BRPI0808353A2

BRPI0808353A2 - Métodos para o tratamento de distúrbios congnitivos usando amidas do ácido 3-arila-3-hidroxi-2-amino-propionico, amidas do ácido 3-heteroarila-3-hidroxi-2-amino-propionico e compostos relacionados.

Info

Publication number: BRPI0808353A2
Application number: BRPI0808353-3A
Authority: BR
Inventors: John E Donello; Fabien J Schweighoffer; Lauren M Luhrs
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2007-03-06
Filing date: 2008-03-04
Publication date: 2014-07-29
Also published as: BRPI0808353B1; US8623891B2; PT2481407T; ES2383384T3; AU2008222890C1; AU2018204290B2; WO2008109610A1; EP2481407B1; US20100093793A1; JP2010520299A; AU2008222890A1; AU2016204334B2; HK1139855A1; ES2711075T3; TR201818771T4; AU2008222890B2; AU2016204334A1; CA2680324A1; EP2481407A1; AU2018204290A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS COGNITIVOS USANDO AMIDAS DO ÁCIDO 3-ARIL-3-HIDRÓXI-2-AMINO-PROPIÔNICO, AMIDAS DO ÁCIDO 3-HETEROARIL-3-HIDRÓXI-2-AMINO-PROPIÔNICO E COMPOS

TOS RELACIONADOS".

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS Este Pedido de Patente é baseado no, e reivindica os benefícios do Pedido de Patente Provisório U. S. No. 60/893, depositado em 6 de março de 2007, e que é incorporado aqui, neste pedido de patente por referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de um paciente sofrendo de um ou mais tipos de distúrbios cognitivos usando os derivados das amidas do ácido 3-ari i-3-hidroxi- amino-propiônico, amidas do ácido heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, e compostos relacionados.

Muitos compostos que caem dentro de uma ou mais das definições gerais como "derivados de amidas do ácido 3-aril-3-hidróxi-aminopropiônico, de amidas do ácido heteroaril-3-hidróxi-2-amino-propiônico, de 1- aril-1-hidróxi-2,3-diamino-propil aminas, 1-heteroaril-1-hidróxi-2,3-diamino20 propil aminas" são conhecidos na literatura de patentes e científica. Por exemplo, a Publicação dos Pedidos de Patente dos Estados Unidos N°s. 2003/0153768 e 2003/0050299 descrevem vários exemplos dos compostos conhecidos acima mencionados.

Os exemplos específicos ilustrativos de compostos dessas referências estão mostrados abaixo:

OH^N^ OH^N^

HNx^(CH2)14CH3

O HNv^(CH2)14CH3

O

HNv^(CH2)14CH3

O

X = H1H X=O

HN^(CH2)14CH3 0

X=H1H X = O

A publicação de Shin et al., Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301, descreve os compostos que se seguem: ,O.

O

OH N

(1R,2R)-2-((S)-1-feniletilamino)-3-

norfolino-1-fenilpropan-1-ol

(1 R,2R)-2-amino-3-morfolino-1- fenilpropan-1-ol; 3. D-treo-PDMP)

Ò OH N

HN^(C8H16)CH3 O

D-fftreo-PDMP As Patentes dos Estados Unidos N0S 5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 e 6.051.598, que estão todas relacionadas umas com as outras como estando baseadas na mesma descrição ou em descrições relacionadas, descrevem compostos que são estruturalmente similares aos compostos conhecidos mostrados acima.

Uma publicação no Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97, descreve o composto da fórmula

O

^ V HO, 14H

V—/ ΊΓ

O pedido de Patente Publicado PCT WO 01/38228 descreve

OH O

Il \ L. NHz ινπ2

em conexão com um método cromatográfico.

Kastron et al. in Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas

Serija (1965) (4), 474-7 descreve o seguinte composto:

DL-eritro

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de um paciente sofrendo de um ou mais tipos de distúrbios cognitivos usando compostos da Fórmula 1

OR4 O

,R

1

(0,3--·Χ>^Υ R3

R6 wn

Fórmula 1

na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de N1 O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7

elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH1 CH2OH1 OH1 B(OH)2l grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos, ou um ou dois carbonos do referido anel estando ligados a um oxigênio para a formação de grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos estando opcionalmente condensa10 do com um anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 elementos que inclui opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;

R3 é independentemente selecionado a partir de H, alquila de 1 até 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquiia na qua! a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, aril-(hidróxi)alquila 15 na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, ou hetero-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogê20 nio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2Ry ou CO-O-R7 no qual R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, alquila de 1 até 20 carbonos substituída com e um grupo NH2 ou com um grupo NH-CO-alquila em que 0 grupo alquila tem de um até

6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 25 até 4 carbonos ou heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos;

R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou CO-Re na qual Re é alqui

la de 1 até 6 carbonos;

as linhas onduladas representam ligações conectadas aos carbonos tendo a configuração de R ou S; as linhas interrompidas representam uma ligação ou a ausência de uma ligação com a condição de que o anel que contém as linhas interrompidas seja aromático;

m, n e q são números inteiros independentemente selecionados a partir de O1 1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3;

s é zero (0) ou quando X for N então s é zero (0) ou 1;

W, X e Y representam independentemente um de CH1 CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado independentemente a partir de N, O e S, e

R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alquila substituída com halogênio de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, fenil, ou

R5 e R6 juntos com o átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o carbocíclico anel tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N1 OeS;

o referido anel carbocíclico ou anel heterocíclico em conjunto formados por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg nos quais Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto com a condição de que Fórmula 1 não cubra os compostos nos quais R4 é H, Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de pirrolidina ou morfolino, a soma de m, n e q é 3, e na qual nenhum de W, X e Y representam um heteroátomo com a condição adicional de que a Fórmula não cubra os compostos das fórmulas abaixo: A presente invenção também está direcionada a métodos para o

tratamento de distúrbios cognitivos com a utilização de compostos da Fór

com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S1 o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH, 10 CH2OH, OH, B(OH)2, grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos, ou um ou dois carbonos do referido anel estando ligados a um oxigênio para a formação de grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos estando opcionalmente condensado com um anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 elementos que inclui 15 opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;

até 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, aril-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, heteroarilalquila na qual 20 a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, ou hetero-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 25 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 no qual R7 é H1 alquila de 1 até 20 carbonos, alquila de 1 até 20 carbonos substituída com e um grupo

mula 2

OR4 o

5

Fórmula 1

na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos,

R2 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos

R3 é independentemente selecionado a partir de H, alquila de 1 NH2 ou com um grupo NH-CO-alquila em que o grupo alquila tem de um até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos ou heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos;

