JP2017533962A - ウィルス性疾患の治療に有用なイミノ糖類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月5日出願の、米国特許仮出願第62/075,505号の優先権を主張するものであり、上記仮出願は、全体にわたり参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は一般に、イミノ糖類に関し、特に、N−置換デオキシノジリマイシン化合物に関する。
又はその薬学的に許容される塩であり得るが、式中、Rは次のものであってよい:
a)
式中、環の1つ以上のCH基は、任意追加的にNで置換され得る、又は、
b)
式中、X6は、O又はSであり得る
また、W1〜W4のそれぞれは、独立に、H、及び、例えばメチル、エチル、及びプロピルのようなC1〜C3のアルキル基から選択してよく、
R1は、アルキル基、例えばC1〜C20又はC1〜C12のアルキル基であってよく、
X1〜X5のそれぞれは、独立に、H、N3、NO2
NH2、
及び、ヘテロ原子含有環を含む基からなる群から選択してよく、
R2及びR3のそれぞれは、独立に、H、アルキル(例えば、C1〜C4又はC1〜C3のアルキル)又はヒドロキシアルキル(例えば、C1〜C4又はC1〜C3ヒドロキシアルキル)からなる群から選択してよく、R4及びR5はそれぞれ、Hであるか、又はR4及びR5はあわせて=N−OHであり、ただし、X1〜X5のうちの少なくとも1つは
であるか、又はヘテロ原子含有環を含む基であり、あるいは、X1〜X5のそれぞれは、独立に、H、N3、NO2、及びNH2からなる群から選択され、かつX1〜X5のうちの、互いに隣接する2つが、ヘテロ原子含有環を形成する。
であり得る。そのようなRの一部のケースでは、Rの環の1つ以上のCH基は、任意追加的に、Nで置換され得る。しかし、そのようなRの他の一部のケースでは、Rの環のうちのCH基のいずれもNで置換されていない。
であり得る。そのようなケースにおいて、一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり得、かつR4及びR5はそれぞれHであり得る。他の一部の実施形態では、R2は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルのような、C1〜C3のヒドロキシアルキルであり得、かつR3、R4、及びR5のそれぞれは、Hであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、かつR4及びR5はあわせて=N−OHである。
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、X4及びX5は、それぞれ独立に、H及びNO2から選択され得るが、X4及びX5のうちの少なくとも1つは、Hである。
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、X5は、NO2又はHである。
又は、であり得るが、式中、X6は、O又はSであり得る。一部の実施形態では、X6は、Oであり得る。一部の実施形態では、R1は、C6〜C10のアルキルであり得る。上のようなRの場合、R1は、C4〜C12、又はC5〜C11、又はC6〜C10、又はC7〜C9のアルキル基であり得るが、例えば、C8のアルキル基であり得る。
本明細書において用いられる場合、「約」はそれが用いられる文脈次第である程度変動すると当業者により理解されるであろう。その使われる文脈を考慮しても、当業者にとって明確ではない用語の使用があった場合、その「約」という用語は、その特定の用語の最大±10%を意味するであろう。
VEEVは、ベネズエラウマ脳炎ウィルスを意味する。
IVは、静脈内を意味する。
IGは、胃内を意味する。
IPは、腹腔内を意味する。
IMは、筋肉内を意味する。
SQは、皮下を意味する。
PFUは、溶菌班形成単位を意味する。
PBSは、リン酸緩衝生理食塩水を意味する。
UV−5は、以下の式で表される化合物を指す:
以下の特許文献は、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれるが、本開示を理解するのに有用であり得るものである:米国特許第6,545,021号、同第6,809,803号、同第6,689,759号、同第6,465,487号、同第5,622,972号、同第8,450,345号、同第8,426,445号、同第8,748,460号、同第8,975,280号、米国特許出願公開第2011−0065754号、同第2011−0065753号、同第2011−0065752号、PCT国際出願公開第WO1999/040916号、同第WO2014/143999号、同第WO2014/179424号、同第WO2014/179438号、同第WO2015/039010号。これらの文献内にあるいずれかの定義が、本明細書において提供される定義と食い違う場合、本明細書において提供される定義が優先する。
本発明の発明者らは、新規のイミノ糖化合物を開発した。この新規の化合物は、デオキシノジリマイシン誘導体として分類され得るものであるが、少なくとも1つの有用性を、これまで知られているデオキシノジリマイシン誘導体と共通に有し得るものであり、そのような既知のデオキシノジリマイシン誘導体には、NB−DNJとしても知られているN−ブチルデオキシノジリマイシン、UV−1、Zavesca(登録商標)又はMiglustat、又はUV−4としても知られているN−メトキシノニルデオキシノジリマイシンが挙げられる。例えば、一部のデオキシノジリマイシン誘導体は、少なくとも1つのウィルスに対する活性を実際に示してきた。したがって、開発された新規のイミノ糖化合物は、抗ウィルス薬としての有用性を有し得るものである。
デング熱ウィルスは、フラビウィルス科のフラビウィルス属に属し、及びデング熱を引き起こす。デング熱ウィルスは、4つの密接に関連した血清型を含み、それらは通常、デング1、デング2、デング3、及びデング4と呼ばれている。1つの血清型による感染からの回復は、その血清型に対する生涯にわたる免疫を与えるが、他の3つの血清型による感染に対しては、部分的及び一時的な保護を付与するのみである。連続的な感染により、デングショック症候群(DSS)又は出血性デング熱(DHF)を含む、より深刻な疾患のリスクを増加させるという良好な証拠が存在する。DSS/DHFの症例が増加しているため、4種類全てのデング熱ウィルスがその風土病である、南北アメリカ及びアジアで懸念が広がりつつある。数カ国において、DSS/DHFは、その国の子供にとって、入院や死をもたらす原因のトップになっている。2007年、南北アメリカで890,000件を超えるデング熱の症例が報告されたが、そのうちの26,000件がDSS/DHFの症例である。
トガウィルス科には、アルファウィルス属及びルビウィルス属が含まれる。
1つの実施形態は、式IAの化合物であり得る:
又は、その薬学的に許容される塩であり得るが、式中、Rは、
a)
であり、環の1つ以上のCH基は、任意追加的にNで置換されるものであるか;又は
b)
であり、式中、X6は、O又はSであり得る;
また、W1〜W4のそれぞれは、独立に、H及び、例えばメチル、エチル、及びプロピルのようなC1〜C3のアルキル基から選択され得る;
またR1は、例えばC1〜C20又はC1〜C12のアルキル基のようなアルキル基であって、分枝鎖のものであっても、非分枝鎖のものであってもよく;
X1〜X5のそれぞれは、独立にH、N3、NO2、NH2、
及びヘテロ原子含有環を含む基、からなる群から選択され、
なお上式中、R2及びR3のそれぞれは、独立に、H、アルキル(例えば、C1〜C4又はC1〜C3のアルキル)、又はヒドロキシアルキル(例えば、C1〜C4又はC1〜C3のヒドロキシアルキル)からなる群から選択され;R4及びR5はそれぞれHであり、又はR4及びR5は合わせて=N−OHであり、ただし、X1〜X5のうちの少なくとも1つは、
又はヘテロ原子含有環を含む基であり;又は、X1〜X5のそれぞれは、独立に、H、N3、NO2、及びNH2からなる群から選択され、かつX1〜X5のうちの隣り合う2つが、ヘテロ原子含有環を形成する。
であり得る。そのようなRの一部のケースでは、Rの環の1つ以上の環形成CH基は、任意追加的に、Nで置換され得る。そのような化合物の非限定的な例としては、下記の表1中の、化合物0102、0105、0106、0107、0108、0109、0110、0122、及び0123が挙げられる。しかし、そのようなRの別の一部のケースでは、Rの環の環形成CH基のうち、Nで置換されるものは1つも存在しない。そのような化合物の非限定的な例としては、下記の表1中の、化合物0047、0060、0069、0073、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0086、0087、0088、0089、0090、0098、0099、0100、0101、0103、0104、0124、0125、0126、0127、0128、0129、0130、0131、0132、0133、0134、0135、0136、0139、0142、0143、0153、0154、0157、0158、0160、0162、0163、0164、0165、0166、0167、0168、0177、0178、0179、0180、0181、0182、0183、0184、0185、0188、0198、0241、0242、0243、0244、0245、及び0246が挙げられる。
であり得る。そのようなケースにおいて、一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり得、かつR4及びR5はそれぞれHであり得る。他の一部の実施形態では、R2は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルのような、C1〜C3のヒドロキシアルキルであり得、かつR3、R4、及びR5のそれぞれは、Hであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、かつR4及びR5はあわせて=N−OHである。
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合には、X2及びX3のうちの他の1つは、Hであり得る。そのような場合、X4及びX5は、それぞれ独立に、H及びNO2から選択され得るが、X4及びX5のうちの少なくとも1つは、Hである。例えば、一部の実施形態では、X4はNO2であり得、かつX5はHであり得る。一部の実施形態では、X4はHであり得、かつX5はNO2であり得る。一部の実施形態では、X4及びX5はともにHであり得る。X1はHであり得る。
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、X5は、NO2又はHであり得る。X1、X2、及びX4は、それぞれHであり得る。
であり得るが、式中、X6はO又はSであり得る。一部の実施形態では、X6はOであり得る。一部の実施形態では、R1は、C6〜C10のアルキルであり得る。上のようなRの場合、R1は、C4〜C12、又はC5〜C11、又はC6〜C10、又はC7〜C9のアルキル基であり得るが、例えば、C8のアルキル基であり得る。ある一部の実施形態では、R1は、非分枝鎖の、C4〜C12、又はC5〜C11、又はC6〜C10、又はC7〜C9のアルキル基であり得るが、例えば、非分枝鎖のC8のアルキル基が挙げられる。
ステップ1:
化合物1(100g、0.76モル)のトルエン(1200mL)溶液に、47%のHBr水溶液(600mL)が、0℃で20分間かけて添加され、その後反応混合液を、80℃で6時間加熱した。出発原料が消費された(TLCにより)後、反応生成物を氷水(500mL)で冷却し、次にその化合物を酢酸エチル(2×1000mL)中に抽出して、複合有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、10〜15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い液体として、化合物2(110g、68.7%)を得た。
TLC:20%の酢酸エチル/ヘキサン(Rf:0.5)
ステップ2:
ジクロロメタン(DCM、375mL)中の化合物2(25.0g、0.111モル)の溶液を攪拌したところに、トリエタノールアミン(TEA)(23.3mL、0.166モル)、DMAP(677mg、0.005モル)を添加し、0℃に冷却し、次に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(TBDMSCl)(21.9g、0.144モル)をゆっくりと20分間かけて添加し、かつ結果として得られた反応混合物を、室温で、12時間にわたり攪拌した。出発原料が、完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物は、飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)溶液(200mL)で冷却された。化合物を、DCM(2×100mL)で抽出し、複合有機層が、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物を、3〜5%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物3(25g、66.4%)を得た。
TLC:30%の酢酸エチル/ヘキサン(Rf:0.7)
ステップ3:
テトラヒドロフラン(THF)(1100mL)中のフラン(60.0g、0.88モル)溶液を攪拌した中に、2,2−ビピリジン(615mg)を添加して、0℃に冷やし、次に、n−BuLi(385mL、0.61モル、1.6M)をゆっくりと30分間かけて添加して、1時間にわたり攪拌した。反応生成物を0℃に冷やし、化合物3(60g、0.17モル、100mLのTHF中)をゆっくりと、30分間かけて添加し、かつ反応混合液を、ゆっくりと室温まで温めて、12時間にわたり攪拌した。反応の進行はモニターされ、出発原料がTLCにより完全に消費された後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウムに溶液(300mL)により冷却し、化合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮し、5(60g、未精製)を得た。得られた未精製の化合物は、更なる精製を行うことなく、直接次の段階で使用された。
TLC:30%の酢酸エチル/DCM(Rf:0.7)
ステップ4:
5(100.0g、未精製)のTHF(1000mL)溶液を攪拌した中に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)(600mL、THF中1M)を、0℃でゆっくりと1時間かけて添加し、反応混合液をゆっくりと室温まで温めて、12時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウムに溶液(300mL)により冷却し、化合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物6(45g、74.8%)を得た。
TLC:30%の酢酸エチル/ヘキサン(Rf:0.40)
ステップ5:
DCM(200mL)中の化合物6(10.0g、0.051モル)の溶液を攪拌した中に、DMP(26.0g、0.061モル)を、0℃でゆっくりと添加し、1時間かけて室温まで温めた。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)溶液により冷却し、化合物をDCM(2×100mL)で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物7(5.7g、56.4%)を得た。
TLC:20%の酢酸エチル/ヘキサン(Rf:0.6)
ステップ6:
メタノール(MeOH)(150mL)中の化合物7(5.7g、0.029モル)の溶液を攪拌した中に、DNJ(3.83g、0.023モル)と酢酸(AcOH)(触媒)を室温で添加し、10分間攪拌し、次にシアノホウ酸ナトリウム(NaCNBH3)(2.8g、0.044モル)を添加し、結果として得られた反応混合液を16時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、全ての揮発物が減圧下で除去され、得られた残留物を、10〜30%のメタノール/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、低融点の固体としてUV−30(2.2g、22%)を得た。
TLC:20%のメタノール/DCM(Rf:0.4)
質量(m/z):342(M++H)
HPLC−UVにより判定された研究開発用に許容可能な純度(90%超)のUV−0030が合成された。
乾燥THF(800mL)及び2,2−ビピリジン(800mg)中のチオフェン(40.0g、0.476モル)溶液を攪拌した中に、n−BuLi(179mL、0.285モル)を0℃で、ゆっくりと40分間かけて添加し、同じ温度で1時間にわたって攪拌し、次に、THF(50mL)中の、UV−0030のスキームで示したようにして調整された(8−ブロモオクチルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(32.3g、0.095モル)をゆっくりと添加し、結果として得られた反応混合液を、室温で16時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)により冷却し、化合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させ、濃いシロップとして化合物5(33.0g)を得た。このスキームを同様の規模で繰り返して、追加的な材料を提供した。未精製の化合物は、更に精製することなく、次の段階で用いた。
化合物5(35.0g、未精製)のTHF(700mL)溶液を攪拌した中に、TBAF(300mL、THF中1.0M)を、0℃でゆっくりと20分間かけて添加し、ゆっくりと室温まで温めて、12時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物を氷水(250mL)で冷却し、化合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた未精製の材料を、15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、濃いシロップとして化合物6(19g、83.7)を得た。
クロロホルム(CHCl3)(240mL)中の化合物6(12.0g、0.056モル)の溶液を攪拌した中に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(30.5g、0.141モル)を、10℃でゆっくりと添加し、4時間、室温まで温めた。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、反応生成物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして化合物7(8.3g、69.7%)を得た。
メタノール(250mL)中の化合物7(8.3g、0.039モル)の溶液を攪拌した中に、DNJ(5.2g、0.031モル)と酢酸(触媒)を室温で添加し、10分間攪拌し、次にシアノホウ酸ナトリウム(3.7g、0.059モル)を添加し、結果として得られた反応混合液を、室温で16時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCにより)後で、揮発物を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、10〜30%のメタノール/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、低融点の固体として、UV−0031(2.2g、15.6%)を得た。TLC:20%のメタノール/DCM(Rf:0.3)1H NMR(400MHz、CD3OD、δ(単位はppm)δ 7.15(d、1H)、6.90(d、1H)、6.75(m、1H)。3.85(m、2H)、3.5(m、1H)、3.40〜3.30(m、1H)、3.20〜3.12(t、1H)、3.0(m、1H)、2.90〜2.75(m、2H)、2.60(m、1H)、2.25〜2.10(m、2H)、1.72〜1.45(m、4H)、1.40〜1.25(m、8H);純度(HPLC−ELSDによる):98.22%、[M+H]+358.4。純度(HPLC−ELSDによる):98.22%(カラム:Acquity UPLC HSS−T3{100×2.1mm、1.8μ};保持時間(RT)は4.07分間;ACN:0.025%のTFA);0.5mL/分)。
