BRPI0607379B1 - composição farmacêutica de efeito analgésico - Google Patents

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Eric Beausoleil
Thierry Taverne
John E. Donello
Fabien J. Schweighoffer
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Abstract

MÉTODOS DE USAR COMO ANALGÉSICOS l-BENZIL-l-HIDRÓXI-2,3-DIAMINO-PROPIL AMINAS, AMIDAS DE ÁCIDO 3-BENZIL-3-HIDRÔXI-2-AMINO-PROPIÔNICO E COMPOSTOS RELACIONADOS. Os compostos mostrados pelas fórmulas estruturais abaixo têm efeito analgésico e são usados em composições e métodos para tratar mamífero em necessidade de tal tratamento.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE EFEITO ANALGÉSICO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE: O presente pedido de patente reivindica a prioridade do pedido provisório dos Estados Unidos número 60/647.271 depositado em 26 de janeiro de 2005.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção diz respeito aos métodos de tratar mamíferos em necessidade de tal tratamento com uma composição de analgésicos contendo 1-benzil-1-hidróxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas de ácido 3-benzil-3-hidróxi-2-amino-propiônico ou compostos relacionados.
TÉCNICA ANTERIOR
[003] 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol (PDMP) foi descoberto por Vunam, R. R. e Radin, N., Chem. Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980. Preparação de PDMP é descrita em Inokuchi, J. et al., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. et al., Neuro Protocols, 3(2), 145-55, 1993; Radin, A. et al., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 e US 5916911.
Figure img0001
[004] Estes derivados inibem formação de glucosilceramida (GlcCer) inibindo a enzima GlcCer sintase, assim diminuindo o nível de glicosfingoli-pídeos.) Os isômeros mais ativos têm a configuração de R,R-(D-treo)-. Qua-tro enantiômeros são produzidos durante a síntese. Porque apenas os enan-tiômeros de D-treo são ativos em inibir a glucosilceramida sintase, resolução dos inibidores de D-treo ativos foi executada através de cromatografia de quiral.
[005] Além disso, D-treo-PDMP tem atividade antitumoral por meio da inibição de biossíntese de glicosfingolipídeo como descrito por Inokuchi J. Cancer Letters 38(1-2), 23-30, 1987.
Figure img0002
[006] Além disso, foi também relatado que D-treo-PDMP suprime função sináptica por Mizutani A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 222, 494-498, 1996.
[007] Preparação de D-treo-PDMP enantiomericamente puro foi relatada por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. et al, [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]; WO 2002012185.
[008] L-treo-PDMP é um agente para tratar doenças neuronais WO 95/05177. Este composto é também descrito ser um agente para proteger o cérebro em US 6407064. Além disso tratamento com L-treo-PDMP após is-quemia cerebral transiente do cérebro anterior em ratos melhorou o déficit de uma memória espacial bem aprendida por uma tarefa de labirinto de 8 braços, sugerindo um potencial para distúrbios neurodegenerativos como descrito por Inokuchi et al., Ann. N. Y. Acad. Sei., 845(1), 219-224, 1998 e JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
[009] Uma síntese estereosseletiva de D-treo-PDMP enantiomerica-mente puro foi também descrita por Shin, S. et al., Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000 e WO 2002012185 a etapa fundamental é a clivagem regiosseletiva por nucleófilos de nitrogênio, como morfolina, da ligação de C(3)-N de aziridina-2-metanóis não-ativados enantiomericamente puros.
Figure img0003
i) TMS-I, CH3CN ii) a) morfolina b) HCI iii) Pd(OH)2, H2, AcOH, MeOH, 40°C iv) 10% NaOH, 81% de cloreto de decanoíla
[0010] Por outro lado, a síntese de (1S,2S)-1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol enantiomericamente puro (L-treo-PDMP) de L-serina foi também descrita por Mitchell, Scott A., J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998.
Figure img0004
i) iBU5AI2H ii) PhMgBr
[0011] Outros métodos conhecidos para obter L-treo-PDMP são descritos por Miura, T. et al, Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998 e em JP-A-9-216858. L-treo-PDMP é um agente para tratar doenças neuronais WO 95/05177. Este composto é também descrito ser um agente para proteger o cérebro em US 6407064. Além disso tratamento com L-treo-PDMP após is-quemia cerebral transiente do cérebro anterior em ratos melhorou o déficit de uma memória espacial bem aprendida por uma tarefa de labirinto de 8 braços, sugerindo um potencial para distúrbios neurodegenerativos como descrito por Inokuchi et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998 e JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.).
[0012] Síntese de (1S,2S)-treo- e (1R,2S)-eritro-1-fenil-2-palmitoilamino -3-N-morfolino-1 -propanol (PPMP) foi descrita a partir de aldeído de Garner de L-serina, por Nishida, A., Synlett, 4, 389-390, 1998.
Figure img0005
[0013] Compostos com grupos acila graxa de cadeia mais longa (que decanoíla) foram descobertos ser substancialmente mais eficazes como inibidor de GCS. Análogos de D-treo-1-fenil-2-palmitoilamino-3-pirrolidino-1-propanol (P4 ou PPPP) foram primeiro obtidos por uma reação de Mannich como descrita por Abe, A. et al., J. Biochem., 111, 191-196, 1992 ou US 5916911 e WO 2001004108.
Figure img0006
[0014] Preparação de D-treo-4’-hidróxi-P4, um do inibidor mais potente de GCS, foi descrita por Lee, L. et al., J. Biol. Chem., 274, 21, 14662-14669, 1999. Além disso, uma série de substituições de dioxano foi projetada e testada. Estas incluíram homólogos substituídos de 3’,4’-metilenodioxifenil-3’,4’-etilenodioxifenila e 3’,4’-trimetilenodioxifenila.
Figure img0007
[0015] Síntese de D-treo-1-fenil-2-benziloxicarbonilamino-3-pirrolidino-1-propanol (PBPP) e D-treo-P4 enantiomericamente puros e seus análogos de N-benziloxicarbonil-D-serina, foi descrita por Jimbo M. et al, J. Biochem., 127(3), 485-91, 2000 e EP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.). PBPP é descrito como um inibidor de GCS potente.
Figure img0008
[0016] Novos pró-fármacos de derivados de P4 foram descritos em US 20020198240 e WO 2002062777.
[0017] Síntese de D-treo-etilenodióxi-P4 e D-treo-p-metóxi-P4 enanti-omericamente puros foi descrita por Husain A. e Ganem B., Tetrahedron Lett., 43, 8621-8623, 2002. A etapa fundamental são umas adições altamente sin-seletivas de reagentes de Grignard de arila em aldeído de Garner.
Figure img0009
i) brometo de 3,4-etilenodioxifenilmagnésio, -78°C, Cul, THF:Me2S, 64% ii) 0,1 N HCI, THF 82%, MsCI, Et3N, DCM, 0°C, 85% - iii) pirrolidina, DMF, 45/C, 58% iv) 3 N HCI, 0°C, para TA depois C15H31COCI, EtsN, DMAP, DMM, -20°C, 87 %
[0018] Síntese diastereosseletiva de análogos de P4 foi descrita em US 03/0153768 e WO 2003045928 (Genzyme Corp.); Oxazolinas I [R1 = (arila (in)substituída; R2, R3 = H, alifático (in)substituido; NR2R3 = heterocícli-co] são preparadas como intermediários para inibidores de P4 glucosiltrans-ferase de R1CHO e R2R3NCOCH2CN. Desse modo, isocianoacetato de metila CNCH2CO2Me foi tratado com pirrolidina e a amida foi tratada com 1,4-benzodioxano-6-carboxaldeído, seguido por hidrólise da oxazolina usando HCI em metanol, redução do grupo ceto de amida II usando LiAIH4, e acila-ção com cloreto de palmitoíla para dar D,L-treo-etilenodióxi-P4 III.
Figure img0010
[0019] Síntese de análogos de P4 enantiopuros foi descrita em WO 2003008399 (Genzyme Corp.).
[0020] Derivados de P4, como I [R1, R5 = aromático (in)substituído; R2, R3 = H, alifático (in)substituído; NR2R3 = anel heterocíclico não-aromático (in)substituído; R4 = Ο, H2], foram preparados para seu uso terapêutico como inibidores de GCS. Desse modo, D-treo-etilenodióxi-P4 foi preparado por meio de uma seqüência sintética de multietapas a partir de S-(+)-Ph glicinol, fenil-α-bromoacetato, 1,4-benzodioxan-6-carboxaldeído, pirrolidina e cloreto de palmitoíla.
Figure img0011
[0021] Novos análogos de D-treo-P4 que carregam substituintes de éter no anel aromático foram recentemente sintetizados de D-serina e descobertos suprimir extensão de neurite em uma linhagem celular embrionária de inseto como descrito por Slavish., J. P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004.