R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou CO-Re na qual Re é alquila de 1 até 6 carbonos;

as linhas onduladas representam ligações conectadas aos carbonos tendo a configuração de R ou S;

as linhas interrompidas representam uma ligação ou a ausência de uma ligação com a condição de que o anel que contém as linhas interrompidas seja aromático;

m, n e q são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3;

s é zero (O) ou quando X for N então s é zero (0) ou 1;

W, X e Y representam independentemente um de CH1 CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado independentemente a partir de N, O e S1 e Rs e Re são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alquila substituída com halogênio de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, fenil, ou

R5 e Re juntos com o átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o carbocíclico anel tendo 5 ou 6 átomos no anel, 0 anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S,

0 referido anel carbocíclico ou anel heterocíclico em conjunto formados por R5 e R5 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg nos quais Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto com a condição de que Fórmula 1 não cubra os compostos nos quais R4 é H, Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de pirrolidina ou morfolino, 5 a soma de m, n e q é 3, e na qual nenhum de W, X e Y representam um heteroátomo com a condição adicional de que a Fórmula não cubra os compostos das fórmulas abaixo

Formula 1

na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos,

R2 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos 10 com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos de COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, ciano ou halogênio grupos ou com um ou dois alquila 15 grupos tendo 1 até 6 carbonos, ou um ou dois carbonos do referido anel estando ligados a um oxigênio para a formação de grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente condensado com um anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 elementos que opcionalmente inclui 1 ou heteroátomos selecionados a partir de N1 O and S;

Rz é independentemente selecionados a partir de H, alquila de 1

a 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila, aril-(hidróxi)alquila, heteroaril-alquila ou hetero-(hidróxi)alquila em que a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com 1 até 3 grupos indepen25 dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 em que R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, alquila de 1 até 20 carbonos substituída com um grupo NH2, NHCOR7 ou NHCOOR7, arila ou heteroarila, aril-alquila ou heteroaril-alquila em que a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou 5 heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos;

as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos tendo a configuração R ou S;

Rg e R-io são independentemente H, aiquiia de 1 até 6 carbonos ou ORn, ou Rg e R10 em conjunto representam NORn com a condição de que quando as linhas interrompidas entre os carbonos 2 e 3 da parte de ácido propiônico em uma ligação, então R10 não existe e Rg não é ORn com a condição adicional de que quando Rg for ORn então Ri0 não é hidrogênio;

R-11 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou CO-Ri2 em que R^2 é alquila de 1 até 6 carbonos;

s é zero (O) ou quando X for N então s é zero (0) ou 1;

W, X e Y independentemente representam um de CH, CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado independentemente a partir de N, O e S, e

R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alquila de 1 até 6 carbonos substituída com halogênio, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, fenil, ou

Rs e R6 junto com os átomos aos quais eles estão ligados em conjunto formam um anel carboxílico ou heterocíclico, o anel carboxílico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e de 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S;

o referido anel carbocíclico ou heterocíclico formado em conjunto por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg em que Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

Qualquer um dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente pode ser usado para o tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio cognitivo, tal como uma agnosia, uma amnésia, uma afasia, uma apraxia, um delírio, uma demência e um distúrbio de aprendizagem. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A maioria dos composíos que são úteis no método da invenção contém um ou mais centros assimétricos, de tal forma que o composto pode existir tanto em formas enantioméricas bem como diastereoméricas. De fato, a maioria dos compostos da presente invenção tem dois carbonos assimétricos adjacentes um ao outro e por esse motivo podem existir em forma eritro ou treo, com cada uma dessas duas formas tendo enantiomeros dextrorrotativos (D) ou Ievorrotativos (L). Embora a forma treo seja em geral a de preferência de acordo com a presente invenção, a não ser que esteja especificamente notado de outra forma, 0 âmbito da presente invenção inclui todos ao enantiomeros, diastereômeros e as misturas diastereoméricas ou racêmicas. Na Iuz do precedente, deve ser entendido de forma clara que a designação "DL" ou "(+/-)" ou "(+)" neste pedido de patente inclui o enantiômero dextrorrotativo puro, o enantiômero Ievorrotativo puro e todas as misturas racêmicas, incluindo as misturas nas quais dois enantiomeros estão presentes em proporções iguais ou desiguais. Além disso, a titulo de simplicidade em muitas das fórmulas estruturais, tais como no exemplo abaixo, somente um dos enantiomeros é realmente exibido porém quando a designação "DL" ou "(+/-)" ou "(±)" aparece ela também inclui a forma enantiomérica (imagem de espelho) da estrutura realmente mostrada na fórmula. Por exemplo:

OH Ο

HCI

DL-treo (somente é mostrado um enantiômero)

Dessa forma, no exemplo acima, somente é mostrado um enantiômero, porém devido a que a designação "DL" ou "(+/-)" ou "(±)" que aparece abaixo da fórmula é um isômero ótico

OH O

HCI

DL-treo (o outro enantiômero mostrado)

e todas as misturas racêmicas dos dois isômeros óticos também estão inclu

IUd5>.

No caso de alguns compostos da presente invenção, um enantiômero dos enantiomeros treo, e em alguns casos do eritro, os enantiomeros são significativamente mais ativos do que o outro enantiômero do mesmo 10 par. Por essa razão o enantiômero isolado que é significativamente mais ativo do que o outro é considerado uma composição nova e inventiva mesmo se a mistura racêmica do outro enantiômero oposto do mesmo composto já tenha sido descrito na técnica precedente.

Alguns dos compostos que são úteis no método da presente invenção contém tres ou mais centros assimétricos. Um exemplo é o composto que se segue:

OH O

tX"ViF

Ns^l NH2

2.HCI (2S,3R) & (2R,3S)

Composto 214

denominado de Composto 214 na descrição. A fórmula mostrada na descrição para o Composto 214 indica dois compostos do isômero treo, porém os dois compostos indicados não são imagens de espelho um do outro, eles são diastereômeros. Outro par de isômeros é mostrado e descrito como o Composto 215.

N._

^ 2. HCI (2S.3R) & (2R.3S)

Composto 215

Mantendo os exemplos precedentes em mente o leitor, uma

pessoa versada na técnica deve entender com facilidade o âmbito de cada exemplo descrito, embora em um sentido amplo, todos os isômeros e as misturas racêmicas estejam dentro do âmbito da invenção.

O termo "alquila" na descrição geral e na definição dos compostos inclui grupos de alquila de cadeia linear bem como de cadeia ramificada.

Falando de um modo geral, os compostos da invenção podem formar sais com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis e esses sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula 1 e da Fórmula 2 também estão dentro do âmbito da invenção.

