ES2711075T3 - Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos - Google Patents

Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos Download PDF

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Fabien J Schweighoffer
Lauren M Luhrs
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje**Fórmula** en donde: R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halógeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos, o estando uno o dos carbonos del anillo unidos a un oxígeno para formar un grupo ceto, y estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, aril(hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, hetero- (hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, CO-R7, SO2R7 y CO-O-R7, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y tioxi de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con un grupo NH2 o con un grupo NH-CO-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos o heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8; R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos; las líneas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen una configuración R o S; las líneas discontinuas representan un enlace opcional, con la condición de que el anillo que contiene las líneas discontinuas sea aromático; m, n y q son números enteros seleccionados independientemente de 0, 1, 2 y 3, con la condición de que la suma de m, n y q sea 2 o 3; s es 0, excepto cuando X es N, en cuyo caso s es 0 o 1; W, X e Y representan independientemente CH, CR5, CR6 o un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alquilo sustituido con halógeno de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, tioxi de 1 a 3 carbonos y fenilo, o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman conjuntamente un anillo carbocíclico o heterocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, teniendo el anillo heterocíclico de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbocíclico y heterocíclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos R9; y cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; con la condición de que la Fórmula 1 no cubra compuestos en donde R4 es H, R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo pirrolidino o morfolino, la suma de m, n y q es 3 y ninguno de W, X e Y representa un heteroátomo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de amidas de acido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propi6nico, amidas de acido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propi6nico y compuestos relacionados para su uso en procedimientos para tratar a un paciente que padece uno o mas tipos de trastornos cognitivos.
En la bibliograffa cientffica y de patentes se conocen varios compuestos comprendidos dentro de una o mas de las definiciones generales como “ derivados de amidas de acido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propionico, de amidas de acido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propionico, de 1-aril-1-hidroxi-2,3-diamino-propilaminas, 1 -heteroaril-1-hidroxi-2,3-diamino-propilaminas” . Por ejemplo, las solicitudes de patente US-2003/0l53768 y US-2003/0050299 describen diversos ejemplos de los compuestos conocidos mencionados anteriormente.
A continuacion se muestran ejemplos ilustrativos espedficos de compuestos de estas referencias:
Figure imgf000002_0001
La publicacion Shin y col. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293 - 3301 describe los siguientes compuestos:
Figure imgf000003_0004
Las patentes US-5.945.442, 5.952.370, 6.030.995 y 6.051.598, todas ellas relacionadas entre sf al estar basadas en las mismas descripciones o en descripciones relacionadas, describen compuestos estructuralmente similares a los compuestos conocidos mostrados anteriormente.
Una publicacion en Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996) 38(3), 285-97 describe el compuesto de la formula
Figure imgf000003_0001
La solicitud PCT publicada WO 01/38228 describe
Figure imgf000003_0002
en relacion con un procedimiento cromatografico.
Kastron y col. en Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7 describe el siguiente compuesto:
Figure imgf000003_0003
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la siguiente Formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje:
Figure imgf000004_0001
en donde:
Ri y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, saturado o insaturado, que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos, o estando uno o dos carbonos del anillo unidos a un oxfgeno para formar un grupo ceto, y estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo aromatico o no aromatico de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y S;
cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, aril(hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, hetero-(hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, CO-R7, SO2R7 y CO-O-R7, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono y tioxi de 1 a 3 carbonos;
R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con un grupo NH2 o con un grupo NH-CO-alquilo donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos o heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos;
R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8;
R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos;
las lmeas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen una configuracion R o S;
las lmeas discontinuas representan un enlace opcional, con la condicion de que el anillo que contiene las lineas discontinuas sea aromatico;
m, n y q son numeros enteros seleccionados independientemente de 0, 1, 2 y 3, con la condicion de que la suma de m, n y q sea 2 o 3;
s es 0, excepto cuando X es N, en cuyo caso s es 0 o 1;
W, X e Y representan independientemente CH, CR5, CR6 o un heteroatomo seleccionado de N, O y S;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alquilo sustituido con halogeno de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, tioxi de 1 a 3 carbonos y fenilo, o R5 y R6 junto con los atomos a los que estan unidos forman conjuntamente un anillo carbodclico o heterodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, teniendo el anillo heterodclico de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbodclico y heterodclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Rg; y
cada Rg se selecciona independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos;
con la condicion de que la Formula 1 no cubra compuestos en donde R4 es H, R1 y R2 conjuntamente con el nitrogeno forman un anillo pirrolidino o morfolino, la suma de m, n y q es 3 y ninguno de W, X e Y representa un heteroatomo.