化合物1(2.0g、11.00ミリモル)、DCM(40mL)、DMP(1.5eq)、0℃、5分間;ゆっくりと10分間で室温に温めて、室温で3時間攪拌した。精製後、1.5gの化合物2を得た。
化合物2(1.5g、8.80ミリモル)、乾燥THF(30mL)、THF(2.0eq)中の0.5Mのエチニルマグネシウムブロミド、−30℃で1時間;ゆっくりと室温に30分間かけて温め、室温で4時間攪拌した。精製後、1.0gの化合物3を得た。
化合物3(500mg、2.56ミリモル)、DCM(10mL)、TEA(2.0eq)、TBDMSCl(1.2eq)、0℃で5分間;ゆっくりと室温まで10分間かけて温め、室温で20時間攪拌した。精製後、500mgの化合物4を得た。
化合物4(500mg、1.6ミリモル)、1,4ジオキサン(20mL)、TEA(3.0eq)、6−アミノヘキサノール(1.5eq)、室温にて5分間;ゆっくりと70℃まで10分間かけて温度を上げ、70℃で16時間にわたって攪拌した。精製後、520mgの化合物5を得た。
化合物5(520mg、1.28ミリモル)、クロロホルム(20mL)、PCC(2.5eq)、10℃で10分間;ゆっくりと10分間で室温に温めて、室温で3時間攪拌した。精製後、200mgの化合物6を得た。
化合物6(200mg、0.49ミリモル)、メタノール(10mL)、DNJ(0.8eq)、酢酸(触媒)、室温、30分間、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)、室温、16時間。精製して、100mgの化合物7を得た。
化合物7(100mg、0.18ミリモル)、1,4ジオキサン(5mL)、1,4ジオキサン(2mL)中に4Mの塩化水素、0℃で10分間;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたり室温で攪拌した。TLCにより、1種類の主要な極性のある生成物が形成された。LCMSで、66%の生成物形成が示された。質量ベースの精製[カラムAscentis C−18(250×21.2mm、10μ)(60mgローディング;アセトニトリル:0.05% TFA;T/B%:0.1/90、2/80、15/70、25/20、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]、20mgのUV−0069を得た。UPLCによる純度98.75%(カラム:Acquity UPLC BEH C−18{2.1×50mm、1.7μ};保持時間(RT)1.60mm;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)、[M+H]+438.5。1H−NMRにおいて観察された多重度及び化学シフトは、示された構造に対して予想されたパターンに沿ったものである。
UV−48(300mg、0.73ミリモル)、クロロホルム(5mL)、ピリジン(5mL)、無水酢酸(10eq)、0℃で、10分間;ゆっくりと10分間で室温に温めて、室温で72時間攪拌した。その結果、400mgのテトラアセチル−UV−48を得た。
テトラアセチル−UV−48(400mg、0.69ミリモル)、エタノール(5mL)、50%のヒドロキシルアミン水溶液(2.0eq)、室温、5時間、50%のヒドロキシルアミン水溶液(4.0eq)、室温、16時間。未精製材料のLCMSで、66%の生成物形成が示された。予備的HPLC精製[カラム Ascentis C−18(250×21.2mm、10μ)(1回の注入あたり100mgローディング;アセトニトリル:5ミリモルの酢酸アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/80、12/50、20/20、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]の結果、酢酸アンモニウムを含有する100mgのUV−0073を得、更なる予備的精製により再度精製を行い、70mgのUV−0073、UPLCによる純度は95.54%[カラム:Acquity UPLC HSS−T3(100×2.1mm、1.8μ);保持時間(RT)は2.87分間であり;ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/分)]を得て、LCMSによる[M+H]+は、442.5であった。
1,2,3−トリアゾール(3.0eq)中の化合物1(500mg、2.90ミリモル)中に、銅(2.5eq)と炭酸カリウム(2.0eq)とを、室温で、5分間かけて添加した;ゆっくりと160℃まで20分間かけて加熱し、160℃で16時間にわたって攪拌した。TLCにより2つの極性点が観測された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。得られた未精製材料シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュを用い、化合物2を40%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、及び化合物3を60%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させた]により精製し、320mgの化合物2及び250mgの化合物3を得た。
Int−A(下記参照、別称、Int−1、700mg、0.97ミリモル)、メタノール(30mL)、化合物2(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)、室温、20時間。かき混ぜて、カラム精製して、120mgの化合物4を得た。
化合物4(120mg、0.13ミリモル)、1,4−ジオキサン(2mL)、1,4−ジオキサン(1mL)中4モルの塩化水素、0℃、10分間;ゆっくりと10分間で室温に温めて、室温で16時間攪拌した。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(1回の注入あたり50mg;アセトニトリル:5ミリモル酢酸アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/90、12/60、17/50、22/40、25/30、30/20、35/20、40/10、45/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、6.0mgのUV−0077、98.78%純度(UPLCによる)(カラム:Acquity UPLC BEH C−18{2.1×50mm、1.7μ};保持時間(RT)は1.34分間で;ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/分)を得たが、LCMSによる[M+H]+は、406.7であった。1H−NMRは、2%以下の酢酸アンモニウムを示した。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)中の(2R,3R,4R,5S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3,4,5−トリオール塩酸DNJ(25g、125.62ミリモル)の溶液を攪拌した中に、ベンジルクロロホルメート(トルエン中濃度50%、42.8mL、125.62ミリモル)を、0℃で、滴下しながら添加した。反応混合液をゆっくりと、15分間で室温に温めて、6時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応が完了した後、反応混合液を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×300mL)で洗浄して、分離させた。水性層を酢酸エチル(5×300mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、濃いシロップとして化合物1(30g、80.8%)を得た。この未精製の材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
クロロホルム(600mL)中の化合物1(30g、101.10ミリモル)の溶液を攪拌した中に、tert−ブチルジメチルシリル(TBSOTf)(139.6mL、606.06ミリモル)及び2,6−ルチジン(117.5mL、1011.00ミリモル)を、0℃、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液をゆっくりと、15分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応が完了した後、反応混合液を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得た。この未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、3%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色の濃いシロップとして化合物2(50g、66.22%)を得た。
酢酸エチル(500mL)中の化合物2(50g、10.61ミリモル)の溶液を攪拌した中に、10%のパラジウム炭素(10g、50%含水)を、室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を水素雰囲気下(バルーン)に保持し、24時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応完了後、反応混合液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、未精製材料を得、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、3%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、濃いシロップとして化合物3(41.6g、96.1%)を得た。
クロロホルム(1000mL)中のヘキサン−1,6−ジオール(6.50g、423.72ミリモル)の溶液を攪拌した中に、PCC(55g、254.24ミリモル)及びセライト(50g)を、室温、アルゴン雰囲気下で添加し、3時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応完了後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、未精製材料を得、未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、40%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、濃いシロップとして化合物5(10g、20.18%)を得た。
メタノール(800mL)中の化合物3(40g、64.51ミリモル)の溶液を攪拌した中に、化合物5(9.05g、77.42ミリモル)及び酢酸(触媒)を、0℃、アルゴン雰囲気下で添加し、30分間わたって攪拌した。反応混合液をゆっくりと、15分間で室温に温めて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.09g、96.71ミリモル)を添加して、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応完了後、揮発物を真空中で除去した。残留物を水で希釈し(200mL)、
酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、無色の濃いシロップとして、化合物4(35g、75.3%)を得た。
THF(200mL)中の塩化オキシアリル(3.57mL、40.8ミリモル)の溶液を攪拌した中に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(3.57mL、50.4ミリモル)を、−78℃、アルゴン雰囲気下で添加して、15分間にわたって攪拌した。これに、THF(30mL)中の化合物4(14g、19.4ミリモル)を、−78℃で、滴下により添加し、30分間にわたって攪拌した。次に、トリエチルアミン(10.65mL、104.2ミリモル)を、−78℃で添加し、1時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応をTLCによりモニターした;反応完了後、反応混合液を氷水(100mL)で冷やし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得た。この未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色のシロップとしてInt−1(10g、71.9%)を得た。
化合物1(2.0g、9.17ミリモル)、1,4−ジオキサン(40mL)、TEA(3.0eq)、アミノヘキサノール(1.2eq)、室温、5分間;10分間かけて80℃まで加熱し、16時間にわたって攪拌した。混ぜて、カラム精製して、2.0gの化合物2を得た。化合物1(8.0g、36.68ミリモル)、1,4−ジオキサン(160mL)、TEA(3.0eq)、アミノヘキサノール(1.2eq)を用い、室温で、5分間調製を繰り返し;10分間かけてゆっくり80℃まで加熱し、16時間にわたって攪拌した。混ぜて、カラム精製して、7.5gの化合物2を得た。
1,2,4−トリアゾール(3.0eq)中の化合物2(100mg、0.31ミリモル)に、銅(2.5eq)及び炭酸カリウム(2.0eq)を、室温で添加し、20分間かけて160℃までゆっくりと温めて、16時間にわたって攪拌した。カラム精製して、20mgの化合物3を得た。化合物2(2.0g、6.30ミリモル)、1,2,4−トリアゾール(3.0eq)、銅(2.5eq)、炭酸カリウム(2.0eq)を用いて、室温で反応を繰り返し、ゆっくりと20分間かけて160℃に加熱し、16時間にわたって攪拌した。カラム精製して、400mgの化合物3を得た。
THF(5.0mL)中の塩化オキサリル(2.1eq)に、DMSO(2.6eq)を、−78℃で、30分間かけて添加し、化合物3(100mg、0.32ミリモル)を、−78℃で、30分間かけて添加し、TEA(5.4eq)を、−78℃で、30分間かけて添加し、30分間かけて次第に室温まで温め、2時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、80mgの化合物4を得た。THF(5.0mL)中の塩化オキサリル(2.1eq)中に、DMSO(2.6eq)を、−78℃で、30分間かけて添加し、化合物3(300mg、0.98ミリモル)を、−78℃で、30分間かけて添加し、TEA(5.4eq)を、−78℃で、30分間かけて添加し、30分間かけて次第に室温まで温め、2時間にわたって攪拌し、調製を繰り返した。かき混ぜて、カラム精製して、230mgの化合物4を得た。
メタノール(10mL)中の、化合物4(315mg、1.03ミリモル)の中に、DNJ(0.8eq)と酢酸(触媒)とを、室温で、20分間かけて添加し、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間かけて添加した。LCMSによると、未精製の材料は、82%の生成物形成を示した。
酢酸(5mL)中の化合物1(200mg、1.28ミリモル)に、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)とトリメチルシリルアジド(トリメチルシリルアジド)(5.0eq)を、0℃で、5分間かけて添加し;ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、200mgの化合物2を得た。化合物1(1.0g、6.41ミリモル)、酢酸(20mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、トリメチルシリルアジド(5.0eq)を用いて、0℃で、5分間調製を繰り返した;ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、900mgの化合物2を得た。
1,4−ジオキサン(20mL)中の化合物2(1.1g、5.26ミリモル)の中に、TEA(3.0eq)とアミノヘキサノール(1.2eq)とを、室温で、5分間かけて添加した;ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、1.0mgの化合物3を得た。
THF(10mL)中の塩化オキサリル(2.1eq)の中に、DMSO(2.6eq)を、−78℃で、10分間かけて添加し、化合物3(700mg、2.29ミリモル)を、−78℃で、20分間かけて添加し、TEA(5.4eq)を、−78℃で、1時間かけて添加し、ゆっくりと1時間かけて室温まで温め、2時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、650mgの化合物4を得た。
化合物4(650mg、2.13ミリモル)、メタノール(20mL)、DNJ(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)、室温で、16時間。LCMSで、70%の生成物形成が示された。予備的HPLC精製[カラムAscentis C−18(250×21.2mm、10μ)(100mgローディング;アセトニトリル:0.05%TFA;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、20/50、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、314mg(収率29%)のUV−0080を得たが、その純度は99.81%であったが、UPLC[カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.45分間;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分]であり、LCMSによる[M+H]+は452.1であった。
化合物2(100mg、0.31ミリモル)、ピラゾール(3.0eq)、銅(2.5eq)、炭酸カリウム(2.0eq)、室温、5分間;20分間かけて160℃に加熱し、16時間にわたって攪拌。かき混ぜて、カラム精製して、30mgの化合物3を得た。化合物2(2.0g、6.30ミリモル)、ピラゾール(3.0eq)、銅(2.5eq)、炭酸カリウム(2.0eq)を用い、室温、5分間の条件で調整を繰り返す;20分間かけて160℃に加熱し、16時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、700mgの化合物3を得た。
塩化オキサリル(2.1eq)、THF(5.0mL)、DMSO(2.6eq)を、−78℃、30分間で混合、化合物3(100mg、0.33ミリモル)を、−78℃、30分間で添加、TEA(5.4eq)を、−78℃、30分間で添加、ゆっくりと1時間かけて室温まで温め、2時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、90mgの化合物4を得た。塩化オキサリル(2.1eq)、THF(10.0mL)、DMSO(2.6eq)を、−78℃、30分間で混合し、化合物3(600mg、1.98ミリモル)を、−78℃、30分間で添加、TEA(5.4eq)を、−78℃、30分間で添加して調製を繰り返し、ゆっくりと1時間かけて室温まで温め、攪拌した。2時間後、反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のシリカゲルを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、500mgの化合物4を得た。
