JP5042040B2 - 鎮痛活性および/または免疫賦活活性を有する1−アリール−1−ヒドロキシ−2,3−ジアミノ−プロピルアミン、1−ヘテロアリール−1−ヒドロキシ−2,3−ジアミノ−プロピルアミンおよび関連化合物 - Google Patents
鎮痛活性および/または免疫賦活活性を有する1−アリール−1−ヒドロキシ−2,3−ジアミノ−プロピルアミン、1−ヘテロアリール−1−ヒドロキシ−2,3−ジアミノ−プロピルアミンおよび関連化合物 Download PDFInfo
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Description
L−セリンのGarnerアルデヒドを出発物質とする(1S,2S)−トレオ−および(1R,2S)−エリトロ−1−フェニル−2−パルミトイルアミノ−3−N−モルホリノ−1−プロパノール(PPMP)の合成は、Nishida, A., Synlett, 4, 389-390, 1998に記載されている。
エナンチオマー的に純粋なD−トレオ−エチレンジオキシ−P4およびD−トレオ−p−メトキシ−P4の合成は、Husain A. and Ganem B., Tetrahedron Lett., 43, 8621-8623, 2002に記載されている。鍵となる工程は、GarnerアルデヒドへのアリールGrignard試薬の高度のsyn−選択的付加である。
R1は、Hまたは1個〜6個の炭素のアルキルであり、
R2は、H、1個〜6個の炭素のアルキルであるか、R1およびR2の基が、窒素と一緒になって、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の4、5、6または7員環を形成し、当該4、5、6または7員環は、ハロゲン、COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、シアノでまたは1個〜6個のアルキル基を有するアルキル基で所望により置換されており、
R3は、H、1個〜20個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が1個〜4個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、3〜6炭素のシクロアルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1個〜6個の炭素のアルキル、1個〜6個の炭素のアルコキシおよび1個〜6個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される1個〜3個の基で所望により置換されているか、R3は、CO−R7またはCO−O−R7であり、但し、R7は、H、1個〜20個の炭素のアルキル、ベンジル、NH2基でもしくはアルキル基が1個〜6個の炭素を有するNHCOOアルキル基またはNH−COアルキル基で置換されている1個〜20個の炭素のアルキルであるか、またはR7は、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであってアルキル部分が分岐または分岐していない1個〜4個の炭素を有しており、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、1個〜6個の炭素のアルキル、1個〜6個の炭素のアルコキシおよび1個〜6個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される1個〜3個の基で所望により置換されており;
R4は、H、1〜6炭素のアルキルまたはCO−R8(ここでR8は1〜6炭素のアルキルである)であり;
波線はRまたはS配置を有する炭素に結合した結合を示し、および
R10は、式(i)および(ii)からなる群から選択され
R5およびR6は、独立にH、1〜6炭素のアルキル、ハロゲン、1〜6炭素のアルコキシであるかまたはR5およびR6基がそれらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、炭素環は環に5または6原子を有し、複素環は環に5または6原子を有し、へテロ原子はN、OおよびSから独立に選択される1〜3個を有し、
該炭素環または複素環は、1〜6個のR9で置換されていてもよいR5およびR6により形成され、R9は独立に、ハロゲン、1〜6炭素のアルキル、1〜6炭素のアルコキシから選択され、
但し、
R10が式(ii)を有するとき、式1は、R4が水素でR1およびR2が窒素と一緒になってモルホリンまたはピロリジン環を形成しR5およびR6がいずれもHであるかまたはR5およびR6の一方がOCH3で他方がHである化合物は包含しない]
で示される化合物に関し、本発明はまた、該化合物の製薬的に許容し得るすべての塩に関する。
本発明の新規な化合物は、哺乳動物において、鎮痛活性および/または免疫賦活活性を有する。背景技術に記載した化合物のいくつかは、当技術分野においては、それ自体が既知であるが、本発明の発明者らによって、哺乳動物において鎮痛効果も示すことが発見された。本発明の発明者らの知る限りにおいては、これらの既知の化合物の鎮痛活性または免疫賦活性の生物学的活性は、今回発見されるまでは知られていなかった。
本発明の化合物を薬学的有効量で投与することができる。通常、そのような投与量は、所望の治療効果を達成するために必要とする最少の用量である。慢性疼痛の治療においては、この量は、およそ、疼痛によって生じる不快感を低減させるのに必要とする量であろう。一般に、ヒト成人では、そのような用量は、0.1〜5000mg/日の範囲であり、より好ましくは、1〜3000mg/日の範囲であり、さらにより好ましくは、10〜1000mg/日の範囲である。しかし、所与の症例において投与する化合物の実際の量は、疼痛の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、疼痛の原因、ならびに投与経路など、関連する状況を考慮して医師が決定するものとする。
本発明の化合物を以下の実験例に記載する合成方法、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験的方法の変法を利用して合成することができる。
Advance 300分光計(Bruker製)を用いて、室温で1H NMRスペクトルを記録した。Waters 2525ポンプ、Waters 2696フォトダイオードアレイ検出器およびXTerraカラム(Part. No.186000482、5μm、C18、4.5×50mm)を備えるWaters Autopurification Systemを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、化合物を分析した。使用したHPLC法では、7分間で、溶媒Bの濃度を5%から100%に変化させた。溶媒Aは、0.05%TFAを有する水であり、溶媒Bは、0.05%TFAを有するCH3CNであった(方法A)。Buchi B−545型融点測定装置を用いて、融点を測定したが、補正はしなかった。反応生成物を単離するために、回転式真空蒸発器を使用して溶媒を蒸発させて除去した。水浴の温度は、40℃以下とした。
本発明の化合物を一般的な意味では直下に、さらにより詳細には本出願の実験例の項に記載する合成法を利用することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験例の方法の変法によって合成することができる。
D−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール二塩酸塩、化合物4の製造
(R)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート、EBE06044B