[0022] Outras referências que servem como base para a presente invenção são Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 e 6.051.598; Journal of Labelled Compounds & Radiophamaceuti-cals (1996), 38(3), 285-97; pedido de patente de PCT publicado WO 01/38228; e Kastron et al. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7.
Sumário da Invenção
[0023] A presente invenção é direcionada aos métodos de usar os compostos mostrados abaixo como analgésicos administrando a um mamífero, em necessidade de tal administração, uma composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0024] A presente invenção ainda é também direcionada às composições farmacêuticas contendo os compostos mostrados abaixo e todos os outros sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, a ser usados como analgésicos.
Figure img0012
Figure img0013
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[0025] Todos dos compostos observados acima foram descritos na li-teratura da técnica anterior. Porém, até onde os inventores presentes estão cientes de seu uso como analgésicos não foi descoberto ou conhecido na técnica anterior.
Descrição Detalhada da Invenção
[0026] Estruturas químicas dos compostos usados nos métodos e composições da presente invenção são providas na Seção Sumário do pedido de patente presente para patente. Todos compostos usados nos métodos e composições da presente invenção têm dois carbonos assimétricos adjacentes um ao outro e portanto, em geral, podem existir nas formas eritro ou treo, com cada uma destas duas formas tendo enantiômeros dextrorrotató-rios (D) ou levorrotatórios (L). Não obstante, a maioria dos compostos presentemente usados nos métodos e composições da presente invenção é na forma treo que pode ter enantiômeros dextrorrotatórios (D) ou levorrotatórios (L). O escopo da presente invenção inclui uso dos isômeros treo e eritro, misturas de isômeros eritro e treo, ambos os enantiômeros dos isômeros na forma opticamente pura, misturas racêmicas e misturas onde os enantiômeros não estão presentes em quantidades iguais. Levando em conta o antecedente, deveria ser entendido claramente que a designação "DL" ou "(+/-)" ou "(±)" neste pedido de patente inclui o enantiômero de dextrorrotatório puro, o enantiômero de levorrotatório puro e todas as misturas racêmicas, incluindo misturas onde os dois enantiômeros estão presentes em proporções iguais ou desiguais. Além disso, por razão de simplicidade, em muitas das fórmulas estruturais, como no exemplo abaixo, apenas um dos enantiômeros é mostrado de fato mas quando a designação "DL" (ou "(+/-)" ou "(±)") aparecer ele também inclui a forma enantiomérica (imagem invertida) da estrutu-ra de fato mostrada na fórmula.
[0027] Por exemplo:
Figure img0015
[0028] No exemplo acima, apenas um enantiômero é mostrado, mas porque a designação "DL" (ou "(+/-)" ou "(±)") aparece abaixo da fórmula, seu isômero óptico.
Figure img0016
e todas as misturas racêmicas dos dois isômeros ópticos são também inclusos.
[0029] Tendo o exemplo anterior em mente, uma pessoa versada na técnica deveria entender facilmente o escopo de cada exemplo descrito, embora em um sentido vasto todos os enantiômeros e misturas racêmicas estão dentro do escopo da invenção.
[0030] Em geral os compostos usados nos métodos ou composições da presente invenção já podem ser mostrados como sais de Cloridrato. Porém, os compostos podem também existir na forma livre de sal ou podem formar sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, diferentes de ácido clorídrico, e tais sais farmaceuticamente aceitáveis estão também dentro do escopo da invenção.
[0031] Os compostos usados no método ou composições da invenção têm atividade analgésica em mamíferos.
[0032] Um modelo ou ensaio aceito na técnica para medir um efeito analgésico de um composto em dor crônica (em particular neuropatia periférica) é o modelo conhecido como Kim and Chung 1992, Pain 150, págs. 355363 (modelo de Chung). Este modelo envolve a ligação cirúrgica dos nervos espinhais L5 (e opcionalmente o L6) em um lado em animais experimentais. Ratos restabelecendo da cirurgia ganham peso e exibem um nível de atividade geral similar ao de ratos normais. Porém, estes ratos desenvolvem anormalidades do pé, em que a pata traseira é moderadamente virada e os dedos do pé são unidos. Mais importantemente, a pata traseira no lado afetado pela cirurgia parece ficar sensível a estímulos mecânicos de baixo limiar e perceberá dor em vez da sensação suave de toque. Esta sensibilidade ao toque normalmente não-doloroso, chamada "alodinia tátil", desenvolve dentro da primeira semana após a cirurgia e dura pelo menos dois meses. A resposta de alodinia inclui levantar a pata traseira afetada para escapar do estímulo, lamber a pata e mantê-la no ar durante muitos segundos. Nenhuma destas respostas é normalmente vista no grupo de controle.
[0033] Para produzir a alodinia tátil, os ratos são anestesiados antes da cirurgia. O sítio cirúrgico é raspado e ou preparada com betadina ou No-vacaína. Incisão é feita da vértebra torácica XIII abaixo em direção ao sacro. Tecido muscular é separado da vértebra espinhal (lado esquerdo) nos níveis de L4 - S2. A vértebra L6 fica localizada e o processo transversal é cuidadosamente removido com uma goiva pequena para expor os nervos espinhais L4 - L6. Os nervos espinhais L5 e L6 são isolados e firmemente ligados com rosca de seda 6-0. O mesmo procedimento é feito no lado direito como um controle, exceto nenhuma ligação dos nervos espinhais é executada.
[0034] Após uma hemostasia completa ser confirmada, as feridas são suturadas. Uma quantidade pequena de ungüento antibiótico é aplicada à área cortada, e o rato é transferido para a gaiola de plástico de restabelecimento sob uma lâmpada de temperatura de calor regulada.
[0035] No dia do experimento, pelo menos sete dias após a cirurgia, tipicamente seis ratos por grupo de teste são administrados com os fárma-cos de teste através de injeção intraperitonial (i.p.) ou gavagem oral (p.o.). Para administração i.p., os compostos são formulados em H2O e dados em um volume de peso do corpo de 1 ml/kg injetando na cavidade intraperitonial. Para administração p.o., os compostos são formulados em H2O e dados em um volume de peso do corpo de 1 ml/kg usando uma agulha de gavagem de calibre 18, 7,62 cm (3 polegadas) que é lentamente inserida através do esôfago no estômago.
[0036] Alodinia tátil é avaliada por meio de filamentos de von Frey que é uma série de filamentos finos com diferenças incrementais em dureza. Os ratos são colocados em uma gaiola de plástico com um fundo de malha de arame e deixados aclimarem-se durante aproximadamente 30 minutos. Para estabelecer a linha base de pré-fármaco, os filamentos de von Frey são perpendicularmente aplicados através da malha para a região média-plantar da pata traseira dos ratos com força suficiente para causar deformação suave e mentido durante 6-8 segundos. A força aplicada foi calculada para variar de 0,41 a 15,1 gramas. Se a pata estiver agudamente retraída, é considerado uma resposta positiva. Um animal normal não responderá a estímulos nesta faixa, mas uma pata cirurgicamente ligada pata será retraída em resposta a um filamento de 1-2 gramas. O limiar de retraimento da pata de 50 % é determinado usando o método de Dixon, W. J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980) por este meio incorporado por referência. Alodinia tátil é medida antes de e 15, 30 e 60 minutos após administração do fármaco. O limiar de pós-fármaco é comparado ao limiar de pré-fármaco e a reversão percentual de sensibilidade tátil é calculada com base em um limiar normal de 15,1 gramas.
[0037] TABELA 1 abaixo indica o grau de reversão de dor obtida no modelo de Chung com compostos exemplares usados de acordo com a invenção. A administração intraperitonial (i.p.) e/ou intravenosa (iv) dos compostos foi em doses variando de 1 μg/kg a 300 μg/kg ou 3 mg/kg PO e a porcentagem de pico de reversão de alodinia foi medida a 15, 30 ou 60 minutos após administração, como é indicado na tabela. Dados são expressados como a reversão de alodinia de % mais alto (fora 3 pontos de tempo: 15 min, 30 min ou 60 min. pós-fármaco) com um mínimo de uma reversão de alodinia de 20 % no rato modelo de Chung. Comparações entre os grupos (tratado com fármaco vs. tratado com solução salina) foram feitas usando um teste t não-pareado, de 2 amostras, bicaudal. Compostos que não são mostrados que não foram estatisticamente analgésicos seguindo uma dose IP de 300 ug/kg, mas ainda podem ser analgésicos. Compostos que não exibem analgesia significativa a 100 mg/kg não são considerados ser analgésicos.