化合物4(500mg、1.65ミリモル)、メタノール(20mL)、DNJ(0.8eq)、酢酸(触媒)を、室温、20分間で混合し、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で添加し、16時間にわたって攪拌した。LCMSで、72%の生成物形成が示された。未精製材料は、ACNで微粉化された:水(1:1)(60mL)、ACN(40mL)、及び酢酸エチル(40mL)を混ぜて、得られたものは、105mgのUV−0081で、純度は95.86%、ただしUPLC[(カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.70分間;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)]で、[M+H]+は450.1であった。
化合物1(200mg、1.41ミリモル)、DMSO(3mL)、1,2,4−トリアゾール(1.1eq)、炭酸カリウム(3.0eq)を、室温で、5分間かけて混合し;ゆっくりと10分間かけて80℃まで加熱し、16時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、120mgの化合物2を得た。
化合物1(2.0g、14.1ミリモル)、DMSO(20mL)、1,2,4−トリアゾール(1.1eq)、炭酸カリウム(3.0eq)を、室温で5分間かけて混合し;ゆっくりと10分間かけて80℃まで加熱し、16時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、1.6gの化合物2を得た。
化合物2(1.5g、8.42ミリモル)、メタノール(30mL)、パラジウム炭素(1.0g)を、室温、水素(バルーン圧)下で、16時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、1.2gの化合物3を得た。
化合物3(160mg、1.00ミリモル)、メタノール(30mL)、Int−1(別称、Int−A、詳細は前述、900mg、1.25ミリモル)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、20時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、700mgの化合物4を得た。
化合物4(700mg、0.81ミリモル)と1,4−ジオキサン(10mL)とに、1,4−ジオキサン(4mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間かけて添加し、室温まで20分間かけて温め、16時間にわたって攪拌した。未精製材料を、酢酸エチル(60mL)とジエチルエーテル(80mL)とで微粉化し、220mg(50%収率)のUV−0082を、95.75%の純度で得た、ただしこれはUPLCによるもので、[カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.10分間で;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)]であり、LCMSによる[M+H]+は406.5であった。
化合物1(200mg、1.44ミリモル)、酢酸(5mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)に、トリメチルシリルアジド(5.0eq)を、0℃で、10分間かけて添加した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、100mg(37%収率)の化合物2を得た。化合物1(2.0g、14.49ミリモル)、酢酸(20mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)に、トリメチルシリルアジド(5.0eq)を、0℃で10分間かけて添加して、調製を繰り返した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、1.2g(40%収率)の化合物2を得た。
化合物2(1.0g、5.23ミリモル)、メタノール(20mL)、パラジウム炭素(1.0g)を用いて、水素(バルーン圧)下、室温で、24時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、600mg(71%収率)の化合物3を得た。
Int−A(上記参照、700mg、0.97ミリモル)、メタノール(30mL)、化合物4(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、20時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、410mg(48%収率)の化合物4を得た。
化合物5(410mg、0.50ミリモル)、1,4−ジオキサン(4mL)、1,4−ジオキサン(5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。予備的HPLC精製[カラム Ascentis C−18(250×21.2mm、10μ)(60mgローディング;アセトニトリル:0.05% TFA;T/B%:0.1/90、2/90、15/70、25/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により得られたのは、100mgのUV−0083であり、純度(UPLCによる)は98.4%であった[カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.32分間で;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)]、[M+H]+は407.6であった。
化合物1(200mg、1.41ミリモル)、DMSO(3mL)、ピラゾール(1.1eq)、炭酸カリウム(3.0eq)を、室温で、10分間かけて混合した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、150mgの化合物2を得た。化合物1(3.0g、21.5ミリモル)、DMSO(30mL)、ピラゾール(1.1eq)、炭酸カリウム(3.0eq)で、室温で、10分間かけて、調製を繰り返した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。精製して、2.1gの化合物2を得た。
化合物2(2.0g、10.15ミリモル)、メタノール(40mL)、パラジウム炭素(1.0g)を、室温、水素バルーン圧下で、16時間かけて混合した。精製して、1.5gの化合物3を得た。
化合物3(160mg、1.00ミリモル)、メタノール(30mL)、Int−1(900mg、1.25ミリモル)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、20時間かけて混合した。精製して、700mgの化合物4を得た。
化合物4(700mg、0.81ミリモル)、1,4−ジオキサン(10mL)、1,4−ジオキサン(4mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。未精製の材料は、酢酸エチル(60mL)及びジエチルエーテル(80mL)により微粉化され、得られたものは、260mg(46%収率)のUV−0084で、UPLCによる純度は95.52%[カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.21分間;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)]であり、[M+H]+は、405.3であった。
Int−A(上記参照、700mg、0.97ミリモル)、メタノール(30mL)、化合物1(0.8eq、UV−0077用に指示のとおりに準備された所望の異性体)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、20時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、250mgの化合物2を得た。
化合物2(250mg、0.29ミリモル)、1,4−ジオキサン(2mL)、1,4−ジオキサン(3mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。予備的HPLC精製[カラムAscentis C−18(250×21.2mm、10μ)(75mgローディング;アセトニトリル:0.05% TFA;T/B%:0.1/90、2/80、15/70、25/20、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により得られたのは、8.0mgのUV−0086であり、純度(UPLCによる)98.29%であった[(カラム:Acquity UPLC HSS−T3{100×2.1mm、1.8μ};RT(保持時間)は、3.13分間;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)であり]、[M+H]+は406.6であった。
化合物1(500mg、3.50ミリモル)、ACN(10mL)、炭酸カリウム(3.0eq)、1H−テトラゾール(1.5eq)を、封止管を用いて、室温で5分間かけて混合した;ゆっくりと20分間かけて110℃に温め、16時間にわたって攪拌した。
化合物2(1.0g、5.23ミリモル)、メタノール(20mL)、パラジウム炭素(1.0g)を、水素(バルーン圧)下、室温で、24時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、700mg(83%収率)の化合物4を得た。
Int−A(上記参照、700mg、0.97ミリモル)、メタノール(30mL)、化合物4(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、20時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、400mg(46%の収率)の化合物5を得た。
化合物5(400mg、0.44ミリモル)、1,4−ジオキサン(4mL)、1,4−ジオキサン(5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。予備的HPLC精製[カラムAscentis C−18(250×21.2mm、10μ)(75mgローディング;アセトニトリル:0.05% TFA;T/B%:0.1/95、15/70、25/50、35/0、45/0;移動相として;流量:15mL/分)]により、128mg(収率65%)のUV−0087を得たが、その純度は99.9%であったが、UPLC[(カラム:Acquity BEH C−18{50×2.1mm、1.7μ};RT(保持時間)は、1.49分間;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分)]であり、LCMSによる[M+H]+は407.1であった。
4−フルオロ−3−ニトロアミノベンゼン(200mg、1.28ミリモル)、酢酸(5mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、ホルミルヒドラジン(5.0eq)を、0℃で10分間かけて混合した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、そのままの温度で攪拌した。24時間後、出発原料が完全に、TLCにより消費され、2種類の極性生成物が観察された。揮発物を減圧下で除去して、未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%のメタノール−DCMで溶出させる)で精製し、赤い固体として、100mg(37.5%の収率)の化合物2を得た。調整を繰り返す:4−フルオロ−3−ニトロアミノベンゼン、(2.0g、12.82ミリモル)、酢酸(15mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、ホルミルヒドラジン(5.0eq)を、0℃で10分間かけて混合し;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、24時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、2種類の極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物が減圧下で除去されて、未精製生成物が得られ、その未精製生成物を、5%のメタノール−DCMで溶出させることによるシリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤い固体として、1.1g(41.3%の収率)の化合物2を得た。
化合物2(300mg、0.41ミリモル)、Int−B(下記参照、1.0eq)、1,4−ジオキサン(10mL)、TEA(5.0mL)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した.16時間後、出発原料が完全に、TLCにより消費され、新たな非極性生成物が観察された。揮発物を減圧下で除去して、未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、70%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、赤い濃いシロップとして、200mg(52.9%の収率)の化合物3を得た。
化合物3(200mg、0.22ミリモル)、1,4−ジオキサン(10mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、34時間にわたって攪拌した。反応をLCMSによりモニターした;34時間後、未精製材料のLCMSで、74%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、120mgの未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、予備的HPLCで精製[カラムAscentis C−18(250×20mm、5μ)(60mgローディング;C3CN:0.05% TFA;T/B%:0.1/95、2/98、15/70、25/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]して、橙赤色の濃いシロップとして、20.5mg(20.2%の収率)のUV−0089を得た。1H−NMRは、すべての所望のピークを、少量の溶媒のピークと共に示した。凍結乾燥後に20mgの純粋なUV−0089が、橙赤色のシロップとして得られたが、その純度は、HPLCによれば99.03%であった[カラム:Eclipse−XDB−C18(150×4.6mm、5.0μm);RT(保持時間)は、5.94分であり;ACN:0.025% TFA(Aq);1.0mL/分)]であり、LCMSによる[M+H]+は451.1であった。
ジクロロメタン(400mL)中の化合物1(20g、27.78ミリモル、Int−Aに調製したものと同様に調整)の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン(16.64mL、119.44ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を0℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド(2.82mL、36.11ミリモル)を滴下により添加した。反応混合液を次第に、15分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応が完了した後、反応混合液を氷水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、無色の粘性のあるシロップとして化合物2(23g)を得た。この未精製の材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
ジメチルホルムアミド(150mL)中の化合物2(23g、未精製)の溶液を攪拌した中に、フタルイミドカリウム(8.13g、43.95ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を30分間、60℃で加熱し、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした;反応完了後、反応生成物をゆっくりと室温に、30分間かけて冷却し、氷水(100mL)で希釈した。生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、未精製材料を得た。その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色の粘性のあるシロップとして、化合物3(18g、76%、2段階の場合)を得た。
エタノール(360mL)の中の化合物3(18g、19.74ミリモル)の溶液を攪拌した中に、ヒドラジン水和物(4.93mL、98.68ミリモル)を、室温で、アルゴン雰囲気下で添加し、16時間にわたって攪拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした;反応完了後、反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、無色の粘性のあるシロップとしてInt−B(13g、91%)を得た。この材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
化合物1(200mg、1.44ミリモル)、酢酸(5mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、ホルミルヒドラジン(5.0eq)を、0℃で10分間かけて混合した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、120mg(43%収率)の化合物2を得た。化合物1(2.0g、14.42ミリモル)、酢酸(20mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、ホルミルヒドラジン(5.0eq)を用い、0℃で、10分間調製を繰り返した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、1.2g(43%収率)の化合物2を得た。
化合物2(1.2g、6.12ミリモル)、メタノール(20mL)、パラジウム炭素(1.0g)、水素(バルーン圧)を、室温で、16時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、600mg(47%収率)の化合物3を得た。
Int−1(別称、Int−A、上記参照、700mg、0.97ミリモル)、メタノール(30mL)、化合物3(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。かき混ぜて、カラム精製して、400mg(47.6%収率)の化合物4を得た。
化合物4(400mg、0.57ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(3mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(70mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル酢酸アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/70、15/50、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]後、凍結乾燥して得られたのは、20mgのUV−0090であり、UPLCによる純度は99.42%であった[カラム:Acquity UPLC HSS−T3{100×2.1mm、1.8μ};RT(保持時間)は、2.87分間で;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分]、LCMSによる[M+H]+は、406.6で、凍結乾燥後の1H−NMRは、3.4%の酢酸アンモニウムを示した。