2,3−ジブロモプロピオン酸メチル(25mL、198mmol)のトルエン溶液(5℃)にトリエチルアミン(55mL、0.39mmol)のトルエン溶液(100mL)を加えた。5分間攪拌した後、(S)−(1)−フェネチルアミン(25mL、198mmol)のトルエン溶液(100mL)を滴加した。懸濁液を3時間還流した後冷却し、濾過し、揮発性成分を減圧下で留去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル950g、シクロヘキサン中0〜20%EtOAcのグラジェント)により精製して(S)−メチル1−(S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレートEBE06044Aを黄色の油(17.31g、43%の収率)として、および(R)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレートEBE06044Bを黄色の油(15.14g、37%の収率)として得た。
Rf:EBE06044A=0.5;Rf:EBE06044B=0.35(EtOAc:シクロヘキサン=25:75). 1H−NMR(CDCl3,δ)EBE06044A:1.47(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.60(d,1H,J=6.4Hz,CH),2.13(d,1H,J=2.6Hz),2.21(dd,1H,J=3.2Hz,J=6.4Hz),2.54(q,1H,J=6.6Hz),3.75(s,3H,OCH3)7.23−7.40(m,5H,ArH)
1H−NMR(CDCl3,δ)EBE06044B:1.46(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.79(d,1H,J=6.6Hz,CH),2.08(d,1H,J=3.11Hz,6.6Hz),2.34(dd,1H,J=3.1Hz,J=1.0Hz),2.56(q,1H,J=6.6Hz),3.67(s,3H,OCH3)7.24−7.36(m,5H,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ)EBE06044B:23.5,35.0,36.9,52.2,69.8,126.5,127.2,128.5,143.6,171.1
HPLC:方法A,検出(254nm),EBE06044B RT=6.11min,ピーク面積92.9%
250mL容の丸底フラスコに無水THF(100mL)およびLiAlH4(2.77g,73.1mmol)を入れた。懸濁液を0℃で攪拌しながら、(S)−メチル1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレートEBE06044B(10.0g,48.7mmol)のTHF溶液(50mL)を20分間かけて滴加した。滴加漏斗をTHF(2×3mL)で洗浄して0℃にて20分反応させた。反応混合物を0℃に保ち、KOH溶液(10%,20mL)を20分間滴加した(発熱に注意)。混合物を25℃で0.5時間攪拌し、白色の沈殿をセライトパッドの濾過により除き、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄した。集めた有機の濾液をNaH2PO4で洗浄し、水層をEt2O(3×30mL)で抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノールEBE06046を白色の固体として得た(10.4g,90%の収率)。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.43(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.49(d,1H,J=6.5Hz,CH),1.65−1.71(m,1H,CH),1.92(d,1H,J=3.5Hz,NCH),2.26(s,1H,OH),2.53(q,1H,J=6.6Hz,NCH),3.32−3.37(m,1H,OCH2),3.56(m,1H,OCH2),7.23−7.35(m,5H,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):22.9,31.4,39.3,62.5,69.4,126.6,127.3,128.6,144.5
250mL容の三口の丸底フラスコに低温の温度計と均等な滴加漏斗2個を取り付けた。一方を窒素ラインに繋ぎ((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノールEBE06046(7.0g,39.5mmol)のCH2Cl2溶液(75mL)を入れ、もう一方にDMSO(9.25g,118.5mmol)のCH2Cl2溶液(11mL)を入れた。N2下、−78℃の塩化オキサリル(7.5g,59.3mmol)のCH2Cl2溶液(90mL)に、20分間DMSO溶液を滴加し20分間攪拌した。EBE06046(7.0g,39.5mmol)のCH2Cl2溶液(75mL)を50分間かけて滴加した後、滴加漏斗にDIEA(42.6mL,237mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)を加え、反応混合物を−45℃で30分間攪拌した。DIEA溶液を5分間かけて−78℃の反応混合物に加え、反応物を室温に加温した。反応混合物をH2O(3×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、留去した。得られた粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0−20%[v/v]EtOAcグラジェント)により精製して(R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルバルデヒドEBE06048を黄色の油として得た(5.59g,81%の収率)。
Rf:EBE06048:0.3(EtOAc:シクロヘキサン=20:80). 1H−NMR(CDCl3,δ):1.47(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.94(d,1H,J=6.7Hz,NCH2),2.08(dt,J=2.9Hz,J=6.4Hz,NCH),2.37(d,1H,J=2.6Hz,NCH2),2.61(q,1H,J=6.6Hz,NCH),7.20−7.38(m,5H,ArH),8.92(d,1H,J=6.2Hz)
13C−NMR(CDCl3,δ):22.7,32.1,43.2,68.1,125.5,126.5,127.6,142.4,198.7
窒素下−78℃のブロモベンゼン(4.93g,31.4mmol)のTHF(125mL)溶液にt−BuLi(ペンタン中1.7M,50mL)を加えた。混合物を室温にて0.5時間攪拌した。混合物を−78℃に冷却し、−78℃の(R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルバルデヒドEBE06048(2.5g,14.3mmol)のTHF(16.7mL)溶液を滴加した。反応混合物H2O(20mL)で処理し、有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮して残留物を得、これをシクロヘキサン中0〜20%[v/v]EtOAcグラジェントを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)−フェニル((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノールEBE06066(3.13g,86%の収率)を得た。