Descripcion detallada de la invencion
La mayona de los compuestos de la invencion contienen uno o mas centros asimetricos, de modo que los compuestos pueden existir tanto en forma enantiomerica como diastereomerica. De hecho, la mayona de los compuestos de la presente invencion tienen dos carbonos asimetricos adyacentes entre sf y, por lo tanto, pueden existir en forma eritro o treo, teniendo cada una de estas dos formas enantiomeros dextrogiros (D) o levogiros (L). Aunque la forma treo es generalmente preferida segun la presente invencion, salvo que se indique espedficamente lo contrario, el alcance de la presente invencion incluye todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas diastereomericas o racemicas. En vista de lo anterior, debe entenderse claramente que la designacion “ Dl” , “ (+/-)” o “ (±)” en esta solicitud incluye el enantiomero dextrogiro puro, el enantiomero levogiro puro y todas las mezclas racemicas, incluidas mezclas donde ambos enantiomeros estan presentes en proporciones iguales o desiguales. Ademas, para simplificar, en muchas de las formulas estructurales, tal como en el siguiente ejemplo, realmente solo se muestra uno de los enantiomeros, pero cuando aparece la designacion “ DL” , “ (+/-)” o “ (±)” , tambien incluye la forma enantiomerica (imagen especular) de la estructura mostrada realmente en la formula.
Por ejemplo
Figure imgf000005_0001
Por lo tanto, en el ejemplo anterior, solo se muestra un enantiomero, pero dado que la designacion “ DL” (o “ (+/-)” o “ (±)” ) aparece debajo de la formula, tambien se incluye su isomero optico
Figure imgf000005_0002
y todas las mezclas racemicas de ambos isomeros opticos.
En el caso de algunos compuestos de la presente invencion, un enantiomero del treo, y en algunos casos de los enantiomeros eritro, es significativamente mas activo que el otro enantiomero del mismo par. Por este motivo, el enantiomero aislado que es significativamente mas activo que el otro se considera una composicion novedosa e inventiva incluso si la mezcla racemica o el otro enantiomero opuesto del mismo compuesto ya se han descrito en la tecnica anterior.
Algunos de los compuestos que son utiles en el procedimiento de la presente invencion contienen tres o mas centros asimetricos. Un ejemplo es el siguiente compuesto
Figure imgf000005_0003
denominado Compuesto 214 en la descripcion. La formula mostrada en la descripcion para el Compuesto 214 indica dos compuestos del isomero treo, pero los dos compuestos indicados no son imagenes especulares entre sf, son diaestereoisomeros. Otro par de isomeros se muestra y describe como Compuesto 215.
Figure imgf000006_0001
Teniendo en mente los ejemplos anteriores, el lector, experto en la tecnica, entendera facilmente el alcance de cada ejemplo descrito, aunque en un sentido amplio todos los isomeros, enantiomeros y mezclas racemicas estan dentro del alcance de la invencion.
El termino “ alquilo” en la descripcion general y definicion de los compuestos incluye grupos alquilo de cadena lineal asf como los de cadena ramificada.
En general los compuestos de la invencion pueden formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y dichas sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos de Formula 1 tambien estan dentro del alcance de la invencion.
