RU2491931C2 - Способы лечения тревоги - Google Patents

Способы лечения тревоги Download PDF

Info

Publication number
RU2491931C2
RU2491931C2 RU2010105135/15A RU2010105135A RU2491931C2 RU 2491931 C2 RU2491931 C2 RU 2491931C2 RU 2010105135/15 A RU2010105135/15 A RU 2010105135/15A RU 2010105135 A RU2010105135 A RU 2010105135A RU 2491931 C2 RU2491931 C2 RU 2491931C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
anxiety
compound
alkyl
disorder
compounds
Prior art date
Application number
RU2010105135/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010105135A (ru
Inventor
Джон Е. ДОНЕЛЛО
Лорен М.Б. ЛУРС
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2010105135A publication Critical patent/RU2010105135A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2491931C2 publication Critical patent/RU2491931C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложен способ лечения тревоги с помощью введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, имеющего формулу, выбранную из нижеприведенных (варианты) или его фармацевтически приемлемой соли. Показано значительное (по сравнению с диазепамом и буспироном) снижение тревожности у животных через 60 мин после введения заявленных соединений. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022

Description

Перекрестные ссылки
В данной заявке на изобретение испрашивается приоритет по заявке на патент США №60/950144, поданной 17 июля 2007 года, включенной здесь путем ссылки.
Предложен способ лечения тревоги путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения следующей формулы:
Figure 00000001
где Х представляет собой СН2 или CH2-CH2,
А представляет собой арил или гетероарил, имеющий 0, 1, 2 или 3 атома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О,
где А имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из от 0 до 8 атомов углерода, от 0 до 3 атомов кислорода, от 0 до 3 атомов галогена, от 0 до 2 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы, и от 0 до 24 атомов водорода.
Подробное описание изобретения
Тревога
"Тревога" относится к эмоциональному состоянию опасения или другого беспокойства, которое причиняет страдание или каким-либо образом не приятно человеку. Оно представляет собой главную особенность различных тревожных расстройств, включающих, например, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, фобические расстройства и стрессовые расстройства. Тревога также может сопутствовать другим психическим расстройствам, таким как смешанная депрессия, связанная с чувством неполноценности, или может представлять собой их симптом, такой как при предменструальном дисфорическом синдроме. Тревога также может сопутствовать состояниям, отличающимся от тревожных расстройств, таким как, например, болезнь Альцгеймера или фибромиалгия.
Генерализированное тревожное расстройство характеризуется чрезмерной тревогой, часто после несильной провокации. Предметом тревоги часто бывает более чем один объект (например, финансы и здоровье), и они меняются с течением времени. Часто это сопровождается одним или более чем одним физическим симптомом, такими как утомление, головные боли, мышечное напряжение, мышечные боли, затрудненное глотание, дрожь, судороги, раздражительность, потоотделение, прилив крови, беспокойство и трудность концентрирования.
Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется навязчивыми идеями (такими как боязнь заражения, боязнь летать) или порывами (такими как причинить вред другим), или желанием вести себя определенным образом, чтобы уменьшить тревогу, спровоцированную такими идеями и порывами. Такое желание часто включает повторяющиеся действия, такие как повторяющееся мытье рук, пересчет или повторение конкретной фразы, а также может быть, а может не быть заметным другим.
Панические приступы характеризуются сильным, часто спонтанным приступом тревоги, сопровождающимся одним или более чем одним когнитивным или соматическим симптомом. Когнитивные симптомы включают боязнь смерти, боязнь сойти с ума или потерять контроль, чувство нереальности, неизвестности или оторванности от окружающего мира. Соматические симптомы включают боль в груди или дискомфорт, головокружение, потерю сознания, чувство удушья, приливы крови или озноб, тошноту или дискомфорт в брюшной области, онемение или покалывающее ощущение, учащенное сердцебиение или усиленную частоту сердечных сокращений, чувство нехватки воздуха или удушья, потоотделение, а также дрожь или встряхивание. Панические приступы могут происходить спонтанно, или могут случаться в связи с другими тревожными расстройствами; человек, страдающий клаустрофобией, например, может испытать приступ паники при входе в лифт. Паническое расстройство происходит, когда человек испытывает повторяющиеся приступы паники.
