である。他の場合に、認知障害は、ニューロン間のシグナルの伝達に関与しているニューロンまたは他の構造物の損傷または損失を特徴とする他の状態に関連しうる（即ち、その状態によって生じうるか、またはその状態の存在下に起こりうる）。従って、認知障害は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺または老人性認知症（アルツハイマー型）に関連する場合があり；脳の損傷、例えば、慢性硬膜下血腫、脳震とう、脳内出血によって生じた損傷、または脳への他の損傷、例えば、感染（例えば、脳炎、髄膜炎、敗血症）または薬物中毒もしくは乱用によって生じた損傷に関連する場合もある。
認知障害は、中枢神経系の正常機能を損なう他の状態（精神障害、例えば、不安障害、解離性障害、気分障害、統合失調症、ならびに身体表現性および虚偽性障害を包含する）に関連する場合もあり；末梢神経系の状態、例えば慢性痛に関連する場合もある。
本書に記載されている化合物は、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症、学習障害および他の認知障害を、それらの原因がわかっているか否かにかかわらず、処置するのに使用しうる。
本発明の方法によって処置しうる認知症の例は、エイズによる認知症、ビンスワンガー病、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症、多発梗塞性認知症、ピック病、意味認知症、老人性認知症および血管性認知症を包含する。
本発明の方法によって処置しうる学習障害の例は、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害およびレット症候群を包含する。
本発明の方法によって処置しうる失語症の例は、進行性非流暢失語症を包含する。
本書に記載されている化合物を使用して、軽度の、または日常生活を大きくは妨げない精神活動障害を有する患者も処置しうる。軽度認知障害はそのような状態の例であり、軽度認知障害を有する患者は、認知症の症状（例えば、言語または記憶に関する困難性）を示すが、症状の重症度は、認知症との診断が適切でないかもしれない程度である。本書に記載されている化合物は、軽度認知障害、および同様にそれほど重症でない形態の他の認知障害を処置するのに使用しうる。
本発明の化合物の例
下記の表1に、本発明の方法に使用しうる化合物を挙げる。
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
Figure 2010520299
任意の前記化合物および下記化合物を本発明の方法に使用して、任意の認知障害を処置することができる。
投与様式
本発明の化合物は、医薬的に有効な用量で投与しうる。そのような用量は、通常、所望の処置効果を得るのに必要な最小用量である。認知障害の処置において、所望の処置効果は、認知機能の向上、または失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害に関連した任意の症状の軽減である。ヒト成人について、そのような用量は一般に0.1〜5,000mg/日であり、より好ましくは、1〜3,000mg/日、10〜500mg/日、500〜1,000mg/日、1,000〜1,500mg/日、1,500〜2,000mg/日、2,000〜2,500mg/日、または2,500〜3,000mg/日でありうる。しかし、任意の特定の場合に投与される実際の化合物量は、関連状況、例えば、認知障害の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、障害の原因ならびに投与経路を考慮して、医師によって決定される。