En una clase de compuestos preferidos de la invencion, ninguno de los grupos W , X e Y es un heteroatomo. Dentro de esta clase, se prefieren los compuestos en los que la suma de m , n y q es 3 y el grupo aromatico esta sin sustituir o sustituido con uno o mas halogenos, alquilo de 1 a 6 carbonos o alquilo sustituido con halogeno de 1 a 6 carbonos. Tambien se prefieren compuestos dentro de esta clase donde los grupos R5 y R6 forman un anillo carbodclico o un anillo heterodclico.
En otra clase de compuestos preferidos segun la Formula 1, una de las variables W , X e Y representa un heteroatomo, preferiblemente nitrogeno, y la suma de m, n y q es 3.
En otra clase mas de compuestos preferidos segun la Formula 1, una o dos de las variables W , X e Y representan un heteroatomo, seleccionado de N, O o S, y la suma de m , n y q es 2.
Haciendo referencia todavfa a los compuestos de Formula 1, se prefieren compuestos donde R4 es H o un grupo acilo, mas preferiblemente H.
Con referencia a las variables R3, se prefieren compuestos segun la Formula 1 donde ambos grupos R3 son H y donde un grupo R3 es H y el otro es bencilo, monohalogeno, dihalogeno, bencilo sustituido con metilo o metoxi, ciclohexilo, un alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, COR7, COOR7 donde R7 es alquilo de 1 a 15 carbonos, benciloxi, fenilo, metoxifenilo, fenilo sustituido con monohalogeno o dihalogeno, un grupo 2-hidroxi-1 -feniletilo o un grupo alquilo de 1 a 20 carbonos sustituido este mismo con un grupo NH2, NHCOR7 o NHCOOR7.
Haciendo referencia ahora a las variables R1 y R2 en los compuestos de Formula 1, se prefieren compuestos segun la invencion donde R1 y R2 forman conjuntamente una pirrolidina, una pirrolidina sustituida con grupos 3-fluoro o 3,3-difluoro o 3-hidroxi, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina, una piperazina sustituida con alquilo donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos, una azetidina, un tetrahidrotiazol, una indolina o un anillo 2H-pirrol.
Actividad biologica, modos de administracion
Los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan para tratar a un paciente que padece uno o mas tipos de trastornos cognitivos seleccionados de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje.
“Tratar,” como se utiliza en la presente memoria, significa abordar medicamente. Incluye, por ejemplo, administrar un compuesto de la invencion para prevenir la aparicion de un trastorno cognitivo, aliviar su severidad y evitar su reaparicion.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino “ trastorno cognitivo” significa cualquier condicion caracterizada por un deficit en actividades mentales asociadas con el pensamiento, el aprendizaje o la memoria. En el contexto de la presente invencion, el trastorno cognitivo tratado se selecciona de agnosias, amnesias, afasias, apraxias, delirios, demencias y trastornos de aprendizaje.
En algunos casos, la causa de un trastorno cognitivo puede ser desconocida o indeterminada. En otros casos, el trastorno cognitivo puede estar asociado con (es decir, causado por, o que ocurre en presencia de) otras condiciones caracterizadas por el dano a, o la perdida de, neuronas u otras estructuras implicadas en la transmision de senales entre neuronas. Por lo tanto, los trastornos cognitivos pueden estar asociados a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, degeneracion corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneracion lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, hidrocefalia normotensa, smdrome cerebral organico cronico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva o demencia senil (de tipo Alzheimer); pueden estar asociadas a un traumatismo en el cerebro, tal como el causado por hematoma subdural cronico, conmocion, hemorragia intracerebral, o con otra lesion en el cerebro, tal como la causada por infeccion (p. ej., encefalitis, meningitis, septicemia) o intoxicacion o abuso de drogas.
