CN101151248A - 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3－芳基－3－羟基－2－氨基丙酸酰胺类、3－杂芳基－3－羟基－2－氨基丙酸酰胺类以及相关化合物 - Google Patents

具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3－芳基－3－羟基－2－氨基丙酸酰胺类、3－杂芳基－3－羟基－2－氨基丙酸酰胺类以及相关化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101151248A
CN101151248A CNA2006800098658A CN200680009865A CN101151248A CN 101151248 A CN101151248 A CN 101151248A CN A2006800098658 A CNA2006800098658 A CN A2006800098658A CN 200680009865 A CN200680009865 A CN 200680009865A CN 101151248 A CN101151248 A CN 101151248A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carbon
alkyl
group
arh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800098658A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101151248B (zh
Inventor
B·莱布朗德
E·博索尔
T·塔弗恩
J·E·唐奈罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Priority to CN201210113463.XA priority Critical patent/CN102718748B/zh
Publication of CN101151248A publication Critical patent/CN101151248A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101151248B publication Critical patent/CN101151248B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

式(1)和式(2)的化合物，其中的变量具有说明书中公开的含义，该化合物具有镇痛活性，在某些情况下具有免疫刺激物活性。

Description

具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物
优先权要求
本申请要求以2005年1月26日提交的系列号为60/647,271的美国临时申请作为优先权基础。
技术领域
本发明涉及具有镇痛活性、某些情况下具有免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类的衍生物以及相关化合物。
本发明还涉及含有以上述化合物作为活性成分的药物组合物，所述组合物用于缓解或消除哺乳动物的疼痛和/或用于刺激哺乳动物的免疫系统，本发明还涉及将所述药物组合物用作镇痛剂和/或免疫刺激物的方法。
背景技术
在专利文献和科学文献中已知一些化合物在下列一个或多个总括定义的范围之内：“3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类衍生物、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类衍生物、1-芳基-1-羟基-2，3-二氨基丙胺类衍生物和1-杂芳基-1-羟基-2，3-二氨基丙胺类衍生物”。
例如，美国专利申请公布文本US2003/0153768、US2003/0050299中公开了上述已知化合物的一些实例。据报道，这些化合物中的N-酰基化合物可以用作N-酰基鞘氨醇葡萄糖基转移酶抑制剂，酰胺化合物和被还原的化合物被描述为它们的制备过程的中间产物。这些化合物的说明性具体实例如下所示：
Figure A20068000986500161
出版物Shin et al.Tetrahedron Asymmetry，2000，11，3293-3301公开了下列化合物：
Figure A20068000986500162
(1R，2R)-2-((S)-1-苯基乙基氨基)-3-吗啉代-1-苯基丙-1-醇
Figure A20068000986500163
(1R，2R)-2-氨基-3-吗啉代-1-苯基丙-1-醇
Figure A20068000986500164
D-苏(threo)-PDMP
在本发明的方法中使用的纯的对映体和消旋体形式的L-苏-PDMP和一些其他已知的化合物可以商购，例如可从Matreya，LLC Pleasant Gap，Pennsylvania商购。
Figure A20068000986500171
L-苏-PDMP
美国专利No.5,945,442、5,952,370、6,030,995和6,051,598基于相同或相关的公开内容而彼此相关，它们描述了与上述已知化合物结构上类似的化合物。据报道这些美国专利文献的化合物为酶葡萄糖基神经酰胺(GlcCer)合成酶的抑制剂。
Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals(1996)，38(3)，285-97的一篇出版物公开了下式的化合物：
Figure A20068000986500172
已公布的PCT申请WO01/38228公开了下式的化合物及相关的色谱方法：
Figure A20068000986500173
Kastron等人在Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，KimijasSerija(1965)(4)，474-7中公开了如下化合物：
Figure A20068000986500174
DL-赤式。
值得注意的是，根据本发明发明人的全部知识，现有技术的与本发明的新化合物结构上类似的化合物中，没有一种在现有技术中已知可作为镇痛剂或免疫刺激物。
发明内容
本发明涉及式1的化合物或所述化合物的可药用盐：
式1
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、氰基或卤素基团所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，或者所述环的一个或两个碳与氧连接而形成酮基基团，而且所述4、5、6或7元环任选地与芳香或非芳香的5或6元环稠合，所述芳香或非芳香的5或6元环任选地包括1个或选自N、O和S的杂原子；
R3独立地选自H、1至20个碳的烷基、3至6个碳的环烷基，或者R3独立地选自芳基或杂芳基、芳基-烷基、芳基-(羟基)烷基、杂芳基-烷基或杂-(羟基)烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基(thioxy)；或者R3为CO-R7、SO2R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、被NH2基团或被其中烷基基团具有1至6个碳的NH-CO烷基基团取代的1至20个碳的烷基、芳基或杂芳基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-烷基或其中烷基部分具有1至4个碳的杂芳基-烷基，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基；
R4为H、1至6个碳的烷基或其中R8为1至6个碳的烷基的CO-R8；波浪线表示与具有R或S构型的碳连接的键；
虚线表示可能有或者没有键，条件是含有所述虚线的环为芳香环；m、n和q为独立地选自0、1、2或3的整数，条件是m、n和q的总和为2或3；
s为零(0)，或者当X为N时s为零(0)或1；
W、X和Y独立地代表CH、CR5、CR6或独立地选自N、O和S的杂原子，并且
R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、卤素取代的1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基、苯基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基；
条件是式1不包括下述化合物：其中R4为H，R1和R2与氮一起形成吡咯烷环或吗啉环，m、n和q的总和为3，并且W、X和Y均不表示杂原子的化合物，另外的条件是所述式不包括下式的化合物：
Figure A20068000986500191
                                        DL-赤式。
本发明还涉及式2的化合物或所述化合物的可药用盐：
Figure A20068000986500192
式2
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、氰基或卤素基团所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，或者所述环的一个或两个碳与氧连接而形成酮基基团，而且所述4、5、6或7元环任选地与芳香或非芳香的5或6元环稠合，所述芳香或非芳香的5或6元环任选地包括1个或选自N、O和S的杂原子；
R3独立地选自H、1至20个碳的烷基、3至6个碳的环烷基，或者R3独立地选自芳基或杂芳基、芳基-烷基、芳基-(羟基)烷基、杂芳基-烷基或杂-(羟基)烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基；或者R3为CO-R7、SO2R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、被NH2、NHCOR7或NHCOOR7基团所取代的1至20个碳的烷基、芳基或杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基；
波浪线表示与具有R或S构型的碳相连的键；
虚线表示可能有或者没有键，条件是含有所述虚线的环为芳香环；
R9和R10独立地为H、1至6个碳的烷基或OR11，或者R9和R10一起表示NOR11，条件是丙酸部分的碳2和碳3之间的虚线表示有键时，则R10就不存在，并且R9不是OR11，另一个条件是当R9为OR11时，则R10不为氢；
R11为H、1至6个碳的烷基或其中R12为1至6个碳的烷基的CO-R12；
m、n和q为独立地选自0、1、2或3的整数，条件是m、n和q的总和为2或3；
s为零(0)，或者当X为N时，s为零(0)或1；
W、X和Y独立地代表CH、CR5、CR6或独立地选自N，O和S的杂原子，而且
R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、卤素取代的1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基、苯基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至6个碳的硫氧基。
本发明还涉及含有上面指出的新化合物的药物组合物，所述组合物用作哺乳动物的镇痛剂和/或免疫刺激物，本发明还涉及将所述药物组合物用作镇痛剂或免疫刺激物的方法。
具体实施方式
在本专利申请的发明内容部分提供了本发明化合物的总体描述。本发明的大多数化合物都具有一个或多个不对称中心，这样这些化合物可存在对映体形式和非对映体形式。事实上，本发明的大多数化合物具有两个彼此相邻的不对称碳，因此就存在赤式(erythro)或苏式(threo)形式，这两种形式中每种都具有右旋(D)或左旋(L)对映体。虽然对于镇痛活性而言本发明一般优选苏式形式，但是除非另外特别指明，否则本发明的范围包括所有的对映体、非对映体和非对映体混合物或外消旋混合物。从前文所述可以清楚地理解，本申请中的标识“DL”或“(+/-)”或“(±)”包括纯右旋对映体、纯左旋对映体和所有外消旋混合物，外消旋混合物包括两种对映体以相等或不等的比例存在的混合物。而且，为了在很多结构式(例如下述实例中的结构式)中简便地表示，虽然实际上只示出了一种对映体，但是在出现标识“DL”或“(+/-)”或“(±)”时，该结构式也包括式中实际示出的结构的对映体形式(镜像形式)。
例如：
Figure A20068000986500211
DL-苏式(仅示出了一种对映体)
这样在上述实例中，虽然仅示出了一种对映体，但是由于在结构式下方出现标识“DL”(或“(+/-)”或“(±)”)，它的光学异构体：
DL-苏式(示出的另一种对映体)
以及这两种光学异构体的所有外消旋混合物也被包括在内。
对于本发明的一些化合物，一种苏式对映体在作为镇痛剂时活性要明显高于另一种相应对映体，在某些情况下，则是赤式对映体在作为镇痛剂时活性要明显高于另一种相应对映体。出于上述理由，经分离得到、活性显著强于另一种对映体的对映体应被认为是新的和具有创造性的组分，即便该化合物的外消旋混合物或相对的另一种对映体在现有技术中已有描述。
本发明的一些新化合物包括三个或三个以上的不对称中心。一个实例为下述化合物，该化合物在本说明书中被命名为化合物214。
Figure A20068000986500221
化合物214
本说明书中示出的化合物214的结构式显示了两种苏式异构体化合物，但是示出的这两种化合物彼此并不镜像对称，它们是非对映体。还示出了另一对异构体，并命名为化合物215。
Figure A20068000986500222
化合物215
虽然在广义上，所有的异构体、对映体和外消旋混合物都在本发明的范围之内，但是在阅读并考虑了上述实例后，本领域普通技术人员可以容易地理解每一个描述的实例的范围。
在对化合物的总体性描述和定义中，术语“烷基”包括直链和支链的烷基基团。
一般而言，本发明的化合物可以与可药用的酸或碱形成盐，并且式1和式2的化合物的这类可药用的盐也在本发明的范围之内。
现参照式1的新化合物，在本发明的一类优选的化合物中W、X和Y基团均不为杂原子。在这类化合物中优选如下所述的化合物：其中m、n和q的总和为3，并且芳香基团为未取代的或者被一个或多个下述基团所取代的化合物：卤素、1至6个碳的烷基或被卤素取代的1至6个碳的烷基。在这类化合物中还优选如下所述的化合物：其中R5和R6基团形成碳环或杂环的化合物。
在式1的另一类优选的化合物中，变量W、X和Y中有一个代表杂原子，优选为氮，并且m、n和q的总和为3。
在式1的又一类优选的化合物中，变量W、X和Y中有一个或两个代表选自N、O或S的杂原子，并且m、n和q的总和为2。
再次参照式1的化合物，优选其中R4为H或酰基基团、更优选为H的化合物。
在考虑变量R3时，优选其中两个R3基团均为H的式1的化合物以及其中一个R3基团为H而另一个R3基团为如下基团的式1的化合物：苯甲基，单卤代、二卤代、甲基取代或甲氧基取代的苯甲基，环己基，1至7个碳的烷基，COR7，COOR7，--其中R7为1至15个碳的烷基--，苯甲氧基，苯基，甲氧基苯基，单卤代或二卤代苯基，2-羟基-1-苯乙基基团或者被NH2、NHCOR7或NHCOOR7基团所取代的1至20个碳的烷基基团。
在考虑变量R1和R2时，在式1的化合物中，本发明优选满足如下条件的化合物：其中R1和R2一起形成吡咯烷、3-氟吡咯烷、3，3-二氟吡咯烷、3-羟基取代的吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、1至6个碳的烷基取代的哌嗪、氮杂环丁烷、四氢噻唑、二氢吲哚或2H-吡咯的环，或者R1和R2为两个1至3个碳的烷基基团。
在考虑式2的新化合物时，一般而言，优选的化合物中的变量W、X、Y、m、n、q、R1、R2、R5、R6和R3具有与上述式1化合物中的相应变量相同的优选含义。
关于R9和R10，下述化合物通常是优选的：其中R9和R10均为氢；其中R9和R10中一个为羟基而另一个为1至6个碳的烷基；其中R9和R10基团一起形成NOR11基团；以及其中R9为氢，碳2和碳3之间的虚线表示双键，并且R10不存在。关于R11，下述的式2化合物是优选的：R11为H或COR12的化合物，其中R12为1至3个碳的烷基。
还存在具有如下所述的更优选的式2化合物：其中R1和R2与氮一起形成一个五元环；其中两个R3基团均为H；以及其中一个R3基团为H而另一个R3基团为甲酰基。
在随后的表和/或说明书中公开了本发明目前最优选的新化合物以及它们的结构式，并显示了示例性化合物与其用作镇痛剂和/或免疫刺激物的能力相关的活性。
生物活性，给药方式
本发明的新化合物在哺乳动物中具有镇痛剂和/或免疫刺激物活性。在背景技术部分描述的一些化合物本身是本领域中已知的，但是本发明人发现它们在哺乳动物体内还具有镇痛效果。根据本发明人的全部现有知识，这些已知化合物的镇痛生物活性或免疫刺激物生物活性在本发现前还是未知的。
在本领域中，用于测量化合物对于慢性疼痛(特别是周围神经病变)的镇痛效果的一种普遍接受的模型或测试方法是Kim and Chung 1992，Pain 150，pp 355-363中描述的模型(Chung模型)。该模型涉及对实验动物一侧的L5(和任选地L6)脊神经进行手术结扎。从手术中恢复的大鼠体重增加并表现出与正常大鼠相似的总体活动水平。然而这些大鼠的足部会发生异常，后爪中度外翻和脚趾并拢。更重要的是，受到手术影响的那一侧的后爪会变得对低阈值的机械刺激很敏感，会感觉到疼痛而不是轻微的触摸感。这种对于平时并不疼痛的触摸的敏感被称为“触觉异常性疼痛”，它会在手术后第一周内发生并且持续至少两个月。异常性疼痛反应包括抬起受影响的后爪以逃离刺激、舔舐该爪和将该爪举在空中保持若干秒。上述反应中的任一项在对照组中通常都是观察不到的。
为产生触觉异常性疼痛，将大鼠在手术前进行麻醉。刮去手术部位的毛，并用聚维酮碘或奴佛卡因(Novacaine)处理。从第XIII胸椎向下切开至荐骨。从脊椎(左侧)的L4-S2水平处剥离肌肉组织。固定L6脊椎，用小咬骨钳小心地除去横突以暴露L4-L6脊神经。分离L5和L6脊神经并将它们用6-0丝线紧紧结扎。用相同的方法对右侧进行处理但不结扎脊神经，作为对照。
确认完全止血后缝合伤口。在切口区域涂敷少量抗生素软膏，将大鼠转移到置于调节好的热温灯下的用于恢复的塑料笼中。
实验要在手术后至少七天进行，实验当天通常对每个测试组的六只大鼠进行腹膜内注射(i.p.)或口服管饲(p.o.)以给予测试药物。对于i.p.给药的情况，将化合物配制于水中，按1ml/kg体重的体积注射至腹膜腔。对于p.o.给药的情况，将化合物配制于水中，使用18号注射器和3英寸管饲针通过食管缓慢插至胃中，按1ml/kg体重的体积给药。
使用弗雷氏毛(von Frey hair)评估触觉异常性疼痛，弗雷氏毛是一套硬度增量不同的细毛。将大鼠置于底部为网状金属丝的塑料笼中，使其适应约30分钟。为建立给药前基线，将弗雷氏毛垂直穿过该网以触及大鼠后爪的中跖肌区域，施以足够的力使得弗雷氏毛略为弯曲并保持6-8秒。计算得到该施加的力为0.41至15.1克。如果该爪急速地缩回则认为有阳性反应。正常动物对于这种范围内的刺激应没有反应，但是手术结扎动物的后爪应对1-2克力的毛有缩回的反应。使用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462(1980)的方法测定50％的爪缩回阈值，上述文献以援引的方式纳入本文。在给药前和在给药后15分钟、30分钟和60分钟分别测量触觉异常性疼痛。将给药后阈值与给药前阈值进行比较，并以15.1克的正常阈值为基准计算触觉敏感性逆转的百分比。
下表1显示了使用本发明的示例性化合物通过Chung模型测得的疼痛逆转的程度。化合物的腹膜内(i.p.)和/或静脉内(iv)给药的剂量为1μg/kg至300μg/kg，P0给药的剂量为3mg/kg，在给药后15分钟、30分钟和60分钟分别测量异常性疼痛逆转的峰值百分比(如表中所示)。数据以异常性疼痛逆转的最高百分比(来自给药后3个时间点：15min、30min或60min)表示，在大鼠Chung模型中测得的异常性疼痛逆转的百分比最低为20％。使用双侧2样本非成对t检验，进行了各组(药物处理组与盐水处理组)间的比较。未示出的化合物在300μg/kg剂量的IP给药后没有统计学意义上的镇痛作用，但可能仍能具有镇痛作用。以100mg/kg的水平给药仍不能表现显著镇痛作用的化合物就不能被认为是具有镇痛作用。
表1
Figure A20068000986500271
Figure A20068000986500281
Figure A20068000986500301
Figure A20068000986500321
Figure A20068000986500322
Figure A20068000986500331
Figure A20068000986500341
Figure A20068000986500351
一种本领域中普遍接受的测量免疫刺激作用的方法包括全身性给予化合物以测量其刺激免疫系统的能力，这种刺激可能是由于对血淋巴网状系统(hemolymphoreticular system)的非特异性上调引起的。这种上调可以导致T-细胞和B-细胞谱系淋巴细胞的数量增加。申请人不希望拘囿于任何关于免疫刺激的生物学理论，通过测量实验动物大鼠对于给予化合物应答时的脾脏大小，可以在体内证明该化合物的实际免疫刺激效果。给予200mg/kg本发明化合物22的动物表现出脾脏增大25％，这就证明该化合物具有免疫刺激能力。一般而言，以200mg/kg或更小的剂量给药后能产生使脾脏增大效果的任何化合物可被认为是免疫刺激物。
给药方式
可以以药物学上有效的剂量给予本发明的化合物。所谓药物学上有效的剂量通常为获得所需的治疗效果所必需的最小剂量；在慢性疼痛的治疗中，该量大致应为将疼痛引起的不适降低到可忍受的水平所必需的剂量。对于成人，该剂量通常为0.1-5000mg/天，更优选地为1至3000mg/天，再更优选地为10mg至1000mg/天。然而，在任何给定情况下所给予化合物的实际剂量应由医师考虑可相关情况之后确定，所述相关情况例如疼痛的严重程度、患者的年龄和体重、患者的总体身体状况、疼痛的原因以及给药途径。
所述化合物可以用于治疗哺乳动物特别是人类的疼痛。优选地，通过口服给予患者所述化合物，所述化合物可以为任何可接受的形式，例如药片、液体、胶囊、粉末等等。然而，可能也需要或者必须使用其它给药途径(特别是当患者感到恶心时)。所述其它途径可包括但不限于经皮、腹膜内、肠胃外、皮下、鼻内、鞘内、肌内、静脉内和直肠内的送递方式。本发明的另一方面涉及治疗性组合物，所述组合物包括本发明的新化合物和这些化合物的可药用盐以及可药用赋形剂。这类赋形剂可为载体或稀释剂；它们通常与活性化合物相混合或可用于稀释和包裹活性化合物。如果是作为稀释剂，载体可为固体、半固体或液体物质，它用作活性化合物的赋形剂或载运剂(vehicle)。制剂还可包括湿润剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂和/或调味剂。如果是以眼用形式或输注形式使用，制剂中通常会含有一种或多种盐以调节制剂的渗透压。
在另一方面，本发明还涉及治疗疼痛特别是慢性疼痛的方法，所述方法是通过向需治疗的哺乳动物给予一种或多种本发明的新化合物或其它已知化合物或者它们的可药用的盐而进行的。如上所述，所述化合物通常可被配制为适合所需的送递方式的形式。
本发明的免疫刺激物化合物的给药也遵循与给予镇痛活性化合物时相同的基本原则，其剂量最好根据每一病例和/或各个物种而分别确定，对于人类而言时常是根据每一个体的患者确定的。一般而言，有效剂量应在10μg/kg至200mg/kg的范围内。
在这一点上，注意到具有苏式构型的化合物更容易具有镇痛活性，而具有赤式构型的化合物更容易具有免疫刺激物活性，在赤式化合物中，那些在丙酸部分的碳2上具有S构型的化合物容易具有更强的免疫刺激物活性。
获得本发明化合物的合成方法，实验
通过应用下面的实验中描述的合成方法，或者通过应用本领域技术人员根据本发明公开内容而容易显而易见的下述实验方法的变化方案，可以合成本发明的化合物。
实验概述
使用Avance 300(Bruker)质谱仪在室温下记录1H NMR谱。借助于应用了装备有Waters 2525泵、Waters 2696光电二极管阵列检测器和XTerra柱(Part.No.186000482，5μm，C18，4.5×50mm)的Waters自动纯化系统的反相高效液相色谱(HPLC)来对化合物进行分析。
所使用的HPLC方法为在7分钟内溶剂B的梯度从5％变化至100％。溶剂A为含有0.05％TFA的水，溶剂B为含有0.05％TFA的CH3CN(方法A)。
使用Büchi B-545熔点测定装置测熔点并且不进行校正。为分离反应产物，使用真空旋转蒸发器蒸发除去溶剂，水浴温度不超过40℃。
一般而言，可应用的本发明化合物的绝对构型是根据例如X射线晶体学等本领域已知方法测定的。举例而言，化合物203和204的绝对构型是通过对相应的(1S)-莰烷基酰胺-D-(10)-樟脑磺酸盐进行X射线晶体学分析测定的。结果是化合物204被指定为(2S，3R)。它的对映体化合物203默认为(2R，3S)的绝对构型。
合成路线概述
本发明化合物的合成方法即将在下文概述，并在本申请的实验部分更具体的描述，应用所述的合成方法或者本领域技术人员根据本发明公开内容而容易显而易见的下述实验方法的变化方案，可以合成本发明的化合物。
本发明的新化合物的通用合成路线描述于下文，所述新化合物为通式1的取代的(+/-)-苏-3-羟基-2-氨基丙酸的酰胺。
Figure A20068000986500381
通式1
在通式1中，为描述的简便起见，R*基本上对应式1(本申请的发明内容部分和权利要求书中所述的式)左侧的5、6或7元环结构，R**基本上对应式1中的R1基团。
Figure A20068000986500382
异氰基乙酸甲酯            “胺”          2-异氰基-1-(取代，氨基)乙酮
Figure A20068000986500383
通用反应路线1
因此，根据通用反应路线1，异氰基乙酸甲酯(或市售的异氰基乙酸乙酯)与含有R**基团的“胺”反应，得到通用反应路线图中所示的2-异氰基乙酸酰胺衍生物。在该反应中使用的胺的典型实例为吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、2，5-二氢-1H-吡咯、例如二乙胺等的二烷基胺、3-氟、3，3-二氟或3-羟基取代的吡咯烷类。在实验部分的描述中有许多上述“胺”的具体实例。然后在碱(例如KOH)的存在下，使2-异氰基乙酸酰胺衍生物与含有R*基团的“醛”反应，得到通用反应路线1中所示的具有高度的非对映异构选择性的反式“噁唑啉”(通常反式∶顺式的比例大于97∶3)。然后用例如HCl的强酸处理反式噁唑啉，以打开环得到通用反应路线1中所示的本发明的苏-3-取代-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类(通常苏式∶赤式的比例大于97∶3)。
当式1的化合物中式NH(R**)2的氨基基团为弱亲核基团(例如为二氢吲哚、硫代吗啉等)时，可以如反应路线2所示合成化合物243和化合物242的方法来合成式1的化合物，化合物243为(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(二氢吲哚-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐，化合物242为(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(噻唑烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐。
a)KOH，MeOH；b)二氢吲哚，EDCl，TEA，HOBT，CH2Cl2；c)溶于MeOH的1M HCl；d)i.硅胶色谱，ii.溶于i-PrOH的0.1M HCl；e)BOC2O，NaOH，二噁烷；f)噻唑烷，EDCl，TEA，HOBT，CH2Cl2；g)硅胶色谱；g)溶于MeOH的1M HCl。
反应路线2
在反应路线2中，EDCl代表1-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT代表1-羟基苯并三唑；BOC2O代表二碳酸二叔丁酯；TEA代表三乙胺。
本领域技术人员应容易理解，对于一种例如反应路线2中所示的更常用的合成途径而言，4-吡啶基基团可以被R*基团(如反应路线1中所定义)所取代，二氢吲哚可以被如式NH(R**)2(R**基团如反应路线1中所定义)的其他弱亲核胺所取代，从而得到与化合物242和243类似的式1的其它化合物。
通过其本身已为合成化学技术人员熟知的分离技术和反应，可以获得3-取代-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类的异构纯的化合物和/或对映异构纯的化合物以及其他衍生物。本发明的实验部分大量列举了这类分离技术和反应的实例。一些典型的分离技术和反应将在下文总体描述。
在生成本发明化合物的反应中同时形成苏式和赤式异构体，它们通常可通过色谱方法分离。也可以通过将丙酸部分的3位上的羟基氧化为酮，再将所得的酮还原为羟基，将形成的较多的苏式异构体转化为赤式异构体(参见例如化合物219的制备)。
对映体混合物的分离可以使用本领域熟知的Chiralpack柱来进行(参见例如化合物204的制备)。
一般而言，丙酸部分2位上的氨基官能团比3位上的羟基基团对于酰化作用和氨甲酰化作用反应性更强。因此，可使用酰基氯例如乙酰氯和己酰氯来制备2-氨基官能团的酰化衍生物。(参见例如方法G和化合物51的制备)。可以使用氯甲酸酯例如氯甲酸苯甲酯来获得2-氨基官能团的氨基甲酸酯衍生物。(参见例如化合物58的制备)。叔丁基氨甲酰基官能团也可以作为2-氨基官能团的可移去的保护基团。(参见例如化合物219和224的制备)。当本发明化合物的2-氨基官能团已经被酰化或带有氨甲酰基基团时，丙酸部分的3-羟基基团就可以被例如乙酸酐等的试剂酰化。(参见例如化合物217的制备)。
2-氨基官能团的烷基化容易通过如下方法进行：将带有2-NH2基团的化合物与醛进行缩合，从而获得Schiff碱中间产物，所述Schiff碱中间产物可被还原(不必进行分离)从而得到N-烷基、芳基烷基或杂芳基烷基化合物。在化合物234的制备中描述的过程可被推广应用以制备在2-氨基官能团上带有芳基(羟基)烷基基团或杂芳基(羟基)烷基基团的本发明化合物。
一些式2的本发明化合物可通过式1化合物的衍生而得到，或通过对生成式1化合物的合成途径进行改变而得到，所述改变在参考了本发明公开内容之后对于本领域技术人员而言很容易显而易见。例如，通过使用带有R10基团的“酮”代替通用反应路线1中的“醛”，就可以制备其中R9为OH或OR11并且R10为烷基的式2的化合物。
通过将丙酸部分的3-羟基基团氧化为酮并使所得的酮与羟胺反应，就可以获得其中R9和R10一起形成肟(NOH)基团的式2的化合物。
合成路线3中描述的另一种用于制备式2的几种化合物的通用合成途径适于合成本发明的化合物236，即(R)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐。
Figure A20068000986500411
合成路线3
本领域技术人员应容易理解，对于一种例如反应合成路线3中所示的更常用的合成途径而言，4-吡啶基基团可以被R*基团(如反应路线1中所定义)所取代，吡咯烷可以被如式NH(R**)2(R**如反应路线1中所定义)的胺所取代，从而得到与化合物236或其对映体化合物240类似的式2的其他化合物，化合物240为(5)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐。
优选化合物的合成的具体描述(实验)
化合物12的制备
2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098
不停搅拌保持冷却的(0℃)异氰基乙酸甲酯(96％工业级，5.0g，47.8mmol)，并在0.75h时间内向其中缓慢加入吡咯烷(6.5mL，78mmol)。在保持冷却的条件下将混合物搅拌1.5h，然后进行浓缩。所得的油状物与CH2Cl2∶己烷一起共蒸发两次以除去残留的吡咯烷。获得黄色固体形式的2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE 04098(6.85g，98％产率)，不经过纯化而直接用于下一步。
BLE04098
MW：138.17；产率：98％；黄色固体；Mp(℃)＝73.9。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.81-2.08(m，4H，2xCH2)，3.35-3.45(m，2H，-NCH2)，3.50-3.60(m，2H，-NCH2)，4.23(s，2H，CH2CO).
反式-(4.5-二氢-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)噁唑-4- 基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04100。
不停搅拌保持冷却的(0℃)含氢氧化钾(0.43mg，7.60mmol)的MeOH(6.5mL)溶液，连续加入1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(carboxaldehyde)(1.31g，7.96mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(1.0g，6.57mmol)。将溶液在0℃搅拌3h后进行浓缩。将残留物分配于EtOAc(100mL)和水中。EtOAc再萃取2次(2×100mL)，合并有机层，用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。浓缩获得粗产物，将粗产物用硅胶柱色谱(EtOAc)纯化，在蒸发和干燥后，得到无色油状的反式-(4，5-二氢-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04100(1.76g，89％产率)。
Figure A20068000986500422
BLE04100
MW：440.49；产率：89％；无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.10(m，4H，2xCH2)，3.40-3.59(m，3H，1.5xCH2N)，3.85-4.00(m，1H，0.5xCH2N)，4.26(s，4H，CH2O)，4.59(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.00(d，1H，J＝7.5Hz，CH-O)，6.75-6.90(m，3H，ArH)，7.00(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N).
反式-(4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 SLA07074。
不停搅拌保持冷却的(0℃)含氢氧化钾(0.37g，6.57mmol)的甲醇(30mL)溶液，加入4-甲氧基-苯甲醛(0.88mL，7.23mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(1.0g，6.57mmol)的混合物。在保持冷却的条件下将溶液搅拌4h，然后进行浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤并用MgSO4干燥。浓缩得到透明固体粗产物。经快速硅胶柱色谱(乙酸乙酯)得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即SLA 07074(1.2g，90.5％)。
Figure A20068000986500431
SLA 07074
MW：274.32；产率：90.5％；淡黄色固体；Mp(℃)：91.2。
Rf：0.30(EtOAc)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.08(m，4H，2xCH2)，3.40-3.58(m，3H，CH2N)，3.52(s，3H，CH3O)，3.88-3.98(m，1H，CH2N)，4.59(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.06(d，1H，J＝7.6Hz，CH-O)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％ rel.Int.)：275.1([MH]+，10)，247.1(100).
HPLC：方法A，UV 280nm检测，SLA 07074RT＝5.2min，峰面积92％。
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1- 酮盐酸盐SLA 07078。
将反式-(4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮SLA 07074(1.61g，5.93mmol)溶于甲醇(13mL)，边搅拌边向该溶液中加入盐酸(1mL)。将反应混合物在50℃加热3h后浓缩，将所得的黄色油状物在固化之前与乙酸乙酯共蒸发两次。研磨(乙酸乙酯)和干燥后得到白色固体DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐SLA 07078(1.64g，93％)。
Figure A20068000986500441
SLA 07078
MW：300.78；产率：93％；白色固体；Mp(℃)：177.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.32-1.50(m，1H，0.5xCH2)，1.50-1.88(m，3H，1.5xCH2)，2.15-2.28(m，1H，CH2N)，3.15-3.42(m，3H，1.5xCH2N)，3.79(s，3H，CH3O)，4.06(d，1H，J＝9.2Hz，CH-N)，4.78(d，1H，J＝9.2Hz，CHO)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.6，47.2，47.6，55.9，59.6，73.9，115.0(2xC)，128.9(2xC)，132.5，161.7，166.4.
DL-苏-2-氨基-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-3-羟基 -1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐化合物12。
将反式-(4.5-二氢-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04100(1.74g，5.77mmol)溶于甲醇(15mL)，边搅拌边向该溶液中加入盐酸(1mL)。将反应混合物在50℃加热3h后浓缩，将所得的黄色油状物在固化之前与乙酸乙酯共蒸发两次。研磨(乙酸乙酯)和干燥后得到白色固体DL-苏-2-氨基-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物12(1.85g，95％)。
Figure A20068000986500442
化合物12
MW：328.79；产率：95.0％；白色固体；Mp(℃)：176.2。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.42-1.58(m，1H，0.5xCH2)，1.58-1.70(m，1H，0.5xCH2)，1.70-1.88(m，2H，CH2)，3.20-3.45(m，4H，2xN-CH2)，4.06(d，1H，J＝9.1Hz，CH-N)，4.25(s，2H，OCH2)，4.75(d，1H，J＝9.2Hz，CH-O)，4.89(s，2H，OCH2)，6.82-6.95(m，3H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.7，47.3，47.6，59.5，65.7，73.6，116.4，118.3，120.3，133.7，145.1，145.6，166.4.