Com referência em seguida aos novos compostos da Fórmula 1,

em uma classe de preferência de compostos da invenção nenhum dos grupos W, X e Y é um heteroátomo. Dentro dessa classe, são de preferência os compostos nos quais a soma de m, n e q seja 3 e o grupo aromático seja não-substituído ou substituído com um ou mais de halogênio, alquila de 1 20 até 6 carbonos, ou alquila de 1 até 6 carbonos substituída com halogênio. Os compostos dentro dessa classe também são de preferência, quando os grupos R5 e R6 formam um anel carbocíclico, ou um anel heterocíclico.

Em outra classe de compostos de preferência de acordo com a Fórmula 1 uma das variáveis W, X e Y representam um heteroátomo, de preferência nitrogênio e a soma de m, n e q é 3.

Em ainda outra classe de compostos de preferência de acordo com a Fórmula 1 uma ou duas das variáveis W, X e Y representam um heteroátomo selecionado a partir de N, O ou S e a soma de m, n e q é 2. Ainda com referência aos compostos da Fórmula 1, são de preferência os compostos nos quais R4 ê um grupo acila, de mais preferência H.

Com referência as variáveis R3, são de preferência os compostos da Fórmula 1 nos quais ambos os grupos R3 são H e um grupo R3 é H e 5 o outro é benzila, mono-halogeno, di-halogeno, metila ou benzila substituída com metóxi, ciclohexila, uma alquila de 1 a 7 carbonos, COR7, COOR7 em que R7 é alquila de 1 até 15 carbonos, benzilóxi, fenila, metoxifenila, monohalogênio ou di-halogênio substituído fenil, a 2-hidróxi-1-grupo feniletil ou um grupo de alquila de 1 até 20 carbonos ele próprio substituído com um grupo 10 NH2, NHCOR7, ou NHCOOR7.

Com referência em seguida às variáveis Ri e R2 nos compostos da Fórmula 1, são de preferência os compostos de acordo com a invenção nos quais Ri e R2 juntos formam uma pirrolidina, ou uma pirrolidina substituída com 2-fluoro ou um 3,3-di-fluoro ou 3-hidróxi, um morfolino, um tiomorfo15 lino, uma piperazina, piperazina substituída com uma alquila na qual o grupo de alquila tem de 1 até 6 carbonos, uma azetidina, uma tetra-hidrotiazola, uma indolina, um anel de 2H-pirrola, ou R1 e R2 são dois grupos de alquila de 1 até 3 carbonos.

Com referência a seguir aos novos compostos da Fórmula 2, com relação às variáveis W, X, Y, m, n, q, R1, R2, R5, R6, R3, são de preferência em geral os compostos nos quais essas variáveis tem as mesmas preferências como nos compostos da Fórmula 1.

Com relação a Rg e R10, são em geral de preferência os compostos nos quais Rg e R1O são ambos hidrogênio, em que uma dessas duas va25 riáveis é hidróxi e a outra é alquila de 1 até 6 carbonos, em que os grupos Rg e R1O em conjunto formam um grupo NOR11, e em que Rg é hidrogênio, a linha interrompida entre os carbonos 2 e 3 representam uma ligação dupla e R1O não existe. Com relação a R11, são de preferência os compostos da Fórmula 2 nos quais R1I é H, ou COR12, em que R12 é uma alquila de 1 até 3 30 carbonos.

Presentemente, são ainda de mais preferência os compostos da Fórmula 2 nos quais Ri e R2 juntos com 0 nitrogênio formam um anel de cinco elementos, em que ambos os grupos R3 são hidrogênio e nos quais um dos grupos R3 é hidrogênio e o outro grupo é formila.

ATIVIDADE BIOLÓGICA E MODOS DE ADMINISTRAÇÃO

Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente podem ser usados para tratar um paciente sofrendo a partir de um ou mais tipos de distúrbio cognitivo, tais como uma agnosia, uma amnésia, uma afasia, uma apraxia, um delírio, uma demência e um distúrbio de aprendizagem.

Para "tratar", na forma como usada aqui, neste pedido de patente, significa tratar de forma médica. Ela inclui, por exemplo, a administração de um composto da invenção para impedir o aparecimento de um distúrbio cognitivo, para aliviar a gravidade do mesmo, e para prevenir a recorrência do mesmo.

A expressão "distúrbio cognitivo" na forma usada aqui, neste pedido de patente, significa qualquer condição caracterizada por um déficit nas atividades mentais associadas com o pensar, aprender, ou memória. Os exemplos de tais distúrbios incluem as agnosias, amnésias, afasias, ataxias, delírios, demência e distúrbios de aprendizagem.

Em alguns casos, a causa do distúrbio cognitivo pode ser desconhecida ou incerta. Em outros casos, o distúrbio cognitivo pode estar associado com (isto é ser causado ou ocorrer na presença de) outras condições caracterizadas pela lesão ou perda de neurônios ou de outras estruturas envolvidas na transmissão de sinais entre os neurônios. Por isso, os distúrbios cognitivos podem estar associados a doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jacob, degeneração do lobo frontotemporal, doença de Huntington, esclerose múltipla hidrocéfalo de pressão normal, síndrome orgânica crônica do cérebro, doença de Parkinson, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva, ou demência senil (do tipo de Alzheimer); ele pode estar associado com trauma ao cérebro, tal como aquele ocasionado por hematoma subdural crônico, concussão, hemorragia intracerebral, ou com outra lesão ao cérebro, tal como aquela ocasionada por infecção (como por exemplo, encefalite, meningite, septicemia) ou intoxicação ou abuso de fármaco.

Os distúrbios cognitivos também podem estar associados com outras condições que prejudicam o funcionamento normal do sistema nervoso centrai, incluindo distúrbios psiquiátricos tais como os distúrbios da ansi5 edade, distúrbios disassociativos, distúrbios de humor, esquizofrenia e distúrbios de forma somática ou fictícios; ele também pode estar associado com condições do sistema nervoso periférico, tais como a dor crônica.

Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser usados para o tratamento de agnosias, amnésias, afasias, apraxias, delírios, demência e distúrbios de aprendizagem e outros distúrbios cognitivos, que se levar em conta a causa dos mesmos.

Os exemplos de demências que podem ser tratadas com os métodos da invenção incluem o complexo de demência de AIDS, doença de Binswanger, demência com Lewy Bodies, demência fronto temporai, aemência de multi-infarto, doença de Pick, demência semântica, demência senil, e demência vascular.

Os exemplos de distúrbios de aprendizagem que podem ser tratados com os métodos da invenção incluem a síndrome de Asperger, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, autismo, distúrbio desintegrante da infância, e síndrome de Rett.