Rf:=0.3(EtOAc:シクロヘキサン=20:80). 1H−NMR(CDCl3,δ):1.47(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.57(d,1H,J=6.5Hz,CH),1.79(dt,1H,J=3.5Hz,J=8.7Hz,CH),2.04(d,1H,J=3.5Hz,OCH),2.35(bs,1H,OH),2.53(q,1H,J=6.5Hz,CH),4.23(d,1H,J=5.7Hz,OCH),7.07−7.13(m,2H,ArH),7.16−7.20(m,3H,ArH),7.24−7.34(m,5H,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):22.4,32.0,44.6,69.4,74.1,125.8(2xC),126.9(2xC),127.3,127.6,128.2(2xC),128.7(2xC),142.0,144.2
[α]22 D=−71.53(c=0.59,CHCl3)
室温の(R)−フェニル((R)−1−((S)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−イル)メタノールEBE06066(1.5g,5.92mmol)のCH3CN(19mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(3.55g,17.8mmol)を加えた。この溶液を2時間攪拌し、モルホリン(1.032g,11.84mmol)を加えた。2時間還流した後、反応混合物を塩酸(1M)で処理してpH=1にし、10分間攪拌した。NaHCO3をゆっくりと加えてpH=9とし、生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過して留去した後、褐色の粗製の油を得、これをEtOAc中0−20%[v/v]MeOHのグラジェントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してD−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールEBE06068A(0.831g,42%)を淡褐色の固体として得た。D−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールEBE06068A(0.100g,0.294mmol)のエタノール(1mL)溶液に、HCl(0.8M,0.816mL)のEtOH溶液を加えた。揮発性成分を留去してD−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール二塩酸塩化合物5を白色の固体(0.125g,100%)として得た。
Rf:0.3(MeOH:EtOAc=20:80)EBE06068A
1H−NMR(CD3OD,δ):1.19(t,2H,J=7.0Hz,NCH2),1.71(d,3H,J=6.8Hz,CH3),3.45(m,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.62(q,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.97(t,4H,J=4.5Hz,OCH2),4.06(m,1H,CH−N),4.75(q,1H,J=6.8Hz,CH−N),5.21(d,1H,J=5.1Hz,CH−O),7.44−7.56(m,10H,ArH)
MS−ESIm/z(%rel. int.):341.1([MH]+,20)
13C−NMR(CD3OD,δ):24.4,54.5(2xC),55.5,55.9,60.0,67.0(2xC),75.6,126.3(2xC),126.5(2xC),127.0,127.1,128.1(2xC),128.5(2xC),142.2,145.3
HPLC:方法A,検出(254nm),化合物5 RT=4.41min,ピーク面積99%
室温のD−トレオ−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールEBE06068A(0.400g,1.17mmol)のMeOH(6mL)溶液に、酢酸(0.133mL,2.35mmol)を加えた。反応容器を窒素でフラッシュしPd(OH)2(25%重量,0.150g)を加えた。吸引と水素のバルーンを用いた水素添加を3回繰り返して窒素を水素に置き換えた。水素化で16時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過して(2R)−アミノ−3−モルホリン−4−イル−(1R)−フェニル−プロパン−1−オールの酢酸塩EBE06070A(0.279g,98%の収率)を得た。(2R)−アミノ−3−モルホリン−4−イル−(1R)−フェニル−プロパン−1−オールの酢酸塩EBE06070A(0.100g,0.338mmol)のエタノール(1mL)溶液にHCl(0.8M,0.930mL)のEtOH溶液を加えた。揮発性成分を留去してD−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール二塩酸塩化合物4(0.104g,100%の収率)を灰白色の固体として得た。(Adapted from Shin, S-H.;Han, E.Y.;Park, C.S.;Lee, W.K.;Ha, H.-J. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301)
1H−NMR(CD3OD,δ):3.30−3.77(m,6H,CH2N),3.92−4.05(m,4H,CH2O),4.05−4.16(m,1H,CH),4.85−4.98(m,1H,CH),7.35−7.60(m,5H,ArH)
13C−NMR(CD3OD,δ):53.2,58.3,58.5(2xC),64.9(2xC),72.6,128.0(2xC),130.2(2xC),140.3
MS−ESIm/z(%rel. int.):237.1(100,[MH]+)
HPLC:アイソクラチック10%CH3CN(H2O中)(pH10,[NH4OH]=5mM),検出UV254nm,化合物4 RT=6.63min,ピーク面積97.3%
[α]22 D=−10.7(c=1.00,MeOH)
ベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA08010B
窒素下、0℃の32mL無水THF中のZ−L−Ser−OH(6.00g,25.08mmol)の攪拌した溶液に、1MフェニルマグネシウムブロミドのTHF(32mL,200mmol)溶液を滴加した(Zは、ベンジルカルバモイル基を表する)。混合物を窒素下、室温で15時間攪拌した。2MHCl溶液(100mL)を0℃にてゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル(750mL)と酸性水の間に分配した。有機層を水(2x20mL)、1N炭酸水素ナトリウム水溶液(2x20mL)、ブライン(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。30〜35℃にて蒸発させることにより酢酸エチルを除去した後、粗製物(4.50g,60%の収率)を酢酸エチル:ヘキサン=25mL:20mLの混合物中で結晶化してベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート TTA08010Bを白色の固体として得た(1.40g,20%の収率)。
Rf:0.75(CH2Cl2:MeOH=9:1)
1H−NMR(CDCl3,δ):2.78(s,1H,OH),3.85−3.93(m,1H,CH2O),4.00−4.09(m,1H,CH2O),5.14(s,2H,ArCH2O),5.40(t,1H,J=3.3Hz,CH),6.17(d,1H,J=6.4Hz,NH),7.35(s,5H,ArH),7.49(t,2H,J=7.60Hz,ArH),7.62(t,1H,J=7.1Hz,ArH),8.99(t,2H,J=7.6Hz,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):58.3,64.6,67.3,128.1,128.3,128.6,128.7,129.0,134.1,136.0,156.6,196.6