化合物18的制备。
方法B：
不停搅拌保持冷却的(0℃)含氢氧化钾(380mg，5.80mmol)的MeOH(5mL)溶液，连续加入乙醛(5.80mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(0.8g，5.8mmol)。将溶液在0℃搅拌3h后进行浓缩。将残留物分配于CH2Cl2(100mL)和水中。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。浓缩后得到粗产物，将粗产物用硅胶柱色谱(环己烷∶EtOAc＝70∶30至0∶100)纯化，在蒸发并干燥后得到中间产物噁唑啉。将噁唑啉溶于甲醇(15mL)，边搅拌边向该溶液中加入盐酸(1mL，12mmol)。将反应混合物在60℃加热2h后浓缩，将得到的黄色油状物在固化之前与MeOH共蒸发两次。用10∶1的EtOAc∶MeOH研磨后，过滤得到白色固体形式的题述化合物。
DL-苏-2-氨基-3-(二苯基-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物18。
根据方法B，使用4-苯基苯甲醛(1.05g，5.78mmol)制备该化合物。得到淡棕色固体DL-苏-2-氨基-3-(二苯基-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物18(0.55g，28％产率)。
Figure A20068000986500451
化合物18
MW：346.85；产率：28％；淡棕色固体；Mp(℃)：197.3。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.25-1.42(m，1H，0.5xCH2)，1.50-1.60(m，1H，0.5xCH2)，1.60-1.80(m，1H，0.5xCH2)，2.20-2.30(m，2H，N-CH2)，3.15-3.30(m，2H，N-CH2)，3.30-3.45(1H，m，N-CH2)，4.13(d，1H，J＝9.2Hz，CH-N)，4.85-4.95(m，1H，CH-O)，7.32-7.38(m，1H，ArH)，7.46(dd，2H，J＝7.1Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.58-7.70(m，4H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.5，47.2，47.6，59.5，78.7，127.9，128.1，128.2，128.8，130.0，139.7，141.6，143.3，166.3.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：311.2([MH]+，60).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物18RT＝4.50min，峰面积99.9％。
下列2-异氰基衍生物的制备：SLA 07116B、SLA 07116C、SLA 07118、 SLA 07130A、SLA 07178和SLA 07184A。
2-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙酮SLA 07116B。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(2.46g，24.63mmol)和哌啶(3.22mL，37.85mmol)制备。将反应混合物在室温下搅拌1h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到橙色固体形式的2-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙酮即SLA 07116B(3.13g，83％产率)。
Figure A20068000986500461
SLA 07116B
MW：152.19；产率：83％；橙色固体；Mp(℃)：81.6。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.56-1.74(m，6H，CH2C)，3.33(t，2H，J＝5.7Hz，CH2N)，3.58(t，2H，J＝5.7Hz，CH2N)，4.29(s，2H，CH2CO).
4-(2-异氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯SLA 07116C。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(2.51g，25.29mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.28g，33.85mmol)制备。将反应混合物在室温下搅拌1h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到无色油状的4-(2-异氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯即SLA 07116C(0.41g，6.5％产率)。
SLA 07116C
MW：253.14；产率：6.5％；无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(s，9H，tBu)，3.38(t，2H，J＝5.3Hz，CH2N)，3.45-333(m，4H，CH2N)，3.62(t，2H，J＝5.5Hz，CH2N)，4.32(s，2H，CH2CO).
2-异氰基-1-吗啉代乙酮SLA 07118。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(2.51g，25.30mmol)和吗啉(3.30mL，38.05mmol)制备。将反应混合物在室温下搅拌24h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到棕色油状的2-异氰基-1-吗啉代乙酮即SLA 07118(2.28g，58％产率)。
Figure A20068000986500472
SLA 07118
MW：154.17；产率：58％；棕色油状物。
Rf：0.20(EtOAc∶环己烷＝50∶50)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.42(t，2H，J＝4.9Hz，CH2N)，3.65(t，2H，J＝5.1Hz，CH2N)，3.73(t，4H，J＝5.0Hz，CH2O)，4.31(s，2H，CH2CO).
2-异氰基-1-硫代吗啉代乙酮SLA 07130A。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(2.50g，25.28mmol)和硫代吗啉(4.25mL，37.85mmol)制备。将反应混合物在室温下搅拌22h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到黄色固体形式的2-异氰基-1-硫代吗啉代乙酮即SLA 07130A(3.05g，71％产率)。
SLA 07130A
MW：170.23；产率：71％；黄色固体；Mp(℃)：144.4。
Rf：0.35(EtOAc∶环己烷＝50∶50)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.68(m，4H，2xCH2S)，3.67(m，2H，N-CH2)，3.90(m，2H，N-CH2)，4.31(s，2H，COCH2).
2-异氰基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)乙酮SLA 07178。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(1.00g，10.10mmol)和二氢-1H-吡咯(1.01mL，15.15mmol)制备。将反应混合物在50℃搅拌5h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸干。得到黄色固体形式的2-异氰基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)乙酮即SLA 07178(1.0g，73％产率)。
Figure A20068000986500491
SLA 07178
MW：136.15；产率：73％；黄色固体。
Rf：0.35(EtOAc∶环己烷＝50∶50)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.23(s，4H，2xCH2N)，4.31(s，2H，CH2N)，5.80-5.86(m，1H，CH＝C)，5.90-5.95(m，1H，CH＝C).
N，N-二乙基-2-异氰基乙酰胺SLA 07184A。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(2.50g，25.29mmol)和二乙胺(1.96mL，37.94mmol)制备。将反应混合物在50℃搅拌5h后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，将有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到棕色油状的N，N-二乙基-2-异氰基乙酰胺即SLA 07184A(1.213g，34％产率)。
Figure A20068000986500492
SLA 07184A
MW：140.18；产率：34％；棕色油状物。
Rf：0.35(EtOAc∶环己烷＝50∶50)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.15-1.26(m，6H，CH3)，3.21-3.30(m，2H，CH2N)，3.38-3.45(m，2H，CH2N)，4.26(s，2H，CH2CO).
下列噁唑啉的制备：BLE 04110B、SLA 07122A、SLA 07124A、SLA 07124B、SLA 07132、BLE 04110A、化合物19、BLE 04124A、BLE 04124B、 BLE 04124C、BLE 04124D、BLE 04130B、BLE 04130C、BLE 04130D、BLE 04136B、BLE 04136C、BAL 01016、BLE 04136D、BAL 01014、SLA 07194A、 SLA 07174、BAL 01028A、BLA 01028B、SLA 07158和SLA 07180。
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04110B。
用于生成噁唑啉的通用方法D：
不停搅拌保持冷却的(0℃)含氢氧化钾(0.55g，9.80mmol)的甲醇(10mL)溶液，加入3-吡啶甲醛(1.03mL，10.84mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(1.50g，10.86mmol)的混合物。将溶液在0℃搅拌3h后浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和水中。用EtOAc再萃取2次(2×100mL)，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。浓缩获得粗产物，将粗产物用硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化，得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04110B(0.95g，39％产率)。
Figure A20068000986500501
BLE 04110B
MW：245.28；产率：39％；淡黄色固体；Mp(℃)：107.0。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.78-2.10(m，4H，2xCH2)，3.40-3.61(m，3H，CH2N)，3.90-4.04(m，1H，CH2N)，4.59(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.21(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，7.04(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.33(m，1H，ArH)，7.64(m，1H，ArH)，8.59(d，2H，J＝2.8Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.6，75.7，79.3，123.7，133.5，135.3，147.6，149.9，155.2，166.2.
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮SLA 07122A。
根据方法D，使用2-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙酮(0.4g，26.3mmol)、含氢氧化钾(0.15g，26.7mmol)的甲醇(5mL)和吡啶-4-甲醛(carbaldehyde)(0.37mL，40.9mmol)制备SLA 07122A。将溶液在0℃搅拌20h。得到黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮即SLA 07122A(0.353g，52％产率)。
SLA 07122A
MW：259.30；产率：52％；黄色固体；Mp(℃)：111.7。
Rf：0.80(MeOH∶CH2Cl2＝10∶90)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.55-1.78(m，6H，3xCH2)，3.45-3.60(m，2H，CH2N)，3.30-3.85(m，2H，CH2N)，4.60(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.27(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.01(d，1H，J＝2.3Hz，CH＝N)，7.23(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.6Hz，ArH)，8.61(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，ArH).
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮SLA 07124A。
根据方法D，使用2-异氰基-1-吗啉代乙酮(0.40g，25.95mmol)、含氢氧化钾(0.146g，26.0mmol)的甲醇(5mL)和吡啶-4-甲醛(0.36mL，40.4mmol)制备SLA 07118。将溶液在0℃搅拌22h。得到黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA07124A(0.168g，25％产率)。
SLA 07124A
MW：261.28；产率：25％；黄色固体；Mp(℃)：90.5。
Rf：0.30(EtOAc∶环己烷＝20∶80)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.46-4.02(m，8H，2xCH2O，2xCH2N)，4.56(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.27(d，1H，J＝7.9Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.3Hz，CH＝N)，7.24(dd，2H，J＝4.6Hz，J＝1.4Hz，ArH)，8.63(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.6Hz，ArH).
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-叔丁氧基羰基-哌嗪 -1-基)甲酮SLA 07124B。
根据方法D，使用4-(2-异氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯SLA07116C(0.41g，16.20mmol)、含氢氧化钾(0.91g，16.2mmol)的甲醇(5mL)和吡啶-4-甲醛(0.227mL，25.2mmol)制备SLA 07124B。将溶液在0℃搅拌22h。得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)甲酮即SLA 07124B(0.335g，58％产率)。
Figure A20068000986500521
SLA 07124B
MW：360.41；产率：58％；淡黄色固体；Mp(℃)：157.2℃。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47(s，9H，tBu)，3.25-4.02(m，8H，CH2N)，438(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.27(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.01(d，1H，J＝23Hz，CH＝N)，7.24(dd，2H，J＝4.6Hz，J＝1.4Hz，ArH)，8.62(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.6Hz，ArH).
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(硫代吗啉代)甲酮SLA 07132。
根据方法D，使用2-异氰基-1-硫代吗啉代乙酮即SLA 07130A(0.752g，4.41mmol)、含氢氧化钾(0.250g，4.45mmol)的甲醇(10mL)和吡啶-4-甲醛(0.436mL，4.85mmol)制备SLA 07132。将溶液在0℃搅拌24h。得到黄色泡沫状的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(硫代吗啉代)甲酮即SLA 07132(1.01g，83％)。
Figure A20068000986500531
SLA 07132
MW：277.35；产率：83％；黄色泡沫。
Rf：0.80(MeOH∶CH2Cl2＝10∶90)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.53-2.92(m，4H，2xCH2)，3.58-3.70(m，1H，CH2N)，3.78-3.88(m，1H，CH2N)，4.15-4.30(m，2H，CH2N)，4.56(dd，J＝7.8Hz，J＝2.3Hz，2H，CH-N)，6.27(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.3Hz，N＝CH-O)，7.22(d，2H，J＝6.1Hz，ArH)，8.61(dd，2H，J＝6.1Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：27.3，28.0，45.4，48.6，74.9，79.6，120.0(2xC)，148.5，150.3(2xC)，154.8，166.2.
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04110A。
根据方法D，使用2-吡啶甲醛(1.02mL，10.84mmol)制备BLE04110A。得到淡黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04110A(0.45g，19％产率)。
Figure A20068000986500532
BLE 04110A
MW：245.28；产率：19％；淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.73-2.08(m，4H，2xCH2)，3.35-3.70(m，3H，CH2N)，3.85-4.00(m，1H，CH2N)，5.05(dd，1H，J＝6.9Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.18(d，1H，J＝6.9Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.1Hz，O-CH＝N)，7.25(m，1H，ArH)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.69(dt，1H，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz ArH)，8.62(m，1H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，25.9，46.3，46.5，73.4，81.3，121.5，123.2，136.8，149.8，154.8，158.0，166.9.
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮化 合物19。
根据方法D，使用吡啶-4-甲醛(1.88mL，19.76mmol)、含KOH(1.01g，18.00mmol)的甲醇(18mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(2.73g，19.76mmol)制备SLA 07092。将残留物分配于乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)中。用乙酸乙酯再萃取2次(2×150mL)，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤(2×150mL)并用MgSO4干燥，过滤并蒸干。得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即化合物19(4.32g，98％产率)。
Figure A20068000986500541
化合物19
MW：245.28；产率：98％；白色固体；Mp(℃)＝69.2。
Rf：0.65(MeOH∶CH2Cl2＝10∶90)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.78-2.06(m，4H，2xCH2)，3.44-3.60(m，，3H，CH2N)，3.90-4.01(m，1H，CH2N)，4.52(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.19(d，J＝7.9Hz，1H，CH-O)，7.03(d，1H，J＝2.2Hz，N＝CH-O)，7.24(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，ArH)，8.61(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，ArH).
反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04124A。
根据方法D，使用噻吩-3-甲醛(0.475mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04124A。处理后，将得到的残留物用乙酸乙酯重结晶，过滤后得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04110A(0.498g，40％产率)。
BLE 04124A
MW：250.32；产率：40.5％；淡黄色固体；Mp(℃)：105.9。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.78-2.10(m，4H，CH2)，3.42-3.61(m，3H，CH2N)，3.90-4.02(m，1H，CH2N)，4.63(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.20(d，1H，J＝7.4Hz，CH-O)，6.98(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.03(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.3Hz，CH＝C)，7.30(dt，1H，J＝3.0Hz，J＝1.3Hz，CH＝C)，7.36(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝3.0Hz，CH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.6，74.6，77.9，122.7，125.1，127.3，140.4，155.3，166.7.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：251.0([MH]+，17)，223(40)，179.9(60)，151.9(63)，123.9(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04124A，RT＝4.4min，峰面积98.0％.
反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04124B。
根据方法D，使用噻吩-2-甲醛(0.507mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04124B。处理后，将得到的残留物通过柱色谱(EtOAc)纯化，在蒸发后得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124B(0.713g，58％产率)。
BLE 04124B
MW：250.32；产率：58％；淡黄色固体；Mp(℃)：71.3。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.78-2.10(m，4H，CH2)，3.42-3.62(m，3H，CH2N)，3.90-4.03(m，1H，CH2N)，4.76(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.37(d，1H，J＝7.3Hz，CH-O)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.00(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝3.5Hz，CH＝C)，7.11(d，1H，J＝3.1Hz，CH＝C)，7.33(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝0.7Hz，CH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.6，75.5，77.6，126.3(2xC)，127.1，142.0，154.9，166.3.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：251.0([MH]+，15)，223(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04124B，RT＝3.8min，峰面积＞90％。
反式-(4，5-二氢-5-(噻唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04124C。
根据方法D，使用2-噻唑甲醛(0.476mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04124C。处理后，将得到的残留物通过柱色谱(EtOAc)纯化，蒸发后得到无色油状的反式-(4，5-二氢-5-(噻唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124C(0.564g，45.5％产率)。
Figure A20068000986500561
BLE 04124C
MW：251.3；产率：45.5％；无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.10(m，4H，CH2)，3.47-3.70(m，3H，CH2N)，3.91-4.02(m，1H，CH2N)，5.18(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.40(d，1H，J＝6.4Hz，CH-O)，6.97(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.38(d，1H，J＝3.3Hz，CH＝C)，7.81(d，1H，J＝3.3Hz，CH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.5，73.7，78.2，120.1，143.3，154.3，166.1，168.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：252.0([MH]+，18)，225(30)，198.9(37)，153.9(48)，143.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04124C，RT＝3.5min，峰面积＞90％。
反式-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基) 甲酮BLE 04124D。
根据方法D，使用苯并噻吩(thianaphtene)-3-甲醛(0.88g，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04124D。处理后，将得到的残留物通过柱色谱(EtOAc)纯化，在蒸发后得到白色固体形式的反式-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124D(1.12g，75.5％产率)。
Figure A20068000986500571
BLE 04124D
MW：300.38；产率：75.5％；白色固体；Mp(℃)：92.2。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.75-2.08(m，4H，CH2)，3.36-3.49(m，1H，CH2N)，3.50-3.62(m，1H，CH2N)，3.89-4.00(m，1H，CH2N)，4.75(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.54(d，1H，J＝7.6Hz，CH-O)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.35(m，2H，ArH)，7.45(s，1H，C＝CH-S)，7.67-7.75(m，1H，ArH)，7.84-7.92(m，1H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.5，46.6，73.3，77.7，121.8，123.1，124.1，124.6，124.8，134.0，136.4，141.0，155.4，166.6.
MS-ESI m/z (％rel.Int.)：301.0([MH]+，30)，273.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04124D，RT＝4.2min，峰面积92.0％。
反式-(5-(呋喃-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04130B。
根据方法D，使用3-呋喃甲醛(0.453g，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04130B。处理后，将得到的残留物用最少量的乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥后得到白色固体形式的反式-(5-(呋喃-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE04130B(0.837g，72.5％产率)。
Figure A20068000986500581
BLE 04130B
MW：234.25；产率：72.5％；白色固体；Mp(℃)：136.7。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.10(m，4H，CH2)，3.47-3.58(m，3H，CH2N)，3.91-4.02(m，1H，CH2N)，4.61(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.1Hz，CH-N)，6.10(d，1H，J＝7.3Hz，CH-O)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝0.6Hz，CH＝C)，6.95(d，1H，J＝2.1Hz，O-CH＝N)，7.44(t，1H，J＝1.6Hz，OCH＝C)；7.50(d，1H，J＝0.6Hz，OCH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.6，70.0，74.0，108.1，124.0，140.4，144.2，155.3，166.6.
反式-(4，5-二氢-5-(萘-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04130C。
根据方法D，使用2-萘甲醛(naphtaldehyde，0.847g，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04130C。处理后，将得到的残留物用最少量的乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥后得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(萘-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE04130C(0.791g，54.5％产率)。
Figure A20068000986500582
BLE 04130C
MW：294.35；产率：54.5％；白色固体；Mp(℃)：117.9。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.78-2.07(m，4H，CH2)，3.37-3.49(m，1H，CH2N)，3.49-3.61(m，2H，CH2N)，3.88-3.99(m，1H，CH2N)，4.67(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.31(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，7.10(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.38(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.7Hz，ArH)；7.45-7.54(m，2H，ArH)，7.79-7.90(m，4H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：23.8，25.7，46.1，46.2，75.3，81.4，122.7，124.9，126.1，126.2，127.4，127.7，128.7，132.8，132.9，136.5，155.2，166.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：295.1([MH]+，40)，267.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04130C，RT＝4.2min，峰面积92.0％。
反式-(4，5-二氢-5-(萘-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04130D。
根据方法D，使用1-萘甲醛(0.736mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04130D。处理后，将得到的残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc∶环己烷＝80∶20至90∶10)纯化，蒸发后得到无色胶状形式的反式-(4，5-二氢-5-(萘-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04130D(0.850g，58.5％产率)。
Figure A20068000986500591
BLE 04130D
MW：294.35；产率：58.5％；无色胶状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.02(m，4H，CH2)，3.25-3.37(m，1H，CH2N)，3.52-3.67(m，2H，CH2N)，3.82-3.93(m，1H，CH2N)，4.62(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝2.0Hz，CH-N)，6.89(d，1H，J＝7.0Hz，CH-O)，7.16(d，1H，J＝2.0Hz，O-CH＝N)，7.44-7.58(m，4H，ArH)，7.80-7.90(m，3H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，25.9，46.5(2xC)，75.3，79.2，122.5，123.0，125.4，126.0，126.8，128.7，129.0，129.9，133.9，135.5，155.5，166.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：295.1([MH]+，50)，267.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BLE 04130D，RT＝4.2min，峰面积95.0％。
反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04136B。
根据方法D，使用2-喹啉甲醛(0.852g，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04136B。处理后，将得到的残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc)纯化，蒸发后得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136B(0.966g，60.3％产率)。
Figure A20068000986500601
BLE 04136B
MW：295.34；产率：60.3％；淡黄色固体；Mp(℃)：93.8。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.10(m，4H，CH2)，3.50-3.66(m，2H，CH2N)，3.67-3.80(m，1H，CH2N)，3.92-4.03(m，1H，CH2N)，5.32(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.1Hz，CH-N)，6.31(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz，O-CH＝N)，7.51-7.60(m，2H，ArH)；7.72(t，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.83(t，1H，J＝8.1Hz，ArH)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.3，26.2，46.5，46.7，73.0，82.1，119.2，126.9，127.7，127.8，129.5，129.9，137.2，147.7，155.0，158.2，167.3.
反式-(4，5-二氢-5-(异喹啉-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04136C。
根据方法D，使用4-喹啉甲醛(0.852g，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04136C。处理后，将得到的残留物用最少量的EtOAc洗涤，过滤并干燥后得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(异喹啉-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136C(0.640g，40％产率)。
Figure A20068000986500611
BLE 04136C
MW：295.34；产率：％；白色固体；Mp(℃)：152.0。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.08(m，4H，CH2)，3.28-3.40(m，1H，CH2N)，3.54-3.69(m，2H，CH2N)，3.84-3.95(m，1H，CH2N)，4.57(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.1Hz，CH-N)，6.93(d，1H，J＝6.8Hz，CH-O)，7.15(d，1H，J＝2.1Hz，O-CH＝N)，7.41(d，1H，J＝4.5Hz，ArH)；7.59(m，1H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，7.91(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，8.16(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，8.92(d，1H，J＝4.5Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，25.9，46.7(2xC)，75.6，77.8，116.4，123.1，124.8，127.5，129.6，130.5，145.5，148.4，150.3，155.0，166.0.
反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BAL 01016。
不停搅拌保持冷却的(0℃)含KOH(0.31g，5.43mmol)的5mL MeOH溶液，连续加入喹啉-3-甲醛(0.85g，5.43mmol)和2-异氰基-1-吡咯烷-1-基-乙酮BLE 04134(0.75g，5.43mmol)。将混合物在0℃不停搅拌直至出现沉淀，然后进行浓缩。将混合物分配于EtOAc(50mL)和H2O(25mL)中。将水层用EtOAc(25ml)萃取两次。合并EtOAc部分，用盐水洗涤两次(2×25mL)，用MgSO4干燥并过滤。在蒸发和干燥后得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL01016(0.96g，60％产率)。
Figure A20068000986500612
BAL 01016
MW：295.34；产率：60％；白色固体；Mp(℃)：144.4。
Rf：0.15(EtOAc)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.10(m，4H，2xCH2)，3A0-3.62(m，3H，CH2N)，3.90-4.05(m，1H，CH2N)，4.70(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.40(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.10(d，1H，J＝2.2Hz，OCH＝N)，7.58(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝8.0Hz，ArH))，7.73(dt，1H，J＝1.4Hz，J＝6.9Hz，ArH)，7.83(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8.2Hz，ArH)，8.12(m，2H，ArH)，8.87(d，1H，J＝2.2Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.6，46.6，75.8，79.7，127.3，127.5，127.9，129.4，130.0，132.3，133.2，148.1，148.4，155.3，166.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：296.1([MH]+，5)，314.1(100).
反式-(5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 BLE 04136D。
根据方法D，使用2-呋喃甲醛(0.449mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE04098(0.75g，5.43mmol)制备BLE 04136C。处理后，将得到的残留物通过硅胶柱色谱(环己烷∶EtOAc＝100∶0至0∶100)纯化，蒸发后得到淡黄色油状的反式-(5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136D(0.742g，58.5％产率)。
BLE 04136D
MW：234.25；产率：58.5％；淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.10(m，4H，CH2)，3.47-3.60(m，3H，CH2N)，3.94-4.06(m，1H，CH2N)，4.94(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.14(d，1H，J＝7.4Hz，CH-O)，6.37(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝1.8Hz，CH＝C)，6.48(d，1H，J＝3.3Hz，CH＝C)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.44(d，1H，J＝1.8Hz，OCH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.4，46.5，71.3，74.5，110.2，110.5，143.6，150.4，155.0，166.3.
反式-(4，5-二氢-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基) 甲酮BAL 01014。
根据方法D，使用2-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.64ml，5.43mmol)、含KOH(0.305mg，5.43mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE 04098(0.75g，5.43mmol)制备BAL 01014。处理后，得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01014(0.74mg，50％产率)。
Figure A20068000986500631
BAL 01014
MW：275.30；产率：50％；白色固体；Mp(℃)：110.1。
Rf：0.25(EtOAc)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.82-2.10(m，4H，2xCH2)，3.40-3.62(m，3H，CH2N)，3.80-3.90(m，3H，CH2N)，3.93(s，3H，OMe)，4.61(dd，1H，J＝7Hz，J＝2Hz，CH-N)，6.14(d，1H，J＝7Hz，CH-O)，6.90(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝5Hz，ArH)，7.02(d，1H，J＝2Hz，OCH＝N)，7.60(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝1.7Hz，ArH))，8.13(dd，1H，，J＝5Hz，J＝1.8Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.3，26.1，46.3，46.6，53.5，73.5，78.1，116.8，122.2，135.2，146.5，155.3，160.5和167.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：276.1([MH]+，42).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BAL 01014RT＝3.63min，峰面积97.2％。
反式-N，N-二乙基-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺SLA 07194A。
根据方法D，使用吡啶-4-甲醛(1.14mL，9.52mmol)、含KOH(0.54g，9.60mmol)的甲醇(5mL)和N，N-二乙基-2-异氰基乙酰胺即SLA 07184A(1.21g，8.65mmol)制备SLA 07194A。处理后，使用硅酸镁载体柱色谱(乙酸乙酯)纯化产物，得到棕色油状的反式-N，N-二乙基-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺即SLA 07194A(0.25g，12％产率)。
Figure A20068000986500641
SLA 07194A
MW：247.29；产率：12％；棕色油状物。
Rf：0.15(AcOEt＝100)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.16-1.34(m，6H，CH3)，3.30-3.80(m，4H，CH2N)，4.60(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.22(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，7.06(d，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.23(d，2H，J＝5.8Hz，ArH)，8.61(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
2-氯吡啶-4-甲醛SLA 07156的制备。
2-氯吡啶-4-羧酸甲酯SLA 07150。
将2-氯-异烟酸(5.10g，32.38mmol)溶于甲醇(150mL)。向该溶液中加入亚硫酰氯(12mL)。将该悬液在70℃搅拌5h并在真空条件下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(250mL)并用10％K2CO3水溶液洗涤(2×150mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到黄色固体形式的2-氯吡啶-4-羧酸甲酯即SLA 07150(5.06g，91％)。
Figure A20068000986500642
SLA 07150
MW：171.58；产率：91％；黄色固体；Mp(℃)：33.0。
Rf：0.80(MeOH∶CH2Cl2＝10∶90)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.98(s，3H，CH3)，7.78(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.3Hz，ArH)，7.89(d，1H，J＝0.6Hz ArH)，8.55(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝0.6Hz，ArH).
(2-氯吡啶-4-基)甲醇SLA 07152。
将2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(2.50g，14.60mmol)溶于无水THF(50mL)中并将该溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝1.0M溶于己烷(63.3mL，63.30mmol)，并将其滴加至上述冷却溶液中，在此过程中温度稳定在-50℃至-70℃之间。将反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后置于室温下3h。缓慢加入10％的NH4Cl水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。合并有机层并用水洗涤(3×20mL)，用盐水洗涤(2×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到黄色油状的(2-氯吡啶-4-基)甲醇SLA 07152(1.97g，94％产率)。
Figure A20068000986500651
SLA 07152
MW：143.71；产率：94％；黄色油状物。
Rf：0.35(EtOAc∶环己烷＝30∶70)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.95(s宽峰，1H，OH)，4.75(s，2H，CH2O)，7.21(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.2Hz，ArH)，7.37(d，1H，J＝1.2Hz ArH)，8.29(d，1H，J＝5.1Hz，ArH).
MS-ESI m/z(rel.int.)：144.0([MH]+，100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，SLA 07152 RT＝3.45min，峰面积99.9％.
2-氯吡啶-4-甲醛SLA 07156。
向装有一个低温温度计和两个平衡滴液漏斗的250mL三颈烧瓶(tricol)中加入含草酰氯(oxalyl dichloride)(1.24g，9.81mmol)的二氯甲烷(15mL)，将该溶液在氮气气氛下在-78℃搅拌。将一个平衡滴液漏斗与氮气流管相连接并加入含(2-氯吡啶-4-基)甲醇即SLA07152(0.94g，6.54mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。向另一个平衡滴液漏斗中加入含无水二甲亚砜(1.7mL，19.63mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并将该溶液滴加至前述溶液中(25min)，目的是将温度稳定在-60℃和-70℃之间。滴加完成后使反应溶液在20分钟内回温至-60℃，然后再滴加上述(2-氯吡啶-4-基)甲醇即SLA 07152的溶液(50min)，其间保持反应器温度在-50℃和-60℃之间，然后使反应混合物在30分钟内回温至-45℃。用二氯甲烷(2×5mL)洗涤滴液漏斗，向漏斗中加入含三乙胺(480μl，6.51mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，并将该溶液加至反应混合物中(10min)，最后在10分钟内使反应烧瓶回温至0℃。将反应溶液转移至装有130mL的5％NH4Cl水溶液的500mL分液漏斗中。将两相分离并用二氯甲烷萃取水相(3×50mL)，合并有机相并用1M磷酸盐缓冲水溶液(pH＝7；4×100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到橙色固体形式的2-氯吡啶-4-甲醛SLA 07156(0.740g，76％产率)。
Figure A20068000986500661
SLA 07156
MW：141.57；产率：76％；橙色固体。
Rf：0.35(EtOAc∶环己烷＝30∶70)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.65(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.3Hz，ArH)，7.75(d，1H，J＝1.3Hz，ArH)8.66(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，10.05(s，1H，CHO).
反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮SLA 07174。
根据方法D，使用2-氯吡啶-4-甲醛即SLA 07156(0.12g，1.05mmol)、含KOH(0.06g，1.05mmol)的甲醇(10mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE 04098(0.146g，1.05mmol)来制备SLA 07174。在持续冷却条件下将溶液搅拌24h。处理后，得到黄色固体形式的反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即SLA07174(0.19g，66％产率)。
Figure A20068000986500662
SLA 07174
MW：279.72；产率：66％；黄色固体；Mp(℃)：116.3。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.86-2.07(m，4H，CH2)，3.45-3.62(m，3H，CH2N)，3.93-4.01(m，1H，CH2N)，4.50(dd，J＝8.0Hz，J＝2.3Hz，1H，CH-N)，6.19(d，1H，J＝8.0Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.3Hz，CH＝N)，7.17(td，1H，J＝5.1Hz J＝0.9Hz，J＝0.4Hz，ArH)，7.29(d，1H，J＝0.7Hz，ArH)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：22.5，24.4，44.9，45.0，74.3，77.3，117.2，119.0，148.6，150.4，150.6，153.1，164.0.
反式-(5-(3-溴吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮BAL 01028A。
根据方法D，使用3-溴-4-吡啶甲醛(1.010g，5.43mmol)、含KOH(0.305g，5.43mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-吡咯烷-1-基-乙酮BLE 04134(0.75g，5.43mmol)制备BAL 01028A。将混合物在0℃搅拌直至出现沉淀后进行浓缩。将混合物分配于EtOAc(50ml)和H2O(25ml)中。将水层用EtOAc(25mL)萃取两次。合并EtOAc部分，用盐水洗涤两次(2×25mL)，用MgSO4干燥并过滤。在蒸发后得到白色固体形式的反式-(5-(3-溴吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL01028A(1.20g，68％产率)。
Figure A20068000986500671
BAL 01028A
MW：324.17；产率：68％；白色固体；Mp(℃)：160.8。
Rf：0.25(EtOAc＝100)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.82-2.08(m，4H，2xCH2)，3.45-3.65(m，3H，CH2N)，3.80-3.92(m，1H，CH2N)，4.60(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝6.1Hz，CH-N)，6.30(d，1H，J＝6.1Hz，CH-O)，7.10(d，1H，J＝2.1Hz，OCH＝N)，7.30(d，1H，J＝5.0Hz，ArH))，8.55(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.72(s，1H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.3，26.0，46.4，46.6，74.5，79.6，118.6，121.1，148.3，148.8，152.1，155.1，166.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：324.1/326.1([MH]+，50/50)，239.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BAL 01028A RT＝3.50min，峰面积96.8％.