Фобические расстройства характеризуются сильным и иррациональным страхом определенных ситуаций или объектов, часто сопровождаются избеганием причины страха. Существует два типа: общий и специфический. Общие фобии включают агорафобию и социофобию. Агорафобия представляет собой страх попасть в ловушку в ситуации или месте без возможности спасения или помощи; например, человек может бояться находиться в кино или ездить на автобусе. Социофобия представляет собой тревогу, спровоцированную определенными социальными ситуациями. Индивидуумы с такой фобией часто боятся, что будет иметь место нерешительность или унижение, если они не поведут себя соответствующим образом, и что симптомы тревоги - потливость, покраснение, дрожание голоса, и т.д. - станут заметными, приведут к дальнейшей нерешительности и унижению.
При специфических фобиях источник тревоги представляет собой специфический объект, такой как животные (зоофобия), грозы (астрафобия и бронтофобия), или кровь (гемофобия); или источник представляет собой специфическую ситуацию, такую как оказаться на высоте (акрофобия) или оказаться в замкнутом пространстве (клаустрофобия).
Стрессовые расстройства, в общем, подразделяют на типы: острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Острое стрессовое расстройство происходит после того, как человек стал очевидцем или испытал сам травматическое событие; симптомы, помимо других, включают возвратные воспоминания события, повышенное возбуждение, неэмоциональность, и/или амнезию. Острое стрессовое расстройство длится недолго, обычно четыре или менее недель. Большая продолжительность симптомов часто говорит о посттравматическом стрессовом расстройстве. Посттравматическое стрессовое расстройство характеризуется возвращающимися частыми, нежелательными воспоминаниями травматического события, ночными кошмарами, чувствами депрессии или вины, а также неэмоциональностью.
Расстройства, описанные здесь, могут вредить функциональной активности человека. Но не обязательно; соединения по изобретению можно применять для лечения тревоги, даже, если она не сильная. Человека со случайными приступами паники, например, можно лечить соединениями по изобретению, даже если человек не страдает паническим расстройством; человеку не нужно терпеть повторяющиеся приступы паники, или становиться нетрудоспособным из-за них до начала лечения соединениями по настоящему изобретению. Также пациента, страдающего от мягкой формы острого стрессового расстройства, можно лечить соединениями по изобретению; нет нужды ждать прогрессирования острого расстройства в посттравматическое стрессовое расстройство. Важно то, что человек, стремящийся к лечению тревоги, находит ее неприятной и желает ее ослабить и/или предотвратить ее наступление.
Соединения по изобретению
Способ по изобретению включает введение пациенту соединений следующей формулы:
Figure 00000001
где Х представляет собой СН2 или CH2-CH2,
А представляет собой арил или гетероарил, имеющий 0, 1, 2 или 3 атома, выбранных из группы, состоящей из N, S и О,
где А имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из от 0 до 8 атомов углерода, от 0 до 3 атомов кислорода, от 0 до 3 атомов галогена, от 0 до 2 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы, и из от 0 до 24 атомов водорода.
Используемый здесь "арил" обозначает любое кольцо или систему колец, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо.
Используемый здесь "гетероарил" обозначает ароматическое кольцо, в котором 0, 1, 2 или 3 атома в кольце представляют собой N, S или О; он включает, например, пиридинил, тиенил и фурил.
Заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей, имеющие ограничения, определенные здесь, включают, но не ограничиваются, следующими:
нециклический углеводородный остаток (гидрокарбил), обозначающий группировку, состоящую только из углерода и водорода, включающую, но не ограничивающуюся,
а. алкил, обозначающим нециклический углеводородный остаток, не имеющий двойных или тройных связей, включающий, но не ограничивающийся,
i) линейный алкил, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.,
ii) разветвленный алкил, например, изопропил, трет-бутил, а также другие разветвленные изомеры бутила, разветвленные изомеры пентила и т.д.,
iii) циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., которые дополнительно можно объединять с другими циклоалкильными или фенильными заместителями;
iv) комбинации линейного, разветвленного и/или циклоалкила;
б. алкенил, например, нециклический углеводородный остаток, имеющий 1 или более чем одну двойную связь, включающий линейный, разветвленный или циклоалкенил;
в. алкинил, например, нециклический углеводородный остаток, имеющий 1 или более чем одну тройную связь, включающий линейный или разветвленный алкинил;
г. комбинации алкила, алкенила и/или алкинила;
алкил-CN, такой как -CH2-CN, -(CH2)2-CN; -(СН2)3-CN, и т.п.;
гидроксиалкил, т.е. алкил-ОН, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и подобные;
эфирные заместители, включающие -O-алкил, алкил-O-алкил и т.п.;
гидроксиалкиловый эфир, такой как -СООН,
тиоалкильные и тиоэфирные заместители, включающие -S-алкил, алкил-S-алкил и т.п.;
аминозаместители, включающие -NH2, -NH-алкил, -N-алкил1 алкил2 (т.е. алкил1 и алкил2 представляют собой одинаковые или разные, но оба соединены с N), алкил-NH2, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил1 алкил2 и т.п.;
аминоалкил, обозначающий алкиламин, такой как аминоэтил (-СН2-амин), аминоэтил и т.п.;
эфирные заместители, включающие -CO2-алкил, -CO2-фенил и т.д.;
другие карбоновые заместители, включающие альдегиды, кетоны, такие как ацил (т.е.
Figure 00000002
), и т.п.; в частности, предполагаются ацетильные, пропионильные и бензоильные заместители;
фенил и замещенный фенил; фенил и замещенный фенил могут необязательно быть конденсированными с другим фенильным или циклоалкильным заместителем;
фторуглероды и гидрофторуглероды, такие как -CF3, -CH2CF3, и т.д.;
-CN; и
-F, -Cl, -Br или -I.
Также возможны комбинации вышеописанных заместителей, в соответствии с определенными ограничениями.
Заместители должны быть достаточно стабильными для хранения в емкости при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферы в течение, по меньшей мере, 12 часов, или достаточно стабильными для применения для любой цели, предложенной здесь.
Если заместитель представляет собой соль, например, карбоновой кислоты или амина, то противоион указанной соли, т.е., ион, который не связан ковалентно с остатком молекулы, не принимают во внимание для назначения ряда тяжелых атомов в заместителе. Таким образом, например, соль − C O 2 − N a +
Figure 00000003
 представляет собой стабильный заместитель, состоящий из 3 тяжелых атомов, т.е. натрий не принимают во внимание. В другом примере соль − N H ( M e ) 2 + C l −
Figure 00000004
 представляет собой стабильный заместитель, состоящий из 3 тяжелых атомов, т.е. хлор не принимают во внимание.
В одном из воплощений А представляет собой пиридинил, означая, что предусмотрены соединения со структурами такими, как приведенные ниже. В этих структурах R1, R2 и R3 представляют собой заместители, как здесь определено:
Figure 00000005
Figure 00000006
.
В другом воплощении А представляет собой тиенил, означая, что предусмотрены соединения со структурами, такими, как приведены ниже. В этих структурах R1 и R2 представляют собой определенные здесь заместители:
Figure 00000007
Figure 00000008
.
В другом воплощении А представляет собой фурил, обозначая, что предусмотрены соединения со структурами, такими как приведены ниже. В этих структурах R1, R2 и R3 представляют собой определенные здесь заместители:
Figure 00000009
Figure 00000010
.