Os exemplos de afasia que podem ser tratados com os métodos da invenção incluem a afasia progressiva não-fluente.

Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente também podem ser usados para o tratamento de pacientes que tenham déficits em 25 atividades mentais que sejam suaves ou que de outra forma não interfiram de forma significativa com a vida diária. A deficiência cognitiva suave e um exemplo de tal condição: um paciente com deficiência cognitiva suave exibe sintomas de demência (como por exemplo, dificuldades com a linguagem ou com a memória) porém a gravidade desses sintomas é tal que o diagnóstico 30 de demência pode não ser apropriado. Os compostos descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser usados para o tratamento de deficiência cognitiva suave e outras formas de distúrbios cognitivos similarmente menos graves.

Exemplos de Compostos da Invenção.

A Tabela 1 abaixo relaciona os compostos que podem ser usados no método da invenção.

Tabela 1. Compostos para uso no método da invenção

Composto ou composto n°. Fórmula química L-treo PDMP 0 Disponível de Matreya LLC OH N (C8Hi6)CH3 O L-treo PDMP p\ I__:i__ΠΓΜ A Π A UL-CI mu-ruivir O Disponível de Matreya LLC OH N Ο^Η^γ (C8Hi6)CH3 O DL-eritro-PDMP D-treo-PDMP „0 Disponível de Matreya LLC CrY HN^(C8H16)CH3 O D-treo-PDMP 1 OH I J HN Is___O Yo HCI o / L-threo O Composto ou composto n°. Fórmula química 2 OH NH2 *\^0 2.HCI L-threo 1:1 OH Racemic mixture 2.HCI L-threo OH NH2 l^O 2. HCI D-treo 3 O A HN L^O Y° HCI o / L-treo O OH OXO 2.HCI /=A \J D-Beo 6 OH f°YVVsNA ^h2 ^ DL-treo Composto ou composto n°. Fórmula química 7 QH Q DL-treo 9 OH DL-treo OH O αγγΜ-ΝΛ ClAJ NH2 v_y HCI DL-treo · 16 OH O HCI DL-treo 17 OH O NH2 '---' HCI DL-treo OH O NH2 ^---/ 2.HCI DL-treo 22 OH O Nx^j NH2 1---' 2.HCI DL-treo Composto ou composto n°. Fórmula química 23 OH O 0^^ O HCI DL-treo 24 OH O HCI DL-treo 26 /==\ QH O S-J NH2 LV HCI DL-treo 27 OH O HCI DL-treo 28 OH O /VVy^nA I^h2 Lv HCl (+/-) 29 íT^i °H 0 τΥ^ΝΛ NH2 L-/ HCI DL-treo OH O NH2 LV 2.HCl DL-treo Composto ou composto n°. Fórmula química 34 OH O ciYVyaO NH2 2.HCI DL-treo OH O líVY^] N^ NH2 2.HCI DL-treo 40 OH O (TvSaiT NH2 L2.HCI DL-treo 41 OH O ciYVtaO N^j NH2 vW 2.HCI DL-treo 43 Cl OH O íWo NH2 ^J 2.HCI DL-treo 46 OH \~~y DL-treo 49 O OH O kj *H2 (±) HCI Composto ou composto n°. Fórmula química 49 O OH O HN NH2 HCI DL-treo 55 OH O íTyS^*)^ Nv^J NH 1---/ HCI Ap) DL-treo 56 OH O ITySaiT) HC! 0^p1 DL-treo I 57 OH O ffvS^o Nv^j NH lW HO, 0^Y^CI DL-treo ^:Í^^CI 58 OH O 0Yo DL-treo ^J 59 OH O Nx^j HN HCI DL-treo y-v \ Composto ou composto n°. Fórmula química 61 OH O N^j HN '---/ 2 HCI X DL-treo 64 OH O Nv^ HN vW 2.HCI \ DL-treo \ 67 OH O 2.HCl DL-treo 68 OH O N^j NH 1---J 2.HCI L^^CI DL-tfeo I^La 69 OH O NH L---/ 2.HCI DL-treo I J 203 OH O N^jJ NH2 '_/ 2 HCI (-)-treo 204 OH O N^JJ NH2 \---/ 2 HCI I (+) treo Composto ou composto n°. Fórmula química 205 OH O NH2 W HCI (+)-treo 206 OH O NH2 LV HCI (-)-treo 207 OH O νΥ^νλ NH2 LV 2.HCI (-)-treo 213 OH O 2.HCl (±)-treo 214 OH O N^J NH2 LVs; 2.HCI (2S,3R) & (2R3S) 215 OH O N■ ■' F N^ NH2 LVr^ 2.HCI (2S,3R) & (2R,3S) 216 OH O πΜνΛ N^jJ HN '---' i) O HCI (±)-treo Composto ou composto n°. Fórmula química 219 OH O N^j NH2 L--/ 2.HCI I (+)-eritro 224 NOHO IiVVklO N^> NH2 1---t 2.HCI (±) 226 OH O ίί’^Τ^Υ^'Τ") N^j NH 1--/ 2. HC! (±)-treo ^XJ 227 OH O N^j NH L-7 2.HCI Sp=5I (±)-treo I 228 OH O ΐΡγη^ΝΛ HN. Ly 2HCI CX1 229 OH O Nv^J HN. '---/ 2HC' CX1 Composto ou composto n°. Fórmula química 230 OH O Sjj NH2 HCI (±)-treo 232 OH O N^r^S^^N"^ NH2 k^o 2.HCI (+)-treo 234 OH O N^iJ HN '---J 2HCI Q> H 236 O N^JJ NH2 \---/ 2 HCI 238 OH O ° -\ (±Hreo NH2 240 O nQTÍ 2 HCI 247 OH O (j^V^r^ N"X. .,OH NH2 2.HCI + OH O N''X., ,OH Ns^ NH2 LvW 2.HCI Composto ou composto n° Fórmula química 248 OH 0 NH2 LVís; 2.HCI (-)-treo 255 OH O NH2 '2.HCI + OH O NH2 2.HCI 256 OH O νΛ-f s-^ NH2 '---/<s> 2.HCI OH+ O _ 1 ,,, Jl çrixx? 2. HCI Nota: Em todas as fórmulas da Tabela 1 substituir threo por treo ou ervtho por eritro.

Qualquer um dos compostos precedentes, além dos compostos descritos abaixo, podem ser usados nos métodos da invenção para o tratamento de qualquer distúrbio cognitivo.

Modos de Administração

Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens farmaceuticamente efetivas. Essas dosagens são normalmente a dose mínima necessária para ser conseguido o efeito terapêutico desejado; no 10 tratamento de distúrbios cognitivos, o efeito terapêutico desejado é uma melhoria no funcionamento cognitivo, ou um alívio de qualquer um dos sintomas associados com agnosia, amnésia, afasia, apraxia, delírio, demência e distúrbios de aprendizagem.