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Modos de Administração:
[0038] Os compostos usados nos métodos e composições da invenção são administrados em dosagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens são normalmente em dose mínima necessária para alcançar o efeito terapêutico desejado; no tratamento de dor crônica, esta quantidade seria rudemente aquela necessária para reduzir o desconforto causado pela dor em níveis toleráveis. Para humanos adultos tais doses em geral serão na faixa de 0,1-5000 mg/dia; mais preferivelmente na faixa 1 a 3000 mg/dia, ainda mais preferivelmente na faixa de 10 mg a 1000 mg/dia. Porém, a quantidade atual do composto a ser administrado em qualquer caso dado será determinada por um médico levando em conta as circunstâncias relevantes, como a severidade da dor, a idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da dor e a rota de administração.
[0039] Preferivelmente, o paciente será dado o composto oralmente em uma composição em qualquer forma farmaceuticamente aceitável, como um comprimido, líquido, cápsula, pó e outros. Porém, outras rotas podem ser desejáveis ou necessárias, particularmente se o paciente sofre de náusea. Tais outras rotas podem incluir, sem exceção, modos de liberação transdér-mica, intraperitonial, parenteral, subcutânea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa e intra-retal e a presente invenção estendem-se às composições farmacêuticas adaptadas para tais liberações. Composições farmacêuticas tendem a conter um excipiente farmaceuticamente aceitável. Tal excipiente é bem conhecido na técnica e pode ser veículo ou um diluente; este é usualmente misturado com o composto ativo, ou deixado diluir ou incluir o composto ativo. Se um diluente, o veículo pode ser material sólido, semi-sólido ou líquido que age como um excipiente ou veículo para o composto ativo. As formulações das composições podem também incluir agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes conservantes, agentes adoçantes e/ou agentes aromatizantes. Se usado como em um formato oftálmico ou de infusão, a formulação usualmente conterá um ou mais sais para influenciar a pressão osmótica da formulação.
Métodos para Obter os Compostos da Invenção, Experimental
[0040] O composto usado nos métodos de tratamento e composições farmacêuticas da invenção são per se conhecidas na técnica e podem ser obtidos de fontes comerciais ou pelos processos sintéticos descritos nas referências pertinentes (primariamente em Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000] e US 20030153768) e observados na seção da Técnica Anterior do presente pedido de patente. Para o propósito da presente invenção a maior parte dos compostos foi não obstante sintetizada e suas preparações são descritas abaixo.
Geral
[0041] Espectros de 1H RMN foram registrados em temperatura ambi-ente com um espectrômetro de Avance 300 (Bruker). Os compostos foram analisados através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) usando um Sistema de Autopurificação de Waters equipado com uma bomba 2525 de Waters, um detector de arranjo de fotodiodo de Waters 2696, e uma coluna de XTerra (Part. No. 186000482, 5 μm, C18, 4,5 x 50 mm).
[0042] O método de HPLC usado foi um gradiente de 5 % de solvente B para 100 % em 7 min. Solvente A foi H2O com 0,05 % de TFA e solvente B foi CH3CN com 0,05 % de TFA (Método A).
[0043] Pontos de fundição foram medidos com um aparelho de ponto de fundição de Büchi B-545 e não foram corrigidos. Para isolar os produtos de reação o solvente foi removido por evaporação usando um evaporador rotatório a vácuo, a temperatura de banho de água não excedendo a 40°C.
Preparação do Composto 6, Composto 7, Composto 8 E Composto 9 2-lsociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098.
[0044] Ao isocianoacetato de metila agitado e esfriado (0°C) (96 % tipo técnico, 5,0 g, 47,8 mmols) foi lentamente adicionada em 0,75 h pirrolidi-na (6,5 ml, 78 mmols). A mistura foi agitada por 1,5 h com esfriamento continuando e depois concentrada. O óleo resultante foi co-evaporado duas vezes de CH2Cl2:hexano para remover pirrolidina residual. 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 foi obtida como um sólido amarelo (6,85 g, 98 % de rendimento) e usado na próxima etapa sem purificação.
Figure img0022
PM: 138,17; Rendimento: 98 %; sólido amarelo; Pf (°C) = 73,9.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,81-2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,35-3,45 (m, 2H, -NCH2), 3,50-3,60 (m, 2H, -NCH2), 4,23 (s, 2H, CH2CO).
trans-(4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzo[ó][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il) metanona BLE 04100
[0045] A uma solução de hidróxido de potássio agitada e esfriada (0°C) (0,43 mg, 7,60 mmols) em MeOH (6,5 ml) foram sucessivamente adicionados 1,4-benzodioxan-6-carboxaldeído (1,31 g, 7,96 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmols). A solução foi agitada 3 h a 0°C e depois concentrada. O resíduo foi dividido entre EtO-Ac (100 ml) e água. A camada orgânica foi combinada com 2 extratos de EtOAc adicionais (2 x 100 ml), lavada com salmoura, secada em MgSC>4, filtrada e evaporada. Concentração rende um produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (EtOAc) para render, após evaporação e secagem, para trans-4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il) (pirrolidin-l-il)metanona BLE 04100 como um óleo incolor (1,76 g, 89 % de rendimento).
Figure img0023
PM: 440,49; Rendimento: 89 %; óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75-2,10 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,59 (m, 6H, 3xCH2N), 3,85-4,00 (m, 1H, CHN), 4,26 (s, 4H, CH2O), 4,59 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz, CH-O), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH), 7,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N).
trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074.
[0046] A uma solução de hidróxido de potássio agitada e esfriada (0°C) (0,37 g, 6,57 mmols) em metanol (30 ml) foi adicionada uma mistura de 4-metóxi-benzaldeído (0,88 ml, 7,23 mmols) e 2-isociano-1 -(pirrolidin-1 -il) etanona BLE 04098 (1,0 g, 6,57 mmols). A solução foi agitada 4 h com esfriamento continuando e depois concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi combinada com extratos de acetato de etila adicionais, lavada com cloreto de sódio aquoso e secada em MgSO4. Concentração forneceu um produto bruto como um sólido vítreo. Cromatografia instantânea em sílica (acetato de etila) rendeu trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 como um sólido amarelo-pálido (1,2 g, 90,5 %).
Figure img0024
PM: 274,32; Rendimento: 90,5 %; sólido amarelo-pálido; Pf (°C): 91,2. Rf. 0,30 (EtOAc).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,75-2,08 (m, 4H, 2xCH2), 3,40-3,58 (m, 3H, CH2N), 3,52 (s, 3H, CH30), 3,88-3,98 (m, 1H, CH2N), 4,59 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 2,2 Hz, CH-N), 6,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH-O), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH=N), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH). MS-ESI m/z (% rel. Int.): 275,1 ([MH]+, 10), 247,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 280 nm, SLA 07074 TA = 5,2 min, área de pico 92 %.
Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)-1 -(pirrolidin-1-il) propan-1-ona SLA 07078.
[0047] A uma solução agitada de trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil) oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 (1,61 g, 5,93 mmols) em metanol (13 ml) foi adicionado ácido clorídrico (1 mL). Após aquecer a 50°C por 3h a reação da mistura foi concentrada e o óleo amarelo resultante foi co-evaporado duas vezes com acetato de etila antes de solidificar-se. Trituração (acetato de etila) e secagem forneceram Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona SLA 07078 como um sólido branco (1,64 g, 93 %).
Figure img0025
PM: 300,78; Rendimento: 93 %; Sólido branco; Pf (°C): 177,0.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,32-1,50 (m, 1H, CH2), 1,50-1,88 (m, 3H, CH2), 2,15-2,28 (m, 1H, CH2N), 3,15-3,42 (m, 4H, 2xCH2N), 3,79 (s, 3H, CH3O), 4,06 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CHO), 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 55,9, 59,6, 73,9, 115,0 (2xC), 128,9 (2xC), 132,5, 161,7, 166,4.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-(2.3-DIIDROBENZO[B][1.41]DIOXIN-6-IL)-3-HIDRÓXI-1-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-1 -ONA COMPOSTO 12
[0048] A uma solução agitada de trans- 4,5-diidro-5-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona BLE 04100 (1,74 g, 5,77 mmols) em metanol (15 ml) foi adicionado ácido clorídrico (1 ml_). Após aquecer a 50°C por 3h a reação de mistura foi concentrada e o óleo amarelo resultante foi co-evaporado duas vezes com acetato de etila antes de solidificar-se. Trituração (acetato de etila) e secagem forneceram Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iI)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 12 como um sólido branco (1,85 g, 95 %).