本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトの認知障害の処置に有用である。好ましくは、患者に化合物を、任意の許容される形態、例えば、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤などの形態で経口投与する。しかし、患者が悪心を有する場合には特に、他の経路が望ましいかまたは必要とされる場合もある。そのような他の経路は、例外なく、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻内、クモ膜下、筋肉内、静脈内および直腸内送達法を包含しうる。本発明の方法に有用な組成物は、賦形剤をさらに含有しうる。そのような賦形剤は担体または希釈剤であってよく、これは、通常、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入する。希釈剤の場合、担体は、活性化合物用の賦形剤またはビヒクルとして機能する固体、半固体または液体材料であってよい。配合物は、湿潤剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤および/または香味剤も含有しうる。眼用または注入形式で使用される場合、配合物は、配合物の浸透圧に影響する1つまたはそれ以上の塩を一般に含有しうる。
実施例
本発明者は、本発明の3つの化合物を使用して記憶向上活性を実証した。受動的回避タスクは、げっ歯類が嫌悪刺激（例えばショック）に以前に関連付けられた環境を避けようとする傾向を利用するもので、従って、情動的記憶の信頼できる尺度である。モリス水迷路（MWM）タスク（空間認識および記憶の試験）は、水槽中の水面下に隠された避難台の位置を正確に特定するために、種々の迷路外手掛かり(extra-maze cues)の空間位置を動物が学習することを必要とする。これらのタスクの全てにおいて、被験化合物は記憶を向上させた：受動的回避において、これは若齢マウスに当てはまり、MWMタスクにおいて、該化合物は高齢ラットにおける学習および記憶を有意に向上させた。
重要なことに、被験化合物は経口的に活性であり、従って、錠剤およびカプセル剤（それらに限定されない）を包含する多くの形態で投与しうる。これらの化合物は、静脈内、筋肉内、クモ膜下、皮下または腹腔内にも投与しうる。
下記の表2に、受動的回避タスクにおける本発明化合物の効果（従属変数としての、暗/ショック区画に入るまでの潜伏時間（latency））を示す。データを、一元配置ANOVA、次に、ボンフェローニ補正post-hoc法（比較の数に依存する必要なP値）によって分析した。下記の表は、ビヒクル処置マウス、ならびに化合物Aおよび化合物Bで処置したマウスからのデータを含む。
Figure 2010520299
全ての処置は、訓練後すぐに腹腔内投与によって行った。訓練中（処置前）は有意な違いがなかったが、訓練後の化合物Aおよび化合物Bの注射は、ショック関連環境の記憶を有意に向上させた。
Figure 2010520299
 全体的な処置効果を、反復測定ANOVAによって調べた。post-hocボンフェローニ試験により、個々の処置群間の相異を対照に対して確認した：＊はビヒクルに対してP<0.02、＊＊はビヒクルに対してP<0.01を表す。N=6/群。
下記の表3に、モリス水迷路タスクにおける化合物Cの効果を示す（試験日の平均逃避潜伏時間（latency）を示す）。
Figure 2010520299
データをマン・ホイットニーU検定によって分析した。平均逃避潜伏時間は、隠された台に逃避するまでの、3セッションの群平均を示している。第7日〜第11日（水迷路訓練日）のデータを示す。水迷路訓練前の第1日〜第6日に、10mg/kgの化合物番号1またはビヒクル（示されている）を動物に毎日2回投与した（経口）。
Figure 2010520299
若齢および高齢の対照は、セッションごとに逃避潜伏時間（台を見出すまでの時間）を短縮したが、これは隠された台の位置が学習できたことを示している。水迷路訓練中に、高齢対照は若齢対照より長い逃避潜伏時間および経路長を示したが、これは加齢性学習障害を示唆している。加齢によるこの作用は、第3〜第5の訓練日（第9日〜第11日）にわたって主に観察された。対照動物で行った分散分析は、訓練期間中の統計学的に有意な加齢の主作用を裏付けた（ANOVA:FAge（全試行）＝15.644；p<0.001）。