В одном воплощении каждый заместитель представляет собой независимый алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.
В другом воплощении А является незамещенным или имеет изопропильный заместитель.
В другом воплощении каждый заместитель В представляет собой -F, -Cl, -СН3 или -CF3.
В другом воплощении А представляет собой пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиримидинил, пиразолил, хинолинил или пиразинил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя.
Если не указано иное, то ссылка на соединение включает фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, а также нековалентные химические комплексы с описанной структурой или химическим наименованием.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль родительского соединения, которая подходит для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образоваться in vivo как результат введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль включает одну или более чем одну ионную форму соединения, такую как конъюгированная кислота или основание, ассоциированное с одним или более чем одним соответствующим противоионом. Соли могут образовываться из или включать в себя одну или более чем одну депротонированную кислотную группу (например, карбоновые кислоты), одну или более чем одну протонированную основную группу (например, амины), или обе (например, цвиттерионы).
Фармацевтически приемлемые соли кислотных функциональных групп могут быть получены из органических или неорганических оснований. Соль может содержать одно- или поливалентный ион. Особенный интерес представляют неорганические ионы, литий, натрий, калий, кальций и магний. Могут быть получены вместе с аминами, в частности солями аммония, органические соли, такие как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Соли также могут получать с кофеином, трометамином и сходными молекулами. Соляная кислота или какая-либо другая фармацевтически приемлемая кислота может образовывать соль с соединением, которое содержит основную группу, такую как амин или пиридиновое кольцо.
Пролекарство представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения. Хотя без ограничения объема изобретения превращение может осуществляться путем гидролиза эфирной группы или какой-либо другой биологически нестойкой группы. В общем, но не обязательно, пролекарство неактивно или менее активно, чем терапевтически активное соединение, в которое оно превращается. Предусматриваются эфирные пролекарства предложенных здесь соединений. Эфир может быть получен из карбоновой кислоты С1 (т.е., терминальной карбоновой кислоты природного простагландина), или эфир может быть получен из функциональной группы карбоновой кислоты на другой части молекулы, такой как фенольное кольцо. Без ограничения эфир может представлять собой алкильный эфир, ариловый эфир или гетероариловый эфир. Термин «алкил» имеет значение, в общем понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к линейным, разветвленным или циклическим алкильным группировкам. Особенно пригодны C1-6 алкильные эфиры, где алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 углеродных атомов и включает, но не ограничена ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентиловые изомеры, гексиловые изомеры, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, и т.д.
Таутомеры представляют собой изомеры, которые находятся в динамическом равновесии друг с другом. Они часто, но не обязательно, включают перенос протона, атома водорода или гидридного иона. Например, предусмотренные здесь структуры включают, но не ограничены ими, таутомерные формы, представленные ниже:
Figure 00000011
В случае, когда стереохимия точно не обозначена, структура включает каждый возможный стереоизомер как чистый, так и в любой возможной смеси.
Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличающиеся от тех, которые могут быть получены в ходе описанных здесь практических способов. Например, альтернативные твердые формы могут представлять собой полиморфы, различные типы аморфных твердых форм, стекол и подобные.
Нековалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образовываться между соединением и одним или более чем одним дополнительным химическим веществом, которое не включает взаимодействие ковалентных связей между соединением и дополнительными химическими веществами. Они могут иметь, а могут и не иметь, специфическое соотношение между соединением и дополнительными химическими веществами. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и т.п.
Способы получения соединений по изобретению описаны, например, в заявке на патент США №60/647271, описание которой включено здесь путем ссылки.
Композиции, пригодные для способа по изобретению, могут дополнительно включать эксципиент. Такой эксцпипент может представлять собой носитель или разбавитель; его обычно смешивают с активным соединением, или разводят им или помещают в него активное соединение. В качестве разбавителя носитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как эксципиент или разбавитель для активного соединения. Препараты также могут включать увлажнители, эмульгаторы, консерванты, подсластители и/или ароматизаторы.