Figure img0026
PM: 328,79; Rendimento: 95,0 %; Sólido Branco; Pf (°C): 176,2.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,42-1,58 (m, 1H, CH2), 1,58-1,70 (m, 1H, CH2), 1,70-1,88 (m, 2H, CH2), 3,20-3,45(m, 4H, N-CH2), 4,06 (d, 1H, J = 9,1 Hz, CH-N), 4,25 (s, 2H, CH2), 4,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-O), 4,89 (s, 2H, CH2), 6,82-6,95 (m, 3H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,6, 59,5, 65,7, 73,6, 116,4, 118,3, 120,3, 133,7, 145,1, 145,6, 166,4.
DL-TREO-2-AMINO-1-(2.3-DIIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL-3-(PIRROLIDIN-1-ILPROPAN-1-OL COMPOSTO 6.
[0049] A uma suspensão agitada de trans-(4,5-diidro-5-(4-metoxifenil)oxazol-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona SLA 07074 (1,79 g, 5,44 mmols) em THF (220 ml) foi lentamente adicionado a 0°C, em duas porções, LiAlH4 (1,28 g, 33,7 mmols). A mistura foi agitada em TA por 3,5 h e extinta por uma adição lenta de água a 0°C (350 ml). A suspensão branca foi concentrada para remover THF e levada de volta em uma mistura de CH2CI2 (300 ml) e 1 N HCI aquoso (50 ml). A camada aquosa foi basificada em pH = 10-11 mediante adição lenta de 1 N NaOH aquoso. A camada orgânica foi removida; dois mais extratos foram combinados e secados em MgSC>4, filtrados e evaporados. Concentração rendeu um produto bruto como um óleo amarelo. Este material foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 20 % = 94:5:1) para conduzir para DL-treo-2-amino-1 -(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ol Composto 6 (0,705 g, 46,5 % de rendimento) como uma goma quase incolor.
Figure img0027
PM: 278,35; Rendimento: 46,5 %; Goma Incolor.
Rf. 0,20 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 20 % = 94:5:1).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,70-1,85 (m, 4H, 2xCH2), 2,40-2,70 (m, 6H, 3xCH2N -), 3,05-3,15 (m, 1H, CH-N), 4,25 (s, 4H, CH2O), 4,55 (d, 1H, J = 2,2 Hz, CH-O), 5,30 (s, 1H, - OH), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH).
N-(DL-TREO-1-(2.3-DIIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL-1-HIDRÓXI-3-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)DECANAMIDA COMPOSTO 7.
[0050] A uma solução agitada de DL-treo-2-amino-1-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Composto 12 (0,186 g, 0,67 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foram adicionados, em ordem, N-hidroxissuccinimida (0,081 g, 0,70 mmol) em 2 ml de CH2CI2, trietilamina (112 μΙ, 0,80 mmol) e cloreto de decanoíla (125 μΙ, 0,60 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em TA e depois dividida entre CH2CI2 e 1 N hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi secada em MgS04, filtrada e evaporada e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2:MeOH = 95:5). Uma N-(DL-treo-1-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iI)-1 -hidróxi-3-(pirrolidin-1 -il)propan-2-il)palmitamida sólida branca Composto 7 foi obtida (126 mg, 43,5 % de rendimento).
Figure img0028
PM: 516,76; Rendimento: 43,5 %; Sólido Branco; Pf (°C): 84,6.
Rf. 0,40 (MeOH:CH2Cl2 = 10:90).
1H-RMN (CDCI3, δ): 0,88 (t, 3H, J= 6,7 Hz, CH3), 1,12-1,39 (m, 12 H), 1,40-1,60 (m, 2H, CH2), 1,72-1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,10 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 2,55-2,90 (m, 6H), 4,134,30 (m, 1H, CH-N), 4,24 (s, 4H, CH2N), 4,91 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH-O), 5,90 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 6,75-6,88 (m, 3H, ArH), OH não visto.
13C-RMN (CDCI3, δ): 14,1, 22,7, 23,6 (2xC), 25,6, 29,1, 29,3, 31,9, 36,8, 52,3, 55,1 (2xC), 57,7, 64,3 (2xC), 75,2, 77,2, 115,0, 117,0, 118,9, 134,4, 142,8, 143,4, 173,5, 174,8.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 433,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 280 nm, Composto 7, ΤΑ = 5,2 min, área de pico 96,2 %.
N-(DL-TREO-1-(2.3-DIIDROBENZO[b][1.4]DIOXIN-6-IL-1-HIDRÓXI-3-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)PALMITAMIDA COMPOSTO 8.
[0051] A uma solução agitada de DL-treo-2-amino-1-(2,3-diidrobenzo[ò][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Composto 12 (0,158 g, 0,57 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foram adicionados, em ordem, N-hidroxissuccinimida (0,068 g, 0,59 mmol) em 2 ml de CH2CI2, trietilamina (95 μl, 0,68 mmol) e cloreto de palmitoíla (155 μΙ, 0,511 mmol) em 3 ml de CH2CI2. A mistura foi agitada durante a noite em TA e depois dividida entre CH2CI2 e 1 N hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi purificada através de cromatografia de coluna em sílica usando como eluente CH2CI2:MeOH = 95:5. Uma N-(DL-treo-1-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-hidróxi-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)palmitamida sólida branca Composto 8 foi obtida (148 mg, 50,4 % de rendimento).
Figure img0029
516,7; Rendimento: 50,4 %; Sólido Branco; Pf (°C): 66,4, Rf. 0,50 (MeOH:CH2CI2 = 10:90).
1H-RMN (CDCI3, δ): 0,88 (t, 3H, J= 6,7 Hz, CH3), 1,15-1,35 (m, 24 H), 1,45-1,58 (m, 2H, CH2), 1,75-1,90 (m, 4H, 2xCH2), 2,10 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 2,61 (s, 1H, OH), 2,52-2,72 (m, 4H), 2,72-2,92 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H, CH-N), 4,24 (s, 4H, CH2N), 4,92 (d, 1H, J= 3,3 Hz, CH-O), 6,08 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 6,75-6,90 (m, 3H, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 517,2 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 280 nm, Composto 8 ΤΑ = 6,60 min, área de pico 97,2 %.
DL-TREO-2-AMINO-1-(4-METOXIFENIL)-3-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-1-OL COMPOSTO 9.
[0052] A uma suspensão agitada de DL-treo-[5-(4-metóxi-fenil)-4,5-diidro-oxazol-4-il]-pirrolidin-1-il-metanona SLA 07078 (1,61 g, 5,35 mmols) em tetraidrofurano (200 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi lentamente adicionado, em duas porções, hidreto de alumínio de lítio (1,22 g, 32,12 mmols) a 0°C. A reação de mistura foi agitada em TA por 17 h, e depois extinta por uma adição lenta, a gotas, de água (50 ml). A suspensão branca foi depois concentrada para remover THF e levada de volta em uma mistura de 300 ml de CH2CI2 e 1 N ácido clorídrico aquoso (50 ml). A camada aquosa foi basifi-cada em pH = 10 -11 mediante uma adição lenta de 1 N hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi removida, combinada com extratos de CH2CI2 adicionais (4 x 200 ml) e secada em MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 94:05:01). Após evaporação e secagem, DL-treo-2-amino-1-(4-metoxifenil)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol Composto 9 foi obtido (0, 62 g, 46 %) como um sólido amarelo-pálido.
Figure img0030
Composto 9
PM: 250,34; Rendimento: 46 %; Sólido Amarelo-pálido; Pf (°C): 77,7, Rf 0,35 (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 94:05:01).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,65-1,87 (s, 4H, 2xCH2), 2,40-2,90 (m, 9H, CH2N, NH2 & OH), 3,11-3,17 (m, 1H, CH-N), 3,81 (s, 3H, CH3O), 4,61 (d, 1H, J = 3,8 Hz, CH-O), 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ): 23,6 (2xC), 54,5, 54,7 (2xC), 55,3, 60,1, 75,9, 113,6, 127,4, 134,4, 158,8.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 251,1 ([MH]+, 100).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2, 4 E 5. (S)-3-hidróxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08010B.
[0053] A uma solução agitada de Z-L-Ser-OH (6,00 g, 25,08 mmols) em 32 ml de THF anidro a 0°C sob nitrogênio foi adicionado a gotas 1 M brometo fenilmagnésio em THF (32 ml, 200 mmols). A mistura foi agitada 15 h em TA sob nitrogênio. Uma solução de 2 M HCI (100 ml) foi lentamente adicionada a 0°C e a mistura foi dividida entre acetato de etila (750 ml) e água acídica. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), 1 N bicarbonato de sódio aquoso (2 x 20 ml), salmoura (2 x 20 ml) e secada em MgSO4. Após remover acetato de etila mediante evaporação a 30-35°C, o produto bruto (4,50 g, 60 % de rendimento) foi cristalizado em uma mistura de acetato de etila:hexano = 25 mL:20 ml para dar (S)-3-hidróxi-1-oxo-1 -fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08010B como um sólido branco (1,40 g, 20 % de rendimento).