Los trastornos cognitivos tambien pueden estar asociados a otras condiciones que alteran el funcionamiento normal del sistema nervioso central, incluidos trastornos psiquiatricos tales como trastornos de ansiedad, trastornos disociativos, trastornos del estado de animo, esquizofrenia y trastornos somatomorfos y facticios; tambien pueden estar asociados a condiciones del sistema nervioso periferico, tales como dolor cronico.
Ejemplos de demencias que pueden ser tratadas con los compuestos de la invention incluyen el complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Binswagner, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, demencia multiinfarto, enfermedad de Pick, demencia semantica, demencia senil y demencia vascular.
Ejemplos de trastornos de aprendizaje que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen smdrome de Asperger, trastorno por deficit de atencion,
trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, autismo, trastorno desintegrativo de la infancia y smdrome de Rett.
Los ejemplos de afasia que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen afasia progresiva no fluente.
Ejemplos de compuestos de la invencion
La tabla 1, a continuation, enumera compuestos de la invencion.
Tabla 1 - Compuestos de la invencion
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Modos de administracion:
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en dosificaciones farmaceuticamente eficaces. Estas dosificaciones normalmente son la dosis mmima necesaria para lograr el efecto terapeutico deseado; en el tratamiento de trastornos cognitivos, el efecto terapeutico deseado es una mejora en la funcion cognitiva, o un alivio de cualquiera de los smtomas asociados con agnosia, amnesia, afasia, apraxia, delirio, demencia o trastornos de aprendizaje. Para seres humanos adultos, tales dosis estaran generalmente en el intervalo de 0,1­ 5.000 mg/dfa; mas preferiblemente en el intervalo de 1 a 3.000 mg/dfa, de 10 mg a 500 mg/dfa, de 500 a 1.000 mg/dfa, de 1.000 a 1.500 mg/dfa, de 1.500 a 2.000 mg/dfa, de 2.000 a 2.500 mg/dfa o de 2.500 a 3.000 mg/dfa. Sin embargo, la cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la gravedad del trastorno cognitivo, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa del trastorno y la via de administracion.
Los compuestos son utiles en el tratamiento de trastornos cognitivos en un mairnfero; en particular un ser humano. Preferiblemente, al paciente se le administrara el compuesto por via oral en cualquier forma aceptable, como un comprimido, lfquido, capsula, polvo y similares. Sin embargo, pueden ser deseables o necesarias otras vfas, en particular si el paciente padece nauseas. Estas otras vfas pueden incluir, sin excepcion, administracion transdermica, intraperitoneal, parenteral, subcutanea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. Las composiciones de la invencion pueden incluir ademas un excipiente. Dicho excipiente puede ser un vehfculo o un diluyente; este se mezcla, normalmente, con el compuesto activo, o se permite que diluya o encierre al compuesto activo. Si se emplea un diluyente, el vehfculo puede ser un material solido, semisolido o lfquido que actua como excipiente o vehfculo para el compuesto activo. Las formulaciones tambien pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes y/o agentes saborizantes. Si se usa como en un formato oftalmico o de infusion, la formulacion contendra, normalmente, una o mas sales para influir en la presion osmotica de la formulacion.
Ejemplos
Los inventores han demostrado actividad que mejora la memoria con tres compuestos de la invencion. La tarea de evitacion pasiva aprovecha la tendencia de los roedores a evitar entornos previamente asociados con un estfmulo aversivo (p. ej., una descarga) por lo que es una medida fiable de memoria emocional. La tarea del Morris water maze (Laberinto acuatico de Morris - MWM), una prueba de memoria y aprendizaje espacial, requiere que el animal aprenda las ubicaciones espaciales de varias senales situadas fuera del laberinto para localizar con precision una plataforma de escape que esta oculta por debajo de la superficie del agua en un tanque de agua. En todas estas tareas, los compuestos sometidos a ensayo mejoraron la memoria; en la evitacion pasiva, esto fue valido para ratones jovenes, y en la tarea del MWM, los compuestos mejoraron significativamente el aprendizaje y la memoria en ratas de edad avanzada.
Notablemente, los compuestos sometidos a ensayo son activos por via oral por lo que podnan administrarse en muchas formas que incluyen, aunque no de forma limitativa, comprimido o capsula. Estos compuestos tambien pueden administrarse por via intravenosa, intramuscular, intratecal, subcutanea o intraperitoneal.
La Tabla 2 , mas abajo, indica los efectos de compuestos de la invencion en una tarea de evitacion pasiva (latencia para entrar al compartimento oscuro / de descarga como variable dependiente). Los datos se analizaron con ANOVA unilateral seguido de medidas post-hoc con correccion de Bonferroni (valor P requerido dependiente de la cantidad de comparaciones). La tabla que sigue incluye datos de ratones tratados con vetuculo y ratones tratados con el Compuesto A y el Compuesto B.
Figure imgf000013_0001
Todos los tratamientos se administraron por via IP inmediatamente despues del adiestramiento. No hubo diferencias significativas durante el adiestramiento (pre-tratamiento), aunque las inyecciones post-adiestramiento del Compuesto A y el Compuesto B mejoraron significativamente la memoria para el entorno asociado a la descarga.
Figure imgf000014_0002
Los efectos globales del tratamiento se determinaron por medio de ANOVA de mediciones repetidas. Las pruebas post-hoc de Bonferroni identificaron diferencias entre los grupos de tratamiento ind ividuals con respecto al control: * Indica P < 0,02 con relacion al vehnculo, ** indica 5 P < 0,01 con relacion al vehnculo. N = 6/grupo.
La Tabla 3 que sigue indica los efectos del Compuesto C en la tarea del laberinto acuatico de Morris (se muestran las latencias medias de escape a lo largo de los dfas de ensayo).
Figure imgf000014_0001
Los datos se analizaron con una prueba LI de Mann-Whitney. La latencia media de escape indica la media del grupo en tres sesiones para escapar hacia la plataforma oculta. Se muestran los datos para los dfas 7-11 (los dfas de adiestramiento del laberinto acuatico); se administro a los animales dos veces al dfa (PO) 10 mg/kg de Compuesto n.° 1 o vehnculo (como se indica) en los dfas 1-6 antes del adiestramiento del laberinto acuatico.
Figure imgf000014_0003
Los controles jovenes y de edad avanzada redujeron sus latencias de escape (tiempo para encontrar la plataforma) de una sesion a otra, lo que indica que pueden aprender a localizar la plataforma oculta. Los controles de edad avanzada tuvieron mayores latencias de escape y distancia de trayecto que los controles jovenes durante el adiestramiento del laberinto acuatico, lo que sugiere un deficit de aprendizaje relacionado con la edad. El efecto de la edad se observo principalmente durante los dfas de adiestramiento 3° - 5° (dfa 9-11). Un analisis de la varianza realizado en los animales de control respaldaba un efecto principal estadfsticamente significativo de la edad sobre el penodo de adiestramiento (ANOVA: F Edad (todos los ensayos) = 15,644; p < 0,001).
No se observaron efectos claros en los controles de edad avanzada sobre la velocidad promedio en comparacion con los controles jovenes (datos no mostrados), lo que sugiere la ausencia de deterioro motor en ratas de edad avanzada.
El Compuesto C (10 mg/kg), administrado dos veces al dfa durante 6 dfas antes del experimento y dos veces al dfa durante el experimento, redujo la latencia de escape de las ratas de edad avanzada durante el penodo de adiestramiento, en comparacion con los controles de edad avanzada.
El efecto del Compuesto C fue estadfsticamente significativo cuando se reunieron los datos obtenidos durante las 3 ultimas sesiones de adiestramiento. El Compuesto C no afecto a la velocidad promedio, en comparacion con los controles de edad avanzada (datos no mostrados).
* = p < 0,05; ** = p < 0,01 (controles de edad avanzada frente a controles jovenes). 0 = P < 0,05 (ratas de edad avanzada tratadas con el Compuesto C frente a controles jovenes).