化合物1(500mg、2.27ミリモル)、1H−1,2,4−トリアゾール(9.0eq)、銅粉末(2.1eq)、炭酸カリウム(2.0eq)を、室温で混合し;封止管内で、ゆっくりと10分間かけて150℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、100%の酢酸エチルで溶出させることによる]で精製して、白色の固体として、500mgの化合物2を得た。
Int−A(上記参照、1.0g、1.30ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物2(2.0eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間かけて混合した。1種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し;残留物を、氷水(10mL)で冷やし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる)により分離させて、濃いシロップとして250mgの化合物3を得た。
化合物3(250mg、0.29ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCによりモニター)後で、揮発物を減圧下で除去して、未精製の生成物が得られ、その生成物を、予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(70mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、3/95、15/50、25/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]にかけて、無色の濃いシロップとして、69.5mg(60%の収率)のUV−0106を得たが、そのUPLCによる純度は、99.73%で[カラム:Acquity UPLC HSS−T3{100×2.1mm、1.8μ};RT(保持時間)は、3.45分間;ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、407.1であった。
化合物1(250mg、1.23ミリモル)、ピラゾール(9.0eq)、銅粉末(2.1eq)、炭酸カリウム(2.0eq)を、室温で混合した;封止管内で、ゆっくりと10分間かけて150℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。
Int−A(600mg、0.83ミリモル)、メタノール(15mL)、化合物2(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間混合した。1種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し;残留物を、氷水(10mL)で冷やし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、濃いシロップとして240mgの化合物3を得た。
化合物3(240mg、1.0eq)、1,4−ジオキサン(8mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、10分間混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された(TLCによりモニターする)後、揮発物を減圧下で取り除き、未精製の材料を得た。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(60mgローディング;アセトニトリル:0.05% TFA;T/B%:0.1/98、3/98、15/80、25/50、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/mm)]で、白色の固体として、44.9mg(40%の収率)のUV−0107(1H−NMRにおける化学的シフトの変化に基づけば、TFA塩として)を得たが、そのHPLCによる純度は、99.77%であり[カラム:Acquity UPLC HSS−T3{100×2.1mm、1.8μ};RT(保持時間)は、3.55分間で;ACN:0.025% TFA(Aq);0.5mL/分]、LCMSによる[M+H]+は、406.2であった。
化合物1(1g、4.54ミリモル)、イミダゾール(1eq)、銅粉末(2.1eq)、炭酸カリウム(2.0eq)、DMSO(4.0mL)を、150℃で、封止管内で混合した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、主要な極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、5%のメタノール−DCMで溶出させる]で精製して、白色の固体として180mgの化合物2を得た。
Int−A(上記参照、647mg、0.90ミリモル)、メタノール(15mL)、化合物2(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間かけて混合した。1種類の、主要な非極性生成物が、両方の、未反応の出発原料とともに、TLCにより観察され、揮発物が減圧下で除去された。残留物を、氷水(30mL)で冷やし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。分離された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、3%メタノール−DCMで溶出させる]で分離させ、濃いシロップとして170mg(22%の収率)の化合物3を得た。
化合物3(170mg、0.19ミリモル)、1,4−ジオキサン(3mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、攪拌した。16時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下除去し、100mgの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(50mgローディング;アセトニトリル:0.05%TFA;T/B%:0.1/98、2/98、10/85、15/80、20/10、25/10;移動相として;流量:15mL/分)]にかけられて、50mg(63%の収率)のUV−0109を得たが、そのHPLC純度は95.63%であり[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、1.86分間;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は406.1であった。
中間体A(上記参照、Int−A、別称、Int−1)が、示されたアルコールのスワーン酸化により調整された。一般的な中間体アルコール(1.0g、1.30ミリモル)、メタノール(20mL)、5−ヨードピリジン−2−アミン(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間かけて混合した。1種類の、主要な非極性生成物が、両方の未反応の出発原料とともに、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、氷水(10mL)で冷やし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により分離して、濃いシロップとして350mgの化合物1を得た。Int−A(2.0g、2.60ミリモル)、メタノール(40mL)、5−ヨードピリジン−2−アミン(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を用い、室温で、調製を繰り返した。16時間後、1種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、氷水(10mL)で冷やし、酢酸エチル(40mL)で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。カラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により、濃いシロップとして700mgの化合物1を得た。
化合物3(250mg、1.28ミリモル)、DCM(5mL)、TEA(3.0eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)(触媒)を、室温で混合した。4時間後、1種類の、主要な非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を、氷水(10mL)で冷やし、DCM(20mL)で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃いシロップとして300mgの化合物4を得た。化合物3(500mg、2.56ミリモル)、DCM(10mL)、TEA(3.0eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)、DMAP(触媒)を用いて、室温で、調整を繰り返した。4時間後、1種類の、主要な非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を、氷水(10mL)で冷やし、DCM(20mL)で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃いシロップとして500mgの化合物4を得た。得られた未精製材料は、更なる精製をされることなく、次のステップで使用された。
化合物1(50mg、0.05ミリモル)、化合物4(1.0eq)、トルエン(3.0mL)、エタノール(1.5mL)、30分間にわたりアルゴンで脱気した飽和炭酸ナトリウム(0.75mL)、30分間にわたりアルゴンで脱気した[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(Pd(dppf)Cl2)(0.1eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、主要な極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出させる]で精製し、無色の濃いシロップとして、18mgの化合物2を得た。化合物1(500mg、0.50ミリモル)、化合物4(1.0eq)、トルエン(10mL)、エタノール(5mL)、30分間にわたりアルゴンで脱気した飽和炭酸ナトリウム(2.5mL)、30分間にわたりアルゴンで脱気したPd(dppf)Cl2(0.1eq)を用い、室温で、調製を繰り返し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、主要な極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出させる]で精製し、無色の濃いシロップとして、320mgの化合物2を得た。
化合物2(330mg、0.34ミリモル)、1,4−ジオキサン(3mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。揮発物を減圧下除去し、200mgの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(50mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、15/70、25/55、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]にかけられて、白色の固体として78mg(56%の収率)のUV−0110を得たが、その純度(HPLCによる)は99.62%で[カラム:YMC−Triart−C−18(150×4.6mm、3.0μm);RT(保持時間)は、5.77分間で;ACN:0.05% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は406.1であった。
化合物1(200mg、1.16ミリモル)、DCM(15mL)、DMP(1.5eq)を、0℃で、20分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。2時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を、水で冷やし、DCM(2×20mL)で抽出した。複合有機層を、飽和の炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、150mgの化合物2を得た。化合物1(2g、11.6ミリモル)、DCM(100mL)、DMP(1.5eq)を用い、0℃で20分間かけて調製を繰り返した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を、水で冷やし、DCM(2×100mL)で抽出した。複合有機層を、飽和の炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、1.5gの化合物2を得た。
化合物2(400mg、2.35ミリモル)、エタノール(4mL)、グリオキサール(40%水溶液、1.5eq)、酢酸アンモニウム(4eq)、酢酸(6mL)を、室温で10分間にわたり混合した;次に、1分間で、温度を80℃に上げて、8時間にわたって攪拌した。8時間後、1種類の、極性生成物が、出発原料とともに、TLCにより観察された。揮発物を気化させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで冷やし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、100mgの化合物4を得た。
化合物4(100mg、0.48ミリモル)、1、4−ジオキサン(10mL)、TEA(2mL)、Int−B(1.2eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。16時間後、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を気化させ、残留物を水で冷やし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、300mgの化合物5を得た。
化合物5(300mg、0.33ミリモル)、1、4−ジオキサン(5mL)、1、4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、20分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。16時間後、未精製材料のLCMSで、60%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/70、20/30、20.01/0、27/0;移動相として;流量:15mL/分)]により、橙赤色の固体として25mgのUV−0125が得られたが、その純度(HPLCによる)は、96.12%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、5.66分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は450.1であった。
化合物1(300mg、2.05ミリモル)、DCM(10mL)、TEA(3.0eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、攪拌した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、白色の固体として320mgの化合物2を得た。化合物1(1g、6.83ミリモル)、DCM(20mL)、TEA(3.0eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)を用い、0℃〜室温で、調製を繰り返した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、白色の固体として1.2gの化合物2を得た。
一般的なInt−C(150mg、0.15ミリモル、下記参照)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、5mL)、化合物2(1.0eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合し、15分間かけて温度を80℃に上げて、攪拌した。4時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして30mgの化合物3を得た。以下の材料と条件で、調製を繰り返した:一般的なInt−C(1.0g、1.03ミリモル)、
エタノール:トルエン:水(1:1:1、20mL)、化合物2(1.0eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)、室温、30分間脱気しながら混合、15分間かけて温度を80℃に昇温、4時間にわたって攪拌。1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして130mgの化合物3を得た。
化合物3(150mg、0.14ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(1.5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。24時間後、揮発物を減圧下で除去して、100mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/70、22/30、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、橙赤色の濃いシロップとして最大10mgのUV−0126が得られた(HPLCによる純度は96.649%[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.17分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]で、LCMSによる[M+H]+は、450.4であった。
一般的なInt−C(700mg、0.72ミリモル)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、15mL)、化合物2(1.0eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)を更に混合し、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、30分間にわたりパージした;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、7時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、DCM(2×30mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、300mgの化合物2を得た。