若齢対照と比較して、高齢対照における、平均速度に対する明白な影響は観測されなかったが（データ示さず）、これは、高齢ラットに運動障害はないことを示唆している。
実験前の6日間にわたって毎日2回、および実験中に毎日2回投与された化合物C（10mg/kg）は、訓練期間中にわたり高齢ラットの逃避潜伏時間を、高齢対照と比較して短縮させた。化合物Cの効果は、最後の3訓練セッション中に得られたデータをプールした場合に、統計学的に有意であった。化合物Cは、高齢対照と比較して、平均速度に影響を及ぼさなかった（データ示さず）。
＊＝p<0.05；＊＊＝p<0.01（高齢対照と若齢対照との比較）。◇＝P<0.05（化合物Cで処置した高齢ラットと若齢対照との比較）。
材料および方法
受動的抑制回避
動物：
C57B/6雄マウス（20〜25g；n＝6〜8/群）を、この試験に使用した。
訓練/試験：
第0日に、動物をそれぞれ、2区画の抑制回避ボックスの明室に入れた。マウスを35秒間順化させた後、2つの区画の間のドアを持ち上げて、暗室への移動を可能にした。移動したら、ゲートを閉め、動物の脚に軽いショック（0.15mA、2秒）を与えた。ショック関連状況の記憶保持を、24時間後（第1日）、4日後（第4日）および7日後（第7日）に評価した。3回の記憶保持試験（第1日、第4日および第7日）のそれぞれにおいて、マウスを15秒間順化させてからゲートを持ち上げた。暗（ショック）室に入るまでの潜伏時間を測定し、受動的恐怖回避の指数とみなした。最大試行長さ＝180秒。
モリス水迷路
モリス迷路は、水で満たされ、27℃に維持された円形水槽（直径150cm）から成り、水面下2cmで、周縁から18cm離れた避難台（直径15cm）（常に同位置）を有する。非毒性着色剤の添加によって水を不透明にして、台が見えないようにした。中程度の明るさの下に試験を行った。
動物を、5日間連続で、5訓練セッションに付した。各訓練セッションは、モリス迷路における3連続試行（120秒の間隔を置く）から成った。各試行において、動物を、避難台から等距離の2出発点の1つにおいて迷路に入れ、避難台を見つけさせた。動物を避難台に60秒間置き、次に、個々のケージで60秒間休息させてから、新たな試行を開始した。動物が120秒以内に台を見つけなかった場合、実験者は動物を水から出し、台に60秒間置いた。3試行の間、動物に、各動物ごとにランダムに決めた異なる出発点から、迷路を開始させた。
試行をビデオ記録し、ビデオ追跡システム（Panlab: Smart）を使用して、動物の行動を分析した。測定した主要尺度は、各試行における逃避潜伏時間（隠された台を見つけるまでの時間）であった。他の尺度（経路長（隠された台を見つけるまでに移動した距離）および平均速度）も測定した。
高齢動物は、試行ごとに逃避潜伏時間を短縮する能力がより低いことによって示されるように、このタスクにおいて健忘症を示す。各群につき15匹の高齢ラットを試験した。実験には、若齢対照群も用いた。試験を盲検法で行った。
化合物Cを、10mg/kgの経口投与用量で評価し、ビヒクル対照群と比較した。動物には、水迷路訓練前の6日間にわたって毎日2回、割り当てた処置を受けさせた。訓練中、毎日2回の投与を継続し、1回の投与は各訓練セッションの60分前に行い、もう1回の投与は午前8:30〜9:30または午後4:30〜5:30の間（いずれか、特定動物の訓練セッションから離れている方）に行った。
従って、実験は3つの群を含んでいた。
マン・ホイットニーU検定を使用して、処置群と高齢対照とを比較することによってデータを分析した。さらに、データを、二元配置分散分析に付した（年齢およびセッションを因子とし、セッションについて反復測定した）。
本発明の化合物を得るための合成法、実験的
米国特許出願第60/647271号（WO/2006/081273；WO/2006/081280；WO/2006/081252およびWO/2006/081276）（その開示は参照により本明細書に含まれる）は、本発明の方法に使用しうるさらなる化合物を開示し、それらの合成法を開示している。