MS−ESIm/z(%rel. int.):300.1([MH]+,5),256.1(100)
HPLC:方法A,検出UV254nm,TTA08010B RT=5.40min,ピーク面積98.5%
[α]22 D=−5.8(c=1.00,MeOH)
窒素下、−78℃の無水THF28mL中のベンジル(S)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートTTA08010B(1.40g,4.70mmol)の攪拌した溶液に、ヘキサン(18.8mL,18.80mmol)中の1MDIBAL−Hをゆっくりと滴加した。混合物を−78℃にて2時間、次いで室温で1.5時間攪拌した。2MHCl(35mL)の溶液を−20℃でゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル(750mL)と酸性水との間に分配した。有機相を水(2x20mL)、ブライン(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルを30〜35℃で留去し、粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=98:2〜97:3)で精製してベンジルL−トレオ−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートTTA08012を白色の固体として得た(1.10g,78%の収率)。
Rf:0.30(CH2Cl2:MeOH=95/5). 1H−NMR(CDCl3,δ):3.08(t,1H,J=5.0Hz,OH),3.59(d,1H,J=3.1Hz,OH),3.64−3.78(m,2H,CH2O),3.80−3.89(m,1H,CH),4.95(s,2H,ArCH2O),5.57(d,1H,J=8.3Hz,NH),7.17−7.38(m,10H,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):57.5,63.6,66.9,73.8,126.0,127.8,127.9,128.1,128.5,128.6,136.2,141.0,156.9
MS−ESIm/z(%rel. int.):302.0([MH]+,5);132.0(100)
HPLC:方法A,検出UV254nm,TTA08012 RT=5.00min,ピーク面積99.5%
[α]22 D=+39.4(c=1.00,MeOH)
ピリジン13mL中の−10℃のベンジルL−トレオ−1,3−ジヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートTTA08012(1.00g,3.30mmol)の攪拌した溶液にメタンスルホニルクロリド(0.27mL,3.50mmol)を滴加した。混合物を窒素下で−20℃にて6時間攪拌した。ピリジンを30〜35℃で留去し、残留物を酢酸エチル(250mL)と0.1NHCl(20mL)との間に分配した。有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去してL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートTTA08014を得た(1.25g,65%収率)。
DMF6mL中の室温の粗製のベンジルL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートTTA08014(1.25g,3.30mmol)の攪拌した溶液にモルホリン(1.2mL,13.20mmol)を加えた。混合物を窒素下、50℃にて15時間攪拌した。DMFを留去し、残留物を酢酸エチル(250mL)と1N炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間に分配した。有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。留去した後、組成物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=98:2〜97:3)により精製してベンジルL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートを油状物として得た(380mg,31%の収率)。ジエチルエーテル中の0.3MHClの溶液を用い、0℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基100mgから塩酸塩を得た。沈殿を濾過し、乾燥してベンジルL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートハイドロクロライド化合物1を白色の固体として得た(70mg,65%の収率)。
Rf:0.40(CH2Cl2:MeOH=95:5). 1H−NMR(CD3OD,δ):3.14−3.77(m,6H,CH2N),3.70−4.07(m,4H,CH2O),4.30−4.33(m,1H,CH),4.90−5.06(m,3H,CH,ArCH2O),7.20−7.43(m,10H,ArH)
13C−NMR(CD3OD,δ):51.2,51.8,53.2,59.3,63.2,66.3,72.5,125.8,127.2,127.3,127.5,127.8,127.9
MS−ESIm/z(%rel. int.):371.0([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV254nm,化合物1 RT=4.40min,ピーク面積96.5%
[α]22 D=+13.9(c=1.00,MeOH)
20mLのMeOH中の室温のベンジルL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメート(化合物1,0.26g,0.70mmol)の攪拌した溶液に、Pd−C10%(140mg)を加えた。混合物を水素で飽和し、水素雰囲気下(バルーン)、室温で24時間攪拌した。触媒Pd−C10%をセライトで濾過して除き、溶液を留去した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=79:20:1〜75:20:5)で精製してL−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オールを油として得た(100mg,60%の収率)。ジエチルエーテル中の0.3MHClを用いて、0℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基83mgから塩酸塩を得た。ジエチルエーテルで沈殿させた後、濾過および乾燥してL−トレオ−2−アミノ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール二塩酸塩化合物2を白色の固体として得た(80mg,74%の収率)。
Rf:0.20(CH2Cl2:MeOH=9:1). 1H−NMR(CD3OD,δ):3.30−3.77(m,6H,CH2N),3.92−4.05(m,4H,CH2O),4.05−4.16(m,1H,CH),4.85−4.98(m,1H,CH),7.35−7.60(m,5H,ArH)
13C−NMR(CD3OD,δ):53.1,54.9,58.5,64.8,72.6,127.2,128.0,130.2,140.3
MS−ESIm/z(%rel. int.):237.0([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV254nm,化合物2 RT=0.90min,ピーク面積98.0%