化合物2(200mg、0.21ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、85%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下除去し、150mgの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、22/30、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として36mgのUV−0127を得たが、HPLCによる純度は98.77%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、6.15分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、462.1であった。
一般的なInt−C(350mg、0.36ミリモル、上記参照)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、10mL)、化合物1(1.0eq)を、室温で混合し、反応混合液を30分間にわたりアルゴン雰囲気下でパージし、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)を添加し、再び室温で、30分間にわたりアルゴン雰囲気下でパージした;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと15分間かけて80℃に温め、7時間にわたって攪拌した。7時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、DCM(2×30mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、200mgの化合物2を得た。
化合物2(200mg、0.21ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、90%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、120mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、22/30、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として42.2mgのUV−0128を得た(HPLCによる純度は97.61%で[(カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、6.35分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、462.1であった)。
化合物1(500mg、1.87ミリモル)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、15mL)、化合物2(1.2eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を、室温で、30分間脱気しながら混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと15分間かけて80℃に温め、2時間にわたって攪拌した。2時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の固体として380mgの化合物3を得た。
化合物3(380mg、1.73ミリモル)、1,4−ジオキサン(15mL)、TEA(3.0eq)、化合物4(1.5eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと15分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、1種類の、極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチルで(2×30mL)抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、50%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の固体として400mgの化合物5を得た。
[塩化オキシアリル(2.0eq)、THF(5.0mL)、DMSO(4.0eq)を、−78℃で、10分間かけて混合し、化合物5(200mg、0.63ミリモル)を、−78℃で、20分間かけて添加し、TEA(4.0eq)を、−78℃で1時間かけて添加し、1時間かけて温度を室温に上げ、2時間にわたって攪拌した。3時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによるシリカゲル(100〜200)フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の濃いシロップとして180mgの化合物6を得た。
化合物6(180mg、0.57ミリモル)、メタノール(10mL)、THF(5mL)、DNJ(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で、16時間かけて混合した。未精製材料のLCMSで、87%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、250mgの未精製材料を得たが、精製前HPLCによるその純度は、87.27%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、8.52分間で;ACN:5ミリモル炭酸水素アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、462.2であった。
化合物1(1.0g、6.41ミリモル)、化合物2(1.5eq)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(5mL)、ジメチルアセトアミド(DMA)(10mL)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて100℃に温めて、16時間にわたって攪拌した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、50%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の固体として500mgの化合物3を得た。
化合物3(100mg、0.44ミリモル)、TEA(5mL)、Int−B(1.2eq)を、封止管内中、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて100℃まで加熱し、攪拌した。16時間後、1種類の極性生成物が、出発原料(1:1)とともに、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして250mgの化合物4を得た。
化合物4(250mg、0.27ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、88%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、180mgの未精製材料を得た。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、20/30、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、橙赤色の濃いシロップとして53.4mgのUV−0129が得られ、そのHPLCによる純度は、99.27%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、4.88mmで;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は469.1であった)。
化合物1(1.0g、6.4ミリモル)、酢酸(5mL)、オルトギ酸トリエチル(5.0eq)、トリメチルシリルアジド(3.0eq)を、封止管中で、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、1種類の、極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を減圧下で気化させ、DCM中に溶かした。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、40%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、オフホワイト色の固体として800mgの化合物2を得た。
化合物2(150mg、0.71ミリモル)、1,4−ジオキサン(10mL)、TEA(5.0eq)、Int−B(1.2eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。16時間後、1種類の、新たな非極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液減圧下で気化させ、水で冷やした。水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして300mgの化合物3を得た。
化合物3(300mg、0.31ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、73%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、150mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/60、20/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として35mgのUV−0131を得たが、そのHPLCによる純度は、97.49%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、6.72分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、452.2であった。
化合物1(800mg、0.78ミリモル)、THF:TEA(1:1、40mL)、化合物2(Int−B、化合物2としてのスキームに示されているようなもの、1.2eq)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて70℃に温めて、16時間にわたって攪拌した。1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして1.6gのフッ化中間体を得た。
キーとなる中間体(キーとなるフッ化中間体とも呼ぶ、300mg、0.35ミリモル)、DMSO(5mL)、1H−1,2,4トリアゾール(1.5eq)、炭酸カリウム(2.5eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと10分間かけて130℃に温め、16時間にわたって攪拌した。1種類の、極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして150mgの化合物3を得た。
化合物3(150mg、0.35ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、83%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、100mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(50mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル酢酸アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/55、22/30、22.01/0、30/0;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として18.9mgのUV−0132を得たが、そのHPLCによる純度は99.87%で[カラム:ATLANTIS T3(150×4.6mm、3.0μm);RT(保持時間)は、7.65分間;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、451.1であった。
UV−0132用と同様に調製されたキーとなるフッ化中間体(300mg、0.35ミリモル)、DMSO(5mL)、化合物3(1.5eq)、炭酸カリウム(2.5eq)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて130℃に温め、16時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして200mgの化合物2を得た。
化合物2(200mg、0.19ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で、15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、70%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去し、150mgの未精製材料を得た。予備的HPLC精製[カラムX−セレクト CSH C−18(250×19mm、5μ)(50mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、15/65、25/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として71.5mgのUV−0133が得られ、そのHPLCによる純度は、99.25%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、6.76分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、468.1であった。
1,4−ジオキサン(30mL)の中のInt−B(4g、5.55ミリモル)の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン(TEA、20mL)及び(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)メタノール(665mg、3.89ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を30分間かけて70℃まで加熱し、6時間維持した。反応をTLCによりモニターした。反応完了後、揮発物を真空中で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、オレンジ色のシロップとして化合物2(2g、42%)を得た。
ジクロロメタン(30mL)中の化合物2(1.2g、1.38ミリモル)の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン(0.57mL、4.13ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド(0.13mL、1.65ミリモル)を滴下により、0℃、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液をゆっくりと、15分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合液を水(30mL)で冷やし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。複合有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、黄色の粘性のあるシロップとしてメシル中間体3(1.2g)を得た。この材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
メシル中間体3(500mg)を、2.0Mの、THF(5mL)中のN,N−ジメチルアミンの溶液に、室温で添加した;結果として得られた、封止管中の反応混合液をゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして300mgの化合物4を得た。
化合物4(300mg、0.33ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で15分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、67%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、150mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/90、10/65、20/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして39.7mgのUV−0136が得られ、そのHPLCによる純度は、95.03%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、5.91分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、441.2であった。
化合物1(10g、86.20ミリモル)、トルエン(200mL)に、化合物2(1.0eq)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと15分間かけて100℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、50%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、白色の固体として10gの化合物3を得た。
化合物3(5.0g、20.24ミリモル)、DCM(100mL)、TEA(3.0eq)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(TBDMS−Cl)(1.2eq)を、0℃で、20分間かけて混合した;ゆっくりと15分間で室温に温めて、4時間にわたって攪拌した。1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を、水で冷やし、DCM(2×60mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、無色の濃いシロップとして4.0gの化合物4を得た。
化合物4(4.0g、11.08ミリモル)、エタノール(80mL)、ヒドラジン水和物(NH2NH2.H2O(5.0eq)を、室温で、16時間かけて混合した。出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を氷水で冷やし、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の濃いシロップとして2.0gの化合物5を得た。
化合物5(2.0g、8.65ミリモル)、1,4−ジオキサン(30mL)、TEA(3.0eq)、化合物6(0.8eq)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを、50%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして600mgの化合物7を得た。
化合物7(600mg、1.57ミリモル)、DCM(15mL)、TEA(3.0eq)、メタンスルホニルクロリド(1.2eq)を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。2時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の濃いシロップとして700mgの化合物8(未精製)を得た。
THF(5mL)中の化合物8(700mg)、ジメチルアミン(5mL、THF中2M)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、封止管中でゆっくりと10分間かけて60℃に温め、2時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、80%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして400mgの化合物9を得た。