Claims (82)

  1. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の使用：
    Figure 2010520299
     式1
    ［式中、
    R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
    R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく；
    R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）、アリール-(ヒドロキシ)アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）、ヘテロアリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）またはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）から選択され、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
    R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、NH2基もしくはNH-COアルキル基（該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）またはヘテロアリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
    R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
    波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し；
    破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし；
    m、nおよびqは、独立に、0、1、2または3から選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし；
    sは、ゼロ（0）であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ（0）もしくは1であり；
    W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し；
    R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
    R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は、環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
    R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択される］
    （但し、式1は、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成し、m、nおよびqの合計が3であり、かつ、W、XおよびYのどれもがヘテロ原子を表さない化合物を含まないものとし、さらに、式1は、式：
    Figure 2010520299
     の化合物を含まないものとする）。
  2. 整数m、nおよびqの合計が3である、請求項1に記載の使用。
  3. W、XおよびY基の1つがNである、請求項2に記載の使用。
  4. R5およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項3に記載の使用。
  5. W、XおよびY基のどれもがヘテロ原子でない、請求項2に記載の使用。
  6. R5およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項5に記載の使用。
  7. 整数m、nおよびqの合計が2であり、W、XおよびYの少なくとも1つがヘテロ原子である、請求項1に記載の使用。
  8. W、XおよびYの1つだけがヘテロ原子を表す、請求項7に記載の使用。
  9. W、XおよびY基の2つがそれぞれ、独立に選択されるヘテロ原子を表す、請求項7に記載の使用。
  10. R4がHである、請求項1に記載の使用。
  11. R3基が両方ともHである、請求項10に記載の使用。
  12. 一方のR3基がHであり、他方のR3基がCO-R7、または1〜20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項10に記載の使用。
  13. R3が、H、および1〜10個の炭素原子を有するアルキルから独立に選択される、請求項10に記載の使用。
  14. R4がCO-R8である、請求項1に記載の使用。
  15. R1およびR2が、窒素原子と一緒になって4、5、6または7員環を形成する、請求項1に記載の使用。
  16. R1およびR2が、窒素原子と一緒になって5員環を形成する、請求項15に記載の使用。
  17. R1およびR2が、窒素原子と一緒になって6員環を形成する、請求項15に記載の使用。
  18. R5およびR6が両方とも水素である、請求項1に記載の使用。
  19. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用：
    Figure 2010520299
     ［式中、
    R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
    R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく；
    R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアルキル(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
    R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
    R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択されるか、または
    R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
    R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシから選択され；
    波線は、αまたはβ配置の結合を表す］。
  20. R4がHである、請求項19に記載の使用。
  21. R3基が両方ともHである、請求項19に記載の使用。
  22. R5およびR6が両方とも水素である、請求項19に記載の使用。
  23. 化合物が下記の式で示される化合物であるか、または該化合物の医薬的に許容される塩である、請求項19に記載の使用。
    Figure 2010520299
  24. R4がHである、請求項23に記載の使用。
  25. R3基が両方ともHである、請求項23に記載の使用。
  26. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用：
    Figure 2010520299
     ［式中、
    R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
    R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基、シアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく；
    R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリールであるか、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
    R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
    R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
    R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
    R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択され；
    波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表す］
    （但し、R4がHであり、R1およびR2が窒素原子と一緒になってピロリジノまたはモルホリノ環を形成する化合物は含まないものとする）。
  27. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される任意の塩の使用：
    Figure 2010520299
     ［式中、
    Xは、OまたはSであり；
    R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
    R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和5または6員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲン基もしくはシアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく；
    R3は、H、CO-R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル、アリール(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール-アルキルまたはヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキルであり、該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
    R4は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R8であり、ここでR8は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
    R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択されるか、または
    R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
    R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR9基によって置換されてもよく、ここでR9は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、および1〜6個の炭素原子を有するアルコキシから選択され；
    波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表す］
    （但し、式：
    Figure 2010520299
     の化合物を含まないものとする）。
  28. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の使用：
    Figure 2010520299
     式1
    ［式中、
    R1は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R2は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
    R1およびR2基は、窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有してもよい飽和または不飽和4、5、6または7員環を形成し、該4、5、6または7員環は、1個もしくは2個のCOOH、CH2OH、OH、B(OH)2、ハロゲンもしくはシアノ基、または1個もしくは2個の、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されてもよく、または該環の1個もしくは2個の炭素原子が酸素原子に結合してケト基を形成してもよく、また、該4、5、6または7員環は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有してもよい芳香族または非芳香族5または6員環と縮合してもよく；