反式-(5-(3-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲 酮BAL 01028B。
根据方法D，使用2-异氰基-1-吡咯烷-1-基-乙酮即BLE 04134(0.75g，5.43mmol)、含KOH(0.305g，5.43mmol)的甲醇(5mL)和3-氯-异烟醛(isonicotinaldehyde)(0.769g，5.43mmol)制备BAL 01028B。将溶液在0℃搅拌3h。得到白色固体形式的反式-(5-(3-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01028B(1.20g，65％产率)。
BAL 01028B
MW：279.72；产率：65％；白色固体；Mp(℃)：162。
Rf：0.25(EtOAc＝100)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.82-2.08(m，4H，CH2)，3.45-3.65(m，3H，CH2N)，3.82-3.93(m，1H，CH2N)，4.62(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝6.1Hz，CH-N)，6.38(d，1H，J＝6.1Hz，CH-O)，7.08(d，1H，J＝2.1Hz，OCH＝N)，7.33(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，8.59(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.3，26.0，46.4，46.6，74.4，77.9，120.6，128.8，146.6，148.3，149.7，155.0，166.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：280.1/282.1([MH]+，39/14).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，BAL 01028B RT＝3.47min，峰面积97.2％。
反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)- 基)甲酮SLA 07158。
根据方法D，使用2-氯吡啶-4-甲醛即SLA 07156(0.47g，3.31mmol)、含KOH(0.184g，3.33mmol)的甲醇(10mL)和2-异氰基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)乙酮即SLA 07178(0.410g，3.01mmol)来制备SLA07158。将溶液在持续冷却的条件下搅拌2h。处理后，使用硅酸镁载体柱色谱(EtOAc)纯化，得到黄色固体形式的反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 07158(0.597g，84％)。
Figure A20068000986500691
SLA 07158
MW：277.71；产率：84％；黄色固体；Mp(℃)：90.2。
Rf：0.10(EtOAc)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.26-4.37(m，3H，CH2N)，4.48-4.52(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.0Hz，CH-N)，4.75-4.85(m，1H，CH2N)，5.80-5.95(m，2H，CH＝CH)，6.20(d，1H，J＝8Hz，CH-O)，7.02(d，J＝2.3Hz，CH＝N)，7.17(td，1H，J＝5.1Hz，J＝0.8Hz，J＝0.6Hz，ArH)，7.30(t，1H，J＝0.6Hz，ArH)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：53.4，53.9，75.8，78.9，118.9，120.7，125.2，125.4，150.3，151.9，152.3，154.
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲 酮SLA 07180。
根据方法D，使用吡啶-4-甲醛(0.293mL，2.40mmol)，含KOH(0.13g，2.32mmol)的甲醇(10mL)和2-异氰基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)乙酮即SLA 07178(0.301g，2.20mmol)制备SLA 07158。将溶液在持续冷却的条件下搅拌2h。处理后，经硅酸镁载体柱色谱(EtOAc)后，得到黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(2H)吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 07180(0.284g，53％产率)。
Figure A20068000986500692
SLA 07180
MW：243.26；产率：53％；黄色油状物。
Rf：0.15(AcOEt)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.28-4.33(m，3H，CH2N)，4.52-4.56(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，4.73-4.82(m，1H，CH2N)，5.80-5.93(m，2H，CH＝CH)，6.18(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.08(d，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.27(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.59(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：53.6，53.9，75.8，79.7，120.2，125.3，125.6，148.7，150.5，155.3，166.1.
化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物 25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物 31、化合物32、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物 38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物 44、化合物45、化合物46、化合物48、化合物49和化合物50的制备。
用于噁唑啉类酸性水解的通用方法：方法E：
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二 盐酸盐化合物20。
将反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04110B(0.932g，3.80mmol)溶于甲醇(10mL)，向该溶液中加入37％的盐酸(1.2mL)。将混合物加热(50℃)2.25h，然后浓缩反应混合物，将粗产物与乙酸乙酯共蒸发两次。在与乙酸乙酯一起研磨后过滤并干燥，得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物20(1.10g，94％产率)。
Figure A20068000986500701
化合物20
MW：308.2；产率：94％；白色固体；Mp(℃)：123.4。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.65-2.00(m，4H，2xCH2)，2.82-3.11(m，1H，-CH2N)，3.30-3.57(m，2H，CH2N)，3.57-3.77(m，1H，CH2N)，4.54(d，1H，J＝5.3Hz，CH-N)，5.38(d，1H，J＝5.3Hz，CH-O)，8.15(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝5.0Hz，ArH)，8.68(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，8.89(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，8.96(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.9，47.7，48.2，58.1，69.6，128.7，141.5，141.6，143.1，146.5，165.4.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二 盐酸盐化合物21。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04110B(0.44g，1.79mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)制备化合物21。在50℃加热2.5h并进行后处理后，得到黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物21(0.44g，84％产率)。
Figure A20068000986500711
化合物21
MW：308.28；产率：84％；黄色固体。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.75-2.01(m，4H，2xCH2)，3.10-3.22(m，1H，CH2N)，3.39-3.60(m，2H，CH2N)，3.63-3.75(m，1H，CH2N)，4.71(d，1H，J＝5.0Hz，CH-N)，5.55(d，1H，J＝5.0Hz，CH-O)，8.05(t，1H，J＝6.4Hz，ArH)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.61(t，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.84(d，1H，J＝5.6Hz，ArH).
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二 盐酸盐化合物22。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即化合物19(0.750g，3.07mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物22。在50℃加热3.0h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.935g，99％产率)。
Figure A20068000986500721
化合物22
MW：308.28；产率：99％；白色固体；Mp(℃)：117.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.75-2.03(m，4H，2xCH2)，2.93-3.08(m，1H，CHN)，3.32-3.75(m，3H，2xCH2)，4.54(d，1H，J＝5.9Hz，CH-N)，5.40(d，1H，J＝5.9Hz，CH-O)，8.21(d，2H，J＝5.8Hz，ArH)，8.94(d，2H，J＝5.8Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.int.)：236.1([MH]+，17)，219(25)，148(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物22RT＝0.8min，峰面积96.3％。
DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐 酸盐化合物23。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124A(0.486g，1.94mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物23。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物23(0.480g，89.5％产率)。
Figure A20068000986500722
化合物23
MW：276.7；产率：89.5％；白色固体；Mp(℃)：227.4。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.47-1.88(m，4H，2xCH2)，2.31-2.46(m，1H，CH2N)，3.18-3.46(m，3H，CH2N)，4.16(d，1H，J＝9.0Hz，CH-N)，4.97(d，1H，J＝9.0Hz，CH-O)，7.14(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝1.1Hz，ArH)，7.40-7.50(m，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.7，47.3，47.6，59.2，70.6，124.1，127.1，127.7，142.3，166.3.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物24。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124B(0.677g，2.70mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物24。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物24(0.630g，84.5％产率)。
Figure A20068000986500731
化合物24
MW：276.7；产率：84.5％；白色固体；Mp(℃)：183.2。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.49-1.90(m，4H，2xCH2)，2.36-2.48(m，1H，CH2N)，3.20-3.48(m，3H，CH2N)，4.18(d，1H，J＝9.1Hz，CH-N)，5.14(d，1H，J＝9.1Hz，CH-O)，7.00-7.08(m，2H，ArH)，7.45(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝1.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.8，47.3，47.7，59.6，70.5，126.3，127.0，128.2，144.5，166.1.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物25。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(噻唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124C(0.558g，2.22mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物25。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻唑-2-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物25(0.532g，76.5％产率)。
Figure A20068000986500732
化合物25
MW：276.7；产率：76.5％；淡黄色固体；Mp(℃)：145.8。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.75-2.00(m，4H，2xCH2)，3.05-3.17(m，1H，-CH2N)，3.36-3.58(m，2H，CH2N)，3.58-3.70(m，1H，CH2N)，4.67(d，1H，J＝5.4Hz，CH-N)，5.49(d，1H，J＝5.4Hz，CH-O)，7.84(d，1H，J＝3.4Hz ArH)，7.99(d，1H，J＝3.4Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，27.0，47.7，48.0，57.5，69.9，123.6，142.1，165.3，173.3.
DL-苏-2-氨基-3-(3a，7a-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-3-羟基-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐化合物26。
根据方法E，使用反式-(5-(苯并[b]噻吩-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04124D(1.050g，3.49mmol)、37％的盐酸(1.2mL)和甲醇(10mL)来制备化合物26。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(3a，7a-二氢苯并[b]噻吩-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物26(0.970g，85％产率)。
Figure A20068000986500741
化合物26
MW：326.84；产率：85％；白色固体；Mp(℃)：207.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.92-1.09(m，2H，2xCH2)，1.42-1.60(m，2H，2xCH2)，1.83-1.98(m，1H，CH2N)，2.76-2.91(m，1H，CH2N)，3.06-3.25(m，2H，-CH2N)，4.30(d，1H，J＝9.5Hz，CH-N)，5.29(d，1H，J＝9.5Hz，CH-O)，7.35-7.43(m，2H，ArH)，7.78-7.89(m，2H，ArH)，7.90-7.97(m，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.5，26.4，47.3，47.4，59.0，69.5，123.1，124.0，125.4，126.1，126.8，136.6，138.3，141.9，166.1.
DL-苏-2-氨基-3-(呋喃-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐 酸盐化合物27。
根据方法E，使用反式-(5-(呋喃-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04130B(0.800g，3.41mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物27。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(呋喃-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物27(0.738g，83％产率)。
Figure A20068000986500751
化合物27
MW：260.72；产率：83％；白色固体；Mp(℃)：218.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.62-1.95(m，4H，2xCH2)，2.82-2.95(m，1H，CH2N)，3.22-3.38(m，1H，CH2N)，3.39-3.55(m，2H，CH2N)，4.19(d，1H，J＝8.4Hz，CH-N)，4.90(D，1H，J＝8.4Hz，CH-O)，6.49(m，1H，ArH)，7.52-7.57(m，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.7，47.4，48.0，58.7，67.2，109.8，125.9，142.0，145.2，166.3.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(萘-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸 盐化合物28。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(萘-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04130C(0.745g，2.53mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物28。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(萘-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物28(0.706g，87％产率)。
Figure A20068000986500752
化合物28
MW：320.81；产率：87％；白色固体；Mp(℃)：173.8。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.93-1.10(m，1H，CH2)，1.20-1.37(m，1H，CH2)，1.44-1.71(m，2H，CH2)，1.99-2.10(m，1H，CH2N)，3.11-3.26(m，2H，CH2N)，3.31-3.41(m，1H，CH2N)，4.23(d，1H，J＝9.1Hz， CH-N)，5.06(d，1H，J＝9.1Hz，CH-O)，7.50-7.63(m，3H，ArH)，7.87-7.97(m，4H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.6，26.3，47.2，47.5，59.4，74.3，125.1，126.9，127.7，127.8，128.8，129.0，129.4，134.5，135.0，138.0，166.4.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(萘-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸 盐化合物29。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(萘-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04130D(O.794g，2.69mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物29。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(萘-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物29(0.768g，89％产率)。
Figure A20068000986500761
化合物29
MW：320.81；产率：89％；白色固体；Mp(℃)：177.8。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.71-0.91(m，2H，CH2)，1.29-1.51(m，3H，CH2)，2.54-2.67(m，1H，CH2N)，2.88-3.02(m，1H，CH2N)，3.02-3.16(m，1H，CH2N)，4.27(d，1H，J＝9.8Hz，CH-N)，5.67(d，1H，J＝9.8Hz，CH-O)，7.50-7.61(m，3H，ArH)，7.90-7.98(m，3H，ArH)，8.08-8.14(m，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.4，26.2，47.1，47.3，59.5，70.3，124.0，126.5(2xC)，127.2，127.4，129.9，130.4，132.1，135.0，137.1，166.1.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(喹啉-2-基)丙-1-酮二 盐酸盐化合物30。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136B(0.923g，3.13mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(15mL)来制备化合物30。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(喹啉-2-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物30(1.098g，98％产率)。
Figure A20068000986500771
化合物30
MW：358.26；产率：98％；黄色固体；Mp(℃)：131.5。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.69-2.07(m，4H，CH2)，3.16-3.34(m，3H，CH2)，3.37-3.60(m，2H，CH2N)，3.77-3.88(m，1H，CH2-N)，5.85(d，1H，J＝4.9Hz，CH-O)，8.03(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，8.17-8.30(m，2H，ArH)，8.40(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，8.56(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，9.25(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，在水条件下未见(d，1H，CH-NH2).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，27.0，47.9，48.2，57.3，70.3，121.5，122.5，130.4，130.5，131.5，136.5，140.2，148.5，157.8，164.8.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(异喹啉-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物31。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(异喹啉-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136C(0.597g，2.02mmol)、37％的盐酸(0.4mL)和甲醇(10mL)来制备化合物31。在50℃加热3.5h并进行后处理后得到灰白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(异喹啉-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物31(0.716g，99％产率)。
Figure A20068000986500772
化合物31
MW：358.27；产率：99％；灰白色固体；Mp(℃)：158.5。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.04-1.32(m，2H，CH2)，1.51-1.72(m，2H，CH2)，2.05-2.20(m，1H，CH2N)，2.68-2.80(m，1H，CH2N)，3.20-2.47(m，1H，CH2N)，4.57(d，1H，J＝8.5Hz，CH-NH2)，5.99(d，1H，J＝8.5Hz，CH-OH)，8.09(t，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.27(t，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.38(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.45(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.55(d，1H，J＝5.6Hz，ArH)，9.35(d，1H，J＝5.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.6，26.5，47.5，48.0，58.2，69.1，122.3，122.6，125.9，127.7，131.7，136.7，138.9，146.1，159.4，165.2.
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)-1-(喹啉-3-基)丙-2- 基)甲酰胺盐酸盐化合物32。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01016(0.905g，3.41mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物32。在室温放置2h并进行后处理后得到白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-基)甲酰胺盐酸盐即化合物32(240mg，20.0％产率)。
Figure A20068000986500781
化合物32
MW：349.81；产率：20.0％；白色固体；Mp(℃)：203.2。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.78-2.09(m，4H，CH2)，3.35-3.58(m，2H，CH2N)，3.58-3.80(m，2H，CH2N)，5.28(d，1H，J＝4Hz，CH-N)，5.51(d，1H，J＝4Hz，CH-O)，8.00(t，2H，J＝7.1Hz，ArH))，8.18(t，1H，J＝6.9Hz，ArH)，8.26(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.36(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，9.18(s，1H，CHO)，9.26(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.1，27.0，47.5，48.3，55.5，71.2，121.4，129.9，130.6，131.5，136.2，137.3，138.5，145.3，145.8，163.4，168.7.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：314([MH]+，50)，158.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物32RT＝3.36min，峰面积99.9％。
DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙-1-酮二 盐酸盐化合物33。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(喹啉-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01016(0.91g，3.41mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(10mL)来制备化合物33。在50℃加热3h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物33(678mg，55％产率)。
Figure A20068000986500791
化合物33
MW：358.26；产率：55％；白色固体；Mp(℃)：190.9。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.57-1.80(m，2H，CH2)，1.80-1.99(m，2H，CH2)，3.01-3.20(m，1H，CH2N)，3.35-3.61(m，2H，CH2N)，3.61-3.82(m，1H，CH2N)，4.70(d，1H，J＝5.0Hz，CH-N)，5.58(d，1H，J＝5.0Hz，CH-O)，7.96-8.11(m，1H，ArH)，8.18-8.29(m，1H，ArH)，8.29-8.38(m，1H，ArH)，8.38-8.49(m，1H，ArH)，9.28(s，1H，ArH)，9.34(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.9，47.8，48.3，58.2，69.8，121.8，130.0，130.8，131.9，135.4，136.9，139.3，145.1，146.2，165.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：286.2([MH]+，100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物33RT＝3.15min，峰面积97.0％。
DL-苏-2-氨基-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物34。
根据方法E，使用反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 07158(0.597g，2.02mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物34。在室温放置2h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物34(0.656mg，91％产率)。
Figure A20068000986500792
化合物34
MW：340.63；产率：91％；淡黄色固体；Mp(℃)：196.2。
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.45-3.50(m，1H，CH2N)，4.04-4.15(m，1H，CH2N)，4.22-4.36(m，3H，CH2N & CHNH2)，5.05(d，1H，J＝7.1Hz，-CHO)，5.71(d，1H，J＝4.3Hz，CH＝CH)，5.84(d，1H，J＝4.3Hz，CH＝CH)，7.47(d，1H，J＝5.0Hz，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，8.39(d，1H，J＝5.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：54.3，54.5，58.2，71.7，122.0，123.5，125.7，126.3，151.0，152.8，154.0，165.8.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮二盐 酸盐化合物35。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮即SLA 07122A(0.33g，1.27mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物35。在50℃加热3h并进行后后处理后得到黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物35(0.375g，91％产率)。
化合物35
MW：322.31；产率：91％；黄色固体；Mp(℃)：145。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.05-1.17(m，1H，CH2)1.28-1.65(m，5H，CH2)，2.75-3.00(m，1H，CH2N)，3.10-3.22(m，1H，CH2N)，3.23-3.38(m，1H，CH2N)，3.53-3.65(m，1H，CH2N)，4.68(d，1H，J＝5.8Hz，CHNH2)，5.14(d，1H，J＝5.8Hz，CHO)，8.06(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.79(d，2H，J＝6.5Hz，ArH).
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吗啉-1-基)丙-1-酮二盐 酸盐化合物36。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA 07124A(0.146g，0.56mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物36。在50℃加热3h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吗啉-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物36(0.143g，89％产率)。
Figure A20068000986500811
化合物36
MW：287.78；产率：89％；淡黄色固体；Mp(℃)：115.9。
1H-NMR(CD3OD，δ)：332-3.82(m，8H，4xCH2)，5.41(d，1H，J＝5.0Hz，CHO-)，8.28(d，2H，J＝5.9Hz，ArH)，8.97(d，2H，J ＝5.8Hz，ArH)，CHNH2未见。
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮三盐 酸盐化合物37。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)甲酮即SLA 07124B(0.31g，0.86mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物37。在50℃加热3h并进行后处理后得到黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮三盐酸盐即化合物37(0.303g，71％)。
Figure A20068000986500812
化合物37
MW：359.8；产率：71％；黄色固体；Mp(℃)：201.4。
Rf：0.20(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.31-3.48(m，4H，2xCH2)，3.63-3.90(m，2H，CH2N)，4.00-4.35(m，2H，CH2N)，5.15(d，1H，J＝4.5Hz，CHNH2)，5.58(d，1H，J＝4.5Hz，CHO)，8.38(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，9.04(d，2H，J＝6.5Hz，ArH).
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-硫代吗啉代丙-1-酮二盐 酸盐化合物38。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(硫代吗啉代)甲酮即SLA 07132(0.926g，3.36mmol)、37％的盐酸(1.1mL)和甲醇(10mL)来制备化合物38。在50℃加热3h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-硫代吗啉代丙-1-酮二盐酸盐即化合物38(1.1g，99％产率)。
Figure A20068000986500821
化合物38
MW：340.35；产率：99％；淡黄色固体；Mp(℃)：200.6。
1H-NMR(CD3OD，δ)：2.42-2.52(m，1H，CH2)，2.53-2.70(m，1H，CH2)，2.70-2.90(m，2H，CH2)，3.45-3.71(m，2H，CH2N)，3.87-4.00(m，1H，CH2N)，4.18-4.28(m，1H，CH2N)，5.44(d，1H，J＝5.1Hz，CHO)，8.34(d，2H，J＝5.9Hz，ArH)，9.03(d，2H，J＝5.6Hz，ArH)，-CHNH2 not seen(under H2O).
13C-NMR(CD3OD，δ)：27.9，28.7，46.6，50.0，56.0，71.3，126.9(2xC)，143.2(2xC)，161.3，165.7.
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物39。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 07180(0.276g，1.14mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物39。在室温放置2.5h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物39(343mg，99％产率)。
Figure A20068000986500822
化合物39
MW：306.27；产率：99％；白色固体；Mp(℃)：186.3。
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.91-4.02(m，1H，CH-NH2)，4.09-4.21(m，1H，CH2)，4.27-4.41(m，1H，CH2)，4.44-4.59(m，1H，CH2)，4.55(d，1H，J＝5.7Hz，CH2N)，5.46(d，1H，J＝5.7Hz，CHO)，5.80-5.90(m，2H，CH＝CH)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz，ArH)，8.93(d，1H，J＝5.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：54.6，54.7，57.6，71.0，125.9，126.4，126.8(2xC)，143.1(2xC)，161.6，165.5.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：234.1([MH]+，5)，137.1(100).
DL-苏-2-氨基-N，N-二乙基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺二盐酸盐 化合物40。
根据方法E，使用反式-N，N-二乙基-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺二乙酰胺SLA 07194A(254mg，1.03mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(10mL)来制备化合物40。在室温放置2h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-N，N-二乙基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺二盐酸盐即化合物40(212mg，67％产率)。
Figure A20068000986500831
化合物40
MW：310.30；产率：67％；淡黄色固体；Mp(℃)：159.6℃。
Rf：0.10(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.01-1.12(m，6H，2xCH3)，3.01-3.31(m，3H，CH2)，3.40-3.52(m，1H，CH2)，4.64(d，1H，J＝6.8Hz，CHN)，5.31(d，1H，J＝6.8Hz，CHO)，8.22(d，1H，J＝6.4Hz，ArH)，8.94(d，1H，J＝6.4Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：12.9，14.4，42.1，43.4，55.9，72.1，126.9(2xC)，143.3(2xC)，161.5，166.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：238.1([MH]+，5)，137.1(100).
DL-苏-2-氨基-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1- 酮二盐酸盐化合物41。
根据方法E，使用反式-(5-(2-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即SLA 07174(0.179g，0.64mmol)、37％的盐酸(1.0mL)和甲醇(7mL)来制备化合物41。在室温放置2h并进行后处理后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物41(212mg，67(142mg，65％产率)。
Figure A20068000986500832
化合物41
MW：342.65；产率：65％；淡黄色固体；Mp(℃)：184.3。
Rf：0.15(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.50-1.90(m，4H，2xCH2)，2.50-2.61(m，1H，CH2N)，3.25-3.38(m，1H，CH2N)，3.40-3.53(m，2H， CH2N)，4.26(d，1H，J＝7.7Hz，CHN)，4.99(d，1H，J＝7.7Hz，CHO)，7.45(d，1H，J＝4.5Hz，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，8.41(d，1H，J＝4.9Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.7，47.5，48.0，58.4，71.9，122.0，123.5，151.1，152.7，154.0，165.7.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：270.1/272.1([MH]+，40/13)，171.0/172.0(100/32).
DL-苏-2-氨基-3-(3-溴吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1- 酮二盐酸盐化合物42。
根据方法E，使用反式-(5-(3-溴吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01028A(1.141g，3.52mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(15mL)来制备化合物42。在50℃加热3h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(3-溴吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物42(667mg，49％产率)。
Figure A20068000986500841
化合物42
MW：387.10；产率：49.0％；白色固体；Mp(℃)：216.3。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.73-1.99(m，4H，2xCH2)，3.01-3.05(m，1H，CH2N)，3.44-3.51(m，2H，CH2N)，3.60-3.73(m，1H，CH2N)，4.60(d，1H，J＝5.5Hz，CH-N)，5.54(d，1H，J＝5.5Hz，CH-O)，8.26(d，1H，J＝5.7Hz，ArH))，8.86(d，1H，J＝5.7Hz，ArH)，9.10(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，27.1，56.4，70.1，122.7，127.6，145.1，148.4，156.8，165.0，2xC未见
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：314.1/316.1([MH]+，35/35)，215.0/217(50/50).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物42RT＝3.08min，峰面积92.8％。
DL-苏-2-氨基-3-(3-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1- 酮二盐酸盐化合物43。
根据方法E，使用反式-(5-(3-氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01028B(0.925g，3.31mmol)、37％的盐酸(0.6mL)和甲醇(15mL)来制备化合物43。在50℃加热2h并进行后处理后得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-(3-氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物43(599mg，53％产率)。
Figure A20068000986500851
化合物43
MW：342.65；产率：53％；白色固体；Mp(℃)：214.0。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.75-2.02(m，4H，2xCH2)，3.13-3.25(m，1H，CH2N)，3.39-3.62(m，2H，CH2N)，3.65-3.80(m，1H，CH2N)，4.66(d，1H，J＝4.5Hz，CH-N)，5.66(d，1H，J＝4.6Hz，CH-O)，8.40(d，1H，J＝5.8Hz，ArH)，8.93(d，1H，J＝5.8Hz，ArH)，9.13(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.3，25.6，46.6，46.8，54.6，66.5，126.5，132.4，141.7，142.9，155.6，163.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：270/272([MH]+，33/11)，171/173(100/32).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物43RT＝2.80min，峰面积97.2％。
DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(1-氧-吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -2-基氨基甲酸酯BAL 01060。
将DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸酯(300mg，0.81mmol，用K2CO3、CH2Cl2处理化合物58得到的游离碱)溶于二氯甲烷(40mL)中，并向该溶液中加入MCPBA(350mg，2.03mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并将粗产物用柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH＝70∶30)。得到白色固体形式的DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(1-氧-吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸酯即BAL01060(292mg，94％产率)。
Figure A20068000986500861
BAL 01060
MW：385.41；产率：94％；白色固体。
1H NMR CDCl3，δ)：1.71-2.00(m，4H，2xCH2)，3.35-3.53(m，3H，CH2N)，3.54-3.68(m，1H，CH2N)，4.65(dd，1H，J＝9.6Hz，J＝2.0Hz，CH-N)，4.90-5.12(m，3H，CH2O & OH)，5.20(d，1H，J＝1.9Hz，CH-O)，5.83(d，1H，J＝9.6Hz，NH)，7.20-7.40(m，7H，ArH)，8.08(d，2H，J＝7.1Hz，ArH).
DL苏-2-氨基-3-羟基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1- 酮盐酸盐化合物44。
将[2-羟基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯即BAL 01060(0.26g，0.67mmol)溶于6N盐酸溶液(10mL)。将溶液在100℃搅拌0.75h。浓缩残留物并溶于50∶50的MeOH∶EtOAc中，加热回流。在冷却后蒸发混合物，用MeOH研磨，过滤得到白色固体形式的DL苏-2-氨基-3-羟基-3-(1-氧-吡啶-4-基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮盐酸盐即化合物44(65mg，33％产率)。
Figure A20068000986500862
化合物44
MW：287.74；产率：33％；白色固体；Mp(℃)：178.5。
1H NMR(D2O，δ)：1.55-1.93(m，4H，2xCH2)，2.65-3.80(m，1H，CH2N)，3.22-3.56(m，3H，CH2N)，4.43(d，1H，J＝7.6Hz，CH-N)，5.19(d，1H，J＝7.6Hz，CH-O)，7.69(d，2H，J＝6.1Hz，ArH)，8.39(d，2H，J＝6.9Hz，ArH).
13C-NMR(D2O，δ)：24.1，25.8，47.3，48.0，57.4，70.5，125.7(2xC)，139.9(2xC)，143.7，165.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：252.1([MH]+，18)，120.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物44RT＝0.8min，峰面积99.9％。
DL-苏-2-(二甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物45。
将DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.50g，1.62mmol)与低聚甲醛(0.245g，8.11mmol)在甲醇(25mL)中搅拌10min。加入氰基硼氢化钠(Sodiumcyanoborohydride)(0.612g，9.73mmol)。将溶液在50℃搅拌19h后进行浓缩。将残留物分配于二氯甲烷和水中。用1N氢氧化钠使水层碱化(pH＝10)。用二氯甲烷再萃取，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤并用MgSO4干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH＝95∶05)纯化。得到黄色油状的DL-苏-2-(二甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即SLA 07140(187mg，44％)。将DL-苏-2-(二甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即SLA07140(0.142g，0.54mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，并在不停地搅拌该溶液的条件下用注射器滴加4mL含HCl(0.3M)的Et2O溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。过滤沉淀，用Et2O洗涤并干燥。得到白色固体形式的DL-苏-2-(二甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物45(0.077g，43％产率)。
Figure A20068000986500871
化合物45
MW：336.34；产率：43％；白色固体；Mp(℃)：201.0。
1H-NMR(CD3OD，δ：1.48-1.64(m，2H，CH2)，1.65-1.83(m，2H，CH2)，2.60-2.72(m，1H，CH2N)，3.15-3.33(m，1H，CH2)，3.30-3.52(m，2H，CH2)，4.60(d1H，J＝8.4Hz，CHNH2)，5.41(d，1H，J＝8.4Hz，CHO)，8.10(d，2H，J＝6.6Hz，ArH)，8.84(d，2H，J＝6.7Hz，ArH).
DL-苏-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇化合物 46。
制备DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.86g，2.80mmol)的四氢呋喃(108mL)悬液，并在0℃、氮气气氛和不停搅拌的条件下向该悬液中分两部分缓慢加入氢化铝锂(0.64g，16.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，缓慢滴加2N氢氧化钠水溶液(8.4mL，6当量)停止反应。滤出黄色沉淀物。将有机层用水(80mL)洗涤，取出有机层并将其与再次的乙酸乙酯萃取物(4×200mL)合并，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝94∶05∶01)纯化。在蒸干和干燥后得到淡黄色固体形式的DL-苏-2-氨基-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇即化合物46(0.075g，12％产率)。
Figure A20068000986500881
化合物46
MW：221.30；产率：12％；淡黄色固体。
Rf：0.35(CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶08∶02)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.60-1.80(m，4H，2xCH2)，2.30-2.80(m，6H，3xCH2N)，3.14-3.19(m，1H，CHNH2)，4.68(d，1H，J＝3.0Hz，CHO)，7.30(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.55(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.5(2xC)，54.1，54.7(2xC)，60.1，74.5，121.4(2xC)，149.5(2xC)，152.1.
MS-ESI m/z(rel.int.)：222.1([MH]+，100)，205.0(80)，189.0(45)，151.0(70)，134.0(42)，121.9(100)，107.9(40).
DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物48。
将反式-(4，5-二氢-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01014(0.465g，1.69mmol)溶于甲醇(6mL)。在室温下用注射器加入盐酸溶液(37％，0.3mL)。将混合物在室温下搅拌3h。浓缩残留物并溶于最少量的MeOH中，用EtOAc沉淀并过滤，得到白色固体形式的DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物48(103mg，18.0％产率)。
Figure A20068000986500882
化合物48
MW：338.23；产率：18.0％；白色固体；Mp(℃)：171.5。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.85-2.10(m，4H，CH2)，3.30-3.82(m，4H，CH2N)，4.26(s，3H，OCH3)，4.60(d，1H，J＝3.7Hz，CH-N)，5.45(d，1H，J＝3.7Hz，CH-O)，7.39(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝7.3，ArH)，8.32(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝7.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，27.1，47.8，47.9，56.4，56.7，66.0，119.2，125.6，141.5，143.9，160.6，166.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：266.2([MH]+，30)，248.2.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物48RT＝3.31min，峰面积97.9％。
3-(DL-苏-2-氨基-1-羟基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吡啶- 2-酮盐酸盐化合物49。
将反式-(4，5-二氢-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BAL 01014(0.684g，2.487mmol)溶于甲醇(10mL)中。在室温下用注射器加入盐酸溶液(37％，0.6mL)。将混合物搅拌回流22h。浓缩残留物并与EtOAc一起研磨，过滤后得到淡黄色固体形式的3-(DL-苏-2-氨基-1-羟基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮盐酸盐即化合物49(136mg，19.0％产率)。
Figure A20068000986500891
化合物49
MW：287.74；产率：19.0％；淡黄色固体；Mp(℃)：180。
1H NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.09(m，4H，2xCH2)，3.35-3.80(m，4H，2xCH2N)，4.63(s，1H，CH-N)，5.17(s，1H，CH-O)，6.56(t，1H，ArH))，7.5(d，1H，J＝6.1Hz，ArH)，7.86(d，1H，J＝6.5Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.2，26.0，46.6，46.6，75.8，79.7，127.3，127.5，127.9，129.4，130.0，132.3，133.2，148.1，148.4，155.3，166.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：252.1([MH]+，18)，163.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物49RT＝1.13min，峰面积84.0％。
化合物51、化合物52、化合物53、化合物54、化合物55、化合物 56和化合物57的制备。
通用方法：
方法F：
向含DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物22(0.150g，0.44mmol)的CH2Cl2(4mL)悬液中，加入TEA(0.185mL，1.32mmol)，将反应混合物搅拌10min并置于冰浴上冷却并持续搅拌。将酰基氯(0.484mmol)溶于CH2Cl2(1mL)，并将其滴加至反应混合物中。使反应混合物达到室温，搅拌16h，然后用H2O分配(3×4mL)，盐水洗涤(3×4mL)，用NaOH洗涤(0.5M，3×4mL)，然后蒸发有机层，用EtOAc使其吸附于硅胶(0.3g)上。使用柱色谱和梯度为含0％至含8％[v/v]MeOH的EtOAc分离所需产物。将得到的固体溶于乙醇(1mL)，并加入HCl的EtOH溶液(0.8M，1mL)。将挥发物蒸去后得到相应的盐酸盐。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)己酰胺盐酸盐化合物51。
根据方法F，使用己酰氯(59mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)己酰胺盐酸盐即化合物51(56mg，34％产率)。
Figure A20068000986500901
化合物51
MW：369.89；产率：34％；灰白色固体；Mp(℃)：182.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.84(t，3H，J＝6.7，CH3)，1.10-1.32(m，4H，CH2)，1.35-1.50(m，2H，CH2) 1.80-2.00(m，4H，CH2)，2.05-2.30(m，2H，CH2)，335-3.45(m，2H，CH2)，3.50-3.65(m，2H，CH2)，5.09(d，1H，J＝3.7Hz，N-CH)，5.38(d，1H，J＝3.7Hz，O-CH)，8.14(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，8.80(d，2H，J＝6.3Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.int.)：334.2([MH]+，10).