Para humanos adultos essas doses estarão em geral na faixa de 0,1 a 5.000 mg/dia, de mais preferência na faixa de 1 até 3.000 mg/dia, 10 mg até 500 mg/dia, 500 até 1.000 mg/dia, 1.000 até 1.500 mg/dia, 1.500 até 2.000 mg/dia, 2.000 até 2.500 mg/dia, ou 2.500 até 3.000 mg/dia. No entanto, a quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso dado será determinada por um médico levando em conta as circunstâncias relevantes, tais como a gravidade do distúrbio cognitivo, a idade e o peso do 5 paciente, a condição física geral do paciente, a causa do distúrbio e a via de administração.

Os compostos são úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos em um mamífero, especificamente um ser humano. De preferência, o paciente será administrado com o composto por via oral em qualquer forma 10 aceitável, tal como um comprimido, líquido, cápsula, pó e os semelhantes. No entanto, outras vias podem ser desejáveis ou necessárias, especificamente se o paciente sofre de náusea. Essas outras vias podem incluir sem exceção, os modos de suprimento transdérmico, intraperitoneal, parenteral, subcutâneo, intranasai, subsracnoide, iníramuscuiar, iníravenoso e intrarre15 tal. As composições úteis no método da invenção, podem ainda incluir um excipiente. Esse excipiente pode ser um transportador ou um diluente; esse é usualmente misturado com o composto ativo, ou permitido diluir ou envolver o composto ativo. Se for um diluente, o transportador pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido que atue como um excipiente ou veículo 20 para o composto ativo. As formulações podem também incluir agentes de umidificação, agentes de emulsificação, agentes de preservação, agentes de adoçamento, e/ou agentes de aromatização. Se for usada como em um formato oftálmico ou de infusão, a formulação irá conter usualmente um ou mais sais para influenciar a pressão osmótica da formulação.

EXEMPLOS

Os inventores demonstraram a atividade de aumento da memória com três compostos da invenção. A tarefa passiva do ato de evitar explora a tendência de roedores para evitar ambientes anteriormente associados com um estimulo de aversão (por exemplo, choque) e é por esse motivo 30 uma medida confiável da memória emocional. A tarefa do labirinto de água de Morris (MWM)1 um teste de aprendizagem e de memória espacial, exige que o animal aprenda as localizações espaciais de diversas deixas extra labirinto, com a finalidade de localizar de forma precisa uma plataforma de escape que esteja escondida por baixo as superfície da água em um tanque de água. Em todas essas tarefas, os compostos testados melhoraram a memória: no ato passivo de evitar, isso foi verdadeiro para camundongos 5 jovens, e na tarefa MWM, os compostos aumentaram de forma significativa a aprendizagem e a memória em ratos idosos.

por não limitados a comprimido ou cápsula. Os compostos também podem ser administrados por via intravenosa, intramuscular, subaracnoide, ou intraperitoneal.

em uma tarefa de impedimento passivo (tendência para entrar no compartimento escuro/choque como uma variável dependente). Os dados foram analisados com One-Way ANOVAs seguidos por medições post-hoc corrigidas 15 por Bengerroni (o valor P requerido dependente do número de comparações). A tabela abaixo inclui os dados de camundongos tratados com veículo e camundongos tratados com o Composto A e com o Composto B.

mente após o treinamento. Não houve diferenças significativas durante o treinamento (pré-tratamento), porém as injeções pós-tratamento do Composto A e do Composto B aumentaram de modo significativo a memória com relação ao ambiente associado com o choque.

Notavelmente, os compostos testados são oralmente ativos, e

A Tabela 2, abaixo, indica os efeitos dos compostos da invenção

Composto A OH o

Composto B.

OH o

Todos os tratamentos foram administrados por via IP imediataDose Latência do Latência do Teste (mg/kg) Treinamento Dia 0 Dia 1 Dia 4 Dia 7 Veiculo 8,51 ± 0,95 33,49 ± 8,53 36,15 ± 12,25 9,82 ± 1,93 A 1 14,26 ±2,85 64,34 ±14,21 ‘ 65,52 ± 26,20 54,32 ± 25,75 * 9,88 ± 1,52 82,58 ± 17,18 * 58,33 ± 9,49 * 47,87 ± 22,67 * B 1 6,58 ± 1,01 95,42 ± 24,99 ** 81 ±26,81 * 43,55 ± 19,01 * 8,43 ± 2,50 126,27 ± 15,64 ** 83,4 ±20,11 * 56,22 ± 19,62 ** Os efeitos totais do tratamento foram determinados através de

medições ANOVA repetidas. Os testes Bonferroni post-hoc identificaram diferenças entre os grupos individuais de tratamento com relação ao controle.

* indica P < 0,02 com relação ao veículo, ** indica P < 0,01 com relação ao veículo. N = 6/grupo.

A Tabela 3 abaixo indica os efeitos do Composto C na tarefa de labirinto de água de Morris (são mostradas as laténcias médias de escape através dos dias de teste)

CompostoC

OH O

Os dados foram analisados com um Mann-Whitney U Test. A latência média de escape indica a média do grupo durante três sessões para escape sobre a plataforma escondida. Os dados são mostrados com relação aos dias 7 a 11 (os dias de treinamento no labirinto de água): os animais foram dosados duas vezes por dia (PO) com 10 mg/kg do Composto N0 1 ou

veículo (como indicado) nos dias 1 a 6 antes do trino no labirinto de água.

Latência Média de Escape (seg.) Grupo Tratamento Dia 7 Dia 8 Dia 9 Dia 10 Dia 11 Ratos Veículo 70,3 ± 3,5 40,2 ± 13,3 23,2 ±1,7 22,0 ±4,2 19,9 ±6,2 jovens Ratos Veiculo 70,7 ± 2,2 47,6 ± 3,7 53,7 ± 4,0 ** 35,7 ± 0,6 * 41,3 ±4,5 ** idosos Ratos Composto C 69,9 ± 4,0 49,3 ± 5,4 41,0± 1,8*0 28,0 ± 2,2 30,4 ± 3,4 idosos Os controles jovens e idosos diminuíram as suas laténcias de escape (tempo para encontrar a plataforma) de sessão para sessão, indicando que eles podem aprender a localizar a plataforma escondida. Os controles idosos tiveram laténcias de escape e comprimento de trajetos mais longos e do que os controles jovens durante o treinamento no labirinto de água, sugerindo déficits de aprendizagem relacionados com a idade. O efei5 to da idade foi principalmente observado durante os 3o a 5o dias de treinamento (Dia 9 a 11). Uma analise de variação realizada nos animais de controle sustentaram um efeito principal estatisticamente significativo da idade durante o período de treinamento (ANOVA: F ^ade (todos os testes) = 15,644; p < 0,001).

Não foi observado nenhum efeito claro nos controles idosos na

media de velocidade quando comparados com os controles jovens (dados não mostrados), sugerindo a ausência de dificuldades motoras nos ratos idosos.

O Composto C (10 mg/kg) administrado duas vezes por dia du15 rante 6 dias antes do experimento e duas vezes por dia durante o experimento, diminuiu a latência de escape dos ratos idosos durante o período de treinamento, quando comparadas com os controles idosos. O efeito do Composto C foi estatisticamente significativo quando juntando os dados obtidos durante as três últimas sessões de treinamento 20 · O Composto C não afetou a velocidade média, quando compa

rado com a dos controles idosos (dados não-mostrados).

* = p < 0,05; ** = p < 0,01 (controles idosos versus controles jovens). 0 = P < 0,05 (ratos idosos tratados com o Composto C versus controles jovens).

Materiais e Métodos

Impedimento Inibitório Passivo Animais

Foram usados neste estudo camundongos machos C57C/6 (20 a 25 g: n = 6 a 8 por grupo).

Treinamento/Teste

No dia 0, os animais foram colocados individualmente no lado luminoso de uma caixa inibidora de impedimento de 2 câmaras. Aos camundongos foram permitidos 35 segundos para se aclimatarem depois do que foi levantada uma porta entre os dois compartimentos e foi permitido aos animais cruzarem para o compartimento escuro. Uma vez que passaram, a porta fecharia e os animais receberiam um choque suave nas patas (0,15 mA, 2 5 segundos). A retenção de memória com relação ao ambiente associado com o choque foi avaliada 24 horas (Dia 1), 4 (Dia 4) e 7 (Dia 7) dias mais tarde. Em cada um dos tres testes de retenção de memória ( Dias 1, 4 e 7) foram dados ao camundongo 15 segundos para se aclimatar antes que a porta fosse levantada. A latência para entrar no compartimento escuro (choque) foi 10 medida e considerada um índice de impedimento passivo por medo. Duração máxima do teste =180 segundos.

Labirinto de Água Morris

O labirinto de água Morris consistiu de um tanque de água circular (150 cm de diâmetro) enchido com água e mantido a 27°C com uma pla15 taforma de escape (15 cm de diâmetro) a 18 cm a partir do perímetro sempre na mesma posição 2 cm abaixo da superfície da água. A água foi tornada opaca através da adição de um agente de coloração não-tóxico tornando a plataforma invisível. O teste foi executado sob Iuz de intensidade moderada.

Os animais foram submetidos a 5 sessões de treinamento du

rante 5 dias consecutivos. Cada sessão de treinamento consistiu de 3 testes consecutivos no Labirinto de Morris separados por 120 segundos. Para cada teste o animal foi colocado no labirinto em um dos dois pontos de partida equidistantes da plataforma de escape e deixado que encontrasse a plata25 forma de escape. O animal foi deixado na plataforma de escape durante 60 segundos seguidos por um descanso de 60 segundos em uma gaiola individual antes do inicio de um novo teste. Se o animal não encontrasse a plataforma dentro de 120 segundos, o experimentador removia o mesmo da água e colocava o mesmo na plataforma durante 60 segundos. Durante os tres 30 testes o animal iniciava o labirinto a partir de pontos de partida diferentes em uma ordem determinada de forma aleatória por animal.

Os testes foram registrados em vídeo e o comportamento dos animais foi analisado com a utilização de um sistema de acompanhamento por vídeo (Panlab; Smart). A medição principal tomada foi o tempo da latência de escape (tempo para encontrar a plataforma escondida) em cada teste. Também foram feitas medições adicionais (comprimento do trajeto (distância percorrida para encontrar a plataforma escondida) e velocidade média).

Os animais idosos exibiram amnésia nessa tarefa como indicada por uma capacidade mais baixa para reduzir a latência de escape dos mesmos de teste para teste.

15 ratos idosos por grupo foram estudados. O experimento também incluiu um grupo de controle jovem. O teste foi realizado em cego.

O Composto C foi avaliado em uma dose de 10 mg/kg, administrada p.o., e comparado com um grupo de controle de veículo. Os animais receberam o tratamento designado duas vezes por dia durante 6 dias antes do treinamento no labirinto de água. A administração duas vezes por dia 15 continuou durante o treinamento com uma administração 60 minutos antes de cada sessão de treinamento e a segunda administração entre tanto 8,30 e 9,30 AM ou 4,30 a 5,30 PM qualquer uma das quais foi ainda mais distante da sessão de treinamento para aquele animal específico.

O experimento por essa razão incluiu 3 grupos.

Os dados foram analisados através da comparação dos grupos

tratados com os controles idosos com a utilização de testes Mann Whitney U. Além disso, os dados foram submetidos à uma análise de dois fatores de variância (com a idade e as sessões como fatores, com medições repetidas para cada sessão).

MÉTODOS SINTÉTICOS EXPERIMENTAIS PARA OBTER OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Os Pedidos de Patente U.S. Nos. 60/647.271 (W0/2006/081273; WO/2006/081280; W0/2006/081252 e W0/2006/081276), a descrição do qual é incorporada por referência aqui, neste pedido de parente, descreve com,postos adicionais que podem ser utilizados no método da presente invenção, e descreve métodos para a síntese dos mesmos.

Claims

1. Uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 34</formula> na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é H1 alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos, ou um ou dois carbonos do referido anel estando ligados a um oxigênio para a formação de grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos estando opcionalmente condensado com um anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 elementos que inclui opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; R3 é independentemente selecionado a partir de H, alquila de 1 até 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, aril-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, ou hetero-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 3 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 no qual R7 é H1 alquila de 1 até 20 carbonos, alquila de 1 até 20 carbonos substituída com e um grupo NH2 ou com um grupo NH-CO-alquila em que o grupo alquila tem de um até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos ou heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos; R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou CO-Re na qual Rs é alquila de 1 até 6 carbonos; as linhas onduladas representam ligações conectadas aos carbonos tendo a configuração de R ou S; as linhas interrompidas representam uma ligação ou a ausência de uma ligação com a condição de que o anel que contém as linhas interrompidas seja aromático; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3; sé zero (0) ou quando X for N então s é zero (0) ou 1; W, X e Y representam independentemente um de CH, CR5, CR6 ou um heteroátomo selecionado independentemente a partir de N, O e S, e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alquila substituída com halogênio de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, fenil, ou R5 e R6 juntos com 0 átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o anel carbocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, OeS; o referido anel carbocíclico ou anel heterocíclico em conjunto formados por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg nos quais Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto com a condição de que Fórmula 1 não cubra os compostos nos quais R4 é H, R1 e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de pirrolidina ou morfolino, a soma de m, n e q é 3, e na qual nenhum de W, X e Y representam um heteroátomo com a condição adicional de que a Fórmula não cubra os compostos das fórmulas abaixo <formula>formula see original document page 36</formula>

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual a soma dos números inteiros m, n e q é 3.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, no qual um dos grupos W, Xe Yé N.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, no qual R5 e R6 juntos com o átomo ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico.