THF(10mL)中の化合物9(400mg、0.97ミリモル)に、TBAF(1.2eq、THF中1.0M)を室温で添加し、攪拌した。4時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の主要な極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、300mgの未精製の化合物10を得た。
塩化オキサリル(2.0eq)、THF(5.0mL)、DMSO(4.0eq)を、−78℃で10分間かけて混合し、化合物10(300mg、1.02ミリモル)を、−78℃で20分間かけて混合し、TEA(4.0eq)を、−78℃で1時間かけて混合し、室温に温めた。3時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の濃いシロップとして200mgの化合物11を得た。UV−0136の調製:
化合物11(200mg、0.68ミリモル)、メタノール(10mL)、DNJ(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、未精製材料のLCMSで77%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去し200mgの未精製材料を得たが、そのHPLC純度は、77.26%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.88mmで;ACN:5ミリモル炭酸水素アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、441.1であった。
キーとなるフッ化中間体(UV−0132用のものと同様に調整したもの、800mg、0.85ミリモル)、DMSO(10mL)、化合物3(1.5eq)、炭酸カリウム(2.5eq)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、2時間にわたって攪拌した。2時間後、1つの極性点が、出発原料とともに、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、70%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして400mgの化合物4を得た。
化合物4(400mg、0.42ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、48時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、78%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/65、20/30、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]で、橙赤色の濃いシロップとして41mgのUV−0139を得たが、凍結乾燥30分後、HPLCによる純度は、98.29%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、4.16分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、[M+H]+は482.2で、ベースピークとしての[M+Na]+は504.2であった。
化合物1(1.0g、6.40ミリモル)、DMSO(10mL)、炭酸カリウム(3.0eq)、ピラゾール(2.0eq)を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと20分間かけて150℃に温めて、16時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、オフホワイト色の固体として800mgの化合物2を得た。
Int−A(上記参照、750mg、1.04ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物2(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして350mgの化合物3を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物3(350mg、0.38ミリモル)、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、85%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、180mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/60、20/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして62.1mgのUV−0142が得られ、そのHPLCによる純度は99.71%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.73分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は450.0であった。
化合物1(500mg、3.20ミリモル)、DMSO(5mL)に、炭酸カリウム(3.0eq)、1H−テトラゾール(2.0eq)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと20分間かけて150℃に温めて、48時間にわたって攪拌した。1種類の、極性生成物が、出発原料とともに、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、オフホワイト色の固体として160mgの化合物2を得た。
Int−A(750mg、1.04ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物2(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして250mgの化合物3を得た。UV−0143の調製:
化合物3(350mg、0.38ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、83%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、162mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/60、20/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして23.8mgのUV−0143が得られ、そのHPLCによる純度は98.79%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.17分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は452.1であった。
メシル中間体3(650mg)、Boc−ピペラジン(当量超)、THF(10mL)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、6時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして350mgの化合物4を得た。
化合物4(350mg、0.33ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、73%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、20/35、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして35mg以下のUV−0153が得られ、そのHPLCによる純度は、99.26%で[カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、5.39分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、482.2であった。
THF中のメシル中間体3(650mg)に、モルホリン(当量超、10mL)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、6時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして250mgの化合物4を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物4(250mg、0.26ミリモル)に、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、攪拌した。24時間後、未精製材料のLCMSで、78%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/65、20/35、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして35mg以下のUV−0154が得られ、そのHPLCによる純度は、99.58%で(カラム:Zorbax SB C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、5.66分間で;ACN:0.5% TFA(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、483.1であった。
化合物1(1.0g、6.40ミリモル)、DMSO(10mL)に、炭酸カリウム(3.0eq)、1H−1,2,3トリアゾール(1.2eq)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと20分間かけて150℃に温めて、24時間にわたって攪拌した。TLCにより2つの極性生成物が観測された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。2種類の極性生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、で溶出させる20%及び50%の酢酸エチル−ヘキサン]により分離して、オフホワイト色の固体としてそれぞれ、300mg及び320mgの異性体を得た。
Int−A(上記参照、800mg、1.11ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物2(0.8eq、極性の低い方の異性体)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして300mgの化合物5を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物5(300mg、0.32ミリモル)に、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて添加した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、80%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、170mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクト CSH C−18(250×19mm、5μ)(100mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/70、25/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして69.9mgのUV−0157が得られ、そのHPLCによる純度は99.57%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μ);RT(保持時間)は、7.77分間;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、451.1であった。
Int−A(上記参照、800mg、1.11ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物1(0.8eq、UV−0157用に説明したような異性体混合物から精製した極性の高い方の異性体)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして200mgの化合物2を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物2(200mg、0.21ミリモル、トリアゾール反応の極性の高い方の生成物)に、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて添加した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、83%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、120mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/70、20/35、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の固体として22.2mgのUV−0158が得られ、そのHPLCによる純度は98.15%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μ);RT(保持時間)は、7.09分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、451.2であった。
封止管中で、化合物1(500mg、2.56ミリモル)、TEA(10mL)、1H−テトラゾール(10eq)を、室温で混合した;反応混合液を、ゆっくりと20分間かけて120℃に温めて、48時間にわたって攪拌した。2種類の極性生成物が、少量の開始材料とともに、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、50〜70%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、オフホワイト色の固体として180mgの化合物2を得た。
化合物2(180mg、0.87ミリモル)、メタノール(20mL)、Int−A(1.0eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で混合した。16時間後、1種類の非極性生成物が、未反応のアミン(化合物2)とともにTLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、200mgの化合物3を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物3(200mg、0.22ミリモル)に、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて添加した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、24時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSは、85%の望ましい生成物を示した。揮発物を減圧下で除去して、120mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(50mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/70、20/35、28/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、黄色の濃いシロップとして20mg以下のUV−0160が得られ、そのHPLCによる純度は、97.77%で[カラム:XセレクトCSH CI 8(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.96分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、452.1であった。
封止管中で、メシル中間体3(660mg)、THF(4mL)、N−メチルピペリジン(2mL)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の、極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュ、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして400mgの化合物4を得た。
化合物4(400mg、0.42ミリモル)、1,4−ジオキサン(10mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、70%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、300mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(100mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/90、8/70、20/40、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、60mgのUV−0162が得られ、そのHPLCによる純度は、99.42%で[カラム:ATLANTIS T3(150×4.6mm、3.0μm);RT(保持時間)は、7.20mm;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、496.2であった。
THF(20mL)中のメシル中間体3(600mg)に、ピペリジン(2mL)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、3時間にわたって攪拌した。3時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、新たな極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、300mgの化合物4を得た。
化合物4(300mg、0.32ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSで、87%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、250mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/70、25/35、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、35mgのUV−0163が得られ、そのHPLCによる純度は99.18%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.97分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は、481.1であった。