Способы лечения
Соединения, описанные здесь, можно применять для лечения пациентов, страдающих от тревоги.
Используемое здесь «лечение» обозначает оказание медицинской помощи. Оно включает, например, введение соединения по изобретению для предотвращения приступа тревоги, смягчения ее тяжести, а также для предотвращения ее рецидивов.
Соединения по изобретению можно вводить в фармацевтически эффективных количествах. Такие количества в норме представляют собой минимальные дозы, необходимые для достижения желаемого терапевтического эффекта; при лечении тревоги это количество будет приблизительным, что необходимо для устранения тревоги или снижения ее до допустимых уровней. Такие количества в общем эффективны для предотвращения тревоги, хотя меньшие количества также можно применять для этих целей. Для взрослых людей эффективные количества в общем находятся в пределах 0,1-5,000 мг/сутки, но более предпочтительно, в пределах от 1 до 3000 мг/сутки, от 10 мг до 500 мг/сутки, от 500 до 1000 мг/сутки, от 1000 до 1500 мг/сутки, от 1500 до 2000 мг/сутки, от 2000 до 2500 мг/сутки или от 2500 до 3000 мг/сутки. Действительное вводимое количество соединения в каждом отдельном случае определяет врач, принимающий в расчет относящиеся к делу обстоятельства, такие как тяжесть тревоги, возраст и массу пациента, общее физическое состояние пациента и способ введения.
Соединения полезны при лечении тревоги у млекопитающего, в частности у человека.
Пациенту можно давать соединение перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и т.п. Другие способы могут быть желательными или необходимыми, в особенности, если пациент страдает от тошноты. Такие другие способы могут включать, например, трансдермальный, внутрибрюшинный, парентеральный, подкожный, интраназальный, интратекальный, внутримышечный, внутривенный и интраректальный способы введения.
Примеры
Тест в приподнятом крестообразном лабиринте
В приподнятом крестообразном лабиринте (ЕРМ) исследуют инстинктивный ответ на тревогу у грызунов на открытых пространствах, и их последующее стремление избегать таких мест. Тестирование мышей проводили в непрозрачном пластиковом лабиринте в форме знака «плюс». Лабиринт устанавливали на столе на высоте приблизительно 40 дюймов от пола, и сам по себе лабиринт составлял 40 см в высоту. Все четыре рукава лабиринта были равной длины, по 30,5 см каждый. Центральный участок лабиринта составлял площадь в 5 квадратных см. Два (Северный/Южный) рукава лабиринта имели стенки 15,25 см в высоту, окружающие целый рукав, за исключением центрального участка "плюса". Другие два рукава (Восточный/Западный) представляли собой открытые с всего лишь 0,3 см губой, окружающей край, создавая «зрительный обрыв» со всех трех открытых сторон. Каждый рукав составлял 5 см в ширину.
ЕРМ тестирование проводили в течение 60 минут с последующим внутрибрюшинным (i.p.) или пероральным (р.о.) введением исследуемого соединения. Для i.p. введения соединения разводили в H2O и давали в объеме 1 мл/кг массы организма с помощью инъекции во внутрибрюшинную полость. Для р.о. введения соединения разводили в H2O и давали в объеме 1 мл/кг массы тела с использованием 1,5 дюймовой иглы зонда в 25-гейдж, которую медленно вводили через глотку в желудок. Тестирование продолжалось в течение пяти минут. Животное помещали в центр лабиринта, мордой к закрытому рукаву и позволяли свободно исследовать лабиринт в течение полных 5 минут. Подсчитывали количество заходов в открытые и закрытые рукава, а также время (в секундах), проведенное в открытых рукавах. Эту последнюю переменную (время в открытых рукавах) обычно применяют в качестве первой зависимой переменной при этом задании, и эта переменная представлена в Таблице 1. Контрольные (обработанные разбавителями) животные обычно не делают более чем 1-3 захода в открытые рукава, и проводят приблизительно 10-20 секунд всего в этих рукавах.
Транквилизаторные соединения, такие как диазепам или буспирон, повышают число заходов в открытые рукава и время, проведенное в открытых рукавах. Эти данные также представлены в Таблице 1, ниже, в качестве положительных контрольных данных.
Таблица 1
Эффекты соединений по изобретению в приподнятом крестообразном лабиринте; соединения вводили внутрибрюшинно, за исключением соединений, помеченных звездочками, которые вводили перорально (последняя доза разбавителя и соединения С, Н и I)
Соединение Лечение Доза Время после дозы (мин) Время на открытом участке (с)
ddH2O Разбавитель 0 60 10,7±5,1
ddH2O Разбавитель 0 60 24,65±5,7
ddH2O Разбавитель 0 60 15,56±3,6
ddH2O Разбавитель * 0 60 12,0±3,0
Figure 00000012
 Диазепам 0,5 15 48,9±11,3
  Диазепам 1 15 63,0±6,8
  Диазепам 1,5 15 79,5±11,0
  Диазепам 3 15 89,6±34,5
Figure 00000013
 Буспирон 10 30 50,4±5,2
Figure 00000014
 Соединение А 10 60 96,41±19,03
Figure 00000015
 Соединение В 1 60 60,09±9,17
Figure 00000016
 Соединение В 10 60 39,52±12,13
Figure 00000017
 Соединение С* 10 60 71,2±12,5
Figure 00000018
 Соединение D 10 60 48,34±15,6
Figure 00000019
 Соединение Е 10 60 47,44±15,6
Figure 00000020
 Соединение F 10 60 79,94±18,22
Figure 00000021
 Соединение G 10 60 70,97±7,66
Figure 00000022
 Соединение Н* 10 60 62,4±7,4
Figure 00000023
 Соединение I* 10 60 86,3±9,4

Claims (3)

1. Способ лечения тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, имеющего формулу, выбранную из
Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, где тревога ассоциирована с общим тревожным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, паническим расстройством, фобическим расстройством, острым стрессовым расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством или смешанной депрессией, связанной с чувством неполноценности.
3. Способ лечения тревоги, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2010105135/15A 2007-07-17 2008-07-08 Способы лечения тревоги RU2491931C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95014407P 2007-07-17 2007-07-17
US60/950,144 2007-07-17
PCT/US2008/069428 WO2009012082A1 (en) 2007-07-17 2008-07-08 Methods for treating anxiety

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010105135A RU2010105135A (ru) 2011-08-27
RU2491931C2 true RU2491931C2 (ru) 2013-09-10

Family

ID=39810180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010105135/15A RU2491931C2 (ru) 2007-07-17 2008-07-08 Способы лечения тревоги

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8211917B2 (ru)
EP (1) EP2175850B1 (ru)
JP (1) JP2010533720A (ru)
KR (1) KR20100047261A (ru)
CN (1) CN101778628B (ru)
AU (1) AU2008276278A1 (ru)
BR (1) BRPI0813832A2 (ru)
CA (1) CA2693369A1 (ru)
ES (1) ES2621160T3 (ru)
NZ (1) NZ582874A (ru)
RU (1) RU2491931C2 (ru)
WO (1) WO2009012082A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2595519C (en) 2005-01-26 2013-10-29 Allergan, Inc. Methods of using as analgesics 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
IN2012DN01209A (ru) 2009-07-17 2015-04-10 Allergan Inc
BR112012006070A2 (pt) 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar distúrbios convulsivos.