HPLC：方法A，UV 214nm检测，化合物51RT＝3.90min，峰面积99.0％。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)庚酰胺盐酸盐化合物52。
根据方法F，使用庚酰氯(72mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)庚酰胺盐酸盐即化合物52(192mg，66％产率)。
Figure A20068000986500911
化合物52
MW：383.91；产率：66％；灰白色固体；Mp(℃)：187.1。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.88(t，3H，J＝3.7Hz，CH3)，1.15-1.37(m，6H，CH2)，1.37(m，2H，CH2)，1.85-2.02(m，4H，CH2)，1.18-2.27(m，2H，CH2)，3.37-3.50(m，2H，N-CH2)，3.55-3.70(m，2H，NCH2)，5.14(d，1H，N-CH)，5.42(d，1H，O-CH)，8.19(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，8.83(d，2H，J＝6.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.4，23.6，25.0，26.7，27.0，29.9，32.6，36.4，47.5，，56.7，72.6，126.6，142.0，164.5，169.2，175.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：348.2([MH]+，10).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物52RT＝4.10min，峰面积99.0％。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)辛酰胺盐酸盐化合物53。
根据方法F，使用辛酰氯(78mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22，来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)辛酰胺盐酸盐即化合物53(131mg，75％产率)。
Figure A20068000986500921
化合物53
MW：397.94；产率：75％；灰白色固体；Mp(℃)：185.9。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.91(t，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.12-1.37(m，8H，CH2)，1.40-1.52(m，2H，CH2)，1.81(m，4H，CH2)，2.12-2.25(m，2H，CH2)，3.40-3.52(m，2H，N-CH2)，3.55-3.65(m，2H，N-CH2)，5.14(d，1H，J＝3.7Hz，N-CH)，5.43(d，1H，J＝3.7Hz，OCH)，8.19(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，8.84(d，2H，J＝6.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.4，23.7，24.9，25.0，25.5，26.8，27.0，30.1，30.2，32.8，34.3，36.5，47.5，56.8，71.6，72.6，126.7，126.9，142.1，143.7，164.5，169.2，176.0.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：362.2([MH]+，10).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物53RT＝4.37min，峰面积99.9％。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)棕榈酸酰胺盐酸盐化合物54。
根据方法F，使用棕榈酰氯(133mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22，来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)棕榈酸酰胺盐酸盐即化合物54(105mg，47％产率)。
Figure A20068000986500931
化合物54
MW：510.15；产率：47％；白色固体；Mp(℃)：185.9。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.92(t，3H，CH3)，1.18-1.42(m，24H，CH2)，1.42-1.58(m，2H，CH2)，1.85(m，4H，CH2)，2.15(m，2H，CH2)，3.41-3.50(m，2H，CH2)，3.50-3.68(m，2H，CH2)，5.14(d，1H，J＝3.5Hz，N-CH)，5.42(d，1H，J＝3.5Hz，O-CH)，8.18(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.82(d，2H，J＝5.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.4，23.7，25.0，26.8，27.0，30.3，30.4，30.5，30.6，30.7，30.8，33.1，36.4，47.5，56.8，72.6，126.6，142.1，164.5，169.2，175.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：474.2([MH]+，40).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物54RT＝6.36min，峰面积97.0％。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)苯甲酰胺盐酸盐化合物55。
根据方法F，使用苯甲酰氯(141mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22，来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺盐酸盐即化合物55(67mg，34％产率)。
Figure A20068000986500932
化合物55
MW：375.85；产率：34％；灰白色固体；Mp(℃)：212。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.69-1.91(m，4H，CH2)，3.25-3.40(m，2H，N-CH2)，3.40-3.58(m，2H，N-CH2)，5.22(d，1H，J＝3.7Hz，H-CH)，5.43(d，1H，J＝3.5Hz，O-CH)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.40(t，1H，J＝6.9Hz，ArH)，7.63(d，2H，J＝7.1Hz，ArH)，8.08(d，2H，J＝6.6Hz，ArH)，8.66(d，2H，J＝6.1Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，27.1，47.6，57.6，72.7，126.6，128.4，129.7，133.3，134.4，142.1，164.5，169.0，169.7.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：340.2([MH]+，5).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物55RT＝3.66min，峰面积99.0％。
N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)-4-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐化合物56。
根据方法F，使用4-甲氧基苯甲酰氯(82mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22，来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐即化合物56(105mg，58％产率)。
化合物56
MW：405.87；产率：58％；灰白色固体；Mp(℃)：205.3(dec)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.08(m，4H，CH2)，3.45-3.55(m，2H，CH2-N)，3.60-3.70(m，2H，NCH2)，3.86(s，3H，O-CH3)，5.35(d，1H，J＝3.7Hz，N-CH)，5.56(d，1H，J＝3.6Hz，O-CH)，6.99(dd，2H，J＝6.9Hz，J＝1.9Hz)，7.76(dd，2H，J＝6.9Hz，J＝1.9Hz，ArH)，8.21(d，2H，J＝6.6Hz，ArH)，8.79(d，2H，J＝6.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，27.1，47.6，56.0，57.5，72.7，114.9，115.2，126.3，126.6，130.4，133.7，142.1，164.4，164.5，169.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：370.2([MH]+，10).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物56RT＝3.76min，峰面积99％。
3，4-二氯-N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1- 基)丙-2-基)苯甲酰胺化合物57。
根据方法F，使用3，4-二氯苯甲酰氯(101mg，0.484mmol)和DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物22，来制备题述化合物。得到灰白色固体形式的3，4-二氯-N-(DL-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺即化合物57(92mg，55％产率)。
Figure A20068000986500951
化合物57
MW：444.74；产率：55％；灰白色固体；Mp(℃)：319.5(dec)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.05(m，4H，CH2)，3.40-3.70(m，4H，N-CH2)，5.33(d，1H，J＝3.9Hz，N-CH)，5.55(d，1H，J＝4.0Hz，O-CH)，7.61-7.75(m，2H，ArH)，7.96(d，1H，J＝1.5Hz，ArH)，8.22(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，8.81(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，27.0，57.8，72.6，126.6，128.3，130.7，131.9，133.8，134.7，137.2，142.2，164.3，167.2，168.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：408.0，([MH]+，10)
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物57RT＝4.28min，峰面积99.9％。
化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物 63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物 69的制备。
通用方法：
方法G(在CH2Cl2中)：
将DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.15g，0.49mmol)溶于10mL的CH2Cl2中，在+4℃不停搅拌的条件下向该溶液中加入三乙胺(200μl，1.45mmol)，并非常缓慢地加入含酰基氯的3mL CH2Cl2。将混合物在室温和氮气气氛条件下搅拌过夜，然后分配于CH2Cl2和1N碳酸钠水溶液中。蒸发有机层并用硅胶柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)纯化所得残留物。0℃下在MeOH中使用含HCl的乙醚溶液(0.3M)获得盐酸盐，蒸发溶剂并干燥后得到酰化的化合物。
方法H(在MeOH中)：
将DL-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.20g，0.65mmol)溶于3mL MeOH中，在不停搅拌的条件下向该溶液中加入三乙胺(180μl，1.30mmol)和醛(或酮)。将混合物在室温和氮气气氛条件下搅拌过夜，然后加入AcOH(200μL，3.2mmol)和NaBH3CN。在20℃放置5h，蒸发MeOH并将残留物分配于CH2Cl2和1N碳酸钠水溶液中。蒸发有机层并用硅胶柱色谱(EtOAc∶MeOH或CH2Cl2∶MeOH)纯化所得残留物。0℃下在MeOH中使用含HCl的乙醚溶液(0.3M)获得盐酸盐，蒸发溶剂并干燥后得到烷基化的化合物。
DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨 基甲酸苯甲酯盐酸盐化合物58。
根据方法G，使用氯甲酸苯甲酯(91mg，0.53mmol)来制备题述化合物。经后处理后得到白色固体形式的DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸苯甲酯盐酸盐即化合物58(90mg，46％产率)。
Figure A20068000986500961
化合物58
MW：405.9；产率：46.0％；白色固体；Mp(℃)：185.3。
Rf：0.38(MeOH∶EtOAc＝10∶90)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.87-2.03(m，4H，2xCH2)，3.40-3.48(m，2H，CH2N)，3.56-3.62(m，2H，CH2N)，4.85-5.04(m，3H，CH2O，CHO)，5.39(d，1H，J＝2.8Hz，NH)，7.26-7.36(m，5H，ArH)，8.12(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.69(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，27.0，47.5，48.0，58.8，67.9，72.7，126.6(2xC)，129.1，129.2，129.5，138.1，141.9(2xC)，158.1，164.4，169.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：370.1([MH]+，15)，219.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物58RT＝4.10min，峰面积99.8％。
N-(DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2- 基)癸酰胺盐酸盐化合物59。
根据方法G，使用癸酰氯(111μL，0.53mmol)来制备题述化合物。经后处理得到白色固体形式的N-(DL-苏-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)癸酰胺盐酸盐即化合物59(115mg，55％产率)。
Figure A20068000986500971
化合物59
MW：425.99；产率：55％；白色固体；Mp(℃)：184.8。
Rf：0.22(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.90(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.26-1.34(m，12H，6xCH2)，1.42-1.50(m，2H，CH2)，1.86-1.98(m，4H，2xCH2)，2.13-2.20(m，2H，CH2CO)，3.41-3.46(m，2H，CH2N)，3.52-3.61(m，2H，CH2N)，5.12(d，1H，J＝3.8Hz，CH)，5.40(d，1H，J＝3.7Hz，CH)，8.16(d，2H，J＝6.5Hz，ArH)，8.97(d，2H，J＝6.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.4，23.7，25.0，26.8，27.0，30.3，30.4，30.6，33.0，36.5，47.5，56.8，72.6，126.6(2xC)，142.1(2xC)，164.4，169.2，175.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：390.1([MH]+，20)，219.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物59RT＝4.9min，峰面积99.5％。
DL-苏-2-(苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物60。
根据方法H，使用苯甲醛(78mg，0.72mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物60(114mg，46％产率)。
Figure A20068000986500981
化合物60
MW：398.33；产率：46％；白色固体；Mp(℃)：131.5。
Rf：0.60(MeOH∶EtOAc＝10∶90)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.35-1.72(m，4H，2xCH2)，2.10-2.18(m，1H，CH2N)，2.78-2.86(m，1H，CH2N)，3.18-3.24(m，2H，CH2N)，4.22(d，1H，J＝8.5Hz，CH)，4.26-4.36(m，2H，CH2N)，5.18(d，1H，J＝8.5Hz，CH)，7.43-7.51(m，5H，BzH)，7.86(d，2H，J＝6.6Hz，ArH)，8.69(d，2H，J＝6.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.3，47.3，47.9，51.4，63.9，72.4，126.2，130.3，131.0，131.4，131.5，148.9，156.1，163.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：326.1([MH]+，100)，227.0(80).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物60RT＝4.30min，峰面积98.2％。
DL-苏-3-羟基-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物61。
根据方法H，使用低聚甲醛(21mg，0.65mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝7∶3)和HCl处理后，得到淡黄色固体形式的DL-苏-3-羟基-2-(甲基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物61(28mg，13％产率)。
Figure A20068000986500991
化合物61
MW：322.23；产率：13％；淡黄色固体。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝30∶70)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.60-1.80(m，4H，2xCH2)，2.61(s，1H，CH3)，2.68-2.76(m，1H，CH2N)，3.24-3.57(m，3H，CH2N)，4.53(d，1H，J＝6.8Hz，CH)，5.26(d，1H，J＝7.0Hz，CH)，8.11(d，2H，J＝5.8Hz，ArH)，8.85(d，2H，J＝5.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.7，32.8，47.7，48.3，65.4，71.7，126.7(2xC)，143.4(2xC)，161.1，163.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：251.1([MH]+，10)，151.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物61RT＝0.70min，峰面积97.5％。
DL-苏-3-羟基-2-(戊基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物62。
根据方法H，使用戊醛(60mg，0.68mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-3-羟基-2-(戊基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物62(107mg，44％产率)。
化合物62
MW：378.34；产率：44％；白色固体；Mp(℃)：86.6。
Rf：0.30(MeOH∶EtOAc＝20∶80)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.95(t，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.32-1.40(m，6H，3xCH2)，1.70-1.87(m，4H，2xCH2)，2.70-2.75(m，1H，CH2N)，2.90-3.00(m，1H，CH2N)，3.10-3.39(m，3H，CH2N)，3.46-3.60(m，1H，CH2N)，4.61(d，1H，J＝7.5Hz，CH)，5.39(d，1H，J＝7.5Hz，CH)，8.22(d，2H，J＝6.2Hz，ArH)，8.97(d，2H，J＝6.2Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：9.3，14.1，23.2，24.8，26.7，26.8，29.7，47.6，47.9，64.5，72.1，126.8(2xC)，143.3(2xC)，161.1，164.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：306.3([MH]+，15)，207.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物62RT＝3.60min，峰面积98.5％。
DL-苏-3-羟基-2-(己基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物63。
根据方法H，使用己醛(71mg，0.68mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到浅褐色固体形式的DL-苏-3-羟基-2-(己基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物63(112mg，45％产率)。
Figure A20068000986501001
化合物63
MW：392.36；产率：45％；浅褐色固体；Mp(℃)：108.2。
Rf：0.35(MeOH∶EtOAc＝20∶80)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.94(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.30-1.429(m，6H，3xCH2)，1.66-1.90(m，6H，3xCH2)，2.68-2.74(m，1H，CH2N)，2.90-2.99(m，1H，CH2N)，3.09-3.16(m，1H，CH2N)，3.32-3.39(m，1H，CH2N)，3.47-3.60(m，2H，CH2N)，4.60(d，1H，J＝7.7Hz，CH)，5.38(d，1H，J＝7.7Hz，CH)，8.24(s，2H，ArH)，8.97(s，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.3，23.4，24.8，26.7，27.1，27.2，32.4，47.6，64.4，72.1，126.9(2xC)，143.2(2xC)，161.3，164.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：320.1([MH]+，30)，221.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物63RT＝3.80min，峰面积97.8％。
DL-苏-3-羟基-2-(庚基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物64。
根据方法H，使用庚醛(82mg，0.68mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-3-羟基-2-(庚基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物64(121mg，47％产率)。
Figure A20068000986501011
化合物64
MW：406.39；产率：47％；白色固体；Mp(℃)：242.4。
Rf：0.40(MeOH∶EtOAc＝20∶80)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.92(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.32-1.40(m，8H，4xCH2)，1.65-1.90(m，6H，3xCH2)，2.71-2.76(m，1H，CH2N)，2.90-2.99(m，1H，CH2N)，3.09-3.38(m，1H，CH2N)，3.47-3.62(m，2H，CH2N)，4.61(d，1H，J＝7.5Hz，CH)，5.39(d，1H，J＝7.5Hz，CH)，8.24(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.97(d，2H，J＝5.9Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：14.4，23.6，24.8，26.7，27.1，27.5，29.9，32.7，47.7，64.4，72.1，126.9(2xC)，143.2(2xC)，161.4，164.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：334.1([MH]+，45)，235.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物64RT＝4.00min，峰面积97.5％。
DL-苏-2-(4-甲基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷- 1-基)丙-1-酮化合物65。
根据方法H，使用4-甲基苯甲醛(86mg，0.70mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(4-甲基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物65(137mg，51％产率)。
Figure A20068000986501021
化合物65
MW：412.35；产率：51％；白色固体；Mp(℃)：87.5。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.49-2.12(m，4H，2xCH2)，2.30-2.40(m，1H，CH2N)，2.35.(s，3H，CH3)，2.75-2.95(m，1H，CH2N)，3.18-3.25(m，2H，CH2N)，4.12-4.32(m，3H，CH2N，CH)，5.30(d，1H，J＝7.9Hz，CH)，7.24-7.39(m，4H，BzH)，8.11(d，2H，J＝6.7Hz，ArH)，8.89(d，2H，J＝6.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：21.2，24.7，26.3，26.4，47.4，47.9，51.2，63.4，72.4，126.1，126.6(2xC)，128.2，130.9，131.4，131.5，141.4，143.5(2xC)，148.9，156.1；160.5，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：340.1([MH]+，10)，104.9(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物65RT＝3.70min，峰面积97.3％。
DL-苏-2-(4-氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1- 基)丙-1-酮化合物66。
根据方法H，使用4-氯苯甲醛(98mg，0.70mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(4-氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物66(126mg，45％产率)。
化合物66
MW：432.77；产率：45％；白色固体；Mp(℃)：122.7。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.54-1.75(m，4H，2xCH2)，2.41-2.49(m，1H，CH2N)，3.08-3.15(m，1H，CH2N)，3.19-3.27(m，2H，CH2N)，4.25-4.47(m，3H，CH2N，CH)，5.34(d，1H，J＝7.9Hz，CH)，7.46-7.55(m，4H，BzH)，8.15(d，2H，J＝6.Hz，ArH)，8.92(d，2H，J＝5.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.5，47.5，47.8，50.8，63.8，72.3，126.7(2xC)，130.3，133.4，137.1，143.5(2xC)，149.0，160.6，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：360.1/362.1([MH]+，20)，124.9(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物66RT＝3.70min，峰面积97.0％。
DL-苏-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮化合物67。
根据方法H，使用4-甲氧基苯甲醛(95mg，0.70mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物67(123mg，44％产率)。
Figure A20068000986501031
化合物67
MW：428.35；产率：44％；白色固体；Mp(℃)：193.2。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.51-1.72(m，4H，2xCH2)，2.38-2.41(m，1H，CH2N)，2.94-3.01(m，1H，CH2N)，3.18-3.28(m，2H，CH2N)，3.81(s，3H，CH3O)，4.18-4.34(m，3H，CH2N，CH)，5.31(d，1H，J＝7.3Hz，CH)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，8.13(d，2H，J＝6.5Hz，ArH)，8.91(d，2H，J＝6.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.5，47.5，47.9，51.1，55.9，63.2，72.3，115.5，122.9，12.6.8(2xC)，133.1，143.3(2xC)，160.9，162.4，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：356.1([MH]+，10)，120.9(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物67RT＝3.50min，峰面积98.6％。
DL-苏-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物68。
根据方法H，使用3，4-二氯苯甲醛(122mg，0.70mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物68(153mg，50％产率)。
Figure A20068000986501041
化合物68
MW：467.22；产率：50％；白色固体；Mp(℃)：190.3。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.58-1.76(m，4H，2xCH2)，2.48-2.55(m，1H，CH2N)，2.85-3.00(m，1H，CH2N)，3.18-3.26(m，2H，CH2N)，4.23-4.41(m，2H，CH2N)，4.54(d，1H，J＝7.7Hz，CH)，5.34(d，1H，J＝7.2Hz，CH)，7.48(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，7.63(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.4Hz，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，8.16(d，2H，J＝5.4Hz，ArH)，8.92(d，2H，J＝5.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.2，25.0，46.0，46.4，48.9，62.5，70.7，125.3，130.2，130.6，130.7，132.3，133.6，141.9，159.2，162.3.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：394.1/396.1([MH]+，40)，110.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物68RT＝3.90min，峰面积99.0％。
DL-苏-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮化合物69。
根据方法H，使用环己酮(75μL，0.70mmol)来制备题述化合物。在柱色谱(EtOAc∶MeOH＝95∶5)和HCl处理后，得到白色固体形式的DL-苏-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物69(154mg，61％产率)。
Figure A20068000986501051
化合物69
MW：390.35；产率：61％；白色固体；Mp(℃)：144.1。
Rf：0.25(MeOH∶EtOAc＝5∶95)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.16-2.15(m，15H，7xCH2，CH)，2.65-2.72(m，1H，CH2N)，3.07-3.15(m，1H，CH2N)，3.43-3.65(m，2H，CH2N)，4.61(d，1H，J＝7.8Hz，CH-N)，5.35(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，8.21(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，8.95(d，2H，J＝6.1Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.2，24.0，24.2，24.4，25.2，28.2，29.3，46.1，57.4，60.5，71.0，125.4(2xC)，141.8(2xC)，159.5，162.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：318.2([MH]+，40；219.1，100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物69RT＝3.40min，峰面积99.7％。
(±)-苏-2-氨基-3-(呋喃-2-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物201的制备。
反式-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮BLE 04136D。
根据方法D，使用2-呋喃甲醛(0.449mL，5.42mmol)、含KOH(0.276mg，4.92mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE04098(0.75g，5.42mmol)来制备BLE 04136D。处理后将残留物用柱色谱(SiO2，环己烷∶EtOAc＝100∶0至0∶100)纯化，蒸发后得到淡黄色油状的反式-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE04138D(0.742g，58.5％产率)。
Figure A20068000986501052
BLE 04136D
MW：234.25；产率：58.5％；淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.10(m，4H，CH2)，3.47-3.60(m，3H，CH2N)，3.93-4.03(m，1H，CH2N)，4.94(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.14(d，1H，J＝7.4Hz，CH-O)，6.37(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝1.8Hz，CH＝C)，6.47(d，1H，J＝3.3Hz，CH＝C)，6.92(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，7.44(t，1H，J＝1.6Hz，OCH＝C).
(±)-苏-2-氨基-3-(呋喃-2-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物201。
根据方法E，使用反式-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即BLE 04136D(0.30g，1.28mmol)、37％的盐酸(0.3mL)和甲醇(10mL)来制备化合物201。在室温放置过夜并进行后处理后得到淡棕色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-(呋喃-2-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐(0.22g，66％产率)。
Figure A20068000986501061
化合物201
MW：260.72；产率：66％；淡棕色固体；Mp(℃)：159.8。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.62-1.95(m，4H，2xCH2)，2.72-2.85(m，1H，CH2N)，3.22-3.35(m，1H，CH2N)，3.38-3.55(m，2H，CH2N)，4.35(d，1H，J＝8.5Hz，CH-N)，4.91(d，1H，J＝8.5Hz，CH-O)，6.45(m，2H，ArH)，7.52-7.57(m，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.9，47.4，47.6，57.4，67.8，109.9，111.9，144.4，153.0，166.0.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：225.1([MH]+，18)，207.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物201RT＝2.87min，峰面积92.0％。
(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物203和(+)-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4- 基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物204的制备。
化合物22的游离碱的提取：
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物22(350mg，1.14mmol)溶于20mL的K2CO3溶液(10％)中，用NaCl使该水性混合物饱和。将水相用CH2Cl2∶2-PrOH＝9∶1的混合物萃取(6×15mL)。将有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到的化合物22的游离碱226mg(85％产率)。
分析性手性分离：
将20μL的1mg/mL的化合物22的溶液注入Chiralpak AD柱上：流速＝1mL/min，温度＝25℃，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，用220nm的UV和旋光计进行检测，Rt(-)＝8.20min，Rt(+)＝10.61min，k(-)＝1.72，k(+)＝2.51，α＝1.47，分辨率Rs＝3.08。
半制备性手性分离：
制备100mg/mL的溶液，每4.5分钟将10μL该溶液注入ChiralpakAD柱上，流速＝1mL/min，流动相：己烷∶乙醇＝4∶6，用254nm的UV进行检测。连续注入135次。用UV识别两种主要的级分并收集在两个不同的烧瓶中。在30℃真空条件下除去溶剂。将得到的固体溶于50mL的CH2Cl2中，然后用0.45μm的微孔膜过滤。在蒸去CH2Cl2后将固体溶于50mL的甲醇中，然后过滤。根据上述的实验方法使盐再生。
盐的再生：
在手性分离后，将该游离碱的每种对映体各取约63mg，溶于100mL乙醇中，加入6.7mL HCl(0.2N，5当量)。蒸发溶剂后加入50mL乙醇，然后在真空条件下除去溶剂，将产物用P2O5在真空条件下干燥过夜。通过分析性注入再生的盐检测产物对映体纯度。
(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物203。
Figure A20068000986501071
化合物203
MW：308.20；得到83mg产物；产率：23.5％；白色固体；Mp(℃)：183.5。
对映体过量＝99.3％
α25 D＝-22.7(MeOH，c＝0.51)。
(+)-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物204。
Figure A20068000986501081
化合物204
MW：308.20；得到82mg产物；产率：23.5％；白色固体；Mp(℃)：176.9。
对映体过量＝98.5％
α25 D＝+23.1(MeOH，c＝1)。
(+)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物205和(-)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩 -3-基)丙-1-酮盐酸盐化合物206的制备。
游离碱的提取：
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物23(243mg，0.88mmol)溶于10mL的Na2CO3溶液(10％)中，用NaCl使该水性混合物饱和。将水相用CH2Cl2∶2-PrOH＝9∶1的混合物萃取(5×15mL)。将有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到的化合物23的游离碱190mg(90％产率)。
分析性手性分离：
将20μL的1mg/mL的化合物23的溶液注入分析性Chiralpak AD柱上：流速＝1mL/min，温度＝25℃，流动相：乙醇，用220nm的UV和旋光计进行检测，Rt(+)＝4.98min，Rt(-)＝6.23min，k(+)＝0.55，k(-)＝0.93，α＝1.17，分辨率Rs＝3.34。
盐的再生：
在手性分离后，将该游离碱的每种对映体各取约70mg，溶于100mL乙醇中，加入3.6mL HCl(0.2N，2.5当量)。蒸发溶剂后加入50mL乙醇，然后在真空条件下除去溶剂，将产物溶于2mL甲醇中并加入3mL乙酸乙酯。除去溶剂后得到白色固体，将该固体用P2O5在真空条件下干燥过夜。
半制备性手性分离：
制备175mg/mL的游离碱溶液，每3分钟将6μL该溶液注入分析性Chiralpak AD柱上，流速＝1mL/min，流动相：乙醇，用254nm的UV进行检测。连续注入150次。用UV识别两种主要的级分并收集在两个不同的烧瓶中。在30℃真空条件下除去溶剂。将得到的固体溶于50mL的CH2Cl2中，然后用0.45μm的微孔膜过滤。在蒸去CH2Cl2后将固体溶于50mL的甲醇中，然后过滤。根据上述的实验方法使盐再生。
通过分析性注入再生的盐检测产物对映体纯度。
(+)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物205。
Figure A20068000986501091
化合物205
MW：276.78；得到83mg产物；产率：34％；白色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。
对映体过量＝99.5％
α25 D＝+20.4(MeOH，c＝0.5)。
(-)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物206。
化合物206
MW：276.78；得到77mg产物；产率：32％；白色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。
对映体过量＝99.0％
α25 D＝-20.0(MeOH，c＝0.52)。
(-)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物207和(+)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物208的制备。
在Chiralpak AD(250×10mm)柱上进行半制备性分离：
半制备性手性分离需要三个步骤：
第一步A：将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物20游离碱(220mg)外消旋体制备成80mg/mL的溶液，每8分钟将200μL该溶液注入Chiralpak AD柱，流速＝4mL/min，流动相：乙醇，用290nm的UV进行检测。连续注入13次之后收集两个主要级分：
1A含有约61mg的(-)对映体化合物207游离碱，ee＞97％。
2A含有约135mg的+/-对映体混合物，比例为74∶26。
第二步B：将级分2A制备成30mg/mL的溶液，每6分钟将100μL该溶液注入Chiralpak AD柱上，流速＝4mL/min，流动相：乙醇，用290nm的UV进行检测。连续注入45次之后收集两个主要级分：
1B含有约27mg的(-)对映体化合物207游离碱，ee＞97％。
2B含有约105mg的(+)/(-)混合物，比例为93∶7。
第三步C：将级分2B制备成15mg/mL的溶液，每6分钟将250μL该溶液注入Chiralpak AD柱上，流速＝4mL/min，流动相：乙醇，用254nm的UV进行检测。连续注入28次之后收集两个主要级分：
1C含有约7mg的(-)对映体化合物207游离碱，ee＞97％。
2C含有约89mg的(+)对映体，ee＞97％。
将(-)对映体化合物207游离碱的级分1A、1B和1C混合在一起。将(+)对映体化合物208游离碱的级分2C单独放置。对于两种对映体，均在30℃真空条件下除去溶剂。将所得的固体溶于50mL的CH2Cl2中并用0.45μm微孔膜过滤。在蒸去CH2Cl2后将固体溶于50mL的甲醇中，然后过滤。根据下述实验方法再生得到盐。收集的中间产物级分含有25mg比率为50∶50(+)/(-)的两种对映体的混合物和一些杂质。
盐(二盐酸盐)的再生：
在手性分离后，将该游离碱的每种对映体各取约90-95mg，溶于100mL乙醇中，加入10mL HCl(0.2N，5当量)。蒸发溶剂后加入50mL乙醇，然后在真空条件下除去溶剂，将产物溶于1mL甲醇中并加入5mL乙酸乙酯以沉淀盐。除去溶剂后得到白色固体，将该固体用P2O5在真空条件下干燥过夜。
将再生得到的二盐酸盐注入至分析性HPLC中以检测产物对映体纯度。
(-)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物207。
Figure A20068000986501111
化合物207
MW：308.20；得到124mg产物；产率：43％；白色固体；Mp(℃)：120.4。
对映体过量＝97.8％，用HPLC在220nm测得(Chiralpak AD)
RT＝6.24min，洗脱剂：乙醇，流速：1mL/min。
α25 D＝-15.9(MeOH，c＝1)。
(+)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物208。
Figure A20068000986501112
化合物208
MW：308.20；得到117mg产物；产率：40.5％；白色固体；Mp(℃)：120.1。
对映体过量＝98.0％，用HPLC在220nm测得(Chiralpak AD)
RT＝7.39min，洗脱剂：乙醇，流速：1mL/min。
α25 D＝+15.8(MeOH，c＝1)。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(2-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物209的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(2-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮VIB 01090A。
根据方法D，使用2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮基SLA09100(327.9mg，2.155mmol)、含氢氧化钾(121mg，2.155mmol)的甲醇(2.2mL)和2-碘-苯甲醛(500mg，2.155mmol)来制备VIB 01090A。将溶液在0℃搅拌3h。处理后将粗产物用柱色谱(硅酸镁载体，EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化，蒸发后得到黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(2-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮基VIB 01090A(364mg，44％产率)。
Figure A20068000986501121
VIB 01090A
MW：384.22；产率：44％；黄色油状物。
Rf：0.51(EtOAc∶MeOH＝9∶1)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.07(m，4H，2xCH2)，3.50-3.62(m，3H，CH2)，3.78-3.90(m，1H，CH2)，4.57(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝1.9Hz，CH-N)，6.19(d，1H，J＝5.6Hz，CH-O)，7.05(dt，1H，J＝7.7Hz，J＝1.6Hz，ArH)，7.15(d，1H，J＝1.9Hz，HC＝N)，7.27(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz，ArH)，7.39(t，1H，J＝7.3Hz，ArH)，7.87(d，1H，J＝7.8Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.3，26.0，46.3，46.6，74.8，84.4，95.0，126.5，128.4，129.9，139.8，142.2，155.7，167.1.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(2-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物209。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(2-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮基VIB 01090A(0.345g，0.89mmol)、37％的HCl(0.22mL)和甲醇(4mL)来制备化合物209。在50℃加热3h并进行处理后将产物与EtOAc一起研磨，然后过滤并干燥，得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(2-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物209(287mg，74％产率)。
化合物209
MW：396.65；产率：74％；白色固体；Mp(℃)：164.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.47-1.90(m，4H，2xCH2)，1.95-2.10(m，1H，CH2)，3.25-3.55(m，3H，CH2)，4.23(d，1H，J＝9.0Hz，CH-N)，5.20(d，1H，J＝9.0Hz，CH-O)，7.11(t，1H，J＝7.4Hz，ArH)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.78(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，7.88(d，2H，J＝7.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.8，47.8，48.1，58.6，75.8，98.3，130.1，130.8，131.8，141.1，143.8，165.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：360.9([MH]+，100)，342.9(40).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物209  RT＝3.88min，峰面积97.8％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-羟基-3-(4-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物210的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(4-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮VIB 01090B。
根据方法D，使用2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即SLA 09100(327.9mg，2.155mmol)、含氢氧化钾(121mg，2.155mmol)的甲醇(2.2mL)和4-碘-苯甲醛(500mg，2.155mmol)来制备VIB 01090B。将溶液在0℃搅拌3h。处理后将粗产物用最少量的MeOH洗涤，过滤并干燥后得到白色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(4-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即VIB 01090B(0.377g，52％产率)。
Figure A20068000986501131
VIB 01090B
MW：384.22；产率：52％；白色固体；Mp(℃)：115.1。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.10(m，4H，2xCH2)，3.35-3.60(m，3H，CH2)，3.88-4.02(m，1H，CH2)，4.53(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.9Hz，CH-N)，6.09(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，6.92-7.11(m，3H，2xArH & CH＝N)，7.69-7.70(dd，2H，J＝8.4Hz，J＝1.7Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.1，26.0，46.2，46.4，75.7，80.8，94.0，127.6(2xC)，137.9(2xC)，139.4，155.2，166.4.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-羟基-3-(4-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物210。
根据方法E，使用反式-(4，5-二氢-5-(4-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即VIB 01090B(0.345g，0.89mmol)、37％的盐酸(0.24mL)和甲醇(4.4mL)来制备化合物210。在50℃加热3h并进行处理后与EtOAc一起研磨，然后过滤并干燥，得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(4-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物210(247.5mg，64％产率)。
Figure A20068000986501141
化合物210
MW：396.65；产率：64％；白色固体；Mp(℃)：184.4。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.35-1.9(m，4H，2xCH2)，2.20-2.33(m，1H，CH2)，3.18-3.40(m，3H，CH2)，4.11(d，1H，J＝8.9Hz，CH-N)，4.82(d，1H，J＝8.9Hz，CH-O)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.6，47.3，47.7，59.2，73.6，95.1，129.8(2xC)，138.9(2xC)，140.6，166.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：360.9([MH]+，100)，342.9(85).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物210RT＝4.08min，峰面积96.8％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(3-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物211的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(3-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮SLA 09104。
将KOH(0.144g，2.57mmol)溶于甲醇(10mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液中加入3-碘苯甲醛(0.500mg，2.15mmol)和1-异氰基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-酮(0.295g，2.13mmol)。在持续冷却的条件下将溶液搅拌24h后进行浓缩。加入水(50mL)并将溶液用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到淡黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(3-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即SLA 09104(0.63g，80％产率)。
Figure A20068000986501151
SLA 09104
MW：370.19；产率：80％；淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.08(m，4H，2xCH2)，3.42-3.58(m，3H，1.5xCH2)，3.90-3.96(m，1H，0.5xCH2)，4.56(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.10(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.11(t，1H，J＝6.8Hz，ArH)，7.29(m，1H，ArH)，7.66(m，2H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，46.5，46.6，75.8，80.4，94.7，125.0，130.6，134.6，137.5，142.0，155.2，166.3.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(3-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 盐酸盐化合物211。
将反式-(4，5-二氢-5-(3-碘苯基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即SLA 09104(0.620g，1.67mmol)溶于甲醇(5mL)。将该溶液在室温搅拌，并通过注射器加入HCl溶液(37％，1mL)，然后将混合物在50℃搅拌6h。将混合物浓缩并与EtOAc一起研磨。过滤并干燥后得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(3-碘苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物211(586mg，88％产率)。
Figure A20068000986501152
化合物211
MW：396.65；产率：88％；白色固体；Mp(℃)：183.7。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.35-1.50(m，1H，0.5xCH2)，1.58-1.82(m，3H，1.5xCH2)，2.08-2.18(m，1H，0.5xCH2)，3.21-3.45(m，4H，2xCH2)，4.09(d，1H，J＝9.1Hz，CH-N)，4.80(d，1H，J＝9.2Hz，CH-O)，7.19(t，1H，J＝7.1Hz，ArH)，7.49(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.74(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：360.9([MH]+，100)，342.9(40).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物211RT＝4.07min，峰面积93.4％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙 -1-酮三盐酸盐化合物212的制备。
2-异氰基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮VIB 01128。
根据方法B，使用异氰基乙酸甲酯(1.0g，10.09mmol)和N-甲基哌嗪(1.37mL，15.14mmol)来制备。将反应混合物在室温下搅拌过夜后进行浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中并蒸发。将残留物与CH2Cl2∶环己烷＝50∶50的混合物共蒸发三次(3×10mL)。在干燥后得到黄色固体形式的2-异氰基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮即VIB 01128(1.67g，99％产率)。
Figure A20068000986501161
VIB 01128
MW：167.21；产率：99％；黄色固体；Mp(℃)＝106.0。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.32(m，3H，Me)2.38-2.50(m，4H，2xCH2)，3.42(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，3.66(t，2H，J＝4.7Hz，CH2)，4.30(s，2H，CH2).