Figure img0031
PM: 299,32; Rendimento: 20 %; Sólido Branco; Pf (°C): 106,5.
Rf 0,75 (CH2CI2:MeOH = 9:1).
1H-RMN (CDCI3, δ): 2,78 (s, 1H, OH), 3,85-3,93 (m, 1H, CH20), 4,004,09 (m, 1H, CH2O), 5,14 (s, 2H, ArCH2O), 5,40 (t, 1H, J= 3,3 Hz, CH), 6,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz, NH), 7,35 (s, 5H, ArH), 7,49 (t, 2H, J = 7,60 Hz, ArH), 7,62 (t, 1H, J = 7,1 Hz, ArH), 8,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ): 58,3, 64,6, 67,3, 128,1, 128,3, 128,6, 128,7,
129,0, 134,1, 136,0, 156,6, 196,6.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 300,1 ([MH]+, 5), 256,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, TTA 08010B TA = 5,40 min, área de pico 98,5 %.
[□]22d = - 5,8 (c = 1,00, MeOH).
L-treo-1.3-diidróxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08012.
[0054] A uma solução agitada de (S)-3-hidróxi-1-oxo-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08010B (1,40 g, 4,70 mmols) em 28 ml de THF anidro a -78°C sob nitrogênio foi adicionado lentamente a gotas 1 M DIBAL-H em hexano (18,8 ml, 18,80 mmols). A mistura foi agitada 2 h a -78°C depois 1,5 h em TA. Uma solução de 2 M HCI (35 ml) foi lentamente adicionada a -20°C e a mistura foi dividida entre acetato de etila (750 ml) e água ací-dica. A fase orgânica foi lavada com água (2x20 ml), salmoura (2x20 ml) e secada em MgS04. Após remover acetato de etila por evaporação a 30-35°C, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2:MeOH = 98:2 a 97:3) para dar L-treo-1,3-diidróxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08012 como um sólido branco (1,10 g, 78 % de rendimento).
Figure img0032
PM: 301,34; Rendimento: 78 %; Sólido Branco; Pf (°C): 102,5.
Rf 0,30 (CH2CI2:MeOH = 95/5).
1H-RMN (CDCI3, δ): 3,08 (t, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 3,59 (d, 1H, J = 3,1 Hz, OH), 3,64-3,78 (m, 2H, CH2O), 3,80-3,89 (m, 1H, CH), 4,95 (s, 2H, ArCH2O), 5,57 (d, 1H, J= 8,3 Hz, NH), 7,17-7,38 (m, 10H, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ): 57,5, 63,6, 66,9, 73,8, 126,0, 127,8, 127,9,
128,1, 128,5, 128,6, 136,2, 141,0, 156,9.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 302,0 ([MH]+, 5); 132,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, TTA 08012 TA = 5,00 min, área de pico 99,5 %.
[□]22d = + 39,4 (c = 1,00, MeOH).
CLORIDRATO DE L-TREO-1-HIDRÓXI-3-MORFOLINO-1-FENILPROPAN-2-ILCARBAMATO DE BENZILA COMPOSTO 1.
[0055] A uma solução agitada de L-treo-1,3-diidróxi-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila TTA 08012 (1,00 g, 3,30 mmols) em 13 ml de piridina a -10°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila a gotas (0,27 ml, 3,50 mmols). A mistura foi agitada 6 h a 20°C sob nitrogênio. Piridina foi removida por evaporação a 30-35°C e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (250 ml) e 0,1 N HCI (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em MgSO4 e evaporada para dar após secar L-treo-1-hidróxi-3-metanossulfonil-1-fenilpropan-2-ilcarbamato TTA 08014 (1,25 g, 65 % de rendimento).
[0056] A uma solução agitada de L-treo-1-hidróxi-3-metanossulfonil-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila bruto TTA 08014 (1,25 g, 3,30 mmols) em 6 ml de DMF em TA foi adicionada morfolina (1,2 ml, 13,20 mmols). A mistura foi agitada 15 h a 50°C sob nitrogênio. DMF foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (250 ml) e 1 N bicarbonato de sódio aquoso (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secada em MgS04. Após evaporação o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2:MeOH = 98:2 a 97:3) para dar para L-treo-1-hidróxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila como um óleo (380 mg, 31 % de rendimento). O sal de Cloridrato foi obtido de 100 mg da base livre em dietiléter a 0°C usando uma solução a 0,3 M HCI em dietiléter. O precipitado foi filtrado e secado para dar Cloridrato de L-treo-1-hidróxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila Composto 1 como um sólido branco (70 mg, 65 % de rendimento).
Figure img0033
PM: 406,90; Rendimento: 20 %; Sólido Branco; Pf (°C): 144,5.
Rf 0,40 (CH2CI2:MeOH = 95:5).
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,14-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,70-4,07 (m, 4H, CH2O), 4,30-4,33 (m, 1H, CH), 4,90-5,06 (m, 3H, CH, ArCH2O), 7,20-7,43 (m, 10H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 51,2, 51,8, 53,2, 59,3, 63,2, 66,3, 72,5, 125,8,
127,2, 127,3, 127,5, 127,8, 127,9.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 371,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 1 ΤΑ = 4,40 min, área de pico 96,5 %.
[□]22d = +13,9 (c = 1,00, MeOH).
DIIDROCLORETO DE L-rREO-2-AMINO-3-MORFOLINO-1-FENILPROPAN-1-OL COMPOSTO 2.
[0057] A uma solução agitada de L-freo-1-hidróxi-3-morfolino-1-fenilpropan-2-ilcarbamato de benzila Composto 1 (0,26 g, 0,70 mmol) em 20 ml de MeOH em TA foram adicionados 10 % de Pd-C (140 mg). A mistura foi saturada com hidrogênio e agitada por 24 h em TA sob atmosfera de hidrogênio (balão). O catalisador de 10 % de Pd-C foi removido através de filtração em celite e a solução foi evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2:Me0H:NH40H = 79:20:1 a 75:20:5) para dar L-freo-2-amino-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol como um óleo (100 mg, 60 % de rendimento). O sal de Cloridrato foi obtido de 83 mg da base livre em dietiléter a 0°C usando 0,3 M HCI em dietiléter. Após precipitação em dietiléter, filtração e secagem diidrocloreto de L-freo-2-amino-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol Composto 2 foi obtido como um sólido branco (80 mg, 74 % de rendimento).
Figure img0034
PM: 309,23; Rendimento: 44,0 %; Sólido Branco; Pf (°C): 166,4-170,9.
Rf :0,20 (CH2CI2:MeOH = 9:1).
1H-RMN (CD3OD, δ): 3,30-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,92-4,05 (m, 4H, CH2O), 4,05-4,16 (m, 1H, CH), 4,85-4,98 (m, 1H, CH), 7,35-7,60 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 53,1, 54,9, 58,5, 64,8, 72,6, 127,2, 128,0,
130,2, 140,3.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 237,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 2 TA = 0,90 min, área de pico 98,0 %.
[□]22d = +10,8 (c = 1,00, MeOH), base livre: [D]22d = -6,1 (c = 0,25, CHCI3).
PREPARAÇÃO DE DIIDROCLORETO D-TREO-2-AMINO-3-MORFOLINO-1-FENILPROPAN-1-OL COMPOSTO 4. 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (R)-metila EBE 06044B.
[0058] À solução de 2,3-dibromopropionato de metila (25 ml, 198 mmols) em tolueno a 5°C foi adicionada trietilamina (55 ml, 0,39 mmol) em tolueno (100 ml). Após agitar por 5 min foi adicionada a gotas (S)-(1 )-fenetilamina (25 ml, 198 mmols) em tolueno (100 ml). A suspensão foi reflu-xada por 3 h e deixada esfriar, filtrada e os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado através de cromato-grafia de coluna (950 g de sílica-gel) com um gradiente de 0-20 % de EtOAc em cicloexano para render 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (S)-metila EBE 06044A como um óleo amarelo (17,31 g, 43 % de rendimento) e 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (R)-metila EBE 06044B como um óleo amarelo (15,14 g, 37 % de rendimento).
Figure img0035
PM: 205,3; Rendimento EBE 06044B: 37 %; Óleo Amarelo. Rendimento: EBE 06044A: 43 %, Óleo Amarelo.
Rf. EBE 06044A = 0,5; Rf. EBE 06044B = 0,35 (EtOAc:cicloexano = 25:75).
1H-RMN (CDCI3, δ) EBE 06044A: 1,47 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,60 (d, 1H, J = 6,4 Hz, CH), 2,13 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 2,21 (dd, 1H, J=3,2 Hz, J = 6,4Hz), 2,54 (q, 1H, J= 6,6 Hz), 3,75 (s, 3H, OCH3) 7,23-7,40 (m, 5H, ArH).