    R3は、独立に、H、1〜20個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）、アリール-(ヒドロキシ)アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）、ヘテロアリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）またはヘテロ-(ヒドロキシ)アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）から選択され、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく、または
    R3は、CO-R7、SO2R7またはCO-O-R7であり、ここでR7は、Hであるか、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、NH2基もしくはNH-COアルキル基（該アルキル基は1〜6個の炭素原子を有する）で置換された1〜20個の炭素原子を有するアルキルであるか、アリールまたはヘテロアリール、アリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）またはヘテロアリール-アルキル（該アルキル成分は1〜4個の炭素原子を有する）であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから成る群から独立に選択される1〜3個の基で置換されてもよく；
    波線は、RまたはS配置を有する炭素原子への結合を表し；
    破線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、破線を有する環は芳香族であるものとし；
    R9およびR10は、下記から成る群から選択される組合せの1つであり：(1)R9はNOR11であり、R10は存在しない、(2)R9はOR11であり、R10は1〜6個の炭素原子を有するアルキルである、(3)プロピオン酸成分の炭素2と3の間の破線が結合を表すとき、R9は、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、R10は存在しない；
    R11は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはCO-R12であり、ここでR12は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり；
    m、nおよびqは、0、1、2または3から独立に選択される整数であり、但し、m、nおよびqの合計は2または3であるものとし；
    sは、ゼロ（0）であるか、または、XがNであるとき、sはゼロ（0）もしくは1であり；
    W、XおよびYは、独立に、CH、CR5、CR6、またはN、OおよびSから独立に選択されるヘテロ原子を表し；
    R5およびR6は、独立に、H、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するハロゲン置換アルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、1〜3個の炭素原子を有するチオキシ、およびフェニルから選択されるか、または
    R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、該炭素環は環に5個または6個の原子を有し、該複素環は環に5個または6個の原子を有し、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有し；
    R5およびR6が一緒になって形成される該炭素環または複素環は、1〜6個のR12基によって置換されてもよく、ここでR12は、独立に、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、および1〜3個の炭素原子を有するチオキシから選択される］。
  29. 整数m、nおよびqの合計が3である、請求項28に記載の使用。
  30. W、XおよびY基の1つがNである、請求項28に記載の使用。
  31. R1およびR2基が、窒素原子と一緒になって5員環を形成する、請求項28に記載の使用。
  32. R9がNOR11であり、R10が存在しない、請求項28に記載の使用。
  33. R9がメチルであり、R10がOR11である、請求項28に記載の使用。
  34. 炭素2と3の間の破線が結合を表す、請求項28に記載の使用。
  35. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  36. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
  37. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
  38. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
  39. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)プロパン-1-オンである、請求項35に記載の使用。
  40. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  41. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
  42. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
  43. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
  44. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項40に記載の使用。
  45. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  46. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
  47. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
  48. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
  49. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項45に記載の使用。
  50. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  51. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
  52. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-１-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
  53. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-１-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
  54. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-１-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項50に記載の使用。
  55. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  56. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
  57. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
  58. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
  59. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項55に記載の使用。
  60. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  61. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
  62. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
  63. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
  64. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-(キノリン-4-イル)プロパン-1-オンである、請求項60に記載の使用。
  65. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  66. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
  67. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
  68. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
  69. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)-3-p-トリルプロパン-1-オンである、請求項65に記載の使用。
  70. 認知障害処置用医薬の製造における、下記の構造を有する化合物の使用：
    Figure 2010520299
  71. 化合物が(2S,3S)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
  72. 化合物が(2S,3R)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
  73. 化合物が(2R,3S)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
  74. 化合物が(2R,3R)-2-アミノ-3-(ビフェニル-4-イル)-3-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オンである、請求項70に記載の使用。
  75. 認知障害が、失認症、健忘症、失語症、失行症、せん妄、認知症および学習障害から成る群から選択される、請求項1〜74のいずれかに記載の使用。
  76. 認知障害が、エイズによる認知症、ビンスワンガー病、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味認知症、老人性認知症および血管性認知症から成る群から選択される、請求項75に記載の使用。
  77. 学習障害が、アスペルガー症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害およびレット症候群から成る群から選択される、請求項75に記載の使用。
  78. 失語症が進行性非流暢失語症である、請求項75に記載の使用。
  79. 認知障害が、神経変性疾患、脳の損傷、精神障害または慢性痛に関連している、請求項1〜78のいずれかに記載の使用。
  80. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺および老人性認知症（アルツハイマー型）から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
  81. 脳の損傷が、慢性硬膜下血腫、脳震とう、脳内出血、脳炎、髄膜炎、敗血症、薬物中毒および薬物乱用から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
  82. 精神障害が、不安障害、解離性障害、気分障害、統合失調症ならびに身体表現性および虚偽性障害から成る群から選択される、請求項79に記載の使用。
JP2009552838A 2007-03-06 2008-03-04 ３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法 Pending JP2010520299A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89319607P 2007-03-06 2007-03-06
PCT/US2008/055812 WO2008109610A1 (en) 2007-03-06 2008-03-04 Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010520299A true JP2010520299A (ja) 2010-06-10