[α]22 D=+10.8(c=1.00,MeOH),遊離塩基:[α]22 D=−6.1(c=0.25,CHCl3)
ベンジルL−トレオ−1−アセトキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートハイドロクロライド 化合物3
30mLのCHCl3中の室温のベンジルL−トレオ−1−ヒドロキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートハイドロクロライド(化合物1,0.510g,1.25mmol)の攪拌した溶液にトリエチルアミン(700μL,5.00mmol)および塩化アセチル(145μL,2.00mmol)をゆっくりと加えた。窒素下、室温で混合物を10時間攪拌し、氷水(20mL)とCH2Cl2(100mL)の混合物の間に分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。留去した後、粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=99.5:0.5〜98:2)で精製してベンジルL−トレオ−1−アセトキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートを油として得た(0.420g,81%の収率)。
ジエチルエーテル中の0.3MHClを用いて、0℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基45mgから塩酸塩を得た。沈殿を濾過し、乾燥してベンジルL−トレオ−1−アセトキシ−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−2−イルカルバメートハイドロクロライド化合物3を白色の固体として得た(40mg,82%の収率)。
Rf:0.70(CH2Cl2:MeOH=95:5). 1H−NMR(CD3OD,δ):2.10(s,3H,CH3),3.14−3.44(m,4H,CH2N),3.70−4.00(m,4H,CH2O),4.51−4.53(m,1H,CH),4.90−5.13(m,2H,ArCH2O),5.89(d,1H,CH),7.28−7.48(m,10H,ArH)
13C−NMR(CD3OD,δ):20.8,52.0,52.6,59.7,64.6,68.0,76.5,127.7,129.0,129.2,129.5,129.8,137.9,158.7,171.3
MS−ESIm/z(%rel. int.):413.0([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV254nm,化合物3 RT=4.70min,ピーク面積98.5%
2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、BLE 04098
イソシアノ酢酸メチル(96%、工業用グレード、5.0g、47.8mmol)に、冷却(0℃)および撹拌しながら、ピロリジン(6.5mL、78mmol)をゆっくり添加した。混合物を引き続き冷却しながら、1.5時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をCH2Cl2:ヘキサンから、2回にわたり共蒸発させて、残留しているピロリジンを除去した。2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、BLE 04098を黄色の固体(6.85g、収率98%)として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。
1H-NMR (CDCl3,δ):1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.45 (m, 2H, -NCH2), 3.50-3.60 (m, 2H, -NCH2), 4.23 (s, 2H, CH2CO).
トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、SLA07074
メタノール(30mL)中に水酸化カリウム(0.37g、6.57mmol)を含む溶液に、冷却(0℃)および撹拌しながら、4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.88mL、7.23mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、BLE 04098(1.0g、6.57mmol)の混合物を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、4時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥させた。濃縮により、粗生成物をガラス状の固体として得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、SLA07074を淡黄色の固体(1.2g、90.5%)として得た。
Rf:0.30(EtOAc)
1H-NMR (CDCl3,δ):1.75-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.58 (m, 3H, CH2N), 3.52 (s, 3H, CH3O), 3.88-3.98 (m, 1H, CH2N), 4.59 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.06 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, .CH=N), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 275.1 ([MH]+, 10), 247.1 (100).
HPLC: Method A, detection UV 280 nm, SLA 07074 RT=5.2 min, peak area 92 %.
メタノール(13mL)中にトランス−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、SLA 07074(1.61g、5.93mmol)を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸(1mL)を添加した。50℃で3時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、2回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕(酢酸エチル)および乾燥により、DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩、SLA 07078を白色の固体(1.64g、93%)として得た。
1H-NMR (CD3OD,δ):1.32-1.50 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.50-1.88 (m, 3H, 1.5xCH2), 2.15-2.28 (m, 1H, CH2N), 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.79 (s, 3H, CH3O), 4.06 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.78 (d, 1H, J=9.2 Hz, CHO), 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD,δ):24.8, 26.6, 47.2, 47.6, 55.9, 59.6, 73.9, 115.0 (2xC), 128.9 (2xC), 132.5, 161.7, 166.4.