Materiales y procedimientos
Evitacion inhibitoria pasiva
Animales
En este estudio se utilizaron ratones macho C57B/6 (20-25 g; n= 6-8/grupo).
Adiestramiento/Pruebas
El dfa 0, los animales se colocaron individualmente en el lado luminoso de una caja de evitacion inhibitoria de 2 camaras. Se dio a los ratones 35 segundos para que se aclimataran, despues de lo cual se levanto una puerta situada entre los dos compartimentos y a los animales se les permitio cruzar al compartimento oscuro. Despues de que la hubieran atravesado, la puerta se cerraba y el animal recibfa una leve descarga electrica en las patas (0,15 mA, 2 segundos). Se evaluo la retencion de memoria para el entorno asociado a la descarga 24 horas (dfa 1), 4 (dfa 4) y 7 (dfa 7) dfas despues. En cada uno de los tres ensayos de retencion de memoria (dfas 1, 4 y 7), se dio al raton un tiempo de 15 segundos para aclimatarse antes de que se levantara la compuerta. Se midio la latencia para entrar en el compartimento oscuro (descargas) y se considero un mdice de evitacion pasiva por miedo. Duracion maxima del ensayo = 180 s.
Laberinto acuatico de Morris
El laberinto de Morris consistfa en un tanque de agua circular (150 cm de diametro) lleno de agua y mantenido a 27 °C con una plataforma de escape (15 cm de diametro) a 18 cm del penmetro siempre en la misma posicion 2 cm bajo la superficie del agua. El agua se hizo opaca anadiendo un agente colorante no toxico, que hacfa invisible la plataforma. La prueba se realizo bajo luz de intensidad moderada.
Se dieron a los animales 5 sesiones de adiestramiento durante 5 dfas consecutivos. Cada sesion de adiestramiento constaba de 3 pruebas consecutivas en el laberinto de Morris separadas 120 segundos entre sf. Para cada prueba, se coloco al animal en el laberinto en uno de dos puntos de partida equidistantes de la plataforma de escape y se dejo que encontrara la plataforma de escape. Se dejo al animal en la plataforma de escape durante 60 segundos, seguido de un descanso de 60 segundos en una jaula individual antes de comenzar una nueva prueba. Si el animal no encontraba la plataforma en 120 segundos, el experimentador lo sacaba del agua y lo colocaba sobre la plataforma durante 60 segundos. Durante las 3 pruebas, los animales comenzaron el laberinto desde los distintos puntos de partida en un orden determinado de forma aleatoria por animal.
Las pruebas se registraron en video y se analizo el comportamiento de los animales utilizando un sistema de rastreo por video (Panlab: Smart). La medida principal tomada fue la latencia de escape (tiempo para encontrar la plataforma oculta) en cada prueba. Tambien se tomaron medidas adicionales (distancia de trayecto (distancia recorrida para encontrar la plataforma oculta) y velocidad promedio).
Los animales de edad avanzada muestran amnesia en esta tarea, como indica una menor capacidad para reducir sus respectivas latencias de escape de una prueba a otra.
Se estudiaron 15 ratas de edad avanzada por grupo. El experimento tambien incluyo un grupo de control joven. La prueba se realizo en ciego.
El Compuesto C se evaluo a la dosis de 10 mg/kg, administrada por via oral, y se comparo con un grupo de control de vetnculo. Los animales recibieron el tratamiento asignado dos veces al dfa durante 6 dfas antes del adiestramiento del laberinto acuatico. La administracion dos veces al dfa continuo durante el adiestramiento, con una administracion 60 minutos antes de cada sesion de adiestramiento y la segunda administracion entre las 8:30 - 9:30 am o las 4:30 -5:30 pm, la que estuviera mas alejada de la sesion de adiestramiento para ese animal en particular.