1H-RMN (CDCI3, δ) EBE 06044B: 1,46 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,79 (d, 1H, J = 6,6 Hz, CH), 2,08 (d, 1H, J = 3,11 Hz, 6,6 Hz), 2,34 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 1,0 Hz), 2,56 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,67 (s, 3H, OCH3) 7,24-7,36 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ) EBE 06044B: 23,5, 35,0, 36,9, 52,2, 69,8, 126,5, 127,2, 128,5, 143,6, 171,1.
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, EBE 06044B TA = 6,11 min, área de pico 92,9 %.
((R)-1-((S)-1-Feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046.
[0059] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com THF anidro (100 ml_) e LiAIH4 (2,77 g, 73,1 mmols). Enquanto a suspensão é agitada a 0°C, uma solução de 1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carboxilato de (S)-metila EBE 06044B (10,0 g, 48,7 mmols) em THF (50 ml) foi adicionada por 20 min a gotas. O funil de vertedura foi lavado com THF (2x3 ml) e deixado reagir 20 min a 0°C. Mantendo a mistura de reação a 0°C, uma solução de KOH (10 %, 20 ml) foi adicionada a gotas por 20 min (precaução: a reação é exotérmica). A mistura foi agitada por 0,5 h a 25°C e o precipitado branco removido por filtração através de um bloco de celite que foi lavado com éter dietílico (30 ml). Os filtrados orgânicos combinados foram lavados com NaH2PO4 e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3 χ 30 ml). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada para dar ((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046 como um sólido branco (10,4 g, 90 % de rendimento).
Figure img0036
PM: 177,2; Rendimento: 90 %; Sólido Branco; Pf (°C): 37,7.
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,43 (d, 3H, J= 6,6 Hz, CH3), 1,49 (d, 1H, J= 6,5 Hz, CH), 1,65-1,71 (m, 1H, CH), 1,92 (d, 1H, J= 3,5 Hz, NCH), 2,26 (s, 1H, OH), 2,53 (q, 1H, J = 6,6 Hz, NCH), 3,32-3,37 (m, 1H, OCH2), 3,56 (m, 1H, OCH2), 7,23-7,35 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ): 22,9, 31,4, 39,3, 62,5, 69,4, 126,6, 127,3, 128,6, 144,5.
(R)-1-((S)-1-Feniletil)aziridina-2-carbaldeído ΕΒΕ 06048
[0060] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 ml foi equipado com um termômetro de temperatura baixa e dois (2) funis de vertedura iguais. Um destes foi conectado a uma tubulação de nitrogênio e carregado com uma solução de ((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06046 (7,0 g, 39,5 mmols) em CH2CI2 (75 ml), o outro foi carregado com uma solução de DMSO (9,25 g, 118,5 mmols) em CH2CI2 (11 ml). A uma solução de cloreto de oxalila (7,5 g, 59,3 mmols) em CH2CI2 (90 ml) sob N2 a -78°C, a solução de DMSO foi adicionada a gotas durante 20 min e agitada por 20 min. EBE 06046 (7,0 g, 39,5 mmols) em CH2CI2 (75 ml) foi adicionado por 50 min a gotas. Depois o funil de vertedura foi carregado com DIEA (42,6 ml, 237 mmols) em CH2CI2 (10 ml) e a mistura de reação foi agitada por 30 min a -45°C. A solução de DIEA foi adicionada por 5 min com a mistura de reação a -78°C e a reação foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com H2O (3 × 50 ml), secada em MgS04, filtrada, evaporada. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica com um gradiente de 0-20 % [v/v] EtOAc em ciclo-exano para dar (R)-1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeído EBE 06048 como um óleo amarelo (5,59 g, 81 % de rendimento).
Figure img0037
EBE 06048
PM: 175,2; Rendimento: 81 %; Óleo Amarelo.
Rf. EBE 06048: 0,3 (EtOAc:cicloexano = 20:80).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,47 (d, 3H, J= 6,6 Hz, CH3), 1,94 (d, 1H, J= 6,7 Hz, NCH2), 2,08 (dt, J = 2,9 Hz, J = 6,4 Hz, NCH), 2,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz, NCH2), 2,61 (q, 1H, J = 6,6 Hz, NCH), 7,20-7,38 (m, 5H, ArH), 8,92 (d, 1H, J = 6,2 Hz).
13C-RMN (CDCI3, δ): 22,7, 32,1, 43,2, 68,1, 125,5, 126,5, 127,6, 142,4, 198,7.
(R)-Fenil((R)-1 -((S)-1 -feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066.
[0061] A uma solução de bromobenzeno (4,93 g, 31,4 mmols) em THF 125 ml sob nitrogênio a -78° foi adicionado t-BuLi (1,7 M em pentano, 50 ml). A mistura foi agitada por 0,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para -78°C e uma solução de (R)-1-((S)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeído EBE 06048 (2,5 g, 14,3 mmols) em THF (16,7 ml) a -78°C foi adicionada a gotas. A mistura de reação foi tratada com H2O (20 ml), a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtradas e concentradas a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-20 % [v/v] EtOAc em cicloexano para dar (R)-fenil((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066 (3,13 g, 86 % de rendimento).
Figure img0038
PM: 253,3; Rendimento: 86 %.
Rf. = 0,3 (EtOAc:cicloexano = 20:80).
1H-RMN (CDCI3, δ): 1,47 (d, 3H, J= 6,6 Hz, CH3), 1,57 (d, 1H, J= 6,5 Hz, CH), 1,79 (dt, 1H, J = 3,5 Hz, J = 8,7 Hz, CH), 2,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz, OCH), 2,35 (bs, 1H, OH), 2,53 (q, 1H, J = 6,5 Hz, CH), 4,23 (d, 1H, J = 5,7Hz, OCH), 7,07-7,13 (m, 2H, ArH), 7,16-7,20 (m, 3H, ArH), 7,24-7,34 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CDCI3, δ): 22,4, 32,0, 44,6, 69,4, 74,1, 125,8(2xC), 126,9 (2xC), 127,3, 127,6, 128,2 (2xC), 128,7 (2xC), 142,0, 144,2.
[□]22d = _71 53 (c = 0,59, CHCI3).
DIIDROCLORETO DE D-TREO-2-((S)-1-FENILETILAMINO)-3-MORFOLINO-1-FENILPROPAN-1-OL COMPOSTO 5
[0062] A uma solução de (R)-fenil((R)-1-((S)-1-feniletil)aziridin-2-il)metanol EBE 06066 (1,5 g, 5,92 mmols) em CH3CN (19 ml) em TA foi adicionado iodotrimetilsilano (3,55 g, 17,8 mmols). A solução foi agitada por 2 h e morfolina (1,032 g, 11,84 mmols) foi adicionada. Após 2 h em refluxo, a mistura de reação foi tratada com HCI (1 M) para alcançar pH = 1 e agitada por 10 min. Após uma adição lenta de NaHCO3 para alcançar pH = 9, o produto foi extraído com EtOAc, secado em Na2SO4, filtrado para dar após evaporação um óleo marrom bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-20 % [v/v] MeOH em EtOAc para dar para D-treo-2-((S)-1 -feniletilamino)-3-morfolino-1 -fenilpropan-1 -ol EBE 06068A (0,831 g, 42 %) como um sólido marrom-pálido. A uma solução de D-treo-2-((S)-1 -feniletilamino)-3-morfolino-1 -fenilpropan-1 -ol EBE 06068A (0,100 g, 0,294 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionada uma solução de HCI (0,8 M, 0,816 ml) em EtOH. Evaporação dos voláteis rendeu o diidrocloreto de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol Composto 5 como sólido branco (0,125 g, 100 %).
Figure img0039
PM: 412,37; Rendimento: 42 %; Sólido Branco; Pf (°C): 157,2 (dec).
Rf 0,3 (MeOH:EtOAc = 20:80) EBE 06068A.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz, NCH2), 1,71 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 3,45 (m, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2), 3,62 (q, 2H, J = 7,1 Hz, N-CH2), 3,97 (t, 4H, J = 4,5 Hz, OCH2), 4,06 (m, 1H, CH-N), 4,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz, CH-N), 5,21 (d, 1H, J= 5,1 Hz, CH-O), 7,44-7,56 (m, 10H, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 341,1 ([MH]+, 20).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,4, 54,5 (2xC), 55,5, 55,9, 60,0, 67,0 (2xC), 75,6, 126,3 (2xC), 126,5 (2xC), 127,0, 127,1, 128,1 (2xC), 128,5 (2xC), 142,2, 145,3.