Family

ID=39535350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009552838A Pending JP2010520299A (ja) 2007-03-06 2008-03-04 ３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物を使用する認知障害の処置方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8623891B2 (ja)
EP (2) EP2131837B1 (ja)
JP (1) JP2010520299A (ja)
AU (3) AU2008222890C1 (ja)
BR (1) BRPI0808353B8 (ja)
CA (1) CA2680324A1 (ja)
DK (1) DK2481407T3 (ja)
ES (2) ES2383384T3 (ja)
HK (1) HK1139855A1 (ja)
PT (1) PT2481407T (ja)
TR (1) TR201818771T4 (ja)
WO (1) WO2008109610A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533720A (ja) * 2007-07-17 2010-10-28 アラーガン、インコーポレイテッド 不安を処置するための方法
JP2016528255A (ja) * 2013-08-15 2016-09-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ （−）−（２ｒ，３ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（ｌ）−（＋）酒石酸塩、その製造方法及び使用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2489658B1 (en) 2005-01-26 2014-04-09 Allergan, Inc. 3-Heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
CA2768356A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Allergan, Inc. Compositions comprising a cholinesterase inhibitor for treating cognitive disorders
WO2011034912A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating spasticity
US8242141B2 (en) 2009-09-16 2012-08-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating seizure disorders
JP2013505247A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 消化管運動障害を治療するための組成物および方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002542195A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 オックスフォード グリコサイエンシズ（ユーケー）リミテッド グルコシルセラミド合成阻害剤の治療への使用
WO2006081273A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroayryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62114946A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Banyu Pharmaceut Co Ltd フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
WO1997010817A1 (en) 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
NO965193L (no) 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
DK2266968T3 (da) * 2001-07-16 2013-04-08 Genzyme Corp Syntese af UDP-glucose: N-acylsphingosin-glucosyltransferase-hæmmere
WO2003045928A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
US20050101674A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Maurer Barry J. PPMP as a ceramide catabolism inhibitor for cancer treatment
US20060081273A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-20 Mcdermott Wayne T Dense fluid compositions and processes using same for article treatment and residue removal
WO2008011485A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011483A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002542195A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 オックスフォード グリコサイエンシズ（ユーケー）リミテッド グルコシルセラミド合成阻害剤の治療への使用
WO2006081273A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroayryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity
JP2008528600A (ja) * 2005-01-26 2008-07-31 アラーガン、インコーポレイテッド 鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013003370; Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６２（１-３）, 2003, ５３-６０ *
JPN6013003372; Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０９９（１）, 2006, １９９-２０５ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010533720A (ja) * 2007-07-17 2010-10-28 アラーガン、インコーポレイテッド 不安を処置するための方法
JP2016528255A (ja) * 2013-08-15 2016-09-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ （−）−（２ｒ，３ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン・（ｌ）−（＋）酒石酸塩、その製造方法及び使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2131837A1 (en) 2009-12-16
BRPI0808353B1 (pt) 2020-03-31
DK2481407T3 (en) 2019-01-07
AU2008222890C1 (en) 2016-09-08
AU2018204290A1 (en) 2018-07-05
PT2481407T (pt) 2018-12-28
AU2016204334B2 (en) 2018-03-15
BRPI0808353A2 (pt) 2014-07-29
CA2680324A1 (en) 2008-09-12
AU2008222890A1 (en) 2008-09-12
BRPI0808353B8 (pt) 2021-05-25
EP2481407B1 (en) 2018-09-26
WO2008109610A1 (en) 2008-09-12
AU2018204290B2 (en) 2020-05-21
AU2008222890B2 (en) 2016-03-31
AU2016204334A1 (en) 2016-07-14
HK1139855A1 (en) 2010-09-30
EP2131837B1 (en) 2012-05-16
ES2383384T3 (es) 2012-06-20
EP2481407A1 (en) 2012-08-01
TR201818771T4 (tr) 2019-01-21
US20100093793A1 (en) 2010-04-15
US8623891B2 (en) 2014-01-07
ES2711075T3 (es) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018204290B2 (en) Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
JP4095676B2 (ja) 注意障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用
US10329301B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
TNSN04246A1 (fr) Derives d&#39;heteroarylamides benzocondenses de thienopyridines utiles comme agents therapeutiques, compositions pharmaceutiques les contenant et methodes pour leur utilisation
US20230098667A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP2023534189A (ja) Ｇａｂａａアルファ５アゴニストおよびｓｖ２ａ阻害剤の組合せ物ならびに認知障害の処置において使用する方法
RU2006125636A (ru) Лиганды никотиновых рецепторов ацетилхолина
JP2006516629A (ja) 置換キノリンおよび置換ジフェニルスルホンを含有する組成物および方法
US9303021B2 (en) Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
JP2003513072A5 (ja)
FR2567886A1 (fr) Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique
FR2774596A1 (fr) Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d&#39;alzheimer
US20110015179A1 (en) Compositions for treating cognitive disorders
WO2009054929A1 (en) Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110304

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130129

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130430

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130509

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130529

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130605

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130701

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130708

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20131029