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(200mL)中のDL−トレオ−[5−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノンSLA07078(1.61g,5.35mmol)の攪拌した懸濁液に、リチウムアルミニウム水素化物(1.22g,32.12mmol)を0℃で2回に分けてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌した後、水(50mL)をゆっくりと滴加してクエンチした。次いで、白色の懸濁液を濃縮してTHFを除去し、300mLCH2Cl2と1N塩酸水溶液(50mL)の混合物に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて水層をpH=10〜11の塩基性にした。有機層を除去し、さらにCH2Cl2抽出物(4x200mL)と合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3=94:05:01)により精製した。留去および乾燥後、DL−トレオ−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール化合物9を淡黄色の固体として得た(0.62g,46%)。
Rf:0.35(CH2Cl2:MeOH:NH3=94:05:01)
1H−NMR(CDCl3,δ):1.65−1.87(s,4H,2xCH2),2.40−2.90(m,9H,CH2N,NH2&OH),3.11−3.17(m,1H,CH−N),3.81(s,3H,CH3O),4.61(d,1H,J=3.8Hz,CH−O),7.89(d,2H,J=8.6Hz,ArH),7.26(d,2H,J=8.5Hz,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):23.6(2xC),54.5,54.7(2xC),55.3,60.1,75.9,113.6,127.4,134.4,158.8
MS−ESIm/z(%rel. int.):251.1([MH]+,100)
ジクロロメタン(10mL)中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オール化合物9 (0.15g,0.60mmol)の攪拌した溶液に、n−ヒドロキシスクシンイミド(0.07g、0.60mmol)、トリエチルアミン(0.10mL,0.63mmol)およびデカノイルクロリド(112μL,0.54mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌し、塩化メチレンと1N水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、留去した。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=95:05)で精製した。DL−トレオ−2−(デカンアミド)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロピルデカン酸塩 化合物10を白色の油として得た(0.104g,31%)。
Rf:0.35(CH2Cl2:MeOH=95:05). 1H−NMR(CDCl3,δ):0.88(t,6H,J=0.7Hz,2xCH3),1.26(s,14H,7xCH2),1.57−1.59(m,4H,2xCH2),1.80(m,4H,2xCH2),2.10−2.50(m,5H,CH2),2.65−2.76(m,5H,CH2),3.79(s,3H,CH3O),4.54(m,1H,CH−N),5.89(d,1H,J=6.2Hz,CH−O),6.16(dbroad,1H,J=8.8Hz,NH),6.85(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.24(d,2H,J=8.7Hz,ArH)
MS−ESIm/z(%rel. int.):559.5([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV280nm,化合物10 RT=6.99min,ピーク面積96.4%
ジクロロメタン(10mL)中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール化合物9(015g,0.60mmol)の攪拌した溶液に、n−ヒドロキシスクシンイミド(0.07g,0.60mmol)、トリエチルアミン(0.100mL,0.63mmol)およびパルミトイルクロリド(0.15g,0.54mmol)を窒素雰囲気下で順次に加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し塩化メチレンと1N水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、留去した。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=95:05)により精製した。n−(DL−トレオ−1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミタミド化合物11を白色の固体として得た(0.117g,40%)。
Rf:0.35(CH2Cl2:MeOH=95:05). 1H−NMR(CDCl3,δ:0.88(t,3H,J=7.0Hz,CH3),1.22−1.33(m,16H,8xCH2),1.47−1.54(m,2H,CH2),1.81(m,4H,2xCH2),2.09(t,2H,J=7.0Hz,COCH2),2.60−2.80(m,4H,2xCH2),2.84(d,2H,J=5.1Hz,CH2),3.80(s,3H,CH3O),4.23(m,1H,CH−N),5.00(d,1H,J=2.2Hz,CH−O),5.90(d,1H,J=7.4Hz,NH),6.87(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.24(d,2H,J=8.7Hz,ArH)
13C−NMR(CDCl3,δ):14.1,22.7,23.6,25.6,29.1,29.3,29.4,29.5,29.7,29.7,31.9,36.8,52.3,55.2,57.8,75.4,113.7(2xC),127.0(2xC),133.1,158.9,173.6
MS−ESIm/z(rel. int.):489.2([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV280nm,化合物11 RT=6.55min,ピーク面積96.4%
トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE 04100
MeOH(6.5mL)中に水酸化カリウム(0.43mg、7.60mmol)を含む溶液に、冷却(0℃)および撹拌しながら、1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキサルデヒド(1.31g、7.96mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、BLE 04098(1.0g、6.57mmol)を順次添加した。溶液を0℃で3時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をEtOAc(100mL)と水とに分配した。有機層を2回のさらなるEtOAc抽出液(100mL、2回)と合わせ、ブラインで洗浄、MgSO4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE04100を無色の油(1.76g、収率89%)として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ):1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.59 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.85-4.00 (m, 1H, 0.5xCH2N), 4.26 (s, 4H, CH2O), 4.59 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-O), 6.75-6.90 (m, 3H, ArH), 7.00 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N).