Por lo tanto, el experimento incluyo 3 grupos.
Los datos se analizaron comparando los grupos tratados con el control envejecido utilizando pruebas U de Mann-Whitney. Ademas, los datos se sometieron a un analisis de la varianza con dos factores (con la edad y la sesion como factores, con medidas repetidas por sesion).
Procedimientos Sinteticos Para Obtener Los Compuestos De La Invencion, Experimental
La solicitud de patente US-60/647.271 (WO/2006/081273; WO/2006/081280; WO/2006/081252 y WO/2006/081276) describe compuestos adicionales que pueden utilizarse en el procedimiento de la presente invencion, y describe procedimientos para su smtesis.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto representado por la siguiente Formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje:
    Figure imgf000017_0001
    en donde:
    Ri y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos, o estando uno o dos carbonos del anillo unidos a un oxfgeno para formar un grupo ceto, y estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo aromatico o no aromatico de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y S;
    cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, arilalquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, aril(hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, hetero-(hidroxi)alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, CO-R7, SO2R7 y CO-O-R7, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono y tioxi de 1 a 3 carbonos;
    R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, alquilo de 1 a 20 carbonos sustituidos con un grupo NH2 o con un grupo NH-CO-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos o heteroaril-alquilo donde el resto alquilo tiene de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos;
    R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8;
    R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos;
    las lmeas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen una configuracion R o S; las lmeas discontinuas representan un enlace opcional, con la condicion de que el anillo que contiene las lmeas discontinuas sea aromatico;
    m, n y q son numeros enteros seleccionados independientemente de 0, 1, 2 y 3, con la condicion de que la suma de m, n y q sea 2 o 3;
    s es 0, excepto cuando X es N, en cuyo caso s es 0 o 1;
    W, X e Y representan independientemente CH, CR5, CR6 o un heteroatomo seleccionado de N, O y S; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alquilo sustituido con halogeno de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, tioxi de 1 a 3 carbonos y fenilo, o R5 y R6 junto con los atomos a los que estan unidos forman conjuntamente un anillo carbodclico o heterodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, teniendo el anillo heterodclico de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbodclico y heterodclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Rg; y cada Rg se selecciona independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos;
    con la condicion de que la Formula 1 no cubra compuestos en donde R4 es H, R1 y R2 conjuntamente con el nitrogeno forman un anillo pirrolidino o morfolino, la suma de m, n y q es 3 y ninguno de W, X e Y representa un heteroatomo.
    Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 1, en donde la suma de los numeros enteros m, n y q es 3, y uno cualquiera de W, X e Y es N o ninguno de W, X e Y es un heteroatomo, o en donde la suma de los numeros enteros m, n y q es 2 y al menos uno de W, X e Y es un heteroatomo. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 1, en donde R4 es H o CO-R8, siendo R8 como se define en la reivindicacion 1.
    Un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje:
    Figure imgf000018_0001
    en donde:
    R1 y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos;
    cada R3 se selecciona independientemente de H, CO-R7 y CO-O-R7;
    R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, aril-(hidroxi)alquilo, heteroaril-alquilo o heteroalquil-(hidroxi)alquilo donde los restos alquilo tienen de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8;
    R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, o R5 y R6 junto con los atomos a los que estan unidos forman conjuntamente un anillo carbodclico o heterodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, teniendo el anillo heterodclico de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbodclico y heterodclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Rg;
    cada Rg se selecciona independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos y alcoxi de 1 a 6 carbonos; y las lmeas onduladas representan enlaces de la configuracion alfa o beta.
    Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 4, que es un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000018_0002
    en donde R1 a R4 son como se han definido en la reivindicacion 4.