5. Uso de acordo com a reivindicação 2, no qual um dos grupos W, X e Y é um heteroátomo.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, no qual R5 e R6 juntos com o átomo ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual a soma dos números inteiros m, n e q é 2 e pelo menos um de W, X e Y é um heteroátomo.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, no qual somente um de W, X e Y representa um heteroátomo.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7, no qual dois dos grupos W, X e Y representam cada um, um heteroátomo independentemente selecionado.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual R4 é H.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual ambos os grupR3 são H.

12. Uso de acordo com a reivindicação 10, no qual um grupo R3 é H e o outro grupo R3 é CO-R7 ou uma alquila de 1 até 20 carbonos.

13. Uso de acordo com a reivindicação 10, no qual R3 é independentemente selecionado a partir de H e uma alquila de 1 até 10 carbonos.

14. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual R4 é CO-R8.

15. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, no qual Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de 5 elementos.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, no qual Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de 6 elementos.

18. Uso de acordo com a reivindicação 1, no qual ambos R5 e R6 são hidrogênio.

19. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, em que o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 37</formula> na qual R1 é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos, saturado ou não-saturado que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, 0 referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH, CH2OH, OH, B(OH)2, grupos de halogênio, grupos ciano ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos; R3 é H, CO-R7 ou CO-O-R7 na qual R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila, arila(hidróxi)alquila, heteroarilalquila ou heteroalquila(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos; R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos, ou CO-R8 na qual R8 é alquiIa de 1 até 6 carbonos, R5 e R6 are independentemente selecionados a partir de H1 halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou R5 e R6 juntos com o átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o anel carbocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, OeS; os referidos anéis carbocíclico ou heterocíclico em formados em conjunto por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com 1 até 6 grupos R9 grupos no qual Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos, e as linhas onduladas representam ligações das configurações alfa ou beta, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, no qual R4 é H.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, no qual ambos os grupos R3 são H.

22. Uso de acordo com a reivindicação 19, no qual ambos de R5 e R6 são hidrogênio.

23. Uso de acordo com a reivindicação 19, no qual o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 39</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, no qual R4 é H.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, no qual ambos os grupos R3 são H.

26. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para 0 tratamento de um distúrbio cognitivo, em que o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 36</formula> na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados partir de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH1 CH2OH, OH, B(OH)2, grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos, R3 é H, CO-R7 ou CO-O-R7 nas quais R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, arila ou heteroarila, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arilalquila arila(hidróxi)alquila, heteroarilalquila ou heteroarila(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos; R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos, ou CO-R8 na qual R8 é alquiIa de 1 até 6 carbonos; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos, tióxi de 1 até 6 carbonos e fenil, ou R5 e R6 juntos com o átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o anel carbocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo de 5 ou 6 átomos no anel e de 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; os referidos anéis carbocíclico ou heterocíclico formados em conjunto por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg nos quais Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, e as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos que tenham as configurações R ou S, com a condição de que a reivindicação não cubra compostos nos quais R4 é H1 R1 e R2 em conjunto com o nitrogênio formam um anel de pirrolidina ou morfolino, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

27. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, em que o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 40</formula> na qual X é O ou S; Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é H1 alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 5 ou 6 elementos que incluem opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados partir de N1 O e S1 o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH, CH2OH1 OH1 B(OH)2l grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos; R3 é H, CO-R7 ou CO-O-R7 nas quais R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, arila ou heteroarila, aril-alquila, arila(hidróxi)alquila, heteroarilalquila ou heteroarila(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos; R4 é H, alquila de 1 até 6 carbonos, ou CO-R8 na qual R8 é alquila de 1 até 6 carbonos, Rs e R6 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou Rs e R6 juntos com 0 átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formam um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o anel carbocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, OeS; os referidos anéis carbocíclico ou heterocíclico formados em conjunto por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos Rg nos quais Rg é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos, e as linhas onduladas representam ligações conectadas a carbonos que tenham as configurações R ou S, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, com a condição adicional de que a reivindicação não cubra o composto mostrado abaixo: <formula>formula see original document page 41</formula>

28. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, em que o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 42</formula> na qual Ri é H ou alquila de 1 até 6 carbonos, R2 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou os grupos Ri e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel saturado ou não-saturado de 4, 5, 6 ou 7 elementos que inclui opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente substituído com um ou dois de COOH1 CH2OH1 OH1 B(OH)2, grupos de halogênio, grupos ciano, ou com um ou dois grupos de alquila tendo de 1 até 6 carbonos, ou um ou dois carbonos dos referidos anéis estando ligados a um oxigênio para a formação de grupos ceto e o referido anel de 4, 5, 6 ou 7 elementos sendo opcionalmente condensado com um anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 elementos que inclui opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; R3 é independentemente selecionado a partir de H1 alquila de 1 até 20 carbonos, cicloalquila de 3 até 6 carbonos, arila ou heteroarila, arilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, aril-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, heteroarilalquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, aril-(hidróxi) alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, ou heteroaril-alquila, na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos ou hetero-(hidróxi)alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou R3 é CO-R7, SO2R7 ou CO-O-R7 no qual R7 é H, alquila de 1 até 20 carbonos, alquila de 1 até 20 carbonos substituída com e um grupo NH2 ou com um grupo NH-CO-alquila no qual o grupo alquila tem de um até 6 carbonos, arila ou heteroarila, aril-alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos ou heteroaril-alquila na qual a parte de alquila tem de 1 até 4 carbonos, os referidos grupos arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com de 1 até 3 grupos independentemente selecionados a partir de do grupo que consiste em halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos; as linhas onduladas representam ligações conectadas aos carbonos tendo a configuração de R ou S; as linhas interrompidas representam uma ligação ou a ausência de uma ligação com a condição de que o anel que contém as linhas interrompidas seja aromático; R9 e R10 são uma das combinações selecionadas a partir do grupo que consiste em (1) R9 é NORn e Rio não existe, (2) R9 é ORn e Rio é alquila de 1 até 6 carbonos, (3) quando as linhas interrompidas entre os carbonos 2 e 3 da parte do ácido propiônico representarem uma ligação então R9 é H ou alquila de 1 até 6 carbonos e Ri0 não existe; R11 é H, alquila de 1 até 6 carbonos ou CO-R12 na qual R12 é alquila de 1 até 6 carbonos; m, n e q são números inteiros independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2 ou 3 com a condição de que a soma de m, n e q seja 2 ou 3; s é zero (0) ou quando X for N então s é zero (0) ou 1; W, X e Y independentemente representam um CH, CR5, CR6 ou a heteroátomo selecionado independentemente de N1 O e S, e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H1 halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, halogênio substituído alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, fenil, ou R5 e R6 juntos com o átomos ao qual eles estão ligados em conjunto formando um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, o anel carbocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, o anel heterocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; os referidos anéis carbocíclico ou heterocíclico formados em conjunto por R5 e R6 sendo opcionalmente substituído com de 1 até 6 grupos R-I2 nos quais R12 é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila de 1 até 6 carbonos, alcóxi de 1 até 6 carbonos e tióxi de 1 até 6 carbonos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual a soma dos números inteiros m, n e q é 3.

30. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual um dos grupos W, XeYé N.

31. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual os grupos R1 e R2 juntos com o nitrogênio formam um anel de 5 elementos.

32. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual Rg é NOR11 e Ri1 não existe.

33. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual Rg é metila e R1O é OR11.

34. Uso de acordo com a reivindicação 28, no qual a linha interrompida entre os carbonos 2 e 3 representa uma ligação.

35. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, em que o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 44</formula>

36. Uso de acordo com a reivindicação 35, no qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona.

37. Uso de acordo com a reivindicação 35, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona.

38. Uso de acordo com a reivindicação 35, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona.

39. Uso de acordo com a reivindicação 35, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(tiofen-3-il)propan-1-ona.

40. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 45</formula>

41. Uso de acordo com a reivindicação 40, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

42. Uso de acordo com a reivindicação 40, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

43. Uso de acordo com a reivindicação 40, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

44. Uso de acordo com a reivindicação 40, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-3-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

45. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 45</formula>

46. Uso de acordo com a reivindicação 45, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

47. Uso de acordo com a reivindicação 45, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

48. Uso de acordo com a reivindicação 45, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

49. Uso de acordo com a reivindicação 45, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-3-(piridin-4-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

50. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 46</formula>

51. Uso de acordo com a reivindicação 50, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-1 -(piperidin-1 -il)-3-(piridin-4-il)propan-1 -ona.

52. Uso de acordo com a reivindicação 50, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-1-(piperidin-1-il)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona.

53. Uso de acordo com a reivindicação 50, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-1 -(piperidin-1 -il)-3-(piridin-4-il)propan-1 -ona.

54. Uso de acordo com a reivindicação 50, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-1 -(piperidin-1 -il)-3-(piridin-4-il)propan-1 -ona.

55. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 46</formula>

56. Uso de acordo com a reivindicação 55, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

57. Uso de acordo com a reivindicação 55, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

58. Uso de acordo com a reivindicação 55, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-(furan-3-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

59. Uso da reivindicação 55, na qual o composto é (2R,3R)-2- amino-3-(furan-3-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

60. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento pára o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 46</formula>

61. Uso de acordo com a reivindicação 60, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-4-il)propan-1-ona.

62. Uso de acordo com a reivindicação 60, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-(quinolin-4-il)propan-1-ona.

63. Uso de acordo com a reivindicação 60, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3-(quinolin-4-il)propan-1 -ona.

64. Uso de acordo com a reivindicação 60, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3-(quinolin-4-il)propan-1 -ona.

65. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 47</formula>

66. Uso de acordo com a reivindicação 65, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona.

67. Uso de acordo com a reivindicação 65, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3-p-tolilpropan-1 -ona.

68. Uso de acordo com a reivindicação 65, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)-3-p-tolilpropan-1-ona.

69. Uso de acordo com a reivindicação 65, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3-p-tolilpropan-1 -ona.

70. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo, no qual o composto tem a estrutura que se segue: <formula>formula see original document page 47</formula>

71. Uso de acordo com a reivindicação 70, na qual o composto é (2S,3S)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

72. Uso de acordo com a reivindicação 70, na qual o composto é (2S,3R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona.

73. Uso de acordo com a reivindicação 70, na qual o composto é (2R,3S)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

74. Uso de acordo com a reivindicação 70, na qual o composto é (2R,3R)-2-amino-3-(bifenil-4-il)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona.

75. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, no qual o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste em uma agnósia, uma amnésia, uma afasia, uma apraxia, um delírio, uma demência, e um distúrbio de aprendizagem.

76. Uso de acordo com a reivindicação 75, no qual o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste do complexo de demência da AIDS, doença de Binswanger, demência com Lewy Bodies, demência fronto-temporal, enfraquecimento cognitivo suave, demência de multiinfarto, doença de Pick, demência semântica, demência senil e demência vascular.

77. Uso de acordo com a reivindicação 75, no qual o distúrbio de aprendizagem é selecionado a partir do grupo que consiste da síndrome de Asperger, distúrbio do déficit de atenção, distúrbio do déficit de atenção e de hiper-atividade, autismo, distúrbio de desintegração da infância e síndrome de Rett.

78. Uso de acordo com a reivindicação 75, no qual a afasia é uma afasia progressiva não-influente.

79. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, no qual o distúrbio cognitivo está associado com uma doença neurodegenerativa, lesão ao cérebro, distúrbios psiquiátricos ou dor crônica.

80. Uso de acordo com a reivindicação 79, no qual a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, degeneração córtico basal, doença de Creutzfeldt-Jacob, degeneração do lobo fronto-temporal, doença de Huntington, esclerose múltipla, hidrocéfalo de pressão normal, síndrome orgânica crônica do cérebro, doença de Parkinson, doença de Pick, paralisia progressiva supra nuclear e demência senil (do tipo Alzheimer).

81. Uso de acordo com a reivindicação 79, no qual a lesão ao cérebro é selecionada a partir do grupo que consiste em hematoma subdural crônico, concussão, hemorragia intracerebral, encefalite, meningite, septicemia, intoxicação por fármaco e abuso de fármaco.

82. Uso de acordo com a reivindicação 79, no qual os distúrbios psiquiátricos são selecionados a partir do grupo que consiste em distúrbios de ansiedade, distúrbios de dissociação, distúrbios do humor, esquizofrenia e distúrbios "somatoform" e fictícios.