メタノール(15mL)中にトランス−(4,5−ジヒドロ−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE 04100(1.74g、5.77mmol)を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸(1mL)を添加した。50℃で3時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、2回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕(酢酸エチル)および乾燥により、DL−トレオ−2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−3−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン塩酸塩、化合物12を白色の固体(1.85g、95%)として得た。
1H-NMR (CD3OD,δ):1.42-1.58 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.58-1.70 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.70-1.88 (m, 2H, CH2), 3.20-3.45 (m, 4H, 2xN-CH2), 4.06 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.25 (s, 2H, OCH2), 4.75 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 4.89 (s, 2H, OCH2), 6.82-6.95 (m, 3H, ArH).
13C-NMR (CD3OD,δ):24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.5, 65.7, 73.6, 116.4, 118.3, 120.3, 133.7, 145.1, 145.6, 166.4.
THF(220mL)中のトランス−(4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノンSLA07080(1.79g,5.44mmol)の攪拌した懸濁液にLiAlH4(1.28g,33.7mmol)を2回に分けて0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で3.5時間攪拌し、0℃で水(350mL)をゆっくりと加えてクエンチした。白色の懸濁液を濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(300mL)および1NHCl水溶液(50mL)に溶解した。1NNaOH水溶液を加えて水層をpH=10〜11の塩基性にした。有機層を除去し、さらに2回抽出したものを合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、留去した。濃縮して粗製物を黄色の油として得た。この物質をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH20%=94:5:1)により精製してDL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール化合物6(0.705g,46.5%の収率)を無色に近いゴム状物として得た。
Rf:0.20(CH2Cl2:MeOH:NH4OH20%=94:5:1) 1H−NMR(CDCl3,δ):1.70−1.85(m,4H,2xCH2),2.40−2.70(m,6H,3xCH2N−),3.05−3.15(m,1H,CH−N),4.25(s,4H,CH2O),4.55(d,1H,J=2.2Hz,CH−O),5.30(s,1H,−OH),6.75−6.90(m,3H,ArH)
10mLのCH2Cl2中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オールBLE04104(0.186g,0.67mmol)の攪拌した溶液に、2mLのCH2Cl2中のn−ヒドロキシスクシンイミド(0.081g,0.70mmol)、トリエチルアミン(112μL,0.80mmol)およびデカノイルクロリド(125μL,0.60mmol)をこの順序で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、CH2Cl2と1N水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、留去して得られた残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=95:5)により精製した。白色の固体n−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミタミド 化合物7を得た(126mg,43.5%の収率)。
Rf:0.40(MeOH:CH2Cl2=10:90)
1H−NMR(CDCl3,δ):0.88(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.12−1.39(m,12H),1.40−1.60(m,2H,CH2),1.72−1.90(m,4H,2xCH2),2.10(t,2H,J=6.7Hz,CH2),2.55−2.90(m,6H),4.13−4.30(m,1H,CH−N),4.24(s,4H,CH2N),4.91(d,1H,J=3.3Hz,CH−O),5.90(d,1H,J=7.4Hz,NH),6.75−6.88(m,3H,ArH),OH not seen
13C−NMR(CDCl3,δ):14.1,22.7,23.6(2xC),25.6,29.1,29.3,31.9,36.8,52.3,55.1(2xC),57.7,64.3(2xC),75.2,77.2,115.0,117.0,118.9,134.4,142.8,143.4,173.5,174.8
MS−ESIm/z(%rel. int.):433.1([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV280nm,化合物7, RT=5.2min,ピーク面積96.2%
10mLのCH2Cl2中のDL−トレオ−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オールBLE04104(0.158g,0.57mmol)の攪拌した溶液に、2mlCH2Cl2中のn−ヒドロキシスクシンイミド(0.068g,0.59mmol)、トリエチルアミン(95μL,0.68mmol)および3mLCH2Cl2中のパルミトイルクロリド(155μL,0.511mmol)をこの順序で加えた。
混合物を室温で一晩攪拌した後、CH2Cl2と1N水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をCH2Cl2:MeOH=95:5を溶出液として用いるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体n−(DL−トレオ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)パルミタミド化合物8を得た(148mg,50.4%の収率)。
Rf:0.50(MeOH:CH2Cl2=10:90)
1H−NMR(CDCl3,δ):0.88(t,3H,J=6.7Hz,CH3),1.15−1.35(m,24H), 1.45−1.58(m,2H,CH2),1.75−1.90(m,4H,2xCH2),2.10(t,2H,J=7.4Hz,CH2),2.61(s,1H,OH),2.52−2.72(m,4H),2.72−2.92(m,2H),4.15−4.22(m,1H,CH−N),4.24(s,4H,CH2N),4.92(d,1H,J=3.3Hz,CH−O),6.08(d,1H,J=7.4Hz,NH),6.75−6.90(m,3H,ArH)
MS−ESIm/z(%rel. int.):517.2([MH]+,100)
HPLC:方法A,検出UV280nm,化合物8 RT=6.60min,ピーク面積97.2%
トランス−(4,5−ジヒドロ−5-(ピリジン−3−イル)オキサゾール-4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE 04110B
オキサゾリンを形成するための一般的な方法DをBLE 04110Bの調製によって説明する:メタノール(10mL)中に水酸化カリウム(0.55g、9.80mmol)を含む溶液に、冷却(0℃)および撹拌しながら、3−ピリジンカルボキサルデヒド(1.03mL、10.84mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、BLE 04098(1.50g、10.86mmol)の混合物を添加した。溶液を0℃で3時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチル(100mL)と水とに分配した。有機層を2回のさらなる酢酸エチル抽出液(100mL、2回)と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、MgSO4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=98:2)によって精製して、トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE 04110Bを淡黄色の固体(0.95g、収率39%)として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ):1.78-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.61 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.04 (m, 1H, CH2N), 4.59 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.21 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.04 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.64 (m, 1H, ArH), 8.59 (d, 2H, J=2.8 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3,δ):24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 79.3, 123.7, 133.5, 135.3, 147.6, 149.9, 155.2, 166.2.