    Un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje:
    Figure imgf000019_0001
    en donde:
    Ri y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos;
    cada R3 se selecciona independientemente de H, CO-R7 y CO-O-R7;
    R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, aril-(hidroxi)alquilo, heteroaril-alquilo o heteroalquil-(hidroxi)alquilo donde los restos alquilo tienen de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R8;
    R8 es alquilo de 1 a 6 carbonos;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, tioxi de 1 a 3 carbonos y fenilo, o R5 y R6 junto con los atomos a los que estan unidos forman conjuntamente un anillo carbodclico o heterodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, teniendo el anillo heterodclico de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbodclico y heterodclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Rg;
    cada Rg se selecciona independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos; y
    las lmeas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen una configuracion R o S; con la condicion de que la formula no cubra compuestos en donde R4 es H y R1 y R2 conjuntamente con el nitrogeno forman un anillo pirrolidino o morfolino.
    Un compuesto representado por la siguiente formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado de una agnosia, una amnesia, una afasia, una apraxia, un delirio, una demencia y un trastorno de aprendizaje:
    Figure imgf000019_0002
    en donde:
    R1 y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que incluye opcionalmente uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, halogeno o ciano o con uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos;
    cada R3 se selecciona independientemente de H, CO-R7 y CO-O-R7;
    R7 es H, alquilo de 1 a 20 carbonos, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, aril-(hidroxi)alquilo, heteroaril-alquilo o heteroalquil-(hidroxi)alquilo donde los restos alquilo tienen de 1 a 4 carbonos, estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos;
    R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-Ra;
    Re es alquilo de 1 a 6 carbonos;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos y tioxi de 1 a 3 carbonos, o R5 y R6 junto con los atomos a los que estan unidos forman conjuntamente un anillo carbodclico o heterodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, teniendo el anillo heterodclico de 1 a 3 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S, y estando los anillos carbodclico y heterodclico opcionalmente sustituidos con 1 a 6 grupos Rg;
    cada Rg se selecciona independientemente de halogeno, alquilo de 1 a 6 carbonos y alcoxi de 1 a 6 carbonos; y las lmeas onduladas representan enlaces conectados a carbonos que tienen una configuracion R o S. 8. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 1, que es un compuesto representado por una de las siguientes formulas o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000020_0001
    Figure imgf000021_0001
    9. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 8, que es uno de los siguientes compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1 -il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxM-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
    (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-1-(piperidin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(piperidin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxM-(piperidin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(piperidin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidroxM-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-4-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1 -il)-3-(quinolin-4-il)propan-1 -ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxM-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-4-il)propan-1-ona, (2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-4-il)propan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-hidroxM-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona, (2r ,3R)-2-amino-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona,
    (25.35) -2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2S,3R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, (2R,3S)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidroxM-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona, y (2R,3R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.
    10. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el trastorno cognitivo se selecciona de complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Binswagner, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, deterioro cognitivo leve, demencia multiinfarto, enfermedad de Pick, demencia semantica, demencia senil y demencia vascular.
    11. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el trastorno de aprendizaje se selecciona de smdrome de Asperger, trastorno por deficit de atencion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, autismo, trastorno desintegrativo de la infancia y smdrome de Rett.
    12. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la afasia es una afasia progresiva no fluente.
    13. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el trastorno cognitivo esta causado por u ocurre en presencia de una enfermedad neurodegenerativa, una lesion en el cerebro, un trastorno psiquiatrico o dolor cronico.
    14. Un compuesto o sal del mismo para su uso segun la reivindicacion 13, en donde:
    la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Alzheimer, degeneracion corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, degeneracion lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, hidrocefalia normotensa, smdrome cerebral organico cronico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva, y demencia senil (de tipo Alzheimer);
    la lesion en el cerebro se selecciona de hematoma subdural cronico, conmocion, hemorragia intracerebral, encefalitis, meningitis, septicemia, intoxicacion farmacologica y abuso de drogas; y
    el trastorno psiquiatrico se selecciona de un trastorno de ansiedad, un trastorno disociativo, un trastorno del estado de animo, esquizofrenia, un trastorno somatomorfo y un trastorno facticio.
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