JP2013505247A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 消化管運動障害を治療するための組成物および方法
AU2010295695A1 (en) 2009-09-16 2012-04-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating spasticity
ES2659271T3 (es) * 2012-10-15 2018-03-14 Orion Corporation Método veterinario para aliviar la aversión al ruido

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2246300C2 (ru) * 1995-06-07 2005-02-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Соединения, активные при новом сайте на оперируемых рецептором кальциевых каналах, применимые для лечения неврологических нарушений
US20070072857A1 (en) * 2003-07-22 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2235092C2 (ru) * 1997-12-04 2004-08-27 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
US6835831B2 (en) 2001-11-26 2004-12-28 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
ES2282986T3 (es) * 2004-01-06 2007-10-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de triaza-ciclopenta(cd)indeno.
CA2595519C (en) 2005-01-26 2013-10-29 Allergan, Inc. Methods of using as analgesics 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US8623891B2 (en) * 2007-03-06 2014-01-07 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008109286A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
US8173683B2 (en) * 2007-03-06 2012-05-08 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
WO2008109287A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2246300C2 (ru) * 1995-06-07 2005-02-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Соединения, активные при новом сайте на оперируемых рецептором кальциевых каналах, применимые для лечения неврологических нарушений
US20070072857A1 (en) * 2003-07-22 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WALF A.A. et al. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat. protoc. 2007; 2(2):322-8 [онлайн] [найдено 2012-05-18] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 17406592). *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2175850B1 (en) 2017-01-11
WO2009012082A1 (en) 2009-01-22
US20100197730A1 (en) 2010-08-05
ES2621160T3 (es) 2017-07-03
NZ582874A (en) 2012-06-29
RU2010105135A (ru) 2011-08-27
US8211917B2 (en) 2012-07-03
EP2175850A1 (en) 2010-04-21
CA2693369A1 (en) 2009-01-22
JP2010533720A (ja) 2010-10-28
AU2008276278A1 (en) 2009-01-22
BRPI0813832A2 (pt) 2015-01-06
CN101778628B (zh) 2013-02-06
CN101778628A (zh) 2010-07-14
KR20100047261A (ko) 2010-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2491931C2 (ru) Способы лечения тревоги
CN105120866A (zh) 与毒性醛相关的疾病和治疗
JPS62249923A (ja) パ−キンソン病、うつ病、ナルコレプシ−および脳器官精神症候群の抑制用薬剤およびその製造方法
RU2000102359A (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противораковым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противораковый агент и производное гидроксамовой кислоты
RU2003101319A (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противоопухолевым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противоопухолевый агент и производное гидроксамовой кислоты
TW577740B (en) The use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males
JP2010520154A (ja) 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
JPS5841821A (ja) 最少化された胃の損傷を示す抗炎症組成物
Iliodromitis et al. Oral nicorandil recaptures the waned protection from preconditioning in vivo
SK12372001A3 (sk) Použitie pde4 špecifického inhibítora a spôsob profylaxie a liečby copd
KR20010102219A (ko) 알쯔하이머성 치매를 치료하기 위한 데스옥시페가닌의 용도
US20230390223A1 (en) Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders
WO2020221274A1 (zh) 二氨基嘧啶类化合物治疗咳嗽的方法
WO2022087174A1 (en) Intranasal administration of suramin for treating nervous system disorders
ES2226289T3 (es) Loratadina para uso como antiarritmico.
WO1990011080A1 (fr) Medicament ameliorant les fonctions cerebrales
GB2189703A (en) Vinpocetine
US20220323472A1 (en) Anti-parasitic compounds for the treatment and prevention of viral diseases
HUP0105469A2 (hu) Pirroloazepineket tartalmazó gyógyászati készítmények claudicatio intermittens kezelésére
RU2023135650A (ru) Производные 3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и способы их применения
KR101757003B1 (ko) 인지 장애를 치료하기 위한 콜린에스테라아제 저해물질을 포함한 조성물
JP2024532288A (ja) 抗プリン作動薬を用いて神経系障害を処置するための方法
WO2021207486A1 (en) Treatments
JPWO2022086958A5 (ru)
JPS60208907A (ja) 毛髪成長刺激剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140709