HPLC: Método A, detecção a 254 nm, Composto 5 TA = 4,41 min, área de pico 99 %.
DIIDROCLORETO DE D-TREO-2-AMINO-3-MORFOLINO-1-FENILPROPAN-1-OL COMPOSTO 4.
[0063] A uma solução de D-treo-2-((S)-1-feniletilamino)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol EBE 06068A (0,400 g, 1,17 mmol) em MeOH (6 ml) em TA foi adicionado ácido acético (0,133 ml, 2,35 mmols). O vaso de reação foi fluxado com nitrogênio e Pd(OH)2 (25 % peso, 0,150 g) foi adicionado. A atmosfera de nitrogênio foi trocada por hidrogênio usando três ciclos de vácuo e adição de hidrogênio usando um balão de hidrogênio. Após agitar durante 16 horas sob hidrogênio a mistura de reação foi filtrada através de celite para dar EBE 06070A o sal de acetato de (2R)-amino-3-morfolin-4-il-(1R)-fenil-propan-1-ol (0,279 g, 98 % de rendimento). À solução de EBE 06070A o sal de acetato de (2R)-amino-3-morfolin-4-il-(1R)-fenil-propan-1-ol (0,100 g, 0,338 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionada uma solução de HCI (0,8 M, 0,930 ml) em EtOH. Evaporação dos voláteis rendeu diidrocloreto de D-treo-2-amino-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol Composto 4 (0,104 g, 100 % de rendimento) como um sólido branco-sujo. (Adaptado de Shin, S-H.; Han, E. Y.; Park, C. S.; Lee, W. K.; Ha, H.-J. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 32933301).
Figure img0040
PM: 309,23; Rendimento: 99 %; Sólido branco-sujo; Pf (°C): 183,4. 1H-RMN (CD3OD, δ): 3,30-3,77 (m, 6H, CH2N), 3,92-4,05 (m, 4H, CH2O), 4,05-4,16 (m, 1H, CH), 4,85-4,98 (m, 1H, CH), 7,35-7,60 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 53,2, 58,3, 58,5 (2xC), 64,9 (2xC), 72,6, 128,0 (2xC), 130,2 (2xC), 140,3.
MS-ESI m/z (% rel. int.): 237,1 (100, [MH]+).
HPLC: Isocrático 10 % CH3CN em H2O (pH 10, [NH4OH] = 5 mM), detecção UV 254 nm, Composto 4 ΤΑ = 6,63 min, área de pico 97,3 %.
[□]22d = -10,7 (c = 1,00, MeOH).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 13. COMPOSTO 14. COMPOSTO 15. COMPOSTO 16 E COMPOSTO 17 Método B:
[0064] A uma solução de hidróxido de potássio agitada e esfriada (0°C) (380 mg, 5,80 mmols) em MeOH (5 ml) foram sucessivamente adicionados aldeído (5,80 mmols) e 2-isociano-1-(pirrolidin-1-il)etanona BLE 04098 (0,8 g, 5,8 mmols). A solução foi agitada 3 h a 0°C e depois concentrada. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 (100 ml) e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgS04, filtrada e evaporada. Concentração rende a um produto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (cicloexano:EtOAc = 70/30 a 0:100) para render, após evaporação e secagem, uma oxazolina como intermediário. A uma solução agitada de oxazolina em metanol (15 ml) foi adicionado ácido clorídrico (1 ml, 12 mmols). Após aquecer a 60°C por 2 h, a reação de mistura foi depois concentrada e o óleo amarelo resultante foi co-evaporado duas vezes com MeOH antes de solidificar-se. Trituração em EtOAc:MeOH = 10/1 seguido por filtração deu o composto do título como um sólido branco.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-HIDRÓXI-3-(4-METOXIFENIL)-1-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-1-ONA COMPOSTO 13.
[0065] O composto foi preparado de acordo com o método B com 4-metoxibenzaldeído (811 mg, 5,80 mmols). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 13 foi obtido como um sólido branco (468 mg, 30 % de rendimento).
Figure img0041
PM: 300,78; Rendimento: 30,0 %; Sólido Branco; Pf (°C):176,6.
Rf 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15) base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,37-1,78 (m, 4H, 2xCH2), 2,17-2,25 (m, 1H, CH2N), 3,15-3,26 (m, 2H, CH2N), 3,34-3,40 (m, 2H, CH2N), 3,79 (s, 3H, CH3O), 4,06 (d, 1H, J= 9,3 Hz, CH-N), 4,80 (d, 1H, J= 9,3 Hz, CH-O), 6,94 (m, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 55,9, 59,6, 73,8, 115,0, 128,9, 132,5, 161,7, 166,4.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 265,1 ([MH]+, 10), 247,1 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 13 TA = 3,70 min, área de pico 99,00 %.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-(4-CLOROFENIL)-3-HIDRÓXI-1 -(PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-1 -ONA COMPOSTO 14.
[0066] O composto foi preparado de acordo com o método B com 4-clorobenzaldeído (837 mg, 5,80 mmols). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-(4-clorofenil)-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona Composto 14 foi obtido como um sólido branco (483 mg, 33 % de rendimento).
Figure img0042
PM: 321,24; Rendimento: 33,0 %; Sólido Branco; Pf (°C): 190,1.
Rf 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15), base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,41-1,78 (m, 4H, 2xCH2), 2,24-2,32 (m, 1H, CH2N), 3,16-3,28 (m, 2H, CH2N), 3,34-3,40 (m, 1H, CH2N), 4,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz, CH-N), 4,85-4,88 (m, 1H, CH-O), 7,42 (s, 4H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,8, 26,6, 47,2, 47,6, 59,2, 73,5, 129,4, 129,8, 135,8, 139,6, 166,1.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 269,1/271,1 ([MH]+, 50/20), 251,1/253,1 (100/30).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 14 TA = 4,00 min, área de pico 99,00 %.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-(3.4-DICLOROFENIL)-3-HIDRÓXI-1 -(PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-1 -ONA COMPOSTO 15.
[0067] O composto foi preparado de acordo com o método B com 3,4-diclorobenzaldeído (809 mg, 4,60 mmol). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)-3-hidróxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 15 foi obtido como um sólido branco (522 mg, 31 % de rendimento).
Figure img0043
PM: 355,69; Rendimento: 31,0 %; Sólido Branco; Pf (°C): 186,3.
Rf 0,15 (EtOAc:MeOH = 85:15), base livre.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,46-1,82 (m, 4H, 2xCH2), 2,32-2,40 (m, 1H, CH2N), 3,20-3,27 (m, 1H, CH2N), 3,34-3,43 (m, 2H, CH2N), 4,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz, CH-N), 4,87-4,90 (m, 1H, CH-O), 7,38 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz, ArH), 7,57-7,59 (m, 2H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,9, 26,7, 47,3, 47,8, 59,0, 72,8, 127,5, 129,8, 131,9, 133,6, 133,7, 141,6, 166,0.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 303,1/305,0 ([MH]+, 65/45), 111,0 (100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 15 TA = 4,20 min, área de pico 99,00 %.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-HIDRÓXI-3-FENIL-1-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-1-ONA COMPOSTO 16.
[0068] O composto foi preparado de acordo com o método B com benzaldeído (0,613 g, 5,78 mmols). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-3-fenil-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona Composto 16 foi obtido como um sólido branco (0,225 g, 14 % de rendimento).
Figure img0044
PM: 270,76; Rendimento: 14 %; Sólido Branco; Pf (°C): 184,9.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,30-1,42 (m, 1H, CH2), 1,50-1,60 (m, 1H, CH2), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2), 2,05-2,15 (m, 1H, CH2), 3,12-3,30 (m, 2H, NCH2), 3,30-3,40 (m, 1H, NCH2), 4,09 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,80-4,95 (m, 1H, CH-O), 7,30-7,45 (m, 5H, ArH).
13C-RMN (CD3OD, δ): 24,7, 26,5, 47,2, 47,5, 59,5, 74,2, 127,7, 129,7, 130,0, 140,8, 166,3.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 235,2 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 16 TA = 3,56 min, área de pico 96,4 %.
CLORIDRATO DE DL-TREO-2-AMINO-3-HIDRÓXI-1-(PIRROLIDIN-1-IL)-3-P-TOLILPROPAN-1-ONA COMPOSTO 17.
[0069] O composto foi preparado de acordo com o método B com 4-metil-benzaldeído (0,694 g, 5,78 mmol). Cloridrato de DL-treo-2-amino-3-hidróxi-1 -(pirrolidin-1 -il)-3-p-tolilpropan-1 -ona Composto 17 foi obtido como um sólido branco (0,044 g, 3 % de rendimento).
Figure img0045
PM: 284,78; Rendimento: 3 %; Sólido Branco; Pf (°C): 184,2.