13C-NMR(CDCl3，δ)：42.4，44.4，45.5，46.0，54.3，54.5，160.8，161.2.
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲 酮VIB 01130。
将KOH(0.335g，5.98mmol)溶于7mL MeOH中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下连续加入吡啶-4-甲醛(0.705g，6.58mmol)和2-异氰基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮VIB 01128(1.00g，6.58mmol)。在0℃将混合物不停搅拌直至出现沉淀，然后进行浓缩。将混合物分配于EtOAc(20mL)和H2O(10mL)中。将水层用EtOAc(60mL)萃取两次。合并EtOAc部分，用盐水洗涤两次(2×10mL)，用MgSO4干燥并过滤。在蒸发和干燥后得到黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮即VB 01130(1.282g，78％产率)。
Figure A20068000986501171
VIB 01130
MW：274.32；产率：78％；黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.32(m，3H，Me)2.35-2.58(m，4H，2xCH2)，3.50-3.70(m，2H，CH2-N)，3.80-4.00(m，2H，CH2-N)，4.59(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.27(d，1H，J＝7.8Hz，O-CH)，7.02(d，1H，J＝2.2Hz，OCH＝N)，7.23(d，2H，J＝4.7Hz，ArH)，8.62(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.6Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：42.6，45.7，46.0，54.6，55.1，74.7，79.6，120.0(2xC)，148.6，150.3(2xC)，154.8，166.0.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：275.2([MH]+，40)，190.1(35)，147.0(40)，127.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，VIB 01130 RT＝0.70min，峰面积99.9％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙 -1-酮三盐酸盐化合物212。
将反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮即VIB 01130(1.235g，4.50mmol)溶于MeOH(15mL)中，并向该溶液中加入37％的HCl(1.6mL)。将混合物在50℃加热3.5h后，沉淀出白色固体，然后将反应混合物浓缩，并将粗产物与乙酸乙酯共蒸发两次。在与乙酸乙酯一起研磨后过滤并干燥，得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮三盐酸盐即化合物212(1.62g，96％产率)。
化合物212
MW：373.71；产率：96％；白色固体；Mp(℃)：203.1。
1H-NMR(CD3OD，δ)：2.95(s，3H，Me)，3.10-3.40(m，4H，2xCH2)，3.48-3.80(m，2H，CH2)，4.19-4.49(m，1H，0.5xCH2)，4.51-4.79(m，1H，0.5xCH2)，5.06(d，1H，J＝4.3Hz，CH-NH2)，5.35-5.63(m，1H，CH-O)，8.30(s宽峰，2H，ArH)，8.95(d，2H，J＝6.7Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：265.1([MH]+，5)，248.1(20)，156.1(20)，148.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物212RT＝0.68min，峰面积99.9％。
(±)-苏-2-氨基-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物213的制备。
1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮VIB 01158。
在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下，向异氰基乙酸甲酯(96％工业级，345mg，3.48mmol)中缓慢加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(500mg，3.48mmol)、三乙胺(487μL，3.48mmol)和MeOH(1mL)。将混合物在室温搅拌15h后进行浓缩。得到的油状物与EtOAc共蒸发两次。得到黄色油状的1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01158(305mg，60％产率)，该产物不进行纯化直接用于下一步。
VIB 01158
MW：174.17；产率：60％；黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.30-2.62(m，2H，CH2)3.65-3.90(m，4H，CH2)，4.25(d，2H，J＝17.5Hz，CH2).
反式-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基) 甲酮VIB 01160。
将KOH(0.098g，1.75mmol)溶于MeOH(2mL)，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下连续加入吡啶-4-甲醛(0.206g 1.92mmol)和1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01158(0.305g，1.75mmol)。将混合物在0℃搅拌3h。在蒸发MeOH后，将混合物分配于EtOAc(50mL)和H2O(40mL)中。将水层用EtOAc萃取(4×50mL)。合并该部分，用盐水洗涤两次(2×20mL)，用MgSO4干燥并过滤。在蒸发和干燥后得到黄色油状的反式-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01160(0.33g，67％产率)。
Figure A20068000986501191
VIB 01160
MW：281.26；产率：67％；黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：2.30-2.60(m，2H，CH2)3.67-3.99(m，3H，1.5xCH2)，4.22-4.59(m，2H，CH-N&0.5xCH2)，6.17(d，1H，J＝7.8Hz，CH-O)，7.04(dd，1H，J＝3.2Hz，J＝2.5Hz，HC＝N)，7.20-7.38(m，2H，ArH)，8.55-8.70(m，2H，ArH).
(±)-苏-2-氨基-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物213。
将反式-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01160(0.305g，1.08mmol)溶于甲醇(4mL)，并加入37％的盐酸(395μL)。将混合物在50℃加热3.5h后将反应混合物进行浓缩，将粗产物与EtOAc共蒸发两次。在与EtOAc一起研磨后过滤并干燥，得到浅褐色固体形式的(±)-苏-2-氨基-1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物213(269mg，44％产率)。
Figure A20068000986501192
化合物213
MW：344.19；产率：44％；浅褐色固体；Mp(℃)：182.2。
1H-NMR(CD3OD，δ)：2.25-2.62(m，2H，CH2)，3.30-4.20(m，4H，CH2)，4.55(d，1H，J＝5.5Hz，0.35xCH-N)，4.66(d，1H，J＝5.5Hz，0.65xCH-N)，5.42(m，1H，CH-O)，8.23(d，2H，J＝4.8Hz，ArH)，8.94(d，2H，J＝5.9Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：272.2([MH]+，15)，254.1(15)，178.1(20)，148.1(100)，137.1(95).
HPLC：在7分钟内梯度为溶剂B∶溶剂A＝5∶95至100％的溶剂B。溶剂A为含0.1％Et3N的H2O，溶剂B为含0.1％Et3N的CH3CN；UV 254nm检测，化合物213RT＝4.70min，峰面积98.1％。
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物214的制备。
1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮VIB 01166。
在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下，向异氰基乙酸甲酯(96％工业级，1,18g，11.9mmol)中缓慢加入(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(97％，1.5g，11.9mmol)、三乙胺(1.67mL，11.9mmol)和MeOH(3mL)。将混合物在室温搅拌15h后进行浓缩。将混合物在室温搅拌15h后进行浓缩。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到棕色油状的粗产物1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01166(1.47g，79％产率)，该粗产物不进行纯化直接用于下一步。
VIB 01166
MW：156.152；产率：79％；棕色油状物。
1H MR(CDCl3，δ)：1.85-2.50(m，2H，CH2)3.40-4.35(m，6H，3xCH2)，5.17-5.47(m，1H，CHF).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：171.1([MH++Na]，100)，157.1([MH]+，82)，130.1(95).
反式-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢 -5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮VIB 01168。
将KOH(0.526g，9.39mmol)溶于MeOH(10mL)，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下连续加入吡啶-4-甲醛(1.10g，10.33mmol)和1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01166(1.47g，9.39mmol)。将混合物在0℃至室温搅拌24h。在蒸发MeOH后，将混合物分配于EtOAc(40mL)和H2O(20mL)中。将水层用EtOAc萃取(6×40mL)。合并EtOAc部分，用盐水洗涤两次(2×10mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱(硅酸镁载体，EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化。在蒸发和干燥后得到黄色油状的反式-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01168(590mg，比例为1∶1的非对映体混合物，24％产率)。
Figure A20068000986501211
VIB 01168
MW：263.27；产率：24％；黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.89-2.46(m，2H，CH2)3.5-4.45(m，4H，CH2)，4.46-4.60(m，1H，CH-N)，5.16-5.45(m，1H，CH-F)，6.12-6.25(m，1H，CH-O)，6.95-7.18(m，1H，CH＝N)，7.20-7.40(m，2H，ArH)，8.50-8.70(m，2H，ArH).
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物214。
将((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01168(0.590g，2.24mmol)溶于甲醇(8mL)中，并向该溶液加入37％的盐酸(686μL)。将混合物在50℃加热3.5h，将反应混合物浓缩后将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨后过滤并干燥，得到淡黄色固体形式的(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物214(474mg，比例为1∶1的非对映体混合物，68％产率)。
化合物214
MW：326.2；产率：68％；淡黄色固体；Mp(℃)：173.1。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.38(m，2H，CH2)，2.80-4.15(m，4H，2xCH2)，4.35-4.68(m，1H，CH-N)，5.00-5.50(m，2H，CH-O&CH-F)，8.11-8.32(m，2H，ArH)，8.82-9.00(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：254.2([MH]+，15)，237.1(20)，148.1(100)，137.1(70).
HPLC：在7分钟内梯度为溶剂B∶溶剂A＝5∶95至100％的溶剂B。溶剂A为含0.1％Et3N的H2O，溶剂B为含0.1％Et3N的CH3CN；UV 254nm检测，化合物214RT＝4.35min，峰面积99.0％。
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物215的制备。
1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮BLE 04170。
在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下，向异氰基乙酸甲酯(96％工业级，0.79g，7.96mmol)中缓慢加入(R)-(-)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.0g，7.96mmol)、三乙胺(1.11mL，7.96mmol)和MeOH(2.5mL)。将混合物在室温搅拌15h后进行浓缩。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到棕色油状的粗产物1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即BLE 04170(0.96g，77％产率)，该粗产物不进行进一步纯化直接用于下一步。
Figure A20068000986501222
BLE 04170
MW：156.152；产率：77％；棕色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.50(m，2H，CH2)，3.40-4.35(m，6H，3xCH2)，5.17-5.47(m，1H，CHF).
反式-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢 -5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮BLE 04172。
将KOH(0.34g，6.06mmol)溶于MeOH(4.5mL)，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液连续加入吡啶-4-甲醛0.71g，6.66mmol)和含BLE 04170(0.95g，6.06mmol)的甲醇(2.5mL)溶液。将混合物在0℃至室温搅拌15h。在蒸发MeOH后，将混合物分配于EtOAc(40mL)和H2O(20mL)中。将水层用EtOAc萃取(3×40mL)。合并EtOAc部分，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱(硅酸镁载体，EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化。在蒸发和干燥后得到无色油状的反式-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即BLE 04172(653mg，比例为1∶1的非对映体混合物，41％产率)。
Figure A20068000986501231
BLE 04172
MW：263.27；产率：41％；无色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.89-2.46(m，2H，CH2)3.5-4.45(m，4H，2xCH2)，4.46-4.60(m，1H，CH-N)，5.16-5.45(m，1H，CH-F)，6.12-6.25(m，1H，CH-O)，6.95-7.18(m，1H，CH＝N)，7.20-7.40(m，2H，ArH)，8.50-8.70(m，2H，ArH).
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物215。
将反式-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即BLE 04172(0.65g，2.47mmol)溶于甲醇(8mL)中，向该溶液加入37％的盐酸(757μL)。将混合物在50℃加热3.5h，将反应混合物浓缩后将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨后过滤并干燥，得到淡黄色固体形式的(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物215(544mg，比例为1∶1的非对映体混合物，68％产率)。
Figure A20068000986501232
化合物215
MW：326.2；产率：68％；淡黄色固体；Mp(℃)：134.5。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.38(m，2H，CH2)，2.80-4.15(m，4H，CH2)，4.35-4.68(m，1H，CH-N)，5.00-5.50(m，2H，CH-O&CHF)，8.11-8.32(m，2H，ArH)，8.82-9.00(m，2H，ArH).
N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙 -2-基)甲酰胺盐酸盐化合物216的制备。
将反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮化合物19(0.200g，0.81mmol)溶于甲醇(5mL)。在室温下加入Dowex50WX8-200(0.5mL，预先用0.5M的HCl溶液然后用水洗涤)。将混合物在50℃搅拌1h，冷却后过滤。蒸发MeOH并干燥残留物，得到150mg的糊状产物(150mg，61.0％产率)。将该游离碱形式溶于最少量的EtOAc∶MeOH＝95∶5的混合物中，在+4℃加入含0.4M HCl的乙醚(1.3mL，0.52mmol)溶液。在蒸发溶剂后，将产物用乙醚沉淀，过滤并干燥后得到浅褐色固体形式的N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)甲酰胺盐酸盐即化合物216(100mg，41.0％产率)。
Figure A20068000986501241
化合物216
MW：299.75；产率：41.0％；浅褐色固体；Mp(℃)：203.1。
Rf：0.35(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10)，游离碱。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.87-2.00(m，4H，2xCH2)，3.41-3.46(m，2H，CH2-N)，3.62-3.66(m，2H，CH2-N)，5.18(d，1H，J＝3.6Hz，CH-N)，5.40(d，1H，J＝3.8Hz，CH-O)，7.99(s，1H，CH＝O)，8.16(d，2H，J＝5.8Hz，ArH)，8.81(d，2H，J＝5.5Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)；25.0，27.0，47.5，48.3，55.6，72.4，126.6(2xC)，142.1(2xC)，163.4，164.1，168.5.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：264.1([MH]+，10)，148.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物216RT＝1.30min，峰面积98.0％。
N-((±)-苏-2-乙酰氧基-2-吡啶-4-基-1-(吡咯烷-1-羰基)-乙基)- 甲酰胺盐酸盐化合物217的制备。
在0℃下将N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)甲酰胺盐酸盐即化合物216(0.220g，0.80mmol)溶于含有三乙胺(280μL，2mmol)的CH2Cl2(10mL)中。然后缓慢加入乙酸酐(160μL，1.6mmol)并将混合物在室温搅拌72h。蒸发溶剂后将残留物在真空条件下干燥。经柱色谱(SiO2，EtOAc∶MeOH＝90∶10)后得到糊状产物(100mg，41％产率)。将所得的产物溶于MeOH(10mL)中，在0℃加入含HCl的乙醚溶液(0.4M，1mL)。蒸去挥发物后得到白色固体形式的乙酸N-((±)-苏-2-乙酰氧基-2-吡啶-4-基-1-(吡咯烷-1-羰基)-乙基)-甲酰胺盐酸盐即化合物217(110mg，40％产率)。
化合物217
MW：341.79；产率：40.0％；白色固体；Mp(℃)：173.9。
Rf：0.25(EtOAc∶MeOH＝90∶10，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.80-2.00(m，4H，2xCH2)，2.19(s，3H，CH3)3.29-3.64(m，4H，2xCH2-N)，5.34(s，1H，N-CH)，6.44(s，1H，O-CH)，8.01(s，1H，CHO)，8.16(s，2H，ArH)，8.85(s，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：20.5，25.0，27.0，47.6，47.7，53.9，73.4，126.7(2xC)，142.8(2xC)，144.3，163.3，166.9，170.9.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：306.1([MH]+，10)，261.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物217RT＝0.90min，峰面积97.0％。
(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基 氨基甲酸叔丁酯盐酸盐化合物218的制备。
在0℃下将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(2.90g，9.3mmol)溶于含Et3N(4.3mL，30.7mmol)的CH2Cl2(250mL)中。缓慢加入含二碳酸二叔丁酯(2.45g，11.2mmol)的CH2Cl2(50mL)，将混合物在室温下搅拌15h。加入盐水(50mL)并将产物用CH2Cl2萃取。在用MgSO4干燥并过滤后，蒸发CH2Cl2并将残留物在真空条件下干燥。经柱色谱(SiO2，EtOAc∶MeOH＝90∶10)后，得到浅褐色固体形式的(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即TTA 08100(2.00g，64％产率)。在0℃下将TTA 08100样品(55mg)溶于CH2Cl2(1mL)和Et2O(30mL)中，加入含HCl的Et2O溶液(0.1M，2mL)。蒸去挥发物得到白色固体形式的(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐即化合物218(50mg，52％产率)。
Figure A20068000986501261
化合物218
MW：371.86；产率：52.0％；白色固体；Mp(℃)：141.2。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH＝90∶10，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.33(s，9H，3xCH3)1.91-2.00(m，4H，2xCH2)，3.44-3.49(m，2H，CH2)，3.60-3.64(m，2H，CH2-N)，4.78(s，1H，N-CH)，5.38(s，1H，O-CH)，8.16(s，2H，ArH)，8.83(s，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：250，27.1，28.5(3xC)，47.5，48.0，58.3，72.8，81.0，126.7(2xC)，142.0(2xC)，157.3，164.6，169.5.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：336.1([MH]+，20)，219.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物218 RT＝3.8min，峰面积98.0％。
(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物219的制备。
(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基 氨基甲酸叔丁酯VIB 01080。
在装有磁力搅拌器的500mL的圆底烧瓶中，在0℃、氮气气氛下，用注射器向含(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物22(3.25g，10.54mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中，加入三乙胺(4.69mL，33.73mmol)。在0℃下通过滴液漏斗滴加含二碳酸二叔丁酯(2.76g，12.65mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液。将反应混合物在0℃放置2h，然后置于室温下过夜。加入盐水溶液(130mL)并将溶液用CH2Cl2萃取(3×75mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱纯化(SiO2，EtOAc∶MeOH＝90∶10)。在蒸干合并的有机相后得到黄色固体形式的(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即VIB 01080(2.79g，79％产率)。
Figure A20068000986501271
VIB 01080
MW：335.4；产率：79％；黄色固体；Mp(℃)：160.5。
Rf：0.31(EtOAc∶MeOH＝90∶10)。
1H-NMR(CDCl3，δ：1.26(s，9H，3xCH3)，1.71-2.00(m，4H，2xCH2)，3.25-3.60(m，4H，2xCH2N)，4.61(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝2.6Hz，N-CH)，4.96(s，1H，OH)，5.08(d，1H，J＝2.6Hz，NH)，5.47(d，1H，J＝9.8Hz，O-CH)，7.35(d，2H，J＝5.7Hz，ArH)，8.58(d，2H，J＝5.4Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.0(2xC)，25.9(2xC)，28.1(3xC)，46.1，46.7，56.1，60.4，72.8，80.2，121.4(2xC)，148.7，149.5(2xC)，155.6，169.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：336.1([MH]+，45)，280(18)，219(100)；148(38).
(±)-1，3-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲 酸叔丁酯TTA 08120。
在装有磁力搅拌器的500mL的圆底烧瓶中，在室温、氮气气氛下，向含(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯VIB 01080(3.92g，11.70mmol)的CH2Cl2(320mL)中，缓慢加入DMP试剂(Dess-Martin periodinane)(4.96g，11.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h并CH2Cl2，用饱和碳酸氢钠(100mL)、1M硫代硫酸钠(50mL)和盐水(50mL)的混合物洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。加入乙醚(250mL)并滤去沉淀。在蒸发过滤液后将粗产物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶EtOAc＝4∶6)纯化。在蒸干合并的级分后得到白色固体形式的(±)-1，3-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即TTA 08120(3.0g，77％产率)。
Figure A20068000986501281
TTA 08120
MW：333.38；产率：77％；白色固体；Mp(℃)：125.4。
Rf：0.25(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶6)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.36(s，9H，3xCH3)，1.86-2.00(m，4H，2xCH2)，3.47-3.71(m，4H，2xCH2N)，5.62(d，1H，J＝7.4Hz，N-CH)，6.07(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，7.80(dd，2H，J＝4.6Hz，J＝1.3Hz，ArH)，8.80(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.0，26.0，28.1(3xC)，46.8，47.0，61.0，80.9，121.5(2xC)，141.4，150.8(2xC)，155.1，163.8，194.3.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：334.1([MH]+，10)，173.1(30)，129.1(100).
(±)-赤-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基 氨基甲酸叔丁酯TTA 08124P。
在装有磁力搅拌器的250mL的圆底烧瓶中，在室温、氮气气氛下，向含(±)-1，3-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯TTA 08120(2.28g，6.80mmol)的MeOH(50mL)溶液中，缓慢加入硼氢化钠(285mg，7.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，并于4℃冷却。加入2M的NaOH(10mL)溶液并在30℃蒸发MeOH。加入EtOAc(300mL)，然后将有机相用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到化合物TTA 08124的粗产物(通过300MHz的1H NMR估计赤式∶苏式的比率＝80∶20)(2.1g，92％产率)。将粗产物在EtOAc中重结晶，在过滤并干燥后得到白色固体形式的(±)-赤-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即TTA 08124P(1.30g，通过300MHz的1H NMR分析估计赤式∶苏式的比率＝96∶4，57％产率)。
Figure A20068000986501291
TTA 08124P
MW：335.40；产率：57％；白色固体；Mp(℃)：170.3。
Rf：0.45(EtOAc∶MeOH＝85∶15)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.43(s，9H，3xCH3)，1.64-1.83(m，4H，2xCH2)，2.88-2.96(m，1H，CH2N)，3.23-3.29(m，1H，CH2N)，3.34-3.43(m，1H，CH2N)，3.56-3.63(m，1H，CH2N)，4.66(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝3.7Hz，N-CH)，4.91(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝3.4Hz，O-CH)，5.42(d，1H，J＝8.8Hz，OH)，5.75(d，1H，J＝8.8Hz，NH)，7.30(d，2H，J＝5.9Hz，ArH)，8.57(d，2H，J＝5.8Hz，ArH).赤式∶苏式的比率＝96∶4.
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.0，25.7，28.1(3xC)，45.7，46.8，55.2，74.5，80.5，120.9(2xC)，149.6，149.8(2xC)，155.4，168.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：336.1([MH]+，10)，280.1(20)，110.0(100).
(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物219。
在装有磁力搅拌器的250mL的圆底烧瓶中，在室温下，向含(±)-赤-3-羟基-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即TTA 08124P(1.15g，3.40mmol)的MeOH(30mL)溶液中，加入37％的HCl(3mL，35mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.4h在45℃，在45℃蒸去MeOH，干燥后得到白色固体TTA 08136(通过300MHz的1HNMR分析估计赤式∶苏式的比率＝96∶4)。将Amberlite IRA-400(Cl-)(10g)连续用水(2×10mL)、0.5N NaOH(3×20mL)、水(2×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。将含TTA 08136的MeOH溶液(30mL)与洗涤后的AmberliteIRA-400一起在室温搅拌5min。过滤后蒸发MeOH，将游离碱形式用柱色谱(SiO2，CHCl3∶EtOH 95°＝86∶14)纯化，得到浅褐色固体形式的TTA08136A(445mg，55％产率)(用300MHz的1H NMR和HPLC未检测到苏式异构体)。将TTA 08136A(193mg)置于乙酸乙酯(5mL)以及含0.1N HCl的异丙醇溶液(17mL)的混合物中在室温下搅拌。在33℃蒸发溶剂，加入MeOH(0.5mL)，加入EtOAc(20mL)以沉淀盐，在过滤和干燥后得到基本定量的白色固体形式的(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物219(用300MHz的1H NMR和HPLC未检测到苏式异构体)。
Figure A20068000986501301
化合物219
MW：308.20；产率：55％；白色固体；Mp(℃)：154.1。
Rf：0.18(CHCl3∶EtOH 95°＝86∶14，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.94-2.04(m，4H，2xCH2)，3.45-3.56(m，2H，CH2N)，3.66-3.78(m，2H，CH2N)，4.71(d，1H，J＝5.2Hz N-CH)，5.50(d，1H，J＝5.1Hz，O-CH)，8.12(d，2H，J＝5.6Hz，ArH)，8.92(d，2H，J＝5.4Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，27.0，47.8，58.4，70.0，127.2(2xC)，143.1(2xC)，159.8，164.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：236.1([MH]+，10)，219.1(55)，110.0(100).
(-)-(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物220和(+)-(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物221的制备。
分析性手性分离：
将20μL的1mg/mL的化合物219的溶液注入Chiralpak AD柱上：流速＝1mL/min，温度＝25℃，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，用220nm的UV和旋光计进行检测，Rt(-)＝16.26min，Rt(+)＝19.02min，k(-)＝4.38，k(+)＝5.30，α＝1.21，分辨率Rs＝1.90。
在Chiralpak AS(250×10mm)柱上进行半制备性分离：
制备40mg/mL的(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即化合物219的外消旋体的溶液，每4分钟将100μL该溶液注入Chiralpak AS柱上，流速＝5mL/min，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，用254nm的UV进行检测。连续注入56次。用UV识别两种主要的级分并收集在两个不同的烧瓶中。在30℃真空条件下除去溶剂。将得到的固体溶于50mL的CH2Cl2中，然后用0.45μm的微孔膜过滤。在蒸去CH2Cl2后将固体溶于50mL的甲醇中，然后过滤。可根据制备化合物203和化合物204中所述的实验方法使盐再生。
通过将再生得到的盐分析性注入Chiralpak AD柱，检测化合物的对映体纯度：
(-)-(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐即化合物220。
Figure A20068000986501311
化合物220
MW：308.20；得到133mg产物；白色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。
Rf：0.18(CHCl3∶EtOH 95°＝86∶14，游离碱)。
对映体过量＝99.1％，通过HPLC在220nm测得(Chiralpak AD)
α25 D＝-6.4(MeOH，c＝1)
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.94-2.03(m，4H，2xCH2)，3.45-3.55(m，2H，CH2-N)，3.63-3.76(m，2H，CH2-N)，4.68(d，1H，J＝5.1Hz，N-CH)，5.48(d，1H，J＝5.5Hz，O-CH)，8.08(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，8.90(d，2H，J＝6.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.4，25.4，46.2，56.7，68.4，125.7(2xC)，141.3(2xC)，158.5，163.2.
(+)-(2S，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙 -1-酮二盐酸盐化合物221b。
Figure A20068000986501312
化合物221
MW：308.20；得到140mg产物；白色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。
Rf：0.18(CHCl3∶EtOH 95°＝86∶14，游离碱)。
对映体过量＝99.1％，通过HPLC在220nm测得(Chiralpak AD)
α25 D＝+6.3(MeOH，c＝1)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.94-2.02(m，4H，2xCH2)，3.44-3.52(m，2H，CH2-N)，3.64-3.74(m，2H，CH2-N)，4.68(d，1H，J＝5.2Hz，N-CH)，5.48(d，1H，J＝4.3Hz，O-CH)，8.09(d，2H，J＝6.4Hz，ArH)，8.90(d，2H，J＝6.1Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)1：23.4，25.4，46.2，56.8，68.4，125.7(2xC)，141.3(2xC)，158.5，163.2.
(±)-苏-3-羟基-2-(异丙基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物223的制备.
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(0.20g，0.65mmol)溶于3mL的MeOH中，不停搅拌的条件下向该溶液中加入三乙胺(180μl，1.30mmol)和丙酮(75μL，1.00mmol)。将混合物在室温和氮气气氛下搅拌过夜，然后加入AcOH(200μL，3.2mmol)和NaBH3CN(85mg，1.3mmol)。在20℃放置5h后，蒸发MeOH并将残留物分配于CH2Cl2和1N碳酸钠水溶液中。蒸发有机层并将所得的残留物用柱色谱(SiO2，EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化。在用含HCl的MeOH处理后得到白色固体形式的(±)-苏-3-羟基-2-(异丙基氨基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物223(56mg，25％产率)。
Figure A20068000986501321
化合物223
MW：350.28；产率：25％；白色固体；Mp(℃)：189.8。
Rf：0.20(EtOAc∶MeOH＝9∶1，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.32(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.40(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.55-1.84(m，4H，2xCH2)，2.66-2.74(m，1H，CH)，3.27-3.54(m，4H，CH2-N)，4.60(d，1H，J＝7.9Hz，N-CH)，5.38(d，1H，J＝7.8Hz，O-CH)，8.24(d，2H，J＝6.3Hz，ArH)，8.98(d，2H，J＝6.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：18.7，20.1，24.7，26.7，47.7，48.5，52.2，62.4，72.5，127.0(2xC)，143.2(2xC)，161.1，164.1.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：278.1([MH]+，25)，179.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物223RT＝1.30min，峰面积99.0％.