THF(20mL)中のメシル中間体3(600mg)に、ピロリジン(2mL)を室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、3時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、新たな1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、320mgの化合物4を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物4(320mg、0.34ミリモル)に、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。未精製材料のLCMSは、78%の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、300mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムYMC actus C−18(250×20mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/70、25/35、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、35mgのUV−0165が得られ、そのHPLCによる純度は98.22%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.25分間;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(aq);1.0mL/分)];LCMSによる[M+H]+は、467.1であった。
1,4−ジオキサン(20mL)中のInt−B(上記参照、1.2g、1.66ミリモル)に、TEA(10mL)、化合物1(0.8eq)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液をゆっくりと、10分間かけて80℃に温め、16時間にわたって攪拌した。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして600mgの化合物2を得た。
DCM(15mL)中の化合物2(600mg、0.68ミリモル)、TEA(3.0eq)、メタンスルホニルクロリド(1.2eq)を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、2時間にわたって攪拌した。2時間後、出発原料が完全に消費され、1種類の、新たな極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の濃いシロップとして700mgの化合物3を得たが、その化合物3は、精製されずに次の反応に用いた。
THF(5mL)中の化合物3(700mg、未精製)に、N,N−ジメチルアミン(3mL、THF中1M)を、室温で添加した;結果として得られた反応混合液を、封止管中でゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、3時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、新たな1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル(100〜200)フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、400mgの化合物4を得た。
1,4−ジオキサン(6mL)中の化合物4(400mg、0.42ミリモル)に、1,4−ジオキサン(4.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて添加した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。LCMSは、81%の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、300mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[X−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(75mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/75、22/35、28/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、50mgのUV−0168が得られ、そのHPLCによる純度は97.930%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、8.17分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、[M+H]+は、441.1で、[M+Na]+ベースピークは463.1であった。
封止管の中で、THF(4mL)中のメシル中間体3(660mg)、1,3−オキサゾリジン塩化水素(1.2eq)、DIPEA(2mL)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。4時間後、TLCにより、1つの極性点が、他の非極性不純物とともに観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして150mgの化合物4を得た。UV−0246の調製:
化合物4(150mg、0.16ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。16時間後、未精製材料のLCMSで80%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、125mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(100mgローディング;アセトニトリル:5mm炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、10/70、20/35、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、20mg以下のUV−0246を得たが、そのHPLCによる純度は98.17%で、LCMSによる[M+H]+は、457.1であった。
封止管の中で、化合物3(660mg、未精製)、THF(4mL)、1,2−オキサゾリジン塩化水素(1.2eq)、DIPEA(2mL)を、室温で混合した;結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の、極性生成物点が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。
1,4−ジオキサン(10mL)中の化合物4(250mg、0.26ミリモル)、1,4−ジオキサン(2.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、攪拌した。16時間後、未精製材料のLCMSで88%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(100mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/90、8/70、20/30、30/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、20mgのUV−0178が得られ、そのHPLCによる純度は、99.45%で[カラム:ATLANTIS T3(150×4.6mm、3.0μm);RT(保持時間)は、7.81分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、LCMSによる[M+H]+は469.1であった。
Int−C(上記参照、800mg、未精製)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、20mL)、化合物2(1.5eq)を、室温で混合した;反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、30分間にわたりパージする;炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を、室温で添加し、再びアルゴン雰囲気下で30分間パージし、反応混合液を60℃に加熱し、4時間にわたり攪拌する。1種類の、主要な極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして600mgの化合物3を得た。
化合物3(500mg、0.54ミリモル)、1,4−ジオキサン(8mL)、1,4−ジオキサン(5.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で10分間かけて混合した;ゆっくりと10分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。LCMSは、80%の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、350mgの未精製材料が得られた。予備的HPLC精製[カラム:X−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(100mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/95、2/95、8/75、22/35、28/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分)]により、50mgのUV−0183が得られ、そのHPLCによる純度は95.765%で[カラム:XセレクトCSH C18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、8.60分間で;ACN:5ミリモル酢酸アンモニウム(Aq);1.0mL/分)]、[M+H]+は、461.1で、[M+Na]+ベースピークは、483.1であった。
一般的なInt−C(800mg、0.82ミリモル)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、20mL)、化合物1(3−ブロモピリダジン、1.0eq)を、アルゴン雰囲気下でパージしながら、室温で、30分間かけて混合した;炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を、室温のアルゴン雰囲気下で脱気しながら、30分間かけて、室温で添加し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと10分間かけて60℃に温めて、4時間にわたって攪拌した。1種類の、極性生成物点が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして300mgの化合物2を得た。
化合物2(300mg、0.32ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で20分間混合し、ゆっくりと15分間かけて室温まで温め、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした。LCMSで、81%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、130mgの未精製材料が得られた。HPLC精製[カラムX−セレクトCSH C−18(250×19mm、5μ)(130mgローディング;アセトニトリル:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;T/B%:0.1/90、2/90、10/70、20/35、25/10、35/10;移動相として;流量:15mL/分]により、黄褐色の固体として25mgのUV−0241を得たが、そのHPLC純度は、97.16%で(カラム:X−セレクトCSH C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、7.85分間;ACN:酢酸アンモニウム;1.0mL/分)、LCMSによる[M+H]+は、462.1であった。
一般的なInt−C(800mg、0.82ミリモル)、エタノール:トルエン:水(1:1:1、20mL)、化合物1(1.0eq)を、室温で混合した;反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、30分間にわたりパージする;炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を添加し、再びアルゴン雰囲気下で30分間パージした;ゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の、極性点が、TLCにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の濃いシロップとして320mgの化合物2を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中の化合物2(320mg、0.34ミリモル)に、1,4−ジオキサン(3.2mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で20分間かけて添加した;ゆっくりと、20分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした。LCMSで、93%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、150mgの未精製材料が得られたが、その未精製材料は、ジエチルエーテル(2×50mL)で微粉化し、乾燥させて、50mgのUV−0243を得た。微粉化前のHPLC純度(カラム;X−セレクトCSH C−18(150×4.6mm、3.5μm);RT(保持時間)は、8.19分間で;ACN:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;1.0mL/分]は、93.49%であり、LCMSによる[M+H]+は、461.2であった。
エタノール:トルエン:水(1:1:1、20mL)の中のInt−C(800mg、0.82ミリモル)の溶液を攪拌した中に、4−ブロモピリジン(1.0eq)を室温で添加し、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、30分間にわたりパージし、炭酸ナトリウム(3.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(0.1eq)を添加して、再びアルゴン雰囲気下で30分間パージした;ゆっくりと10分間かけて60℃に温め、4時間にわたって攪拌した。1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、30%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、黄色の粘性のあるシロップとして300mgの化合物1を得た。
1,4−ジオキサン(5mL)の中の化合物1(300mg、0.32ミリモル)の溶液を攪拌した中に、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で20分間かけて、アルゴン雰囲気下で添加した;ゆっくりと、20分間で室温に温めて、16時間にわたって攪拌した。反応をTLCによりモニターした。LCMSで、95%の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、150mgの未精製材料が得られたが、その未精製材料は、ジエチルエーテル(2×50mL)で微粉化し、乾燥させて、50mgのUV−0244を得た。微粉化前のHPLC純度(カラム;X−セレクトCSH C−18(150×4.6mm、3.5μm);保持時間(RT)は、8.12分間で;ACN:5ミリモル炭酸水素アンモニウム;1.0mL/分)は、95.08%であり、LCMSによる[M+H]+は、461.2であった。
Int−A(既に説明したヒドロキシル前駆物質から調製、500mg、0.69ミリモル)、メタノール(15mL)、3H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミン(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、出発原料が消費され、1種類の、主要な非極性生成物点が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィー[20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色の濃いシロップとして200mgの化合物2を得た。同様のプロセスで調整し、90mgの収量を得た。これらは、更なる精製を経ることなく、後続のステップにおいて使用された。
化合物2(90mg、0.10ミリモル)、1,4−ジオキサン(3mL)、1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合し、その後室温まで昇温した。16時間後、未精製材料のLCMSは、30%の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去し、35mgの未精製材料を得た。化合物2(200mg)、1,4−ジオキサン(10mL)、1,4−ジオキサン(3.0mL)中の4Mの塩化水素を用いて調製を再び行い、150mgの未精製材料を得た。
化合物1(1.0g、6.13ミリモル)、DCM(30mL)、DMAP(触媒)、TEA(3eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)を、室温で反応させた。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、1gの化合物2を得た。
化合物2(500mg、1.90ミリモル)、メタノール(15mL)、10%のパラジウム炭素(200mg)を、水素ガスバルーン圧下、室温で反応させた。6時間後、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を濾過し、濾液を濃縮して、300mgの化合物3を得た。
Int−A(既に説明したヒドロキシル前駆物質から調製、929mg、1.29ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物3(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し;残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、300mgの化合物4を得た。
化合物4(300mg、0.32ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(2mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合し、その後室温まで昇温した。16時間後、未精製材料のLCMSで95%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLCにより、茶色の濃いシロップとして47.3mgのUV−0099を得たが、そのHPLCによる純度は96.87%であり、LCMSによる[M+H]+は、379.1であった。
Int−A(ヒドロキシル前駆物質から調整、1.2eq)、メタノール(5mL)、1H−インダゾール−5−アミン(0.03g、0.22ミリモル)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、出発原料が消費され、1種類の、主要な非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィー[20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色の濃いシロップとして80mgの化合物2を得た。
化合物2(80mg、0.09ミリモル)、1,4−ジオキサン(3mL)、1,4−ジオキサン(1.0mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合し、その後室温まで昇温した。16時間後、未精製材料のLCMSは、75%の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去した。予備的HPLCにより、白色の固体として25.0mgのUV−0100を得たが、そのHPLCによる純度は97.52%であり、LCMSによる[M+H]+は、379.5であった。
化合物1(1.0g、6.17ミリモル)、DCM(30mL)、DMAP(触媒)、TEA(3eq)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.2eq)を、室温で反応させた。16時間後、1種類の、非極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、1gの化合物2を得た。
化合物2(100mg、0.38ミリモル)、エタノール:水(1:1、5mL)、鉄粉末(3eq)、NH4L1(5eq)を、室温で混合し、80℃まで昇温した。2時間後、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、15%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製して、50mgの化合物3を得た。500mgの化合物2を用いて調製を繰り返し、250mgの化合物3を得た。
Int−A(929mg、1.29ミリモル)、メタノール(20mL)、化合物3(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、1種類の、非極性生成物点が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水で冷却し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200のメッシュを用い、10%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]で精製し、220mgの化合物4を得た。
化合物4(220mg、0.23ミリモル)、1,4−ジオキサン(4mL)、1,4−ジオキサン(2mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合してから、室温に昇温した。16時間後、未精製材料のLCMSで、85%の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去して、200mgの未精製材料が得られた。予備的HPLCにより、茶色のシロップとして12.0mgのUV−0101を得たが、そのHPLCによる純度は97.20%で、LCMSによる[M+H]+は、378.3であった。
Int−B(化合物4のスキームで支持され、既述のとおりに調製されたもの、100mg、0.13ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、TEA(1.0mL)、化合物5(1.0eq)を室温で混合し、温度を90℃まで昇温した。24時間後、1種類の極性生成物が、TLCにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の濃いシロップとして50mg(未精製)の化合物6を得た。300mgの化合物4(Int−B、0.39ミリモル)を用いて調製を繰り返し、300mgの化合物6を得た。生成物を組み合わせて、予備的HPLCにより、130mgの化合物6を得た。
化合物2(130mg、0.15ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)、1,4−ジオキサン(1.3mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合し、室温まで昇温した。16時間後、未精製材料のLCMSで、85%の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去し、90mgの未精製材料を得たが、その未精製材料は、予備的HPLCにより精製され、白色の固体として23.2mgのUV−0102を得た。そのHPLCによる純度は99.42%、LCMSによる[M+H]+は、381.4であった。
Int−A(300mg、0.41ミリモル)、メタノール(10mL)、6−ベンゾキサゾールアミン(0.8eq)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、出発原料が消費され、1種類の、主要な非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル(100〜200メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィー[20%の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる]により精製し、無色の濃いシロップとして200mg(42%収率)の化合物1を得た。1.2gのInt−Aを用いて再び調製を行い、無色の濃いシロップとして800mgの化合物1を得た。
化合物1(100mg、0.10ミリモル)、THF(10mL)、フッ化セシウム(CsF)(5.0eq)、TBAF(触媒)を、0℃で混合してから、室温まで昇温した。16時間後、出発原料が消費され、1種類の極性生成物点が、TLCにより観察された。LCMSで、32%の生成物形成が示唆された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得た。200mgの化合物1(0.20ミリモル)を用いて、再び調製を実施した。生成物を組み合わせ、予備的HPLCとその後に繰り返された凍結乾燥により、12.5mgのUV−0104を、無色の濃いシロップとして4.5%以下の酢酸アンモニウムとともに得た。HPLCによる純度は98.09%、LCMSによる[M+H]+は、380.4であった。
9H−プリン−2−アミン(120mg、0.92ミリモル)、Int−A(1.2eq)、メタノール(20mL)、酢酸(触媒)、シアノホウ酸ナトリウム(1.5eq)を、室温で反応させた。16時間後、出発原料が消費され、1種類の、主要な非極性生成物が、TLCにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュを用い、100%の酢酸エチルで溶出させることによる]で精製し、無色の濃いシロップとして150mgの化合物2を得た。
化合物2(150mg、0.16ミリモル)、1,4−ジオキサン(3mL)、1,4−ジオキサン(1.5mL)中の4Mの塩化水素を、0℃で混合してから、室温まで昇温した。16時間後、出発原料が消費され、1種類の、極性生成物点が、TLCにより観察された。LCMSで、32%の生成物形成が示唆された。揮発物を減圧下で除去し、100mgの未精製材料を得たが、予備的HPLC精製により、無色の濃いシロップとして8.1mgのUV−0105を得た。そのHPLCによる純度は95.12%で、LCMSによる[M−H]−は、379.2であった。
細胞毒性:化合物の細胞毒性をベロ細胞内で判定するため、プロメガ(Promega)社の、CellTiter−Glo(登録商標)蛍光細胞生存率アッセイを用いた。化合物は、6〜8種類の濃度で、3つの複製で試験された。対称条件には、賦形薬のみで処置された細胞を、100%生存細胞と設定し、DMSOで死滅した細胞を、細胞死誘導対象例とし、細胞数ゼロを0%生存細胞とした。細胞毒性は、各々のサンプルを3〜5日培養した後の、相対発光量(RLU)における変化/減少により測定されるが、この相対発光量は、存在するATP(代謝的に活性のある細胞の指標)の量を反映するものである。50%細胞毒性(CC50)値を、化合物で処理したサンプルのRLUに基づいて計算するが、賦形剤のみの対照例の場合を100%生存とし、細胞数ゼロを0%生存とする。
表3は、細胞毒性及び生体外抗ウィルス活性(対デング熱ウィルス及び対ベネズエラウマ脳炎ウィルス)の結果を示す。
薬らしさ(溶解性、ミクロソーム安定性、血漿タンパク結合性、A−Bエフラックス、シトクロムCYP450 3A4、hERG結合性、及びエームズ)のアッセイを、生体外試験の標準的なプロトコルを用いて、Cerep社(米国ワシントン州、及びフランス国)に依頼して実行した。アッセイのプロトコルは、次のサイトでオンラインで提供されている:
http://www.cerep.fr/cerep/users/pages/catalog/profiles/catalog.asp、また、Cerep社の標準的手順及び濃度が、全てのアッセイで使用された。
Claims (36)
- 式IAの化合物:
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Rは、
a)
であり、環の1つ以上のCH基は、任意追加的に、Nで置換されるか、又は、
b)
であり、X6はO又はSであり、
W1〜W4のそれぞれは、独立に、H、及びC1〜C3のアルキル基から選択され、
R1は、C1〜C12のアルキル基であり、
X1〜X5のそれぞれは、独立に、H、N3、NO2、NH2、
及び、ヘテロ原子含有環を含む基からなる群から選択され、
R2及びR3のそれぞれは、独立に、H、C1〜C3のアルキル、及びC1〜C3のヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、R4及びR5は、それぞれHであるか、又はR4及びR5は合わせて=N−OHであり、ただし、X1〜X5の少なくとも1つは、
又は前記ヘテロ原子含有環を含む前記基であり、又は、X1〜X5のそれぞれは、独立に、H、N3、NO2、及びNH2からなる群から選択され、かつX1〜X5のうちの、互いに隣接する2つが、ヘテロ原子含有環を形成する。 - W1〜W4のそれぞれが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rが
である、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記環の1つ以上のCH基が、任意追加的にNで置換されている、請求項3に記載の化合物。
- 前記Rの環のCH基のいずれも、Nで置換されていない、請求項3に記載の化合物。
- X1〜X5のうちの1つが、
- R2及びR3がそれぞれメチルであり、かつR4及びR5がそれぞれHである、請求項6に記載の化合物。
- R2がC1〜C3のヒドロキシアルキルであり、かつR3、R4、及びR5のそれぞれがHである、請求項6に記載の化合物。
- R2及びR3はそれぞれHであり、かつR4及びR5はあわせて=N−OHである、請求項6に記載の化合物。
- X1〜X5の1つが、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環は、N及びOから選択される環形成原子を少なくとも1つ含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が、前記Rの環に直接結合されている、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が、C1〜C3のアルキル基を介して前記Rの環に結合されている、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環である、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が共役環である、請求項14に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が非共役環である、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を2つ以上含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環が、環形成酸素原子を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子含有環を含む前記基が、
から選択される、請求項10に記載の化合物。 - X2又はX3が、
又は、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - X4及びX5は、それぞれ独立に、H及びNO2から選択され、X4及びX5のうちの少なくとも1つがHである、請求項20に記載の化合物。
- X3が、
又は、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項20に記載の化合物。 - X5がNO2である、請求項22に記載の化合物。
- X5がHである、請求項22に記載の化合物。
- X1〜X5のうちの2つ以下がHではない、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- X1〜X5から選択される2つの隣接する基が、ヘテロ原子含有環を形成する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- X3及びX4、又はX4及びX5が、前記ヘテロ原子含有環を形成する、請求項26に記載の化合物。
- Rが、
- X1〜X5のうち、前記窒素含有環を形成しないものがそれぞれHである、請求項26に記載の化合物。
- Rが、
である、請求項1に記載の化合物。 - Rが、
である、請求項30に記載の化合物。 - X6がOである、請求項30又は31に記載の化合物。
- R1がC6〜C10のアルキルである、請求項30又は31に記載の化合物。
-
- i)請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、及びii)薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口医薬組成物である、請求項35に記載の医薬組成物。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051407A (en) * | 1987-11-05 | 1991-09-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods for treating viruses in patients by administering 2-hydroxymethylene-3,4,5-trihydroxypiperidines |
JP2005536503A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-02 | オックスフォード グリコサイエンシィズ(ユーケイ)リミテッド | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 |
JP2008545657A (ja) * | 2005-05-17 | 2008-12-18 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
JP2009538336A (ja) * | 2006-05-24 | 2009-11-05 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | デオキシノジリマイシンおよびd−アラビニトールのアナログおよび使用方法 |
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---|---|---|---|---|
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AU1876095A (en) | 1994-02-25 | 1995-09-11 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
US6465487B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of membrane-associated viral replication |
CA2319713C (en) | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
GB9828474D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | British Aerospace | Surface topology inspection |
ES2311921T3 (es) | 1999-02-12 | 2009-02-16 | United Therapeutics Corporation | N-(8,8,8-trifluorooctil)1-5,-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol para tratar infecciones por el virus de la hepatitis. |
CN101355971A (zh) * | 2005-05-17 | 2009-01-28 | 阿米库斯治疗学公司 | 使用1-去氧野尻霉素衍生物治疗庞皮病的方法 |
KR20090040906A (ko) | 2006-08-02 | 2009-04-27 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 바이러스 감염의 리포솜 치료 |
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JP5600329B2 (ja) | 2009-02-23 | 2014-10-01 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | イミノ糖およびウイルス性疾患を治療する方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051407A (en) * | 1987-11-05 | 1991-09-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods for treating viruses in patients by administering 2-hydroxymethylene-3,4,5-trihydroxypiperidines |
JP2005536503A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-02 | オックスフォード グリコサイエンシィズ(ユーケイ)リミテッド | グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体 |
JP2008545657A (ja) * | 2005-05-17 | 2008-12-18 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 1−デオキシノジリマイシンおよび誘導体を用いるポンペ病の治療方法 |
JP2009538336A (ja) * | 2006-05-24 | 2009-11-05 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | デオキシノジリマイシンおよびd−アラビニトールのアナログおよび使用方法 |
JP2012530061A (ja) * | 2009-06-12 | 2012-11-29 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | イミノ糖ならびにブニヤウイルスおよびトガウイルス疾患を治療する方法 |
Non-Patent Citations (1)
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---|
MILLER J L: "LIPOSOME-MEDIATED DELIVERY OF IMINOSUGARS ENHANCES EFFICACY AGAINST DENGUE VIRUS IN VIVO", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. VOL:56, NR:12,, JPN5017009280, December 2012 (2012-12-01), US, pages 6379 - 6386, ISSN: 0004284833 * |
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