1H-RMN (CD3OD, δ): 1,28-1,40 (m, 1H, CH2), 1,50-1,60 (m, 1H, CH2), 1,60-1,80 (m, 2H, CH2), 2,10-2,22 (m, 1H, CH2), 2,34 (s, 3H,CH3), 3,10-3,25 (m, 2H, NCH2), 3,25 -3,40 (m, 1H, NCH2), 4,07 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-N), 4,80 (d, 1H, J = 9,2 Hz, CH-O), 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,30 (d, 2H, J = 8,0 Hz, ArH)
13C-RMN (CD3OD, δ): 21,2, 24,8, 26,5, 47,2, 47,5, 59,6, 74,1, 127,6, 130,2, 137,7, 140,1, 166,4.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 249,2 ([MH]+, 30).
HPLC: Método A, detecção UV 254 nm, Composto 17 ΤΑ = 3,90 min, área de pico 99,9 %.
[0070] Isômeros e enantiômeros de 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol (PDMP)
Figure img0046
[0071] Mistura de isômeros de DL-eritro e DL-treo
Figure img0047
[0072] Os isômeros e enantiômeros mostrados acima, quando aplicável, de 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1 -propanol (PDMP) estão comercialmente disponíveis de Matreya, LLC, e podem ser preparados de acordo com as referências aplicáveis descritas na seção da técnica anterior do presente pedido de patente. Especificamente, preparação de PDMP é descrita em Inokuchi, J. et al., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. et al., Neuro Protocols, 3(2), 145-55, 1993; Radin, A. et al., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 e US 5916911 que são incorporados aqui por referência. D-treo-PDMP enantiomericamente puro foi relatado por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. et al, [Bioorg. Med. Chem., 6, 14811498, 1998]; Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]; WO 2002012185, que são incorporados aqui por referência. Síntese de L-treo-PDMP enantiomericamente puro é descrita por Mitchell, Scott A., [J. Org. Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]; Miura, T. et al, [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; e JP-A-9-216858, que são incorporados aqui por referência.

Claims (13)

  1. Composição farmacêutica de efeito analgésico, a composição CARACTERIZADA por incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos mostrados pelas fórmulas estruturais abaixo:
    Figure img0048
    ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes.
  2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0049
    ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável deste.
  3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0050
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0051
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0052
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0053
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0054
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0055
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0056
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0057
    ou qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0058
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0059
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por compreender o composto tendo a fórmula:
    Figure img0060
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
WO2006081276A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
EP2923699B1 (en) 2006-05-09 2018-06-20 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
WO2008011487A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008011478A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008011485A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain
WO2008011483A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
US9314466B2 (en) 2007-03-06 2016-04-19 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US20140179925A1 (en) 2009-09-04 2014-06-26 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
US8304447B2 (en) 2007-05-31 2012-11-06 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BRPI0813832A2 (pt) 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
MX2010003603A (es) 2007-10-05 2010-06-02 Genzyme Corp Metodo para el tratamiento de enfermedades de riñon poliquisticas con derivados de ceramida.
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
EP2320886B1 (en) 2008-07-28 2017-06-28 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
US8309593B2 (en) * 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
BR112012001047A2 (pt) 2009-07-17 2019-09-24 Allergan Inc composições compreendendo um inibidor de colinesterase para tratar distúrbios cognitivos
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
BR112012006073A2 (pt) 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.
JP2013505248A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
KR20130010456A (ko) * 2009-11-18 2013-01-28 에프에이비 파마 에스에이에스 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
SI3033327T1 (en) * 2013-08-15 2018-05-31 Allergan, Inc. (-) - (2R, 3S) -2-AMINO-3-HYDROXY-3-PYRIDIN-4-YL-1-PYROLIDIN-1-ILL- PROPAN- 1-ON (L) - (+) TARTRATED SOLE AND METHOD FOR ITS PRODUCTION AND ITS USE
TWI690511B (zh) 2013-09-20 2020-04-11 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑
JP6152816B2 (ja) * 2014-03-26 2017-06-28 ソニー株式会社 半導体デバイス、表示パネル、表示装置、電子装置、および、半導体デバイスの製造方法
DE102015217629A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Tridonic Gmbh & Co Kg PFC-Modul für lückenden Betrieb

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
DE1001261C2 (de) * 1954-08-05 1957-07-04 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
US2918466A (en) * 1955-05-24 1959-12-22 Univ St Johns Antimicrobial chemical compounds derived from alkoxyphenyl glycidic acid
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
SU1063026A1 (ru) 1982-05-19 1990-12-07 Институт биохимии АН ЛитССР N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью
EP0144290A3 (de) * 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
JPS60132935A (ja) 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
JPS61145148A (ja) 1984-12-19 1986-07-02 Sumitomo Seiyaku Kk フエニルセリン誘導体
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
GB8622352D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Zambeleetti Spa Dr L Compounds
JPH02250845A (ja) 1989-03-22 1990-10-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ３―（４―フルオロフェニル）プロピオンアルデヒドの製造方法
EP0522606B1 (en) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
JPH0550499A (ja) 1991-08-27 1993-03-02 Kuwabara Yasunaga 成形型内におけるトリミング方法及び容器
US6696486B1 (en) * 1992-01-22 2004-02-24 Glaxo Group Limited Medical use for atypical β-adrenoceptor agonists
AU676361B2 (en) 1993-08-13 1997-03-06 Seikagaku Corporation Remedy for nervous diseases
EP0734453A1 (en) 1993-12-17 1996-10-02 Dsm N.V. Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
AU698833B2 (en) 1994-06-10 1998-11-12 Seikagaku Corporation 2-acylaminopropanol compound and medical composition
EP0782631A4 (en) * 1994-09-19 1999-03-24 Univ Leland Stanford Junior PLASMODIUM PARASITE TREATMENT
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
FR2732894B1 (fr) 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
JPH08337569A (ja) * 1995-06-15 1996-12-24 Sankyo Co Ltd 鎮痛活性物質
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
WO1997010817A1 (en) * 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP3993908B2 (ja) * 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
DE19601745C1 (de) 1996-01-19 1997-10-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol
EP0848059A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-17 Vetigen Mammalian ICYP (Iodocyanopindolol) receptor and its applications
WO1998033501A1 (en) * 1997-01-31 1998-08-06 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
US6573387B1 (en) * 1997-03-21 2003-06-03 The Scripps Research Institute Synthesis of α,β-substituted amino amides, esters, and acids
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
SE9904197D0 (sv) 1999-11-22 1999-11-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for anion exchange adsorption on matrices carrying mixed mode ligands
US6407064B2 (en) 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
US6380398B2 (en) * 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR20000063913A (ko) 2000-08-10 2000-11-06 하현준 아지리딘으로부터 1,2-디아미노프로판 알코올을 제조하는방법
US20020198240A1 (en) * 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
BR0206400A (pt) 2001-01-10 2005-01-18 Univ Michigan Compostos de amino ceramidas e seus usos em métodos terapêuticos
ES2399323T3 (es) * 2001-07-16 2013-03-27 Genzyme Corporation Síntesis de inhibidores de la UDP-glucosa:N-acilesfingosina glucosiltransferasa
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
AU2002348261A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
JP2006021997A (ja) 2002-07-09 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd ｃｙｓＬＴ１／ｃｙｓＬＴ２両受容体拮抗性呼吸器疾患治療剤
US7309714B2 (en) * 2002-12-04 2007-12-18 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2851462A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 University Of Washington Antibacterial agents
KR101146849B1 (ko) * 2003-12-11 2012-05-16 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도
AU2004308966A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundaton For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
US20070093492A1 (en) * 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US20080221203A1 (en) 2004-08-09 2008-09-11 University Catholique De Louvain Use of Agonists and Antagonists of Beta Adrenoceptors for Treating Arterial Disease
DE102004053409A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten
WO2006081276A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Allergan, Inc. 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
WO2008109286A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
WO2008109285A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders
ES2383384T3 (es) * 2007-03-06 2012-06-20 Allergan, Inc. Un derivado de amidas de ácidos 3-heteroaril-3-hidroxi-2-aminopropiónicos específico para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos cognitivos
BRPI0813832A2 (pt) * 2007-07-17 2015-01-06 Allergan Inc Métodos para tratamento da ansiedade
US8168631B2 (en) 2008-02-05 2012-05-01 Allergan, Inc. 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
WO2009142969A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
EP2477623A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating disorders of gastrointestinal motility
JP2013505248A (ja) * 2009-09-16 2013-02-14 アラーガン インコーポレイテッド 発作性疾患を治療するための組成物及び方法
BR112012006073A2 (pt) * 2009-09-16 2016-05-31 Allergan Inc composições e métodos para tratar espasticidade.

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