(±)-2-氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物224的制备。
(±)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1- 基)丙-1-酮TTA 08160。
将(±)-1，3-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即TTA 08120(0.20g，0.60mmol)溶于10mL二噁烷中，在不停搅拌的条件下向该溶液加入Et3N(125μl，0.90mmol)和盐酸羟胺(65mg，0.90mmol)。将混合物置于封闭的试管中在110℃搅拌2h，然后蒸发二噁烷。将所得的残留物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝9∶1至97∶3)纯化，得到油状的(±)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即TTA 08160(100mg，48％产率)。
Figure A20068000986501331
TTA 08160
MW：348.40；产率：48％；油状物。
Rf：0.30(CH2Cl2∶MeOH＝97∶3)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.39(s，9H，3xCH3)，1.81-1.98(m，4H，2xCH2)，3.37-3.62(m，4H，2xCH2-N)，5.44(d，1H，J＝8.1Hz，N-CH)，5.97(d，1H，J＝8.1Hz，NH)，7.37(d，2H，J＝5.6Hz，ArH)，8.65(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.0，26.0，28.2(3xC)，46.5，46.7，55.8，80.3，123.1(2xC)，139.7，149.4(2xC)，155.1，166.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：349.2([MH]+，85)，293.2(100)，
HPLC：方法A，UV 254nm检测，TTA 08160RT＝3.90min，峰面积97.0％。
(±)-2-氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物224。
将(±)-2-叔丁氧基羰氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即TTA 08160(100mg，0.29mmol)溶于MeOH(2mL)中，加入含1M HCl的MeOH溶液(1mL，3.00mmol)，将混合物在45℃加热10min。蒸发MeOH并干燥残留物，得到(±)-2-氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即TTA 08164的粗产物。将AmberliteIRA-400(Cl-)(1mL，1.4mmol)连续用水(2×10mL)、0.5N的NaOH(3×20mL)、水(2×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。将TTA 08164溶于MeOH(30mL)并将该溶液与洗涤好的Amberlite IRA-400在室温下一起搅拌5min。过滤后蒸发MeOH，将游离碱形式用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)纯化。在使用含HCl的MeOH处理后，得到浅褐色固体形式的(±)-2-氨基-3-(肟基)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物224(29mg，31％产率)。
化合物224
MW：321.20；产率：31％；浅褐色固体；Mp(℃)：225.2。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH＝9∶1，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.85-2.04(m，4H，2xCH2)，3.23-3.73(m，4H，CH2-N)，5.58(d，1H，J＝4.4Hz，CH)，8.23(d，2H，J＝5.0Hz，ArH)，9.03(d，2H，J＝5.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.9，47.9，48.0，55.6，128.7(2xC)，143.8(2xC)，145.5，148.8，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：249.2([MH]+，10)，115.0(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物224 RT＝0.60min，峰面积99.0％。
(±)-苏-2-(4-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷 -1-基)丙-1-酮盐酸盐化合物225的制备。
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(500mg，1.62mmol)溶于7.5mL的MeOH中，在室温、氮气气氛和不停搅拌的条件下向该溶液滴加三乙胺(495μL，3.56mmol)和4-碘苯甲醛(413mg，1.73mmol)。将混合物在室温、氮气气氛下搅拌5h。加入乙酸(463μL，8.1mmol)和NaBH3CN(356mg，5.67mmol)。将混合物在室温下再搅拌15h。将混合物分配于EtOAc(750mL)和10％的碳酸钾水溶液中。将有机层用盐水洗涤(2×20mL)，用MgSO4干燥并过滤。在蒸发后将粗产物用柱色谱(SiO2，EtOAc∶MeOH＝85∶15)纯化，得到黄色固体形式的(±)-苏-2-(4-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮即VIB 01096(380mg，52％产率)。将(±)-苏-2-(4-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮VIB 01096(380mg，8.43mmol)溶于甲醇(10mL)，并向该溶液加入0.5M的盐酸水溶液(7mL)。将混合物在室温搅拌0.5h后浓缩反应混合物，并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。在与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥，得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-(4-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物225(373mg，44％产率)。
Figure A20068000986501351
化合物225
MW：524.37；产率44％；淡黄色固体；Mp(℃)：194.7。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.42-1.80(m，4H，2xCH2)，2.32-2.50(m，1H，CH2)，2.96-3.12(m，1H，CH2)，3.12-3.25(m，2H，CH2)，4.27(q，2H，J＝13.3Hz，CH2)，4.42(d，1H，J＝7.8Hz，HC-N)，5.31(d，2H，J＝7.7Hz，HC-O)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.80(dd，2H，J＝2.9Hz，J＝8.1Hz，ArH)，8.15(d，2H，J＝5.5Hz，ArH)，8.91(d，2H，J＝5.5Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.5，47.5，48.4，51.1，63.7，72.3，96.9，126.9(2xC)，131.0，133.6(2xC)，139.5(2xC)，143.2(2xC)，161.1，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：451.9([MH]+，100)，363.8(45)，342.9(70)，216.9(75)，148.0(30).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物225 RT＝3.83min，峰面积98.7％。
(±)-苏-2-(2-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷 -1-基)-丙-1-酮二盐酸盐化合物226的制备。
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮化合物22(500mg，1.62mmol)溶于10ml甲醇中，在不停搅拌的条件下向该溶液连续加入Et3N(496μL，3.57mmol)和含有2-碘-苯甲醛(414mg，1.78mmol)的1ml甲醇。将混合物在室温、氮气气氛下搅拌6h，加入乙酸(464μL，8.11mmol)和氰基硼氢化钠(356mg，5.57mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜，将蒸发得到的残留物分配于CH2Cl2和1N氢氧化钾水溶液中。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱(SiO2，EtOAc∶MeOH＝9∶1)纯化。在蒸发和干燥后得到白色固体形式的(±)-苏-2-(2-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(419.6mg，57％产率)。将产物溶于甲醇(10mL)。将溶液在室温下搅拌，并在室温下在10分钟内用注射器加入HCl溶液(1M，7.4mL)。浓缩混合物并与EtoAc一起研磨。在过滤并干燥后，得到白色固体形式的(±)-苏-2-(2-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物226(195mg，25％产率)。
Figure A20068000986501361
化合物226
MW：524.22；产率：25％；白色固体；Mp(℃)：148.0。
Rf：0.50(MeOH∶EtOAc＝20∶80，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.33-1.80(m，4H，2xCH2)，2.12-2.25(m，1H，CH2)，2.75-2.88(m，1H，CH2)，3.14-3.25(m，1H，CH2)，3.25-3.31(m，1H，CH2)，4.14(d，1H，J＝8.4Hz，NH-CH)，4.37-4.52(m，2H，NH-CH2)5.10(d，1H，J＝8.3Hz，CH-O)，7.18(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.49(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.68(d，2H，J＝5.2Hz，ArH)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，8.66(d，J＝4.9Hz，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.5，47.6，47.8，55.3，64.3，72.7，101.8，124.4(2xC)，130.3，132.0，132.5，135.1，141.7(2xC)，148.2，154.0，164.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：451.9([MH]+，100)，352.9(55)，342.9(30).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物226 RT＝3.72min，峰面积98.95％。
(±)-苏-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷 -1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物227的制备。
将(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮即化合物22(500mg，1.62mmol)溶于10ml甲醇中，在不停搅拌的条件下向该溶液连续加入Et3N(496μL，3.55mmol)和含有3-碘-苯甲醛(414mg，1.78mmol)的1ml甲醇。将混合物在室温、氮气气氛下搅拌6h，加入乙酸(464μL，8.11mmol)和氰基硼氢化钠(356mg，5.57mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜，蒸发后将得到的残留物分配于CH2Cl2和1N氢氧化钾水溶液中。将有机层用盐水洗涤并干燥。蒸发有机层。将粗产物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)纯化。在蒸发和干燥后得到白色固体形式的(±)-苏-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(437mg，60％产率)。将该产物溶于甲醇(10mL)。将溶液在室温下搅拌，并在室温下在10分钟内加入HCl溶液(1M，7.7mL)。浓缩混合物并与乙醚一起研磨。在过滤并干燥后，得到白色固体形式的(±)-苏-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)-丙-1-酮二盐酸盐即化合物227(205mg，26％产率)。
Figure A20068000986501371
化合物227
MW：524.22；产率：26％；白色固体；Mp(℃)：142.8。
Rf：0.30(MeOH∶CH2Cl2＝5∶95，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.25-1.80(m，4H，2xCH2)，2.03-2.12(m，1H，CH2)，2.80-2.92(m，1H，CH2)，3.11-3.25(m，2H，CH2)，4.06-4.30(m，3H，CH-N & N-CH2)，5.04(d，1H，J＝8.8Hz，CH-OH)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.67(d，2H，J＝5.8Hz，ArH)，7.80(d，1H，J＝5.2Hz，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，8.66(d，J＝5.2Hz，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.5，47.3，47.7，50.5，64.3，72.8，95.3，124.5(2xC)，130.9，132.0，133.9，140.1，140.5，148.3，153.7，164.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：451.9([MH]+，100)，352.9(40)，342.9(50).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物227 RT＝3.80min，峰面积98.7％。
(+)-(2S，3R)-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡 咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物228的制备。
将(+)-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物204(204mg，0.67mmol)溶于MeOH(6mL)中，在不停搅拌的条件下向该溶液加入Et3N(202μL，1.46mmol)，并通过注射器加入含有3-碘苯甲醛(169mg，0.73mmol)的1ml甲醇。将混合物在室温、氮气气氛下搅拌5h。加入CH3COOH(190μL，3.30mmol)和氰基硼氢化钠(146mg，2.32mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发MeOH后将残留物分配于CH2Cl2和1N碳酸钾水溶液中。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)纯化。在蒸发和干燥后得到白色固体形式的(2S，3R)-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(246mg)。将该产物溶于甲醇(5mL)，并用注射器加入含HCl的MeOH溶液(1M，2.5mL)，然后将溶液在室温下搅拌0.6h。浓缩混合物并将得到的固体与Et2O一起研磨。在过滤并干燥后，得到白色固体形式的(+)-(2S，3R)-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮二盐酸盐即化合物228(280mg，80％产率)。
化合物228
MW：524.22；产率：80％；白色固体；Mp(℃)：107.4。
α22 D＝+101.9(MeOH，c＝1.02)。
Rf：0.30(MeOH∶CH2Cl2＝5∶95，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.52-1.82(m，4H，2xCH2)，2.38-2.45(m，1H，CH2)，3.01-3.09(m，1H，CH2)，3.18-3.32(m，2H，CH2)，4.20-4.29(dd，2H，J＝28.1Hz，J＝13.4Hz，NH-CH2)，4.40(d，1H，J＝7.9Hz，N-CH)，5.30(d，J＝7.9Hz，1H，CH-O)，7.25(t，1H，J＝5.4Hz，ArH)，7.54(d，1H，J＝7.1Hz，ArH)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.89(d，1H，J＝1.3Hz，ArH)，8.13(d，J＝5.5Hz，2H，ArH)，8.90(d，J＝5.3Hz，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：452.1([MH]+，100)，353.0(65)，343.1(80).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物228RT＝3.87mm，峰面积97.0％。
(2R，3S)-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷 -1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物229的制备。
与化合物228的制备相似，使用含(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物203(77mg，0.25mmol)的2.3ml MeOH溶液、Et3N(76μL，0.79mmol)、3-碘苯甲醛(64mg，0.275mmol)、CH3COOH(78.6μL，1.37mmol)和NaBH3CN(60.5mg，0.96mmol)来制备。
得到淡黄色固体形式的(2R，3S)-2-(3-碘苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物229(70mg，53.5％产率)。
Figure A20068000986501391
化合物229
MW：524.22；产率：53.5％；淡黄色固体；Mp(℃)：179.7。
Rf：0.30(MeOH∶CH2Cl2＝5∶95，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：与化合物228相同。
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：452.1([MH]+，100)，353.0(70)，343.1(60).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物228 RT＝3.78min，峰面积99.0％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐 化合物230的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮SLA 09052A。
根据方法D，使用噻吩-3-甲醛(0.768mL，5.35mmol)、含KOH(0.273mg，4.86mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-吗啉代乙酮即SLA07118(0.75g，4.86mmol)来制备SLA 09052A。将溶液在0℃搅拌2h。经处理后将残留物用柱色谱(硅酸镁载体，EtOAc)纯化。在蒸发和干燥后得到黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA 09052A(0.327g，25％产率)。
Figure A20068000986501401
SLA 09052A
MW：266.32；产率：25％；黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.40-4.00(m，8H，4xCH2)，4.67(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.29(d，1H，J＝7.3Hz，CH-O)，6.97(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.01(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.3Hz，CH＝C)，7.28-7.40(m，2H，CH＝C).
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐 化合物230。
将反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA09052A(0.327g，1.12mmol)溶于MeOH(5mL)中，向该溶液中加入37％的HCl(2mL)。将混合物在50℃加热24h后，浓缩反应混合物并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐即化合物230(276mg，77％产率)。
Figure A20068000986501402
化合物230
MW：292.78；产率：77％；淡黄色固体；Mp(℃)：209.1。
1H-NMR(CD3OD，δ)：2.77-2.92(m，2H，CH2)，3.20-3.60(m，6H，3xCH2)，4.49(d，1H，J＝8.7Hz，CH-N)，4.95(d，1H，J＝8.8Hz，CH-O)，7.18(d，1H，J＝4.5Hz，CH＝C)，7.44(d，1H，J＝1.7Hz CH＝C)，7.44(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝1.7Hz CH＝C).
(+)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐 酸盐化合物231的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮SLA 09052B。
根据方法D，使用噻吩-3-甲醛(0.778mL，5.43mmol)、含KOH(0.273mg，4.94mmol)的甲醇(5mL)和2-异氰基-1-(哌啶-1-基)乙酮即SLA07116B(0.75g，4.94mmol)来制备SLA 09052B。将溶液在0℃搅拌2h。处理(不进行任何进一步纯化)和干燥后得到黄色油状的反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮即SLA 09052B(1.29g，99％产率)。
SLA 09052B
MW：264.34；产率：99％；黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.47-1.75(m，6H，3xCH2)，3.42-3.82(m，4H，2xCH2)，4.72(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝2.2Hz，CH-N)，6.28(d，1H，J＝7.2Hz，CH-O)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.01(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.2Hz，CH＝C)，7.30-7.35(m，2H，CH＝C).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.5，25.5，26.5，43.7，46.8，73.4，78.0，122.6，125.1，127.2，140.5，155.0，166.3.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐 酸盐化合物231。
将反式-(4，5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮即SLA 09052B(1.29g，4.88mmol)溶于甲醇(5mL)中，向该溶液中加入37％的盐酸(5mL)。将混合物在50℃加热24h，浓缩反应混合物并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥后得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮盐酸盐化合物231(1.07g，75％产率)。
Figure A20068000986501421
化合物231
MW：290.81；产率：75％；淡黄色固体；Mp(℃)：210.6。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.82-0.97(m，1H，0.5xCH2)，1.30-1.70(m，5H，2.5xCH2)，2.75-2.91(m，1H，CH2)，3.12-3.55(m，3H，1.5xCH2)，4.51(d，1H，J＝8.4Hz，CH-N)，4.94(d，1H，J＝8.5Hz，CH-O)，7.16(d，1H，J＝4.9Hz，CH＝C)，7.44(d，1H，J＝2.5，Hz CH＝C)，7.44(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝3.2HzCH＝C).
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸 盐化合物232的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮SLA 09050A。
根据方法D，使用吡啶-3-甲醛(0.65mL，4.86mmol)、含KOH(0.273mg，4.86mmol)的甲醇(10mL)和2-异氰基-1-吗啉代乙酮即SLA07118(0.75g，4.86mmol)来制备SLA 09050A。将溶液在0℃搅拌20h。处理(不进行任何进一步纯化)后，蒸发并干燥，得到黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA 09050A(0.92g，72.5％产率)。
Figure A20068000986501422
SLA 09050A
MW：261.28；产率：72.5％；黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.42-4.00(m，8H，4xCH2)，4.63(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.29(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.33(m，1H，ArH)，7.60-7.66(m，1H，ArH)，8.57-8.62(m，2H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：43.0，46.3，66.7，66.8，74.6，79.2，123.5，133.4，135.1，147.5，150.0，155.0，166.3.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：262.1([MH]+，55)，108.0(100).
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸 盐化合物232。
将反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(吗啉代)甲酮即SLA09050A(0.911g，3.48mmol)溶于甲醇(10mL)，并向该溶液加入37％的盐酸(5mL)。将混合物在50℃加热2.25h后浓缩反应混合物，并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。将粗产物溶于1N的K2CO3溶液中，用CH2Cl2∶异丙醇＝9∶1的混合物萃取(6×100mL)。合并有机层并用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，将粗产物用柱色谱(SiO2，EtOAC∶MeOH＝70∶30)纯化。蒸发后将产物溶于含HCl的MeOH溶液(0.5M，29mL)，在室温下搅拌1.5h。将产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥得到黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-吗啉代-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物232(270mg，24％产率)。
Figure A20068000986501431
化合物232
MW：324.2；产率：24％；黄色固体。
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.20-3.78(m，8H，4xCH2)，4.87(d，1H，J＝5.5Hz，CH-N)，5.40(d，1H，J＝5.4Hz，CH-O)，8.20(m，1H，ArH)，8.77(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，8.93(d，1H，J＝5.5Hz，ArH)，9.03(s，1H，ArH).
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-哌啶-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐 化合物233的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(哌啶)甲酮SLA 09050B。
根据方法D，使用吡啶-3-甲醛(0.512mL，5.42mmol)、含KOH(0.277mg，4.93mmol)的甲醇(10mL)和2-异氰基-1-哌啶乙酮SLA 07116B(0.75g，4.93mmol)来制备SLA 09050B。将溶液在0℃搅拌20h。处理(不进行任何进一步纯化)后，蒸发并干燥，得到黄色固体形式的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(哌啶)甲酮即SLA 09050B(0.917g，72％产率)。
Figure A20068000986501441
SLA 09050B
MW：259.30；产率：72％；黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.59-1.73(m，6H，3xCH2)，3.44-3.83(m，4H，2xCH2)，4.68(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.30(d，1H，J＝7.6Hz，CH-O)，7.02(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，7.32(m，1H，ArH)，7.60-7.66(m，1H，ArH)，8.57-8.62(m，2H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.4，25.5，26.4，43.8，46.9，74.6，79.5，123.6，133.5，135.4，147.5，149.9，154.8，165.9.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-哌啶-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐 化合物233。
将反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)(哌啶)甲酮即SLA09050B(0.917g，3.54mmol)溶于甲醇(10mL)，并向该溶液加入37％的盐酸(5mL)。将混合物在50℃加热2.25h后浓缩反应混合物，并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨，过滤并干燥后，将粗产物溶于1N的K2CO3溶液中，并将该产物用CH2Cl2∶异丙醇＝9∶1的混合物萃取(6×100mL)。将粗产物用柱色谱(EtOAC∶MeOH＝7∶3)纯化后得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-哌啶-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮(223.5mg)。将该产物溶于含HCl的MeOH溶液(0.5M，18mL)，在室温下搅拌1.5h。与EtOAc一起研磨，过滤并干燥后，得到黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-哌啶-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物233(208mg，18％产率)。
Figure A20068000986501451
化合物233
MW：322.2；产率：18％；黄色固体。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.15-1.80(m，6H，4xCH2)，3.10-3.80(m，4H，2xCH2)，4.88(d，1H，J＝5.6Hz，CH-N)，5.33(d，1H，J＝5.6Hz，CH-O)，8.19(t，1H，J＝7.1Hz，ArH)，8.74(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，8.93(d，1H，J＝5.6Hz，ArH)，9.01(s，1H，ArH).
(2R，3S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4- 基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物234的制备。
(R)-5-苯基吗啉-2-酮EBE 06134。
将溴乙酸苯酯(phenylbromoacetate)(18.58g，86mmol)溶于CH3CN中，在氮气气氛下向该溶液加入含有(R)-苯基甘氨醇(phenylglycinol)(10.17g，74mmol)和二异丙基乙胺(34mL，195mmol)的CH3CN溶液。在保持水浴温度低于25℃的条件下减压除去挥发物以获得油状物，将该油状物用EtOAc(120mL)处理，并搅拌15min。过滤除去产生的白色沉淀。在减压条件下浓缩滤液，将所需产物用柱色谱(SiO2)分离，梯度为含10％至含50％[v/v]EtOAc的环己烷，蒸发后得到白色固体形式的(R)-5-苯基吗啉-2-酮即EBE 06134(3.17g，24％产率)。
Figure A20068000986501452
EBE 06134
MW：177.2；产率：24％；白色固体；Mp(℃)：50.3。
Rf：0.30(EtOAc∶环己烷＝50∶50)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.99(s，1H，NH)，3.89(q，2H，J＝17.8Hz，N-CH2)，4.18(dd，1H，J＝3.7Hz，J＝10.3Hz，O-CH)，4.29(t，1H，J＝10.5Hz，N-CH)，4.40(dd，1H，J＝3.7Hz，J＝10.5Hz，O-CH)，7.30-7.45(m，5H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：46.8，54.8，72.8，125.3(2xC)，127.0，127.3(2xC)，135.9，166.0.
[α]22 D＝+30.3°(c＝1.00，MeOH)。
(1S，3R，5R，8aR)-四氢-5-苯基-1，3-二(吡啶-4-基)噁唑 [4，3-c][1，4]噁嗪-8(3H)-酮EBE 06136。
将(R)-5-苯基吗啉-2-酮即EBE 06134(3.0g，16.9mmol)和吡啶-4-甲醛(5.43g，50.7mmol)溶于甲苯(75mL)，并将该溶液在装有分子筛4A(25g)的索氏抽提器中回流16小时。蒸去所有的挥发物，将所需产物用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含80％至含100％[v/v]EtOAc的环己烷，蒸干后得到淡黄色固体形式的(1S，3R，5R，8aR)-四氢-5-苯基-1，3-二(吡啶-4-基)噁唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8(3H)-酮即EBE 06136(1.7g，46％产率)。
Figure A20068000986501461
EBE 06136
MW：373.4；产率：46％；淡黄色固体；Mp(℃)：155.6。
Rf：0.20(EtOAc)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.10-4.17(m，1H，N-CH)，4.25(dd，1H，J＝3.3Hz，N-CH)，4.36-4.54(m，2H，O-CH)，5.38(d，1H，O-CH，J＝8.2Hz)，5.53(s，1H，N-CH)，7.20-7.35(m，8H，ArH)，7.40-7.50(m，1H，ArH)，8.51(dd，2H，J＝1.4Hz，J＝4.5Hz)，8.57(dd，2H，J＝1.4Hz，J＝4.5Hz，ArH).
((2R，4S，5R)-3-((R)-2-羟基-1-苯乙基)-2，5-二(吡啶-4-基)噁唑 烷-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮EBE 06138。
将(1S，3R，5R，8aR)-四氢-5-苯基-1，3-二(吡啶-4-基)噁唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8(3H)-酮即EBE 06136(1.7g，4.55mmol)溶于CH2Cl2中，并向该溶液加入吡咯烷(1.90mL，22.8mmol)并在25℃、氮气气氛下将溶液搅拌16h。蒸去所有挥发物并将得到的产物用柱色谱(SiO2)分离，梯度为含0-含20％[v/v]MeOH的EtOAc，蒸发后得到白色固体形式的((2R，4S，5R)-3-((R)-2-羟基-1-苯乙基)-2，5-二(吡啶-4-基)噁唑烷-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即EBE 06138(0.665g，33％产率)。
Figure A20068000986501462
EBE 06138
MW：444.5；产率：33％；白色固体；Mp(℃)：63.6。
Rf：0.25(MeOH∶EtOAc＝20∶80)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.70-1.90(m，4H，2xCH2)，2.25(bs，1H，OH)，2.75-2.85(m，1H，CH-N)，2.95-3.05(m，1H，N-CH)，3.50-3.60(m，2H，N-CH2)，3.80-4.15(m，4H，2xCH+CH2-O)，5.10(d，1H，J＝4.7Hz，CH)，6.32(s，1H，CH)，7.18-7.32(m，7H，ArH)，7.45(d，2H，J＝5.9Hz，ArH)，8.54(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.64(d，2H，J＝6.0Hz).
13C-NMR(CDCl3，δ)：23.9，26.0，46.3，46.6，60.3，63.8，65.2，94.1，121.1(2xC)，123.0(2xC)，128.0，128.3(2xC)，128.5(2xC)，137.8，147.8.MS-ESI m/z(％rel.Int.)：445.1([MH]+，20).
HPLC：方法A，在254nm处检测，EBE 06138 RT＝3.50min，峰面积99％。
[α]22 D＝-16.0°(c＝1.00，CHCl3)。
(2R，3S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4- 基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物234。
将((2R，4S，5R)-3-((R)-2-羟基-1-苯乙基)-2，5-二(吡啶-4-基)噁唑烷-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即EBE 06138(600mg，1.34mmol)溶于MeOH(6mL)，并向该溶液加入1N HCl溶液(6mL)，将反应混合物在60℃搅拌2h，蒸干后得到白色固体(745mg)。将该粗产物溶于CH2Cl2(10mL)和Na2CO3(饱和溶液)中。分离出有机层并将水层用CH2Cl2洗涤(5×2mL)。合并有机层并用Na2SO4干燥，用硅胶及棉的混合物(600mg)过滤，蒸发后上样至25g的硅胶柱上。使用梯度为含0％至含20％MeOH的EtOAc洗脱所需产物，蒸发后得到白色固体形式的(2R，3S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(320mg，67％产率)。
Figure A20068000986501471
化合物234
MW＝355.43；产率：67％；白色固体；Mp(℃)＝76.4。
Rf：0.3(MeOH∶EtOAc＝20∶80)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.18-1.30(m，2H，CH2)，1.30-1.48(m，2H，CH2)，1.80-1.90(m，1H，CH2)，2.23-2.33(m，1H，N-CH2)，2.85-2.95(m，2H，N-CH2)，3.00-3.12(m，2H，N-CH+N-CH)，3.72-3.85(m，3H，O-CH2+NH)，4.58(d，1H，J＝8.4Hz，O-CH)，7.18-7.35(m，7H，ArH)，8.51(d，2H，J＝6.0Hz，ArH).
[α]22 D＝-68.8°(c＝1.00，CHCl3)。
将(2R，3S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(100mg)溶于MeOH(1mL)，在0℃向该溶液加入HCl溶液(1N，1.1mL)，将溶液搅拌10min，蒸发后得到白色固体形式的(2R，3S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物234(120mg，99％产率)。
Figure A20068000986501481
化合物234
MW：430.4；总产率：66％；白色固体；Mp(℃)：38.6。
1H-NMR(CD3OD，δ)：138-1.58(m，4H，CH2)，2.12-2.22(m，1H，N-CH2)，2.80-2.90(m，1H，N-CH2)，3.00-3.10(m，2H，N-CH2)，3.91(dd，1H，J＝4.3Hz，J＝11.3Hz，CH2-O)，4.02-4.12(m，1H，CH2-O)，4.55-4.65(m，2H，N-CH)，5.27(d，1H，J＝8.9Hz，7.35-7.45(m，3H，ArH)，7.45-7.58(m，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.5，26.3，47.2，48.0，63.5，64.4，67.3，72.6，126.7，130.2，131.5，132.3，143.3，160.7，163.8.
N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙 -2-基)乙酰胺盐酸盐化合物235的制备。
向含(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物22(300mg，0.89mmol)的CH2Cl2(6mL)悬液中，加入Et3N(370μL，2.67mmol)，将混合物搅拌10min，在4℃冷却并在10分钟内滴加含乙酸酐(65mL，0.89mmol)的CH2Cl2溶液。使反应混合物回温至室温，搅拌16h，并用水(3×4mL)、NaOH(0.5N)(3×4mL)洗涤，蒸发后得到油状残留物，将该残留物用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含0％至含20％MeOH的EtOAc。将MeOH中的产物在4℃用1N HCl溶液(4mL)处理，蒸发所有挥发物。使用含甲醇的EtOAc混合物沉淀产物，蒸发后得到N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺盐酸盐化合物235(209mg，52％产率)。
Figure A20068000986501491
化合物235
MW：313.78；产率：52％；白色固体；Mp(℃)：181.3。
Rf：0.20(MeOH∶EtOAc＝20∶80，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.05(m，7H，2xCH2&CH3)，3.35-3.45(m，2H，CH2)，3.50-3.65(m，2H，CH2)，5.10(d，1H，J＝3.8Hz，N-CH)，5.39(d，1H，J＝3.9Hz，O-CH)，8.16(d，2H，J＝6.2Hz，ArH)，8.81(d，2H，J＝6.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：22.1，25.0，27.0，47.5，48.2，57.0，72.0，126.6(2xC)，142.0(2C)，142.0(2xC)，164.4，169.0，173.0.
(R)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化 合物236的制备。
(R)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔 丁酯EBE 06172。
将N-Boc-(S)-3-(吡啶-4-基)丙氨酸(0.500g，1.88mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中并加入DIEA(361μL，2.07mmol)。将混合物冷却至0℃并加入氯甲酸异丁酯(270μL，2.07mmol)。将混合物搅拌10min并加入含吡咯烷(267mg，3.76mmol)的CH2Cl2(5mL)。将该混合物在4℃搅拌15min，在25℃搅拌12小时，连续用NaH2PO4、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并蒸干。得到的残留物用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含0-含10％[v/v]MeOH的EtOAc，得到白色固体形式的(R)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即EBE 06172(146mg，24％产率)。
Figure A20068000986501492
EBE 06172
MW：319.4；产率：24％；白色固体；Mp(℃)：52.5。
Rf：0.30(MeOH∶EtOAc＝20∶80)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40(s，9H，(CH3)3)，1.65-1.90(m，4H，CH2)，2.80-2.90(m，1H，CH)，2.90-3.00(m，2H，CH2)，3.28-3.38(m，1H，N-CH)，3.40-3.50(m，2H，N-CH2)，4.60-4.70(m，1H，N-CH)，5.38-5.48(m，1H，NH)，7.16(d，2H，J＝4.5Hz，ArH)，8.50(d，2H，J＝4.5Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：320.2([MH]+，20).
HPLC：方法A，在254nm处检测，EBE 06172RT＝3.82min，峰面积85％。
(R)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化 合物236。
将TFA(2mL)溶于CH2Cl2(8mL)，向该溶液中加入(R)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸酯EBE 06172(146mg，0.654mmol)，将混合物在25℃搅拌2h。蒸去挥发物后将产物用含amberlite-400(OH-形式，2g)的MeOH悬液处理。过滤悬液并用MeOH洗涤(3×5mL)。合并甲醇部分并在减压条件下蒸发，用柱色谱(SiO2)分离所需产物，用EtOAc∶MeOH∶NH4OH＝70∶30∶4的混合物洗脱，将得到的油状残留物用含0.1N HCl的异丙醇溶液处理10min。蒸去挥发物后得到淡黄色固体形式的(R)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物236(78mg，47％产率)。
Figure A20068000986501501
化合物236
MW：255.75；产率：47％；淡黄色固体；Mp(℃)：127.5。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH∶NH4OH＝70∶30∶4，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.80-2.05(m，4H，CH2)，3.28-3.80(m，6H，CH2，N-CH2)，3.70(t，1H，J＝6.7Hz，CH-N)，8.10(d，2H，J＝5.9Hz，ArH)，8.88(d，2H，J＝5.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：23.4，25.4，35.6，46.1，46.5，51.1，128.5(2xC)，146.3(2xC)，156.1，165.0.
5-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙 -2-基氨基甲酰)戊基氨基甲酸叔丁酯化合物237的制备。
将N-Boc-氨基己酸(342mg，1.48mmol)溶于THF(10mL)中，向该溶液中加N-甲基吗啉(163μL，1.48mmol)。将溶液搅拌5min，于-15℃冷却并滴加氯甲酸异丁酯(211μL，1.48mmol)进行处理。在-15℃将上述溶液用不锈钢套管加入到含有(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物22(500mg，1.48mmol)和N-甲基吗啉(489mg，1.47mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物在-15℃连续搅拌0.5h，再在25℃连续搅拌2h。在蒸发溶剂后将残留物分配于EtOAc和H2O中，用NaH2PO4和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含0％至含10％[v/v]MeOH的EtOAc，得到白色固体形式的5-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酰)戊基氨基甲酸叔丁酯即化合物237(455mg，69％产率)。
Figure A20068000986501511
化合物237
MW：448.6；产率：69％；白色固体。
Rf：0.20(EtOAc∶MeOH＝90∶10)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.05-1.15(m，2H，CH2)，1.35-1.55(m，13H，2xCH2+C(CH3)3)，1.75-1.95(m，4H，2xCH2)，2.00-2.20(m，2H，O＝CCH2)，3.05(q，2H，J＝6.7Hz，N-CH2)，3.20-3.35(m，1H，N-CH)，3.38-3.50(m，2H，N-CH2)，3.65-3.75(m，1H，N-CH)，4.72(bs，1H，NH)，4.98(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝3.6Hz)，5.08(d，1H，J＝3.3Hz，OCH)，5.23(bs，1H，OH)，6.50(d，1H，J＝8.7Hz，NH)，7.35(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.58(d，2H，J＝4.6Hz，J＝1.4Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：449.2([MH]+，30)，349.2(100).
HPLC：方法A，在254nm处检测，化合物237RT＝4.03min，峰面积99.9％。
6-氨基-N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1- 基)丙-2-基)己酰胺化合物238的制备。
将5-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酰)戊基氨基甲酸叔丁酯即化合物237(81mg，0.181mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中，在0℃向该溶液加入TFA(2mL)并在0℃搅拌2h。蒸去所有挥发物后，将得到的残留物用含有Amberlite-400(OH-)的MeOH悬液处理。过滤后蒸发滤液，将产物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝10∶5∶0.4)分离，得到白色固体形式的6-氨基-N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)己酰胺即化合物238(40mg，64％产率)。
Figure A20068000986501521
化合物238
MW：448.6；产率：64％；白色固体；Mp(℃)：134.4。
Rf：0.30(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝10∶5∶0.4)。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.12-1.30(m，2H，CH2)，1.30-1.50(m，2H，CH2)，1.50-1.65(m，2H，CH2)，1.65-1.95(m，4H，CH2)，2.10-2.30(m，2H，CH2)，2.55-2.70(t，2H，J＝6.9Hz，CH2)，3.10-3.20(m，2H，CH2)，3.28-3.50(m，2H，CH2)，3.60-3.70(m，1H，CH)，4.95(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝8.4Hz，O-CH)，5.02(d，1H，J＝5.0Hz，OH)，7.11Hz(d，J＝8.48Hz，1H，ArH)，7.35(dd，2H，J＝4.4Hz，J＝1.5Hz，ArH)，8.55(dd，J＝1.5Hz，J＝4.6Hz，2H，ArH).