化合物19は、ピリジン−4−カルバルデヒド(1.88mL,19.76mmol),メタノール(18mL)中のKOH(1.01g,18.00mmol)および2−イソシアノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンBLE04098(2.73g,19.76mmol)を用い、方法Dにしたがって製造した。残留物を酢酸エチル(200mL)と水(150mL)の間に分配した。有機層をさらに酢酸エチル抽出物(2x150mL)と合わせ、塩化ナトリウム水溶液(2x150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、留去した。トランス−(4,5−ジヒドロ−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン化合物19を白色の固体として得た(4.32g,98%の収率)。
Rf:0.65(MeOH:CH2Cl2=10:90)
1H−NMR(CDCl3,δ):1.78−2.06(m,4H,2xCH2),3.44−3.60(m,3H,CH2N),3.90−4.01(m,1H,CH2N),4.52(dd,1H,J=7.9Hz,J=2.2Hz,CH−N),6.19(d,J=7.9Hz,1H,CH−O),7.03(d,1H,J=2.2Hz,N=CH−O),7.24(dd,2H,J=4.5Hz,J=1.5Hz,ArH),8.61(dd,2H,J=4.5Hz,J=1.5Hz,ArH)
メタノール(10mL)中のトランス−(4,5−ジヒドロ−5−(ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、BLE 04110B(0.932g、3.80mmol)に、37%塩酸(1.2mL)を添加した。混合物を2.25時間加熱(50℃)した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、2回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−3−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩、化合物20を白色の固体(1.10g、収率94%)として得た。
1H-NMR (CD3OD,δ):1.65-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 2.82-3.11 (m, 1H, -CH2N), 3.30-3.57 (m, 2H, CH2N), 3.57-3.77 (m, 1H, CH2N), 4.54 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-N), 5.38 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-O), 8.15 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=5.0 Hz, ArH), 8.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.96 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD,δ):24.9, 26.9, 47.7, 48.2, 58.1, 69.6, 128.7, 141.5, 141.6, 143.1, 146.5, 165.4.
化合物22をトランス−(4,5−ジヒドロ−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、化合物19(0.750g、3.07mmol)、37%塩酸(1.0mL)およびメタノール(10mL)を用いて、方法Eにしたがって調製した。50℃で3.0時間加熱した後、精査して、DL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−4−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩、化合物22を白色の固体(0.935g、収率99%)として得た。
1H-NMR (CD3OD,δ):1.75-2.03 (m, 4H, 2xCH2), 2.93-3.08 (m, 1H, CHN), 3.32-3.75 (m, 3H, 2xCH2), 4.54 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH).
MS−ESI m/z(%rel.int.):236.1([MH]+,17)、219(25)、148(100)
HPLC:方法A、検出UV 254nm、化合物22 RT=0.8分、ピーク面積 96.3%
テトラヒドロフラン(108mL)中にDL−トレオ−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−(ピリジン−4−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩、化合物22(0.86g、2.80mmol)を含む懸濁液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、0℃で水素化アルミニウムリチウム(0.64g、16.82mmol)を2回に分けて、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、2N水酸化ナトリウム水溶液(8.4mL、6当量)をゆっくり滴下することによって、反応を止めた。黄色の沈殿をろ過した。有機層を水(80mL)で洗浄し、有機層を取り出し、さらなる酢酸エチル抽出液(200mL、4回)と合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3=94:05:01)によって精製した。蒸発および乾燥後、DL−トレオ−2−アミノ−1−(ピリジン−4−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール、化合物46を淡黄色の固体(0.075g、収率12%)として得た。
Rf:0.35(CH2Cl2:MeOH:NH3=90:08:02)、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD,δ):1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.30-2.80 (m, 6H, 3xCH2N), 3.14-3.19 (m, 1H, CHNH2), 4.68 (d, 1H, J=3.0 Hz, CHO), 7.30 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.55 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD,δ):23.5 (2xC), 54.1, 54.7 (2xC), 60.1, 74.5, 121.4 (2xC), 149.5 (2xC), 152.1.
MS−ESI m/z(rel.int.):222.1([MH]+,100)、205.0(80)、189.0(45)、151.0(70)、134.0(42)、121.9(100)、107.9(40)
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