13C NMR(CDCl3，δ)：24.0，25.1，25.8，25.9，32.5，35.8，41.7，46.0，46.9，55.6，72.6，121.3(2xC)，149.2，149.5(2xC)，168.9，173.7.
(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1- 酮二盐酸盐化合物239的制备。
(±)-顺式-(5-甲基-5-吡啶-4-基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-吡咯烷 -1-基-甲酮EBE06180。
将KOH(223mg，39.7mmol)溶于MeOH中，在不停搅拌的条件下向该溶液中加入4-乙酰基吡啶(478mg，39.7mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮BLE 04098(500mg，3.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h后进行浓缩。将残留物分配于EtOAc和H2O中。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物，将该黄色油状物用柱色谱(SiO2)纯化，用含20％[v/v]MeOH的EtOAc洗脱，得到顺式和反式的(±)-(5-甲基-5-吡啶-4-基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮。将混合物用柱色谱(SiO2)进一步纯化，梯度为含2％至含5％[v/v]MeOH[v/v]的CH2Cl2，得到白色固体形式的纯的顺式-(±)-(5-甲基-5-吡啶-4-基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮即EBE 06180(122mg，51％产率)。
EBE 06180
MW：259.3；产率：51％；白色固体；Mp(℃)：140.9。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH＝80∶20)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45-1.75(m，4H，2xCH2)，1.81(s，3H，CH3)，2.75-2.90(m，1H，N-CH2)，3.10-3.22(m，1H，N-CH2)，3.30-3.40(t，2H，J＝6.7Hz，N-CH2)，4.83(d，1H，J＝1.7Hz，NCH)，7.22(d，1H，J＝1.4Hz，N＝CH)，7.27(d，2H，J＝6.0Hz，Ar)，8.57(d，2H，J＝6.1Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：23.6，26.0，27.9，46.0，46.5，77.8，87.2，120.2，148.9，149.6(2xC)，155.6(2xC)，165.4.
(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1- 酮二盐酸盐化合物239。
将顺式-(±)-(5-甲基-5-吡啶-4-基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮即EBE 06180(50mg，0.19mmol)溶于MeOH(1mL)中，向该溶液中加入1N HCl溶液(1mL)，将反应混合物在60℃加热2h。蒸去所有挥发物后得到白色固体形式的(±)-赤-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮二盐酸盐即化合物239(54mg，87％产率)。
Figure A20068000986501532
化合物239
MW：322.23；产率：87％；白色固体；Mp(℃)：140.9。
Rf：0.1(EtOAc∶MeOH＝80∶20，游离碱)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.05(m，7H，CH3+2xCH2)，3.35-3.65(m，4H，2xN-CH2)，4.61(s，1H，O-CH)，8.23(d，2H，J＝4.5Hz，ArH)，8.89(d，2H，J＝4.3Hz，ArH).
(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化 合物240的制备。
(S)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔 丁酯EBE 06190。
将N-Boc-(2S)-3-(吡啶-4-基)丙氨酸(500mg，1.9mmol)溶于THF(12mL)中，向该溶液中加入N-甲基吗啉(200μL，1.9mmol)并将溶液搅拌5min，于-15℃冷却溶液并滴加氯甲酸异丁酯(249μL，1.9mmol)进行处理。将混合物搅拌10min，加入吡咯烷(1.08g，15.2mmol)并使混合物搅拌回温至25℃并搅拌3h。减压除去溶剂后将残留物分配于EtOAc和pH＝7.2的NaH2PO4中。弃去水层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得的固体用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含0％至含10％[v/v]MeOH的EtOAc，得到白色固体形式的(S)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即EBE06190(167mg，28％产率)。
EBE 06190
MW：319.4；产率：28％；白色固体；Mp(℃)：130.0。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH＝90∶10)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40(s，9H，C(CH3)3，1.65-1.90(m，4H，CH2)，2.80-2.95(m，1H，CH)，2.95-3.05(m，2H，CH2)，3.30-3.45(m，1H，NCH)，3.45-3.55(m，2H，N-CH2)，4.60-4.75(m，1H，N-CH)，5.42(d，1H，J＝8.8Hz，NH)，7.16(dd，2H，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz，ArH)，8.51(dd，2H，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.1，25.8，28.3(3xC)，39.1，45.8，46.5，52.6，79.9，124.8(2xC)，145.7，149.8(2xC)，155.0，169.2.
(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化 合物240。
将(S)-1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯EBE 06190(100mg，0.313mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，在4℃下向该溶液加入TFA(479μL，6.26mmol)和MeOH(0.3mL)，将反应物搅拌2h。蒸去所有挥发物，将得到的产物用含amberlite-400(OH-形式，5g)的MeOH悬液处理。将悬液过滤并用MeOH洗涤(5×5mL)。合并甲醇部分并在减压条件下蒸发，将所需产物用柱色谱(SiO2)分离，梯度为含0％至含30％[v/v]MeOH的EtOAc，得到(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。将产物溶于MeOH，在5℃冷却，并滴加HCl溶液(0.1N)(9mL)。蒸去所有挥发物得到白色固体形式的(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物240(91mg，99％产率)。
化合物240
MW：292.21；产率：99％；白色固体；Mp(℃)：195.9。
Rf：0.10(EtOAc∶MeOH＝90∶10，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.80-2.05(m，4H，CH2)，3.30-3.40(m，5H，N-CH2+N-CH)，3.60-3.75(m，1H，CH)，4.72(t，1H，J＝7.3Hz，CH)，8.08(d，2H，J＝5.4Hz，ArH)，8.87(d，2H，J＝5.3Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.0，26.9，37.2，47.6，48.0，57.2，130.0(2xC)，143.1(2xC)，157.3，166.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：220.1([MH]+，10)，203.1(50).
(±)-苏-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷 -1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物241的制备。
(±)-反式-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡 咯烷-1-基)甲酮EBE 06196。
将KOH(184mg，3.28mmol)溶于MeOH(10mL)中，在4℃下向该溶液加入6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(575mg，3.28mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE 04098(500mg，3.28mmol)。将混合物在4℃搅拌2h后使其回温到25℃。蒸去所有挥发物并将所得的产物分配于盐水和EtOAc中。分离有机层并用Na2SO4干燥，过滤并蒸去溶剂后得到淡棕色固体形式的(±)-反式-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即EBE 06196(801mg，78％产率)。
Figure A20068000986501561
EBE 06196
MW：310.13；产率：78％；淡棕色固体。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.75-2.10(m，4H，2xCH2)，3.40-3.60(m，3H，2xN-CH2)，3.90-4.00(m，1H，N-CH)，4.57(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz，N-CH)，6.31(d，1H，J＝8.0Hz，O-CH)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz，N＝CH)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.84(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.1Hz，ArH)，8.70(d，1H，J＝1.5Hz，ArH).
(±)-苏-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷- 1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物241。
将(±)-反式-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮EBE 06196(400mg，1.28mmol)溶于MeOH(2mL)中，向该溶液中加入HCl(37％)(10mL)，并将混合物在60℃加热并连续搅拌2h。蒸发后将得到的白色固体用含amberlite-400(OH-形式)的MeOH悬液处理。过滤悬液并用MeOH洗涤(5×5mL)。合并的甲醇部分在减压条件下蒸发，将所需产物用柱色谱(SiO2)分离，梯度为含0％至含8％[v/v]MeOH的EtOAc，得到(±)-苏-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(287mg)。在4℃，向含(±)-苏-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(209mg，0.69mmol)的MeOH(2mL)溶液中中，并用37％的HCl(10mL)处理。蒸去所有挥发物后得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物241(269mg，74％产率)。
Figure A20068000986501562
化合物241
MW：376.2；产率：74％；白色固体；Mp(℃)：190.0。
Rf：0.3(EtOAc∶MeOH＝92∶8，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.40-1.70(m，2H，CH2)，1.70-1.90(m，2H，CH2)，2.35-2.50(m，1H，N-CH)，3.15-3.35(m，1H，N-CH2)，3.35-3.45(m，2H，N-CH2)，4.32(d，1H，J＝8.3Hz，N-CH)，5.11(d，1H，J＝8.2Hz，O-CH)，7.88(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，8.16(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，8.73(s，1H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.8，26.6，47.4，47.9，58.7，71.3，121.7，122.9(d，1C，J＝273.2Hz，CF3)，137.9，140.3，149.0，149.7，165.8.
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(噻唑烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物242的制备。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酸二盐酸盐EBE 10038B。
将KOH(2.57g，35.4mmol)溶于MeOH(35mL)中，在0℃不停搅拌的条件下加入4-吡啶甲醛(3.80g，35.4mmol)和异氰基乙酸叔丁酯(5g，35.4mmol)。将溶液在0℃搅拌3h后进行浓缩，得到淡黄色固体形式的中间产物反式-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸盐即EBE 10038A。
Figure A20068000986501571
EBE 10038A
1H NMR(CD3OD，δ)：4.29(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝7.6Hz，N-CH)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，O-CH)，7.29(d，1H，J＝1.9Hz，N＝CH)，7.46(d，2H，J＝4.7Hz，ArH)，8.55(dd，2H，J＝1.7Hz，J＝4.4Hz，ArH).
将EBE 10038A固体溶于MeOH(100mL)中，在0℃搅拌5min并用HCl(12N)(10.5mL)处理。将反应物在60℃加热2h，冷却至4℃以形成沉淀，滤出沉淀。蒸干滤液并干燥后得到淡浅褐色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酸二盐酸盐即EBE 10038B，产物中含有20％的(±)-赤式异构体(9g，99％粗产率)。
EBE 10038B
MW：255.10；产率：99％；淡浅褐色固体。
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.94(d，1H，J＝3.9Hz，N-CH)，4.61(t，1H，J＝3.0Hz，O-CH)，8.31(d，2H，ArH)，8.95(m，2H，ArH).仅显示了主要的苏式异构体的结构式和1H-NMR的描述
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：183.1([MH]+，5).
(±)-苏-N-Boc-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-3-羟基-丙酸EBE 10040。
将二碳酸二叔丁酯(9.28g，42.5mmol)溶于二噁烷(40mL)中，向该溶液中加入预先混合的冰冷的含(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙酸二盐酸盐即EBE 10038B(9.01g，35.4mmol)的1N NaOH溶液(145mL)。将此二相混合物在5℃搅拌30min，使其在3.5小时内回温至室温，浓缩，在冰浴上冷却，酸化至pH4-5，然后用正丁醇萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤后得到淡黄色固体形式的(±)-苏-N-Boc-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-3-羟基-丙酸即EBE 10040(3.34g，33％产率)。
Figure A20068000986501581
EBE 10040
MW：282.2；产率：33％；淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(s，9H，C(CH3)3)，4.32(d，1H，J＝9.4Hz，N-CH)，5.13(s，1H，O-CH)，6.35(d，1H，J＝9.4Hz，NH)，7.37(d，2H，J＝3.8Hz，ArH)，8.48(d，2H，J＝3.6Hz)，2OH未见
13C-NMR(DMSO-d6，δ)：27.9(3xC)，59.0，71.3，78.2，121.4，122.8，148.9，150.3，151.0，155.2，171.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：283.2([MH]+，10).
HPLC：方法A，在254nm处检测，EBE 10040 RT＝3.17min，峰面积95.9％。
(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(噻唑烷-3-基)丙-2-基 氨基甲酸叔丁酯EBE 10042。
将(±)-苏-N-Boc-2-氨基-3-(吡啶-4-基)-3-羟基-丙酸EBE 10040(500mg，1.77mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，在0℃下向该溶液加入三乙胺(253μL，3.54mmol)、羟基苯并三唑(239mg，1.77mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(340mg，1.77mmol)和噻唑烷(140μL，1.77mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h后使其回温至室温，搅拌16h后用CH2Cl2(90mL)稀释。将混合物用盐水(3×10mL)、1N NaOH(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后得到油状粗产物，将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，梯度为含3％至含4％MeOH的CH2Cl2。蒸发后得到黄色油状的(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(噻唑烷-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即EBE 10042(200mg，32％产率)。
Figure A20068000986501591
EBE 10042
MW：353.4；产率：32％；黄色油状物。
Rf：0.2(CH2Cl2∶MeOH＝97∶3)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.29(s，9H，(CH3)3)，2.90-3.05(m，2H，S-CH2)，3.60-3.95(m，2H，N-CH2)，4.40-4.72(m，3H，N-CH+S-CH2-N)，5.10-5.15(m，1H，OCH)，5.68(m，1H，NH)，7.34(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，8.53(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，OH未见
13C-NMR(CDCl3，δ)，括号中为次要的旋转异构体：28.1(29.2)[3xC]，31.1，(48.5)48.7，49.0(49.1)，(56.4)56.7，72.3，80.5，121.4[2xC]，148.7，149.4[2xC]，155.5，(169.0)169.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：354.2([MH]+，20).
HPLC：方法A，在254nm处检测，EBE 10042RT＝3.87min，峰面积98.1％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(噻唑烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮 二盐酸盐化合物242。
将(±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(噻唑烷-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯即EBE 10042(150mg，424mg)溶于MeOH(10mL)中，在4℃下向该溶液中加入含1N HCl的MeOH溶液(12mL)。使反应混合物回温至室温并搅拌1h。蒸去所有挥发物得到油状残留物，将残留物溶于MeOH并用EtOAc处理以形成沉淀。蒸去挥发物后得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(噻唑烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物242(135mg，98％产率)。
Figure A20068000986501601
化合物242
MW：326.24；产率：98％；淡黄色固体；Mp(℃)：210.6。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.90-3.15(m，2H，S-CH2)，3.55-3.90(m，1H，N-CH)，4.00-4.15(m，1H，N-CH)，4.18-4.53(m，1H，N-CH)，4.62-4.78(m，2H，N-CH2-S)，5.38-5.49(m，1H，O-CH)，8.25(d，2H，J＝5.7Hz，2H，ArH)，8.94(d，2H，J＝5.7Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)，括号中为次要的旋转异构体.：(29.9)31.8，34.8，(51.1)52.1，(57.8)58.2，71.0(71.3)，126.8[2xC]，143.2[2xC]，161.4，(164.8)165.2.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：254.2([MH]+，15)
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(二氢吲哚-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1- 酮二盐酸盐即化合物243的制备。
将反式-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸钾EBE 10038A(500mg，2.60mmol)溶于CH2Cl2(13mL)中，向该溶液加入HOBT(352mg，2.60mmol)、EDCl(499mg，2.60mmol)和二氢吲哚(292mL，2.60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，使反应混合物回温至室温并搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用盐水洗涤(3×25mL)，1N的NaOH洗涤(3×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到淡棕色油状的反式-(4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)(1H-吲哚-1-基)甲酮即SLA 09182(533mg，70％产率)。将SLA 09182(533mg，2.6mmol)溶于MeOH(12mL)中，向该溶液加入37％的HCl溶液(880μL)。将反应物在50℃搅拌3h后减压浓缩。将所得的产物溶于MeOH中并用amberlite(OH-形式)处理，过滤并蒸发后将所得的残留物用硅胶色谱纯化，梯度为含0％至含10％MeOH的CH2Cl2，得到(±)苏-2-氨基-3-羟基-1-(二氢吲哚-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮。用含1M HCl的MeOH(3.2mL)溶液处理生成盐酸盐，蒸发后得到白色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-1-(二氢吲哚-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物243(149mg，16％产率)。
Figure A20068000986501611
化合物243
MW：356.25；产率：16％；白色固体；Mp(℃)：202.5。
Rf：0.30(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10，游离碱)
1H-NMR(CD3OD，δ)：3.65-3.80(m，1H，N-CH2)，4.15-4.28(m，1H，CH2)，3.65-3.80(m，1H，CH2)，4.15-4.30(m，1H，N-CH2)，4.64(d，1H，J＝5.4Hz，N-CH)，5.45(d，1H，J＝5.3Hz，O-CH)，6.70(t，1H，J＝7.4Hz，ArH)，7.12(dd，2H，J＝7.7Hz，ArH)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，8.15(d，2H，J＝6.2Hz，ArH)，8.79(d，2H，J＝6.2Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：28.9，30.8，58.4，71.1，118.5，126.1，126.4，126.5(2xC)，128.4，133.6，142.9，143.6(2xC)，161.0，164.7.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：284.2([MH]+，10).
(±)-苏-2-氨基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(2H-吡咯 -1(5H)-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物245的制备。
反式-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯 -1(5H)-基)甲酮SLA 09022。
将KOH(0.315g，5.62mmol)溶于甲醇(70mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液加入3，5-二氯吡啶-4-甲醛(0.989mg，5.62mmol)和2-异氰基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)乙酮即SLA 07178(0.696g，5.11mmol)的混合物。将溶液在保持冷却的条件下搅拌2h，然后进行浓缩。将残留物分配于EtOAc(50mL)和水(50mL)中。再用EtOAc萃取(3×50mL)，合并有机层，用盐水洗涤(70mL)并用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，将粗产物用柱色谱纯化(硅酸镁载体，EtOAc∶环己烷＝80∶20)，蒸发后得到淡黄色固体形式的反式-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 09022(1.267g，80％产率)。
SLA 09022
MW：312.15；产率：80％；淡黄色固体。
Rf：0.15(EtOAc∶环己烷＝80∶20)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.30-4.32(m，3H，1.5xCH2)，4.77-4.83(m，1H，0.5xCH2)，4.86(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz，CH-N)，5.84-5.88(m，2H，CH＝CH)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz，CH-O)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz，O-CH＝N)，8.52(s，2H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：52.1，52.6，59.2，75.1，123.9，124.4，131.5，139.5，147.6，148.3，151.0，153.9，164.3.
(±)-苏-2-氨基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(2H-吡咯 -1(5H)-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物245。
将反式-(5-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4，5-二氢噁唑-4-基)(2H-吡咯-1(5H)-基)甲酮即SLA 09022(1.26g，4.04mmol)溶于甲醇(20mL)中，在不停搅拌的条件下向该溶液中加入37％的HCl(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌3h，浓缩后得到黄色油状物，将该油状物与EtOAc共蒸发两次，并与EtOAc一起研磨，过滤并在真空条件下干燥后，得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-羟基-1-(2H-吡咯-1(5H)-基)丙-1-酮二盐酸盐(1.13g，75％产率)。
化合物245
MW：375.16；产率：75％；淡黄色固体；Mp(℃)：176.5。
Rf：0.15(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：330-3.32(m，1H，0.5xCH2)，3.90-3.97(m，1H，0.5xCH2)，4.25-4.37(m，2H，CH2)，4.76(d，1H，J＝10.3Hz，N-CH)，5.60-5.65(m，1H，＝CH)，5.70(d，1H，J＝10.3Hz，O-CH)5.78-5.82(m，1H，＝CH)，8.57(s，2H，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：56.6，56.7，57.3，72.4，128.0，128.9，136.3(2C)，145.8，152.5(2C)，168.1.
N-(1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-2-基)甲酰胺 盐酸盐(顺式和反式异构体的混合物)化合物246的制备。
将三苯基膦(200mg，0.76mmol)溶于5mL的CH3CN中，在20℃、不停搅拌的条件下向该溶液中加入偶氮二碳酸二乙酯(120μl，0.76mmol)、Et3N(55μl，0.38mmol)和N-((±)-苏-1-羟基-3-氧代-1-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)甲酰胺盐酸盐即化合物216(115mg，0.38mmol)。将混合物在70℃搅拌2h，然后蒸发溶剂。将所得的残留物用柱色谱纯化(SiO2，EtOAc∶MeOH＝9∶1)，得到N-(1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-2-基)甲酰胺即TTA 08074A(80mg，43％产率)。在EtOAc中用含0.4N HCl的乙醚(1mL，0.4mmol)进行HCl处理，蒸发并干燥后得到淡黄色糊状形式的产物N-(1-氧代-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-2-基)甲酰胺盐酸盐(顺式和反式异构体的混合物)即化合物246(60mg，28％产率)。
Figure A20068000986501631
化合物246(顺式和反式的混合物)
MW：281.74；产率：28％；淡黄色糊状产物。
Rf：0.24(EtOAc∶MeOH＝9∶1)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.80-2.05(bs，4H，2xCH2)，3.25-3.45(bs，2H，CH2-N)，3.55-3.70(bs，2H，CH2-N)，6.87(s，1H，CH)，7.82(d，2H，J＝5.0Hz，ArH)，8.31(s，1H，HC＝O)，8.65(d，2H，J＝5.0Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.1，26.5，47.1，48.9，109.0，125.6(2xC)，127.7，142.2(2xC)，142.6，154.9，161.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：246.1([MH]+，5)，175.1(100).
HPLC：方法A，检测UV 254nm，化合物246RT＝1.90min，峰面积95.0％。
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物247的制备。
1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮VIB 01172。
在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向异氰基乙酸甲酯(96％工业级，1.7g，17.21mmol)中缓慢加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)(1.5g，17.21mmol)和MeOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌3h后进行浓缩。加入盐水(30mL)并将混合物用EtOAc萃取(3×50mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黄色固体形式的粗产物1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮VIB 01172(1.3g，49％产率)。
Figure A20068000986501641
VIB 01172
MW：154.17；产率：49％；黄色固体；Mp(℃)＝55.9。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.95-2.20(m，2H，CH2)，2.60-2.82(m，1H，OH)，3.30-3.68(m，4H，2xCH2)，4.20-4.36(m，2H，CH2)，4.49-4.65(m，1H，CH-O).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：155.1([MH]+，90).
反式-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢 -5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮VIB 01174。
将KOH(0.40g，7.13mmol)溶于MeOH(8mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液中连续加入吡啶-4-甲醛(0.84g，7.84mmol)和1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01172(1.10g，7.13mmol)。将混合物在0℃至室温的条件下搅拌24h。蒸发MeOH后，将混合物分配于EtOAc(50mL)和H2O(10mL)中。将水层进一步用EtOAc萃取(2×50mL)。合并EtOAc部分，用盐水洗涤两次(2×10mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。在蒸发和干燥后得到淡黄色固体形式的粗产物反式-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01174(490mg，1∶1比例的非对映体混合物，26％产率)。
Figure A20068000986501651
VIB 01174
MW：261.28；产率：26％；淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.88-2.22(m，2H，CH2)，3.50-3.80(m，3H，1.5xCH2)，3.95-4.20(m，1H，0.5xCH2)，4.40-4.65(m，2H，CH-N&CH-O)，4.74(s，1H，OH)，6.18-6.22(m，1H，CH-O)，7.00-7.12(m，1H，HC＝N)，7.20-7.30(m，2H，ArH)，8.52-8.68(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：262.2([MH]+，45)，235.2(75)，148(100).
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物247。
将反式-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即VIB 01174(0.49g，1.87mmol)溶于甲醇(6.5mL)中，向该溶液中加入37％的盐酸(575μL)。将混合物在50℃加热2h，浓缩反应混合物并将粗产物与EtOAc共蒸发两次。与EtOAc一起研磨，过滤并干燥后，得到淡粉色固体形式的(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐(420mg，1∶1比例的非对映体混合物，69％产率)。
Figure A20068000986501652
化合物247
MW：324.2；产率：69％；淡粉色固体；Mp(℃)：177.0。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.88-2.22(m，2H，CH2)，2.70-3.80(m，4H，2xCH2)，4.20-4.65(m，2H，CH-O&CH-N)，5.20-5.45(m，1H，CH-O)，8.10-8.25(m，2H，ArH)，8.80-9.00(m，2H，ArH)，2xOH和NH2未见
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：252.2([MH]+，37)，235.1(63)，148.0(100).
(-)-苏-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物248和(+)-苏-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1- 基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物249的制备。
游离碱的萃取：
将(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物214(300mg，0.92mmol)溶于10mL的Na2CO3溶液(10％)中，用NaCl使该水性混合物饱和。将水相用CH2Cl2∶2-PrOH＝9∶1的混合物萃取(5×15mL)。将有机相用MgSO4干燥并蒸发，得到163mg(70％)的化合物214相应的游离碱。
分析性手性分离：
将20μL的1mg/mL的化合物214的溶液注入Chiralpak AD柱上：流速＝1mL/min，温度＝25℃，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，用220nm的UV和旋光计进行检测，先洗脱的第一非对映体为化合物248Rt1(-)＝20.94min，后洗脱的第二非对映体Rt2(+)＝24.77min，k1(-)＝5.93，k2(+)＝7.20，α＝1.21，分辨率Rs＝1.21。UV信号的整合得出第一非对映体化合物248为42％，第二非对映体化合物249为58％(两种非对映体的UV反应不同)。
半制备性手性分离：
将170mg的化合物214的游离碱溶于6mL乙醇中，每9分钟将30μL该溶液注入Chiralpak AD柱上，流速＝2mL/min，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，用220nm的UV进行检测。连续注入195次。用UV识别两种主要的级分并收集在两个不同的烧瓶中。在30℃真空条件下除去溶剂。将得到的固体溶于50mL的CH2Cl2中并用0.45μm微孔膜过滤。蒸去CH2Cl2后，将固体溶于50mL甲醇，然后过滤。对于第一非对映体的游离碱，需要再进行一轮注入以除去在同一个烧瓶里的两种UV可检测的杂质：色谱条件同上所述，每20分钟注入100μL的25mg/mL的溶液，一共注入30次。按照化合物203和化合物204的制备中所述的相同方法使盐化合物248和化合物249再生。
将再生得到的盐化合物248和化合物249注入分析性环境，测得化合物248和化合物249的非对映体过量都高于96％。
(-)-苏-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物248。
Figure A20068000986501671
化合物248
MW：326.19；得到70mg产物；淡黄色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。非对映体过量＞96％，通过在220nm的HPLC测得(Chiralpak AD)。
α25 D＝-2.0(甲醇，c＝1)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.85-2.38(m，2H，CH2)，2.72-4.05(m，4H，2xCH2)，4.49-4.62(m，1H，CH-N)，5.10-5.48(m，2H，CH-O&CH-F)，8.11-8.25(m，2H，ArH)，8.82-8.98(m，2H，ArH).
(+)-苏-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基) 丙-1-酮二盐酸盐化合物249。
Figure A20068000986501672
化合物249
MW：326.19；得到85mg产物；淡黄色固体；Mp(℃)：吸湿性过强。
非对映体过量＞96％，通过在220nm的HPLC测得(Chiralpak AD)。
α25 D＝+31.7(甲醇，c＝1)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.82-2.38(m，2H，CH2)，2.90-4.00(m，4H，2xCH2)，4.35-4.60(m，1H，CH-N)，5.00-5.48(m，2H，CH-O&CH-F)，8.11-8.25(m，2H，ArH)，8.82-9.00(m，2H，ArH).
(±)-苏-2-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺二盐 酸盐化合物250的制备。
反式-N-乙基-4，5-二氢-N-甲基-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺SLA 09190。
将反式-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸钾即EBE 10038A(501mg，2.60mmol)溶于CH2Cl2(12mL)中，向该溶液中加入HOBT(352mg，2.60mmol)、EDCl(500mg，2.60mmol)和N-甲基乙胺(223mL，2.60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，使反应混合物回温至室温并搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用盐水洗涤(2×25mL)，1N NaOH洗涤(2×25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到淡棕色油状的反式-N-乙基-4，5-二氢-N-甲基-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺即SLA 09190(144mg，24％产率)。
Figure A20068000986501681
SLA 09190
MW：233.27；产率：24％；淡棕色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)：1.15-1.30(m，3H，CH3)，3.22(s，3H，CH3-N)，3.40-3.80(m，2H，N-CH2)，4.59(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝7.8Hz，N-CH)，6.24(d，J＝7.7Hz，OCH)，7.02(d，1H，J＝1.0Hz，N＝CH)，7.23(d，2H，J＝4.8Hz，ArH)，8.61(d，2H，J＝4.6Hz，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：234.2([MH]+，30).
(±)-苏-2-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺二盐 酸盐化合物250。
将N-乙基-4，5-二氢-N-甲基-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺即SLA09190(144mg，0.6mmol)溶于MeOH(5mL)中，向该溶液中加入37％的HCl溶液(240μL)。将反应物在50℃搅拌3h，在减压条件下浓缩。将所得的产物溶于MeOH中并用amberlite(OH-形式)处理，过滤并蒸发后得到残留物，将残留物用柱色谱纯化(SiO2，梯度为含10％MeOH的CH2Cl2)得到2-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺。将该游离碱用含1M HCl的MeOH(1mL)溶液处理生成盐酸盐，在蒸发后得到淡黄色固体形式的2-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺二盐酸盐即化合物250(80mg，44％产率)。
Figure A20068000986501691
化合物250
MW：296.19；产率：44％；淡黄色固体；Mp(℃)：114.7。
Rf：0.30(CH2Cl2∶MeOH＝90∶10，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：0.96-1.10(m，3H，CH3)，2.81(s，1.8H主要的旋转异构体，0.6xCH3)，2.88(s，1.2H次要的旋转异构体，0.4CH3)，3.18-3.55(m，2H，CH2)，4.66(d，0.4H次要的旋转异构体，J＝6.6Hz，0.4xN-CH)，4.69(d，0.6H主要的旋转异构体，J＝6.3Hz，0.6xN-CH)，5.24(d，0.4H次要的旋转异构体，J＝6.9Hz，0.4xO-CH)，5.27(d，0.6H主要的旋转异构体，J＝6.3Hz，0.6xO-CH)，8.08(t，2H，J＝6.5Hz，ArH)，8.86(d，2H，J＝5.0Hz，ArH)。
13C-NMR(CD3OD，δ)：12.0，(13.6)，(33.4)，35.3，44.5，(45.6)，56.1，(56.2)，71.6，(72.1)，126.2(2xC)，144.5，144.6，159.6，166.5.(括号中为次要的旋转异构体)。
(2R，3S)-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯 烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物251的制备。
在带有磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中，在室温、氮气气氛下，向含(-)-(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物203(175mg，0.57mmol)和Et3N(175μL，1.25mmol)的MeOH(5mL)中，向该溶液中缓慢加入3，4-二氯苯甲醛(112mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。然后加入AcOH(65μL，1.15mmol)和NaBH3CN(50mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌15h。蒸发MeOH并加入EtOAc(100mL)。将有机相用饱和碳酸钠(5mL)和盐水(20mL)的混合物洗涤，再用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱(SiO2，洗脱液EtOAc∶MeOH＝95∶5)纯化得到油状的(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(182mg，81％产率)。在4℃将该游离碱(182mg，0.46mmol)溶于MeOH(2mL)中，加入含0.1N HCl的异丙醇(10.2mL，1.01mmol)溶液。在30℃下蒸发后，加入EtOAc∶MeOH＝95∶5的混合物，蒸发并干燥后得到白色固体形式的(2R，3S)-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物251(208mg，78％产率)。
Figure A20068000986501701
化合物251
MW：467.22；产率：78％；白色固体；Mp(℃)：195.1。
Rf：0.22(EtOAc∶MeOH＝95∶5，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.55-1.77(m，4H，2xCH2)，2.46-2.53(m，1H，0.5xN-CH2)，3.20-3.30(m，3H，1.5xN-CH2)，4.25(d，1H，J＝13.3Hz，0.5xN-CH2)，4.38(d，1H，J＝13.3Hz，0.5xN-CH2)，4.52(d，1H，J＝7.7Hz，N-CH)，5.33(d，1H，J＝7.7Hz，O-CH)，7.48(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.7Hz，ArH)，7.62(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.2Hz，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，8.15(d，2H，J＝5.6Hz，ArH)，8.91(d，2H，J＝5.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.6，47.6，48.2，50.4，64.0，72.2，126.8(2xC)，131.7，132.2，132.3，133.8，133.9，135.1，143.5(2xC)，160.6，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：394.1/396.1/398.1([MH]+，60/45/10)，219.2(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物251RT＝3.83min，峰面积99.5％。
(2S，3R)-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡 咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物252的制备。
用(+)-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物204(175mg，0.57mmol)作为起始原料，实验方法与化合物251的制备相同。在用柱色谱纯化后，得到(2S，3R)-2-(3，4-二氯苯甲基氨基)-3-羟基-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(187mg，83％产率)。在4℃将该游离碱(187mg，0.47mmol)溶于MeOH(2mL)中，加入含0.1N HCl的异丙醇(10.4mL，1.04mmol)溶液。在30℃下蒸发后，加入EtOAc∶MeOH＝95∶5的混合物，蒸发并干燥后得到白色固体形式的化合物252(212mg，80％产率)。
Figure A20068000986501711
化合物252
MW：467.22；产率：80％；白色固体；Mp(℃)：187.5。
Rf：0.22(EtOAc∶MeOH＝95∶5，游离碱)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.55-1.77(m，4H，2xCH2)，2.46-2.53(m，1H，0.5xN-CH2)，3.20-3.30(m，3H，1.5xN-CH2)，4.25(dd，1H，J＝13.3Hz，0.5xN-CH2)，4.40(d，1H，J＝13.3Hz，0.5xN-CH2)，4.52(d，1H，J＝7.7Hz，N-CH)，5.33(d，1H，J＝7.4Hz，O-CH)，7.48(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，7.62(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝0.8Hz，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，8.15(d，2H，J＝5.7Hz，ArH)8.91(d，2H，J＝5.7Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.7，26.6，47.6，48.2，50.4，64.0，72.3，126.8(2xC)，131.7，132.2，132.3，133.8，133.9，135.1，143.5(2xC)，160.6，163.8.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：394.1/396.1/398.1([MH]+，60/45/10)，219.2(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物252RT＝3.83min，峰面积99.5％。
(E)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐化合物 253的制备。
在带有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，向含3-(4-吡啶基)丙烯酸(1.01g，6.77mmol)的CHCl3(20mL)的溶液中，加入1-羟基苯并三唑(1.11g，8.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.56g，8.15mmol)。将反应混合物在4℃搅拌10min。然后缓慢加入吡咯烷(1.11mL，18.3mmol)，在+4℃至室温下将反应混合物搅拌15h。加入二氯甲烷(200mL)并将有机相用盐水(100mL)、0.5N NaOH溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到(E)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.30g，94％产率)。在4℃将该游离碱(1.3g，6.40mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入含0.1N HCl的异丙醇(79mL，7.9mmol)溶液。在30℃下蒸发并干燥，得到浅褐色固体形式的(E)-3-(吡啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐即化合物253(1.40g，87％产率)。
Figure A20068000986501721
化合物253
MW：238.71；产率：87％；浅褐色固体；Mp(℃)：229.4。
Rf：0.35(EtOAc∶MeOH＝95∶5，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.92-2.10(m，4H，2xCH2)，3.56(t，2H，J＝6.7Hz，N-CH2)，3.80(t，2H，J＝6.7Hz，N-CH2)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz，CH＝C)，7.68(d，1H，J＝15.6Hz，CH＝C)，8.35(d，2H，J＝5.7Hz，ArH)8.86(d，2H，J＝5.6Hz，ArH).
13C-NMR(CD3OD，δ)：25.2，27.0，47.6，48.2，126.7(2xC)，131.9，136.5，143.1(2xC)，154.5，164.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：203.2([MH]+，100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，化合物253RT＝3.18min，峰面积99.5％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(吡咯烷-1- 基)丙-1-酮二盐酸盐化合物254的制备。
反式-(4，5-二氢-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1- 基)甲酮LPO 01190B。
将氢氧化钾(0.33g，5.0mmol)溶于MeOH(6mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液中加入1-甲基-2-咪唑甲醛(0.56g，5.0mmol)和2-异氰基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮即BLE 04098(0.70g，5.0mmol)的混合物。将溶液在4℃搅拌3h后进行浓缩。将残留物分配于EtOAc(100mL)和水(20mL)中。将有机层用盐水洗涤(10mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。浓缩后得到粗产物，将粗产物用柱色谱(硅酸镁载体，EtOAc∶MeOH＝95∶5至90∶10)纯化，在蒸发和干燥后得到棕色油状的反式-(4，5-二氢-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即LPO 01190B(0.32g，25％产率)。
Figure A20068000986501731
LPO 01190B
MW：248.28；产率：25％；棕色油状物。
Rf：0.30(EtOAc∶MeOH＝9∶1，游离碱)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.94-2.12(m，4H，2xCH2)，3.50(t，2H，J＝6.5Hz，N-CH2)，3.69-4.13(m，5H，N-CH2，N-CH3)，5.68(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝2.3Hz，CH-N)，6.19(d，1H，J＝7.7Hz，CH-O)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz，CH＝N)，6.94(d，1H，J＝1.1Hz，ArH)，7.00(d，1H，J＝1.1Hz，ArH).
13C-NMR(CDCl3，δ)：24.2，26.0，32.9，46.4，46.7，71.2，72.7，123.0，127.9，143.7，153.7，166.6.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：267.3([MH+18]+，10)，196.2(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，LPO 01190B RT＝3.92min，峰面积99.5％。
(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(吡咯烷-1- 基)丙-1-酮二盐酸盐化合物254。
在50mL圆底烧瓶中，在50℃，将含反式-(4，5-二氢-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噁唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮即LPO 01190B(320mg，1.29mmol)和37％的HCl(0.4mL，13mmol)的MeOH(6mL)的溶液搅拌3h。蒸发溶剂，将产物用MeOH∶EtOAc∶Et2O＝3∶12∶5的混合物(20mL)沉淀。在30℃蒸发溶剂，在蒸发和干燥后得到淡黄色固体形式的(±)-苏-2-氨基-3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物254(305mg，76％产率)。
Figure A20068000986501732
化合物254
MW：311.21；产率：76％；淡黄色固体；Mp(℃)：183.4。
Rf：0.30(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5，游离碱)。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.75-1.99(m，4H，2xCH2)，2.80-2.88(m，1H，0.5xN-CH2)，3.30-3.70(m，3H，1.5xN-CH2)，3.95(s，3H，N-CH3)，4.62(d，1H，J＝8.3Hz，N-CH)，5.51(d，1H，J＝8.3Hz，O-CH)，7.66(s，2H，ArH)，
13C-NMR(CD3OD，δ)：24.9，26.9，36.0，47.9(2xC)，56.2，65.1，121.1，126.5，145.1，164.4.
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：239.3([MH]+，10)，134.1(100).
HPLC：方法A，UV 254nm检测，RT＝0.8min，峰面积99.5％。
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物255的制备。
反式-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢 -5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮SLA 11014。
将KOH(0.216mg，4.22mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下，向该溶液中加入1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01166(0.600g，4.22mmol)和吡啶-3-甲醛(0.40mL，3.84mmol)。将溶液在0℃搅拌20h。在减压蒸发后，将所得的残留物分配于EtOAc和H2O中。将产物用EtOAc萃取(4×50mL)并用盐水洗涤(25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到产物，将该产物用色谱(硅酸镁载体，EtOAc∶MeOH＝95∶5)纯化，得到黄色固体形式的反式-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即SLA 11014(0.464g，比率为约1∶1的非对映体混合物，46％产率)。
Figure A20068000986501741
SLA 11014
MW：263.27；产率：46％；黄色固体；Mp(℃)＝171.7。
Rf：0.25(EtOAc∶MeOH＝95∶5)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.45(m，2H，CH2)，3.50-4.10(m，3H，CH2&N-CH)，4.25-4.65(m，2H，N-CH2)，5.15-5.25(m，0.5H，0.5xCHF)，5.35-5.45(m，0.5H，0.5xCHF)，6.21(d，1H，J＝7.6Hz，O-CH)，7.04(d，1H，J＝2.1Hz，N＝CH)，730-7.38(m，1H，ArH)，7.60-7.68(m，1H，ArH)，8.55-8.65(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：264.1([MH]+，18).
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物255。
将反式-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4，5-二氢-5-(吡啶-4-基)噁唑-4-基)甲酮即SLA 11014(0.450g，1.71mmol)溶于甲醇(40mL)中，向该溶液中加入37％的HCl(5mL)。将混合物在50℃加热3h后进行浓缩，将粗产物与EtOAc共蒸发两次。在与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥，得到黄色固体形式的(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物255(540mg，比率为约1∶1的非对映体混合物，97％产率)。
Figure A20068000986501751
化合物255
MW：326.19；产率：97％；黄色固体；Mp(℃)：168.9。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.85-2.40(m，2H，CH2)，3.45-4.20(m，4H，2xCH2)，4.40-4.75(m，1H，N-CH)，5.30-5.60(m，2H，O-CH&CHF)，8.15-8.25(m，1H，ArH)，8.70-8.80(m，1H，ArH)，8.90-9.10(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：254.1([MH]+，81.38)，236.2(25).
((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4.5-二氢-5-(噻吩 -3-基)噁唑-4-基)甲酮SLA 11016。
将KOH(0.216mg，3.85mmol)溶于甲醇(8mL)中，在冷却(0℃)和不停搅拌的条件下向该溶液中加入1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-异氰基乙酮即VIB 01166(0.600g，4.22mmol)和噻吩-3-甲醛(0.37mL，3.85mmol)。将溶液在0℃搅拌20h。减压蒸发后，将所得的残留物分配于EtOAc和H2O中。将产物用EtOAc萃取(4×50mL)并用盐水洗涤(25mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，将得到的产物用色谱(硅酸镁载体，梯度EtOAc∶MeOH＝95∶5至85∶15)纯化。得到黄色固体形式的((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4.5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)甲酮即SLA 11016(0.411g，比率为约1∶1的非对映体混合物，32％产率)。
SLA 11016
MW：268.31；产率：32％；黄色固体；Mp(℃)＝132.9。
Rf：0.35(EtOAc∶MeOH＝80∶20)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.45(m，2H，CH2)，3.50-4.10(m，3H，CH-N&CH2)，4.20-4.70(m，2H，CH2)，5.15-5.45(m，1H，CHF)，6.18-6.25(m，1H，O-CH)，6.99(d，1H，J＝2.2Hz，N＝CH)，7.00-7.15(m，1H，ArH)，7.28-7.35(m，1H，ArH)，7.32-7.40(m，1H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：269.0([MH]+，10).
(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基 -3-(噻吩-3-基)丙-1-酮二盐酸盐化合物256。
将((S)-3-氟吡咯烷-1-基)((4S，5R)-和(4R，5S)-4.5-二氢-5-(噻吩-3-基)噁唑-4-基)甲酮即SLA 11016(0.400g，1.49mmol)溶于甲醇(50mL)中，向该溶液中加入37％的盐酸(4mL)。将混合物在50℃加热3h后进行浓缩，将粗产物与EtOAc共蒸发两次。在与EtOAc一起研磨后，过滤并干燥，得到黄色固体形式的(2S，3R)-和(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-3-羟基-3-(噻吩-3-基)丙-1-酮二盐酸盐即化合物256(451mg，约1∶1的非对映体混合物，91％产率)。
Figure A20068000986501761
化合物256
MW：331.23；产率：91％；黄色固体；Mp(℃)：221.6。
1H-NMR(CD3OD，δ)：1.25-2.05(m，2H，CH2)，2.10-2.50(m，1H，0.5xCH2)，3.20-3.65(m，3H，1.5xCH2)，3.90-4.10(m，1H，CH-N)，4.70-5.10(m，2H，O-CH&CHF)，6.92-6.99(m，1H，ArH)，7.21-7.32(m，2H，ArH).
MS-ESI m/z(％rel.Int.)：259.1([MH]+，25).

Claims (68)

1.下式的化合物或所述化合物的可药用盐：
Figure A2006800098650002C1
式1
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、卤素基团、氰基所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，或者所述环的一个或两个碳与氧连接而形成酮基基团，而且所述4、5、6或7元环任选地与芳香的或非芳香的5或6元环稠合，所述芳香的或非芳香的5或6元环任选地包括1个或选自N、O和S的杂原子；
R3独立地选自H、1至20个碳的烷基、3至6个碳的环烷基、芳基或杂芳基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-烷基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-(羟基)烷基、其中烷基部分具有1至4个碳的杂芳基-烷基、或其中烷基部分具有1至4个碳的杂-(羟基)烷基，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；或者R3为CO-R7、SO2R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、被NH2基团或被其中烷基基团具有1至6个碳的NH-CO烷基基团取代的1至20个碳的烷基、芳基或杂芳基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-烷基或其中烷基部分具有1至4个碳的杂芳基-烷基，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
R4为H、1至6个碳的烷基或其中R8为1至6个碳的烷基的CO-R8；
波浪线表示与具有R或S构型的碳连接的键；
虚线表示有或者没有键，条件是含有所述虚线的环为芳香环；
m、n和q为独立地选自0、1、2或3的整数，条件是m、n和q的总和为2或3；
s为零(0)，或者当X为N时s为零(0)或1；
W、X和Y独立地代表CH、CR5、CR6或独立地选自N、O和S的杂原子，并且R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、卤素取代的1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基、苯基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
条件是式1不包括下述化合物：其中R4为H，R1和R2与氮一起形成吡咯烷环或吗啉环，m、n和q的总和为3，并且其中W、X和Y均不表示杂原子的化合物，另外的条件是所述式不包括下式的化合物：
2.根据权利要求1的化合物，其中所述整数m、n和q的总和为3。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述W、X和Y基团其中之一为N。
4.根据权利要求3的化合物，其中R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环。
5.根据权利要求2的化合物，其中所述W、X和Y基团中没有一个为杂原子。
6.根据权利要求5的化合物，其中R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述整数m、n和q的总和为2，并且W、X和Y中的至少一个为杂原子。
8.根据权利要求7的化合物，其中W、X和Y中只有一个代表杂原子。
9.根据权利要求7的化合物，其中所述W、X和Y基团中有两个各自代表独立选择的杂原子。
10.根据权利要求1的化合物，其中R4为H。
11.根据权利要求10的化合物，其中两个R3基团均为H。
12.根据权利要求10的化合物，其中一个R3基团为H，另一个R3基团为CO-R7或1至20个碳的烷基。
13.根据权利要求10的化合物，其中R3独立地选自H和1至10个碳的烷基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R4为CO-R8。
15.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与氮一起形成4、5、6或7元环。
16.根据权利要求15的化合物，其中R1和R2与氮一起形成5元环。
17.根据权利要求15的化合物，其中R1和R2与氮一起形成6元环。
18.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6均为氢。
19.下式的化合物或所述化合物的任何可药用盐：
Figure A2006800098650004C1
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者所述R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、卤素基团、氰基所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代；
R3为H、CO-R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、3至6个碳的环烷基、芳基或杂芳基，或者R7为芳基-烷基、芳基(羟基)烷基、杂芳基-烷基或杂芳基(羟基)烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
R4为H、1至6个碳的烷基或其中R8为1至6个碳的烷基的CO-R8；
R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基，并且波浪线表示α或β构型的键。
20.根据权利要求19的化合物，其中R4为H。
21.根据权利要求19的化合物，其中两个R3基团均为H。
22.根据权利要求19的化合物，其中R5和R6均为氢。
23.根据权利要求22的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650005C1
24.根据权利要求23的化合物，其中R4为H。
25.根据权利要求23的化合物，其中两个R3基团均为H。
26.根据权利要求23的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650005C2
27.根据权利要求23的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650005C3
28.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650005C4
29.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650006C1
30.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
31.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650006C3
32.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650006C4
33.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650006C5
34.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650007C1
35.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650007C2
36.根据权利要求23的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650007C3
37.根据权利要求23的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650007C4
38.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
39.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650008C1
40.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650008C2
41.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
42.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650008C4
43.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650008C5
44.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650009C1
45.根据权利要求19的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650009C2
46.根据权利要求45的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650009C3
47.根据权利要求45的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650009C4
48.下式的化合物或所述化合物的任何可药用盐：
Figure A2006800098650009C5
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、卤素基团、氰基所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，
R3为H、CO-R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、芳基或杂芳基、3至6个碳的环烷基，或者R7为芳基-烷基、芳基(羟基)烷基、杂芳基-烷基或杂芳基(羟基)烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
R4为H、1至6个碳的烷基或其中R8为1至6个碳的烷基的CO-R8；
R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基、1至3个碳的硫氧基和苯基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基，并且
波浪线表示与具有R或S构型的碳相连的键，
条件是本权利要求不包括如下化合物：其中R4为H，R1和R2与氮一起形成吡咯烷环或吗啉环的化合物。
49.根据权利要求48的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式
Figure A2006800098650010C1
50.下式的化合物或所述化合物的任何可药用盐：
Figure A2006800098650011C1
其中X为O或S；
R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的5或6元环，所述5或6元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、卤素基团或氰基所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，
R3为H、CO-R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基，或者R7为芳基或杂芳基、芳基-烷基、芳基(羟基)烷基、杂芳基-烷基或杂芳基(羟基)烷基，其中所述烷基部分具有1至4个碳，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
R4为H、1至6个碳的烷基或其中R8为1至6个碳的烷基的CO-R8；
R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N，O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R9基团所取代，其中R9独立地选自卤素、1至6个碳的烷基和1至6个碳的烷氧基，并且波浪线表示与具有R或S构型的碳相连的键，
条件是本权利要求不包括如下所示的化合物：
Figure A2006800098650011C2
51.根据权利要求50的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650012C1
52.根据权利要求51的化合物或所述化合物的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650012C2
53.根据权利要求51的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650012C3
54.根据权利要求53的化合物或所述化合物的任何其他的可药用盐，所述化合物具有下式：
55.根据权利要求53的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A2006800098650012C5
56.一种用具有镇痛作用的药物组合物治疗需要这类治疗的哺乳动物的方法，所述组合物含有根据权利要求1的化合物。
57.根据权利要求56的方法，用于用具有镇痛作用的药物组合物治疗需要这类治疗的哺乳动物，所述组合物含有根据权利要求34的化合物。
58.根据权利要求56的方法，用于用具有镇痛作用的药物组合物治疗需要这类治疗的哺乳动物，所述组合物含有根据权利要求36的化合物。
59.一种用具有免疫刺激作用的药物组合物来刺激需要这类治疗的哺乳动物的免疫系统的方法，所述组合物含有根据权利要求1的化合物。
60.根据权利要求59的方法，用于用具有免疫刺激作用的药物组合物来刺激需要这类治疗的哺乳动物的免疫系统，所述组合物含有根据权利要求35的化合物。
61.根据权利要求59的方法，用于用具有免疫刺激作用的药物组合物来刺激需要这类治疗的哺乳动物的免疫系统，所述组合物含有根据权利要求37的化合物。
62.下式的化合物或所述化合物的可药用盐：
其中R1为H或1至6个碳的烷基，
R2为H、1至6个碳的烷基，或者R1和R2基团与氮一起形成饱和的或不饱和的4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地包括一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述4、5、6或7元环任选地被一个或两个COOH、CH2OH、OH、B(OH)2、卤素基团或氰基所取代，或者被一个或两个具有1至6个碳的烷基基团所取代，或者所述环的一个或两个碳与氧连接而形成酮基基团，而且所述4、5、6或7元环任选地与芳香的或非芳香的5或6元环稠合，所述芳香的或非芳香的5或6元环任选地包括1个或选自N、O和S的杂原子；
R3独立地选自H、1至20个碳的烷基、3至6个碳的环烷基、芳基或杂芳基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-烷基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-(羟基)烷基、其中烷基部分具有1至4个碳的杂芳基-烷基或其中烷基部分具有1至4个碳的杂-(羟基)烷基，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；或者R3为CO-R7、SO2R7或CO-O-R7，其中R7为H、1至20个碳的烷基、被NH2基团或被其中烷基基团具有1至6个碳的NH-CO烷基基团所取代的1至20个碳的烷基、芳基或杂芳基、其中烷基部分具有1至4个碳的芳基-烷基或其中烷基部分具有1至4个碳的杂芳基-烷基，所述芳基或杂芳基基团任选地被1个至3个独立地选自下列的基团所取代：卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基；
波浪线表示与具有R或S构型的碳相连的键；
虚线表示可能有或者没有键，条件是含有所述虚线的环为芳香环；
R9和R10为选自下列的一种组合：(1)R9为NOR11并且R10不存在，(2)R9为OR11并且R10为1至6个碳的烷基，(3)当丙酸部分的碳2和碳3之间的虚线表示有键时，R9为H或1至6个碳的烷基，并且R10不存在；
R11为H、1至6个碳的烷基或其中R12为1至6个碳的烷基的CO-R12；
m、n和q为独立地选自0、1、2或3的整数，条件是m、n和q的总和为2或3；
s为零(0)，或者当X为N时，s为零(0)或1；
W、X和Y独立地代表CH、CR5、CR6或独立地选自N，O和S的杂原子，而且R5和R6独立地选自H、卤素、1至6个碳的烷基、卤素取代的1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基、苯基，或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，所述碳环在其环上具有5或6个原子，所述杂环在其环上具有5或6个原子，且有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；
由R5和R6一起形成的所述碳环或杂环任选地被1至6个R12基团所取代，其中R12独立地选自卤素、1至6个碳的烷基、1至6个碳的烷氧基和1至3个碳的硫氧基。
63.根据权利要求62的化合物，其中所述整数m、n和q的总和为3。
64.根据权利要求62的化合物，其中所述W、X和Y的其中之一为N。
65.根据权利要求62的化合物，其中所述R1和R2基团与氮原子一起形成5元环。
66.根据权利要求62的化合物，其中R9为NOR11并且R10不存在。
67.根据权利要求62的化合物，其中R9为甲基并且R10为OR11。
68.根据权利要求62的化合物，其中碳2和碳3之间的虚线表示有键。
CN2006800098658A 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物 Active CN101151248B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210113463.XA CN102718748B (zh) 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64727105P 2005-01-26 2005-01-26
US60/647,271 2005-01-26
PCT/US2006/002557 WO2006081273A1 (en) 2005-01-26 2006-01-25 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroayryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210113463.XA Division CN102718748B (zh) 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101151248A true CN101151248A (zh) 2008-03-26
CN101151248B CN101151248B (zh) 2012-06-20

Family

ID=36250723

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800098658A Active CN101151248B (zh) 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物
CN201210113463.XA Active CN102718748B (zh) 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210113463.XA Active CN102718748B (zh) 2005-01-26 2006-01-25 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的化合物

Country Status (20)

Country Link
US (11) US8288556B2 (zh)
EP (7) EP1841756B1 (zh)
JP (6) JP5042040B2 (zh)
KR (1) KR101395382B1 (zh)
CN (2) CN101151248B (zh)
AT (3) ATE460159T1 (zh)
AU (4) AU2006209208B2 (zh)
BR (5) BRPI0606112B8 (zh)
CA (4) CA2595544C (zh)
DE (1) DE602006012801D1 (zh)
DK (3) DK1841756T3 (zh)
ES (5) ES2371265T3 (zh)
HK (2) HK1145628A1 (zh)
HU (1) HUE028654T2 (zh)
MX (1) MX2007008955A (zh)
NZ (1) NZ556614A (zh)
PL (2) PL383715A1 (zh)
RU (1) RU2433999C2 (zh)
WO (4) WO2006081276A1 (zh)
ZA (1) ZA200706010B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105555765A (zh) * 2013-08-15 2016-05-04 阿勒根公司 (-)-(2r,3s)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(l)-(+)酒石酸盐、其制备方法及用途

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
WO2006081276A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
EP2923699B1 (en) 2006-05-09 2018-06-20 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008011478A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008011485A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011483A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
US9314466B2 (en) 2007-03-06 2016-04-19 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US20140179925A1 (en) 2009-09-04 2014-06-26 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
US8304447B2 (en) 2007-05-31 2012-11-06 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BRPI0813832A2 (pt) 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
MX2010003603A (es) 2007-10-05 2010-06-02 Genzyme Corp Metodo para el tratamiento de enfermedades de riñon poliquisticas con derivados de ceramida.
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
EP2320886B1 (en) 2008-07-28 2017-06-28 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
US8309593B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BR112012001047A2 (pt) 2009-07-17 2019-09-24 Allergan Inc composições compreendendo um inibidor de colinesterase para tratar distúrbios cognitivos
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
BR112012006073A2 (pt) 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.
JP2013505248A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
KR20130010456A (ko) * 2009-11-18 2013-01-28 에프에이비 파마 에스에이에스 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
TWI690511B (zh) 2013-09-20 2020-04-11 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑
JP6152816B2 (ja) * 2014-03-26 2017-06-28 ソニー株式会社 半導体デバイス、表示パネル、表示装置、電子装置、および、半導体デバイスの製造方法
DE102015217629A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Tridonic Gmbh & Co Kg PFC-Modul für lückenden Betrieb

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
DE1001261C2 (de) * 1954-08-05 1957-07-04 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
US2918466A (en) * 1955-05-24 1959-12-22 Univ St Johns Antimicrobial chemical compounds derived from alkoxyphenyl glycidic acid
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
SU1063026A1 (ru) 1982-05-19 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью
EP0144290A3 (de) * 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
JPS60132935A (ja) 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JPS61145148A (ja) 1984-12-19 1986-07-02 Sumitomo Seiyaku Kk フエニルセリン誘導体
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
GB8622352D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Zambeleetti Spa Dr L Compounds
JPH02250845A (ja) 1989-03-22 1990-10-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ３―（４―フルオロフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法
EP0522606B1 (en) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
JPH0550499A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Kuwabara Yasunaga 成形型内におけるトリミング方法及び容器
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
AU676361B2 (en) 1993-08-13 1997-03-06 Seikagaku Corporation Remedy for nervous diseases
EP0734453A1 (en) 1993-12-17 1996-10-02 Dsm N.V. Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
AU698833B2 (en) 1994-06-10 1998-11-12 Seikagaku Corporation 2-acylaminopropanol compound and medical composition
EP0782631A4 (en) * 1994-09-19 1999-03-24 Univ Leland Stanford Junior PLASMODIUM PARASITE TREATMENT
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
FR2732894B1 (fr) 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
JPH08337569A (ja) * 1995-06-15 1996-12-24 Sankyo Co Ltd 鎮痛活性物質
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
WO1997010817A1 (en) * 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP3993908B2 (ja) * 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
DE19601745C1 (de) 1996-01-19 1997-10-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol
EP0848059A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-17 Vetigen Mammalian ICYP (Iodocyanopindolol) receptor and its applications
WO1998033501A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
US6573387B1 (en) * 1997-03-21 2003-06-03 The Scripps Research Institute Synthesis of α,β-substituted amino amides, esters, and acids
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
US6407064B2 (en) 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR20000063913A (ko) 2000-08-10 2000-11-06 하현준 아지리딘으로부터 1,2-디아미노프로판 알코올을 제조하는방법
US20020198240A1 (en) * 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
BR0206400A (pt) 2001-01-10 2005-01-18 Univ Michigan Compostos de amino ceramidas e seus usos em métodos terapêuticos
ES2399323T3 (es) * 2001-07-16 2013-03-27 Genzyme Corporation Síntesis de inhibidores de la UDP-glucosa:N-acilesfingosina glucosiltransferasa
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
AU2002348261A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
JP2006021997A (ja) 2002-07-09 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd ｃｙｓＬＴ１／ｃｙｓＬＴ２両受容体拮抗性呼吸器疾患治療剤
US7309714B2 (en) * 2002-12-04 2007-12-18 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2851462A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 University Of Washington Antibacterial agents
KR101146849B1 (ko) * 2003-12-11 2012-05-16 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도
AU2004308966A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundaton For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US20080221203A1 (en) 2004-08-09 2008-09-11 University Catholique De Louvain Use of Agonists and Antagonists of Beta Adrenoceptors for Treating Arterial Disease
DE102004053409A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten
WO2006081276A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
WO2008109286A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
BRPI0813832A2 (pt) * 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
WO2009142969A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
JP2013505248A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
BR112012006073A2 (pt) * 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105555765A (zh) * 2013-08-15 2016-05-04 阿勒根公司 (-)-(2r,3s)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(l)-(+)酒石酸盐、其制备方法及用途
CN105555765B (zh) * 2013-08-15 2018-05-25 阿勒根公司 (-)-(2r,3s)-2-氨基-3-羟基-3-吡啶-4-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(l)-(+)酒石酸盐、其制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20120157497A1 (en) 2012-06-21
US20160083371A1 (en) 2016-03-24
EP1841756A1 (en) 2007-10-10
BR122018068138B1 (pt) 2021-09-08
ES2340196T3 (es) 2010-05-31
RU2007128313A (ru) 2009-03-10
EP1841742B1 (en) 2013-10-30
PL383715A1 (pl) 2008-05-12
JP2012162546A (ja) 2012-08-30
CA2595522C (en) 2013-09-10
EP1841743B1 (en) 2016-01-20
ES2436612T3 (es) 2014-01-03
JP2012162547A (ja) 2012-08-30
JP2008528596A (ja) 2008-07-31
JP5107058B2 (ja) 2012-12-26
HUE028654T2 (en) 2016-12-28
US8288556B2 (en) 2012-10-16
EP2474534A1 (en) 2012-07-11
US8153666B2 (en) 2012-04-10
AU2006209207C1 (en) 2013-05-23
WO2006081252A2 (en) 2006-08-03
WO2006081273A8 (en) 2007-03-01
KR20070098946A (ko) 2007-10-05
BRPI0607379B1 (pt) 2020-06-30
US20120225881A1 (en) 2012-09-06
AU2006209209B2 (en) 2012-07-19
AU2006209207A1 (en) 2006-08-03
US8835463B2 (en) 2014-09-16
EP1841423B1 (en) 2010-03-10
WO2006081276A1 (en) 2006-08-03
EP2474534B1 (en) 2015-07-29
CA2595519C (en) 2013-10-29
ES2371265T3 (es) 2011-12-29
EP1841423A2 (en) 2007-10-10
JP5039564B2 (ja) 2012-10-03
CN102718748A (zh) 2012-10-10
CA2595519A1 (en) 2006-08-03
BRPI0606112B8 (pt) 2021-05-25
CA2595544A1 (en) 2006-08-03
JP5042040B2 (ja) 2012-10-03
CA2595522A1 (en) 2006-08-03
DK1841423T3 (da) 2010-06-07
AU2006209208A1 (en) 2006-08-03
WO2006081280A1 (en) 2006-08-03
EP1841743A1 (en) 2007-10-10
CN101151248B (zh) 2012-06-20
JP2008528602A (ja) 2008-07-31
ATE523491T1 (de) 2011-09-15
ES2565236T3 (es) 2016-04-01
DK1841756T3 (da) 2011-10-17
BRPI0606112A2 (pt) 2009-06-02
JP5042039B2 (ja) 2012-10-03
CA2595542A1 (en) 2006-08-03
EP2489658B1 (en) 2014-04-09
WO2006081276A8 (en) 2007-05-03
HK1145628A1 (en) 2011-04-29
US8927589B2 (en) 2015-01-06
US8013000B2 (en) 2011-09-06
CN102718748B (zh) 2016-06-22
WO2006081273A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607304A2 (pt) 2009-08-25
JP2008528600A (ja) 2008-07-31
US8513288B2 (en) 2013-08-20
BR122018068138B8 (pt) 2022-02-08
CA2595544C (en) 2013-04-02
JP2008528601A (ja) 2008-07-31
EP1841756B1 (en) 2011-09-07
US9828349B2 (en) 2017-11-28
HK1173721A1 (zh) 2013-05-24
US20090318499A1 (en) 2009-12-24
US20080312236A1 (en) 2008-12-18
US20130202653A1 (en) 2013-08-08
MX2007008955A (es) 2007-09-18
RU2433999C2 (ru) 2011-11-20
AU2006209197A1 (en) 2006-08-03
DK1841743T3 (en) 2016-03-14
US20090088433A1 (en) 2009-04-02
US20110288094A1 (en) 2011-11-24
US8431599B2 (en) 2013-04-30
KR101395382B1 (ko) 2014-05-14
BRPI0606111B1 (pt) 2020-12-15
EP2489658A1 (en) 2012-08-22
ZA200706010B (en) 2009-04-29
BRPI0606111B8 (pt) 2021-05-25
WO2006081252A3 (en) 2006-12-28
ATE549020T1 (de) 2012-03-15
BRPI0606112B1 (pt) 2021-02-23
BRPI0607379B8 (pt) 2021-05-25
US9399628B2 (en) 2016-07-26
ES2380904T3 (es) 2012-05-21
US9278943B2 (en) 2016-03-08
US20130310383A1 (en) 2013-11-21
US20090036436A1 (en) 2009-02-05
PL1841743T3 (pl) 2016-06-30
EP1841742A1 (en) 2007-10-10
AU2006209207B2 (en) 2012-08-23
DE602006012801D1 (de) 2010-04-22
EP2198864A1 (en) 2010-06-23
AU2006209208B2 (en) 2012-08-23
AU2006209209A1 (en) 2006-08-03
BRPI0607379A2 (pt) 2009-09-01
ATE460159T1 (de) 2010-03-15
BRPI0606111A2 (pt) 2009-06-02
US20130005717A1 (en) 2013-01-03
NZ556614A (en) 2010-10-29
EP2198864B1 (en) 2012-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101151248B (zh) 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的3-芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类、3-杂芳基-3-羟基-2-氨基丙酸酰胺类以及相关化合物
CN100509804C (zh) N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
KR20020069362A (ko) 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물
AU2426201A (en) Pyrrolidine derivatives as cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
CN105229011A (zh) 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
WO2008011478A2 (en) Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
CN107074887A (zh) 取代二氢吡咯并吡唑化合物
CN104125956A (zh) 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
AU2018203022B2 (en) 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immunostimulant activity
RU2676328C2 (ru) Циклическое углеводородное соединение
IL184725A (en) Acid-3-Acrylic-2-Amino-Propionic Acid, 3-Terroyl Acid-2-Amino-Propionic Acid for Use in Pain Management or Excitation of the Mammalian Immune System

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant