CN107207477A - 用于治疗病毒性疾病的亚氨基糖 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式IA及其用于治疗病毒感染的用途。

Description

用于治疗病毒性疾病的亚氨基糖
相关申请
本申请要求于2014年11月5日提交的美国临时申请62/075,505的优先权，该申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
本申请整体涉及亚氨基糖，具体地讲，涉及N-取代的脱氧野尻霉素化合物。
发明内容
一个实施方案可为式IA的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R可为
a)其中环的一个或多个CH基团可任选地被N取代；或者
b)其中X6可为O或S；
W1-W4中的每一者可独立地选自H和C1-C3烷基基团，诸如甲基、乙基和丙基；
R1可为烷基基团，诸如C1-C20或C1-C12烷基基团；
X1-X5中的每一者可独立地选自H、N3、NO2、
NH2、和包含含杂原子的环的基团，
其中R2和R3中的每一者独立地选自H、烷基(诸如C1-C4或C1-C3烷基)或羟烷基(诸如C1-C4或C1-C3羟烷基)；R4和R5各自为H，或者R4和R5一起为＝N-OH，前提条件是X1-X5中的至少一者为或包含含杂原子的环的基团；或者其中X1-X5中的每一者独立地选自H、N3、NO2和NH2，并且其中X1-X5中的相邻两者形成含杂原子的环。
在式IA的化合物的一些实施方案中，W1-W4中的每一者为氢。
在式IA的化合物的一些实施方案中，R可为在这种R的一些情况下，R的环的一个或多个CH基团可任选地被N取代。而在这种R的一些其它情况下，R的环的CH基团均不被N取代。
在这种R的一些实施方案中，R1可为C3-C10烷或C4-C9或C5-C9或C5-C7烷基基团，如C6烷基基团。
在一些实施方案中，X1-X5中的一者可为在这种情况下，在一些实施方案中，R2和R3各自可为甲基并且R4和R5各自可为H。在一些其它实施方案中，R2可为C1-C3羟烷基，诸如羟甲基、羟乙基或羟丙基，并且R3、R4和R5中的每一者可为H。而在一些其它实施方案中，R2和R3各自为H并且R4和R5一起为＝N-OH。
在一些实施方案中，X1-X5中的一者可为包含含杂原子的环的基团。在一些实施方案中，这种含杂原子的环可含有至少一个选自N和O的形成环的原子。
在一些实施方案中，含杂原子的环可直接键合到R的环。而在一些其它实施方案中，含杂原子的环可通过C1-C3烷基基团键合到R的环。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。在一些实施方案中，含杂原子的环可为五元环或六元环。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为共轭环。而在一些其它实施方案中，含杂原子的环可为非共轭环。在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少一个形成环的氮原子。在一些实施方案中，含杂原子的环可包含两个或更多个形成环的氮原子。在一些实施方案中，含杂原子的环含有形成环的氧原子。在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少一个形成环的氮原子和至少一个形成环的氧原子。
在一些实施方案中，包含含杂原子的环的基团可选自以下各项：
在一些实施方案中，X2或X3可为或包含含杂原子的环的基团。在这种情况下，X4和X5可各自独立地选自H和NO2，其中X4和X5中的至少一者为H。
在一些实施方案中，X3可为或包含含杂原子的环的基团。在这种情况下，X5可为NO2或H。
在一些实施方案中，X1-X5中的不超过两者可不为H。在一些实施方案中，X1-X5中的至少两者或至少三者可为H。在一些实施方案中，X1-X5中的两者、三者或四者可为H。
在一些实施方案中，选自X1-X5的相邻基团中的两者可形成含杂原子的环。这种含杂原子的环可包括一个或多个形成环的杂原子，诸如N和O。例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4或者X4和X5可形成含杂原子的环。在一些实施方案中，X3和X或者X4和X5可形成含杂原子的环。在一些实施方案中，R可选自以下基团：
在一些实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分各自可为H。而在一些其它实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分中的至少一者可为NO2或NH2，而X1-X5中不形成含杂原子的环的其余部分(若有的话)可为H。在一些实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分中的一者可为NO2或NH2，而X1-X5中不形成含杂原子的环的其余部分可为H。
在一些实施方案中，R可为其中X6可为O或者S。在一些实施方案中，X6可为O。在一些实施方案中，R1可为C6-C10烷基。对于这种R，R1可为C4-C12或C5-C11或C6-C10或者C7-C9烷基基团，如C8烷基基团。
另一个实施方案可为包含式IA的化合物及其药学上可接受的赋形剂的药物组合物，如口服药物组合物。
具体实施方式
下面描述各种实施方案。应当注意，特定实施方案不旨在作为穷尽性描述，或作为对本文讨论的更广泛方面的限制。结合具体实施方案描述的一个方面不必限于该实施方案，并且可以任何其它实施方案来实施。
术语定义
如本文所用，“约”将被本领域的技术人员理解，并且在某种程度上将根据其使用的情形而变化。如果该术语的使用对本领域的技术人员而言不清楚，考虑到其使用的情形，“约”将意味着具体术语的至多正负10％。
在描述要素的情形中(特别是在随附权利要求书的情形中)使用术语“一”和“一种”和“所述”和类似的指示词应被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另有说明或明显与情形相矛盾。除非本文另有说明，否则本文中值的范围的列举仅旨在用作单独提及落在该范围内中的每一个单独值的简写方法，并且将每个单独值并入本说明书中，如同在本文中单独列举一样。本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或明显与情形相矛盾。使用本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)仅旨在更好地阐明实施方案，并不对权利要求书的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非请求保护的要素是必不可少的。
一般来讲，“取代的”是指烷基、烯基、炔基、芳基或醚基基团发生如下变化：如下文定义(例如，在烷基基团中)，键合到其中含有的氢原子的一个或多个键被键合到非氢原子或非碳原子的键代替。取代的基团还包括如下基团：其中一个或多个键合到碳原子或氢原子的键被一个或多个键合到杂原子的键(包括双键或三键)代替。因此，除非另有说明，否则取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基基团的示例包括：卤素类(即，F、Cl、Br和I)；羟基类；烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧基类；酯类；聚氨酯类；肟类；羟胺类；烷氧基胺类；芳烷氧基胺类；硫醇类；硫化物类；亚砜类；砜类；磺酰基类；磺酰胺类；胺类；N-氧化物类；肼类；酰肼类；腙类；叠氮化物类；酰胺类；脲类；脒类；胍类；烯胺类；酰亚胺类；异氰酸酯类；异硫氰酸酯类；氰酸酯类；硫氰酸酯类；亚胺类；硝基基团类；腈类(即，CN)；等等。
如本文所用，“烷基基团”包括具有1至约20个碳原子(通常为1个至12个碳原子，在一些实施方案中为1至8个碳原子)的直链和支链烷基基团。如本文所用，“烷基基团”包括如下定义的环烷基基团。烷基基团可以是取代的或未取代的。直链烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基基团。代表性的取代的烷基基团可用例如氨基、硫代基、羟基、氰基、烷氧基和/或卤代基团(诸如，F、Cl、Br和I基团)取代一次或多次。如本文所用，术语“卤代烷基”为具有一个或多个卤代基团的烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基是指全卤代烷基基团。如本文所用，环烷基基团是环状烷基基团，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环元(ring member)，而在其它实施方案中，环碳原子数为3至5、6或7。环烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基基团还包括多环状环烷基基团，诸如但不限于降莰基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基基团；以及稠环，诸如但不限于十氢化萘基；等等。环烷基基团还包括被如上限定的直链或支链烷基基团取代的环。代表性的取代的环烷基基团可以是单取代的或多于一次取代的，诸如但不限于：2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基基团或者单取代、二取代或三取代的降莰基或环庚基基团，其可被例如烷基、烷氧基、氨基、硫代基、羟基、氰基和/或卤代基团取代。
如本文所用，烯基基团为具有2至约20个碳原子并且还包含至少一个双键的直链、支链或环状烷基基团。在一些实施方案中，烯基基团具有1至12个碳原子，或通常具有1至8个碳原子。烯基基团可以是取代的或未取代的。烯基基团包括例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基基团等。类似于烷基基团，烯基基团可以是取代的。二价烯基基团，即具有两个附接点的烯基基团包括但不限于CH-CH＝CH2、C＝CH2或C＝CHC3。
如本文所用，“芳基”或“芳族”基团是不含杂原子的环状芳族烃。芳基基团包括单环、双环和多环环系。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基、亚联苯基、苯并二茚基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、萘并萘基、屈基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分含有6至14个碳原子，在其它实施方案中，含有6至12个或甚至6至10个碳原子。短语“芳基基团”包括含稠环的基团，诸如稠合芳族-脂族环系(例如，茚满基、四氢萘基等)。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，杂烷基基团包括如上限定的直链和支链烷基基团，还包括1、2、3、4、5或6个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。因此，杂烷基基团包括1至12个碳原子、1至10个碳，或者在一些实施方案中，包括1至8个或1、2、3、4、5或6个碳原子，或其中的任何范围(例如，1至4个)。杂烷基基团的示例包括但不限于-(CH2CH2O)1-5CH3、-(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3、-(CH2)1- 6NRa(CH2)1-6CH3、-(CH2)1-6S(CH2)1-6CH3、-(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3、-(CH2)1-6NRa(CH2)1- 6NRa(CH2)1-6CH3、-(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6O(CH2)1-6CH3、-(CH2)1-6NRa(CH2)1-6NRa(CH2)1-6NRa(CH2)1-6CH3，其中杂烷基基团中的碳原子总数为1至12个，并且Ra为氢或取代的或未取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基基团。杂烷基基团的其它示例包括但不限于在单个基团中具有不同杂原子的基团。杂烷基基团
的这些示例包括但不限于-(CH2)1-6S(CH2)1-6O(CH2)1-6、-(CH2)1-6NRa(CH2)1-6)O(CH2)1-6、-(CH2)1-6O(CH2)1-6NRa(CH2)1-6S(CH2)1-6、-(CH2)1-6NRa(CH2)1-6O(CH2)1-6S(CH2)1-6，其中杂烷基基团中的碳原子总数为1至12个。在一些实施方案中，杂烷基包括但不限于聚氧乙烯基团，诸如-(OCH2CH2-)1-5CH3，例如，-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)OCH3。
如本文所用，芳烷基基团是取代的芳基基团，其中如上限定的烷基基团具有被键合到如上限定的芳基基团的键代替的该烷基基团的氢键或碳键。在一些实施方案中，芳烷基基团含有7至14个碳原子、7至10个碳原子，例如7、8、9或10个碳原子或其中的任何范围(例如，7至8个)。芳烷基基团可以是取代的或未取代的。取代的芳烷基基团可在基团的烷基、芳基或者烷基和烷基两个部分被取代。代表性的取代的和未取代的烷芳基基团包括但不限于烷基苯基，诸如甲基苯基、(氯甲基)苯基、氯(氯甲基)苯基；或者稠合烷芳基基团，如5-乙基萘基。
如本文所用，杂环基基团为含有3个或更多个环元的非芳族环化合物，其中一个或多个环元为杂原子，诸如但不限于N、O和S。在一些实施方案中，杂环基基团含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂环基基团包括具有3至16个环元的单环状环、双环状环或三环状环，而其它这种基团具有3至6个、3至10个、3至12个或3至14个环元。杂环基基团包括部分不饱和环系和饱和环系，诸如咪唑啉基和咪唑烷基基团。该短语还包括含有杂原子的桥连聚环状环系，诸如但不限于奎宁基。该短语还包括具有其它基团(诸如，键合到环元中的一者的烷基、氧代基或卤代基团)的杂环基基团，被称为“取代的杂环基基团”。杂环基基团包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢硫代吡喃基基团。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或多于一次取代的，诸如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的或被诸如上文所列的那些各种取代基二取代的吗啉基基团。如果化学上可能的话，一个或多个杂原子也可以是氧化形式。
如本文所用，杂芳基基团是含有5个或更多个环元的芳族环化合物，其中一个或多个环元为杂原子，诸如但不限于N、O和S。杂芳基基团包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡啶吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。杂芳基基团包括其中所有环为芳族的稠环化合物，诸如吲哚基基团；并且包括其中仅一个环为芳族的稠环化合物，诸如2,3-二氢吲哚基基团。短语“杂芳基基团”包括稠环化合物并且还包括具有键合到一个环元上的其它基团(诸如，烷基基团)的杂芳基基团，被称为“取代的杂芳基基团”。代表性的取代的杂芳基基团可被诸如上文所列的那些各种取代基取代一次或多次。如果化学上可能的话，一个或多个杂原子也可以是氧化形式。
如本文所用，本文所用的术语“卤素”或“卤代物”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟。在其它实施方案中，卤素为氯或溴。本文所用的术语“卤化物”是指卤素阴离子，诸如溴化物、氯化物、氟化物和碘化物。在一些实施方案中，卤化物为氯化物或碘化物。
如本文所用，术语“烷氧基”是指键合到氧原子的取代的或未取代的烷基基团。示例包括但不限于甲氧基和乙氧基。代表性的取代的烷氧基基团可被诸如上文所列的那些取代基取代一次或多次，诸如甲氧基甲基和氟代甲氧基。如本文所用，术语“羟烷基”是指用一个或多个羟基基团封端的烷基基团。
如本文所用，术语“共轭的”是指含有至少两个具有sp2-杂化(或也可任选地为sp-杂化)的相邻C原子的基团，如环状基团或环，并且其中这些C原子中的一者或多者还可被诸如N或O的杂原子取代。在最简单的情况下，这可以是例如具有交替的C-C单键和双键(或三键)的基团，但也包括芳族基团。
如本文所用，术语“病毒感染”描述的是一种患病状态，其中病毒侵入健康细胞，使用细胞的繁殖机制来增殖或复制，释放病毒颗粒，并用新产生的子代病毒感染其它细胞。某些病毒引起的潜伏性感染也是病毒感染的可能结果。如本文所用，术语“治疗或预防病毒感染”是指抑制特定病毒的复制、抑制病毒传播或防止病毒在其宿主中建立，并且改善或减轻病毒感染引起的疾病症状。如果病毒载量减少，死亡率和/或发病率降低，则认为治疗具有治疗性。
IC50或IC90(抑制浓度50或90)也被称为有效浓度或者EC50或EC90，是用来使病毒载量分别减少50％或90％的治疗剂(如亚氨基糖)浓度。
CC50(细胞毒性浓度50)是导致50％的宿主细胞死亡的治疗剂(如亚氨基糖)浓度。
DENV代表登革热病毒。
VEEV代表委内瑞拉马脑炎病毒。
IV代表静脉内。
IG代表胃内。
IP代表腹膜内。
IM代表肌肉内。
SQ代表皮下。
PFU代表噬菌斑形成单位。
PBS代表磷酸盐缓冲盐水。
UV-5是指下式的化合物：
相关文献
以下专利文献的全文以引用方式并入本文，这些文献可用于理解本公开：美国专利号6,545,021、6,809,803、6,689,759、6,465,487、5,622,972、8,450,345、8,426,445、8,748,460、8.975,280；美国专利申请公布号2011-0065754、2011-0065753、2011-0065752；PCT申请公布WO 1999/040916、WO2014/143999、WO2014/179424、WO2014/179438、WO2015/039010。如果这些文献中的任何定义与本文中提供的定义矛盾，以本文提供的定义为准。
公开内容
本发明人研发了新型亚氨基糖化合物。由于可将该新型化合物归为脱氧野尻霉素衍生物，因此该新型化合物可具有先前已知的脱氧野尻霉素衍生物(诸如，正丁基脱氧野尻霉素，也被称为NB-DNJ、UV-1、或Miglustat；或者N-甲氧基壬基脱氧野尻霉素，也被称为UV-4)的至少一种常见效用。例如，已经表明一些脱氧野尻霉素衍生物对至少一种病毒具有活性。因此，所研发的新型亚氨基糖化合物可用作抗病毒剂。
例如，该新型亚氨基糖化合物(诸如UV-30和UV-60)可能对一种或多种病毒有效。例如，UV-30和UV-60可用于抵抗登革热病毒和/或属于披膜病毒科的病毒，如委内瑞拉马脑炎病毒。
因此，该新型亚氨基糖化合物(诸如UV-30和UV-60)可用于治疗由一种或多种病毒引起的疾病或病症或者与一种或多种病毒相关的疾病或病症。例如，UV-30和UV-60可用于治疗由登革热病毒和/或属于披膜病毒科的病毒(诸如委内瑞拉马脑炎病毒)引起的疾病或病症或者与这些病毒相关的疾病或病症。在某些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物(诸如UV-30和UV-60)可增加感染一种或多种病毒的受试者的存活率或生存概率。例如，UV-30和UV-60可增加感染登革热病毒和/或属于披膜病毒科的病毒(诸如委内瑞拉马脑炎病毒)的受试者的存活率或生存概率。
登革热病毒
登革热病毒属于黄病毒科的黄病毒属，可引起登革热。登革热病毒包括四种密切相关的血清型，通常被称为登革热1、登革热2、登革热3和登革热4。从一种血清型感染恢复后，可获得对该血清型的终生免疫，但对其它三种血清型感染，仅具有部分和短暂的保护作用。有充分的证据表明，后继感染会增加患更严重疾病的风险，包括登革休克综合征(DSS)或登革出血热(DHF)。在美洲和亚洲，四种登革热病毒都是引发地方病的因素，DSS/DHF病例的不断增加引起了越来越多的关注。在若干国家，DSS/DHF已经成为儿童住院和死亡的主要原因。据报道，2007年美洲有超过89万的登革热报告病例，其中有26000例为DSS/DHF。
登革热主要通过埃及伊蚊(Aedes aegypti)传播，是人类中最常见的蚊媒病毒性疾病。全球有25亿人(占世界人口的40％)生活在温暖地区，在这些地区埃及伊蚊常见，因此可传播登革热。随着热带城市快速增长，这些城市中的人类和蚊子数量也不断增长，从而造成越来越多的人接触到这一媒介。蚊子媒介和病毒的地域扩展已导致了全球登革热疫情复苏以及DSS/DHF的出现。
披膜病毒科
披膜病毒科包括甲病毒属和风疹病毒属。
甲病毒属包括以下病毒：辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、奥尼翁-尼翁病毒、基孔肯雅病毒、马雅罗病毒、罗斯河病毒、巴马哈森林病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒和委内瑞拉马脑炎病毒。风疹病毒属包括风疹病毒。
可由属于披膜病毒科的病毒引起的或与这种病毒相关的疾病和病症包括但不限于辛德比斯热、奥尼翁-尼翁热、基孔肯雅病、罗斯河热、巴马哈森林病毒感染、东部马脑炎、西部马脑炎、委内瑞拉马脑炎和风疹。可感染属于披膜病毒科的病毒的动物包括脊椎动物，诸如鸟类和哺乳动物，包括灵长类动物、人类、啮齿动物、牲畜(诸如绵羊和山羊)和马类(诸如马、斑马和驴)；以及无脊椎动物。
脱氧野尻霉素衍生物
一个实施方案可为式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R可为
a)其中环的一个或多个CH基团可任选地被N取代；或者
b)其中X6可为O或S；
W1-W4中的每一者可独立地选自H和C1-C3烷基基团，诸如甲基、乙基和丙基；
R1可为烷基基团，诸如C1-C20或C1-C12烷基基团，所述烷基基团可以是支链的或非支链的；
X1-X5中的每一者可独立地选自H、N3、NO2、NH2、和包含含杂原子的环的基团，
其中R2和R3中的每一者独立地选自H、烷基(诸如C1-C4或C1-C3烷基)或羟烷基(诸如C1-C4或C1-C3羟烷基)；R4和R5各自为H，或者R4和R5一起为＝N-OH，前提条件是X1-X5中的至少一者为或包含含杂原子的环的基团；或者其中X1-X5中的每一者独立地选自H、N3、NO2和NH2，并且其X1-X5中的相邻两者形成含杂原子的环。
在一些实施方案中，X1-X5均不为N3。
在一些实施方案中，X1-X5均不为NH2。
在一些实施方案中，X1-X5均不为N3或NH2。
在式IA的化合物的一些实施方案中，W1-W4中的每一者为氢。
在式IA的化合物的一些实施方案中，R可为
在这种R的一些情况下，R的环的一个或多个形成环的CH基团可任选地被N取代。这些化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0102、0105、0106、0107、0108、0109、0110、0122、0123。而在这种R的一些其它情况下，R的环的形成环的CH基团均不被N取代。这些化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0047、0060、0069、0073、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0086、0087、0088、0089、0090、0098、0099、0100、0101、0103、0104、0124、0125、0126、0127、0128、0129、0130、0131、0132、0133、0134、0135、0136、0139、0142、0143、0153、0154、0157、0158、0160、0162、0163、0164、0165、0166、0167、0168、0177、0178、0179、0180、0181、0182、0183、0184、0185、0188、0198、0241、0242、0243、0244、0245和0246。
在这种R的一些实施方案中，R1可为C3-C10或C4-C9或C5-C9或C5-C7烷基基团，如C6烷基基团。在某些实施方案中，R1可为非支链的C3-C10或C4-C9或C5-C9或C5-C7烷基基团，如非支链的C6烷基基团。
在一些实施方案中，X1-X5中的一者可为在这种情况下，在一些实施方案中，R2和R3各自可为甲基并且R4和R5各自可为H。在一些其它实施方案中，R2可为C1-C3羟烷基，诸如羟甲基、羟乙基或羟丙基，并且R3、R4和R5中的每一者可为H。而在一些其它实施方案中，R2和R3各自为H并且R4和R5一起为＝N-OH。
在一些实施方案中，X1-X5中的一者可为包含含杂原子的环的基团。在一些实施方案中，这种含杂原子的环可含有至少一个选自N和O的形成环的原子。
在一些实施方案中，含杂原子的环可直接键合到R的环上。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0047、0060、0069、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0087、0088、0089、0090、0106、0107、0108、0109、0110、0125、0126、0127、0128、0129、0130、0131、0132、0133、0134、0135、0139、0142、0143、0158、0160、0166、0183、0184、0185、0188、0198、0241、0242、0243、0244、0245。
而在一些其它实施方案中，含杂原子的环可通过C1-C3烷基基团键合到R的环。这些化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为三元环、四元环、五元环、六元环、七元环或八元环。在一些实施方案中，含杂原子的环可为五元环或六元环。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为共轭环，所述共轭环可为例如四元共轭环、五元共轭环或六元共轭环。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0047、0060、0069、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0086、0087、0088、0089、0090、0106、0107、0108、0109、0110、0125、0126、0127、0128、0130、0131、0132、0142、0143、0157、0158、0160、0166、0183、0184、0185、0188、0198、0241、0243、0244、0245。
在一些其它实施方案中，含杂原子的环可为非共轭环，所述非共轭环可为三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0129、0133、0134、0135、0139、0153、0154、0162、0163、0164、0165、0177、0178、0179、0180、0181、0182。
在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少一个形成环的氮原子。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0047、0060、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0087、0088、0089、0090、0106、0107、0108、0109、0110、0125、0126、0127、0128、0129、0130、0131、0132、0133、0134、0135、0139、0142、0143、0153、0154、0157、0158、0159、0160、0162、0163、0164、0165、0166、0177、0178、0179、0180、0181、0182、0183、0184、0185、0188、0198、0241、0242、0243、0244、0245。
在一些实施方案中，含杂原子的环可包含两个或更多个形成环的氮原子。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0047、0060、0077、0079、0080、0081、0082、0083、0084、0087、0088、0089、0090、0106、0107、0108、0109、0110、0125、0126、0127、0128、0131、0132、0133、0134、0135、0139、0142、0143、0153、0157、0158、0159、0160、0162、0166、0179、0180、0188、0241、0242。
在一些实施方案中，含杂原子的环含有形成环的氧原子。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0069、0129、0130、0154、0177、0178、0184、0185、0198、0245。
在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少一个形成环的氮原子和至少一个形成环的氧原子。这种化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0129、0130、0154、0177、0178、0184、0185、0198、0245。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为取代的环，即含有至少一个取代基(诸如C1-C3烷基基团)的环。在一些实施方案中，这种取代基可在含杂原子的环的杂原子上。这些化合物的非限制性示例包括来自下表1的化合物0135、0139、0162、0179、0180。
在一些实施方案中，包含含杂原子的环的基团可选自以下各项：
在一些实施方案中，X2和X3中的一者可为或包含含杂原子的环的基团。在这种情况下，X2和X3中的其它部分可为H。在某些实施方案中，X4和X5可各自独立地选自H和NO2，其中X4和X5中的至少一者为H。例如，在一些实施方案中，X4可为N02并且X5可为H。在一些实施方案中，X4可为H并且X5可为N02。在一些实施方案中，X4和X5可都为H。X1可为H。
在一些实施方案中，X3可为或包含含杂原子的环的基团。在这种情况下，X5可为NO2或H。X1、X2和X4各自可为H。
在一些实施方案中，X1-X5中的不超过两者可不为H。在一些实施方案中，X1-X5中的至少两者或至少三者可为H。在一些实施方案中，X1-X5中的两者、三者或四者可为H。
在一些实施方案中，选自X1-X5的相邻基团中的两者可形成含杂原子的环，即含有至少一个形成环的杂原子的环，所述杂原子可为例如N或O。含杂原子的环可为例如含杂原子的共轭环。
在一些实施方案中，含杂原子的环可为含氮的环。在一些实施方案中，含杂原子的环可为五元环或六元环。在一些实施方案中，X1-X5中的其余部分各自可为H。而在一些其它实施方案中，X1-X5中的其余部分中的至少一者可选自N3、NO2和NH2。在一些实施方案中，X1-X5中的其余部分中的一者可为NO2，而X1-X5中的剩余两者各自可为H。
在一些实施方案中，X1和X2、X2和X3、X3和X4、或者X4和X5可形成含杂原子的环。而在一些实施方案中，X3和X4、或者X4和X5可形成含杂原子的环。在这种情况下，在一些实施方案中，X1-X5中的其余三者各自可为H。而在一些其它实施方案中，X1-X5中的其余部分中的一者例如X1可为NO2，而剩余两者各自可为H。在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少两个形成环的氮。
在一些实施方案中，含杂原子的环还可包含至少一个形成环的氧原子。
在一些实施方案中，含杂原子的环可包含至少一个形成环的氮和至少一个形成环的氧。
这些化合物(其中选自X1-X5的相邻基团中的两者可形成含杂原子的环)的非限制性示例包括来自下表1的化合物0098、0099、0100、0101、0102、0103、0104、0105、0122、0123、0124。
在一些实施方案中，R可选自以下基团：
在一些实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分各自可为H。而在一些其它实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分中的至少一者可为NO2或NH2，而X1-X5中不形成含杂原子的环的其余部分(若有的话)可为H。在一些实施方案中，X1-X5中不形成含杂原子的环的那些部分中的一者可为NO2或NH2，而X1-X5中不形成含杂原子的环的其余部分可为H。
在一些实施方案中，R可为其中X6可为O或S。在一些实施方案中，X6可为O。在一些实施方案中，R1可为C6-C10烷基。对于这种R，R1可为C4-C12或C5-C11或C6-C10或者C7-C9烷基基团，如C8烷基基团。在某些实施方案中，R1可为C4-C12或C5-C11或C6-C10或C7-C9非支链烷基基团，如非支链C8烷基基团。
在一些实施方案中，式IA的化合物可为表1中所示的化合物。
在一些实施方案中，式IA的化合物可为药物组合物(诸如口服药物组合物)的一部分，所述药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
脱氧野尻霉素衍生物可按照下文的实施例所述那样合成。合成脱氧野尻霉素衍生物的方法例如在美国专利号5,622,972、5,200,523、5,043,273、4,994,572、4,246,345、4,266,025、4,405,714和4,806,650以及美国专利申请公布号2007/0275998中有所公开，这些文献均以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物(诸如式IA的化合物)可为衍生自无机酸或有机酸的盐形式。
用于制备盐形式的药学上可接受的盐和方法例如在Berge etal.J.Pharm.Sci.66:1-18,1977(Berge等人，《药物科学杂志》，第66卷，第1-18页，1977年)中有所公开。合适的盐的示例包括但不限于以下盐：醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙二石黄酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、占替诺烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物也可以前药形式使用。DNJ衍生物的前药(诸如6-磷酸化的DNJ衍生物)在美国专利号5,043,273和5,103,008中有所公开。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物(诸如式IA的化合物)可用作组合物的一部分，所述组合物还包含可用于将组合物递送到动物体的药学上可接受的载体和/或组分。用于将组合物递送到人体的许多药学上可接受的载体以及用于将组合物递送到其它动物(诸如牛)体的组分是本领域已知的。将这类载体和组分添加到本发明的组合物中在本领域的技术人员的水平之内。在一些实施方案中，药物组合物可基本上由脱氧野尻霉素衍生物(诸如式IA的化合物)组成，这意味着脱氧野尻霉素衍生物是组合物中唯一的活性成分。
而在一些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物(诸如式IA的化合物)可与一种或多种另外的抗病毒化合物一起施用。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素衍生物(诸如式IA的化合物)可用于脂质体组合物中，所述脂质体组合物诸如在美国公布号2008/0138351、2009/0252785和2010/0266678中有所公开。
在一些实施方案中，脱氧野尻霉素(DNJ)衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)可施用于受病毒感染的细胞或动物。DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)可抑制病毒的形态发生，或者其可治疗个体。所述治疗可减少、减轻或缩小动物中的病毒感染。
在一些实施方案中，可施用DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的动物可以是感染登革热病毒的动物，所述动物可以是脊椎动物，诸如哺乳动物，所述哺乳动物可以是例如啮齿动物或灵长类动物，诸如人类。
在一些实施方案中，根据本发明方法施用于动物或动物细胞的DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的量可为有效抑制细胞中登革热病毒的形态发生的量。本文所用的术语“抑制”可指在不存在亚氨基糖的情况下表现出的生物活性的可检测到的降低和/或消除。术语“有效量”可指实现指定效果所必需的DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的量。本文所用的术语“治疗”可指减少或减轻受试者的症状、防止症状恶化或发展、抑制或消除致病因子，或者预防未感染登革热病毒的受试者发生与登革热病毒相关的感染或疾病。
而在一些实施方案中，可施用DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的动物可以是感染属于披膜病毒科的病毒(诸如委内瑞兰马脑炎病毒)的动物。这种动物可以是脊椎动物，诸如鸟类或哺乳动物，包括灵长类动物、人类、啮齿动物、牲畜(诸如绵羊和山羊)或马类(诸如马、斑马和驴)；或者无脊椎动物。
施用于细胞或动物的DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的量可为有效抑制属于披膜病毒科的病毒的形态发生的量。本文所用的术语“抑制”可指在不存在亚氨基糖的情况下表现出的生物活性可检测到的降低和/或消除。术语“有效量”可指实现指定效果所必需的DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的量。本文所用的术语“治疗”可指减少或减轻受试者的症状、防止症状恶化或发展、抑制或消除致病因子，或者预防未感染属于披膜病毒科的病毒的受试者发生与该病毒相关的感染或疾病。
因此，例如治疗由病毒引起的疾病或与病毒相关的疾病可包括破坏感染因子、抑制或干扰其生长或成熟以及减轻或中和其病理作用。可施用于细胞或动物的DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的量优选地为不会引起超过施用带来的益处的毒性作用的量。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以便施用能够有效实现具体患者所需治疗反应的一种或多种活性化合物的量。
治疗由病毒(可为例如登革热病毒或属于披膜病毒科的病毒，诸如VEEV病毒)引起的疾病或与该病毒相关的疾病可包括破坏感染因子、抑制或干扰其生长或成熟以及中和其病理作用。
所选择的剂量水平可取决于DNJ衍生物(诸如化合物UV-0030或化合物UV-0060)的活性、施用途径、所治疗病症的严重程度以及所治疗患者的病情和先前病史。如果需要，可将有效日剂量分成多次剂量(例如每天两次至四次的剂量)，以供施用。但应当理解，用于任何具体患者的特定剂量水平可取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、饮食、施用时间和途径，以及与其它治疗剂的组合情况和所治疗病症或疾病的严重程度。成人的剂量范围可为每10千克体重约1微克至约20克、或约1微克至约10克、或约1微克至约5克、或约1微克至约1克、或介于约10mg和100mg之间的DNJ衍生物，或者可为这些范围内的任何值或子范围。在一些实施方案中，总日剂量可为0.1mg/kg体重至600mg/kg体重、或0.5mg/kg体重至500mg/kg体重、或1mg/kg体重至400mg/kg体重、或1mg/kg体重至350mg/kg体重、或1mg/kg体重至60mg/kg体重、或2mg/kg体重至50mg/kg体重、或3mg/kg体重至30mg/kg体重，或者可为这些范围内的任何值或子范围。日剂量可以每天一次或多次施用事件施用。例如，在一些实施方案中，日剂量可以每天两次施用事件、每天三次施用事件或每天四次施用事件分配。当然，应当施用于细胞或动物的DNJ衍生物的量可取决于本领域的技术人员熟知的许多因素，诸如DNJ衍生物的分子量和施用途径。
可用于本发明方法的药物组合物可以口服固体制剂、眼用制剂、栓制剂、气雾制剂、局部制剂或其它类似制剂全身施用。例如，其可为粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶、溶液、悬浮液、糖浆等的物理形式。除了DNJ衍生物之外，这种药物组合物还可含有药学上可接受的载体以及已知能够增强和促进药物施用的其它成分。还可使用其它可能的制剂，诸如纳米颗粒、脂质体、重封闭红细胞以及基于免疫学的系统来施用DNJ衍生物。这种药物组合物可通过多种途径施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、鞘内注射和输注技术，但不限于此。以举例的方式，药物组合物可口服、局部、肠胃外、全身施用或通过肺部途径施用。
这些组合物可以单次剂量施用或以不同时间施用的多次剂量施用。因为组合物对病毒的抑制作用可能持续，所以可调节给药方案，使得病毒繁殖被阻止，同时宿主细胞受到最低限度的影响。以举例的方式，动物可每周施用一次本发明组合物的剂量，由此病毒繁殖被阻止整周，而宿主细胞功能每周仅在短时间内被抑制一次。
在许多实施方案中，包含DNJ衍生物和药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物可能是优选的。
本文描述的实施方案通过以下操作实施例进一步说明，但决不限于这些操作实施例。
工作实施例
实施例1：合成UV-0060(也称UV-60)
表2：合成UV-0060
实施例2：合成UV-0030(也称UV-30)
制备8-溴辛-1-醇(化合物-2)(SUT-MA1102-086)
步骤-1：
在0℃下，向化合物-1(100g，0.76mol)在甲苯(1200ml)中的溶液中加入47％HBr(600ml)水溶液保持20分钟，将反应混合物加热至80℃保持6小时。在原料消耗后(通过TLC)，用冰水(ice cold water)(500ml)淬灭反应物料，然后将化合物萃取至EtOAc(2×1000ml)中，并且合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用10-15％EtOAc/己烷洗脱，得到为黄色液体的2(110g，68.7％)。
TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)
1H NMR(500MHz,CDC13,δin ppm)δ3.62(m,2H),3.40(m,2H),1.85-1.80(m,2H)。1.60-1.57(m,2H),1.50-1.25(n,8H)。
制备(8-溴辛氧基)(叔丁基)二甲基硅烷)(化合物-3)(SUT-MA1202-063)
步骤-2：
向化合物-2(25.0g，0.111mol)在二氯甲烷(DCM，375ml)的搅拌溶液中加入TEA(23.3ml，0.166mol)、DMAP(677mg，0.005mol)，并且冷却至0℃，然后在一段20分钟的时间内缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(21.9g，0.144mol)，得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭反应物料。化合物用DCM(2×100ml)萃取，并且合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化、用3-5％EtOAc/己烷洗脱，得到为粘稠糖浆状的3(25g，66.4％)。
TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.7)
1H NMR(500MHz,CDC13,δin ppm)δ3.6(m,2H),3.40(m,2H),1.85-1.80(m,2H)。1.58-1.40(m,4H),1.35(m,6H),0.95(s,9H),0.02(s,6H)。
制备叔丁基(8-(呋喃-2-基)辛氧基)二甲基硅烷(化合物5)(SUT-MA1102-093)
步骤-3：
向呋喃(60.0g，0.88mol)在THF(1100ml)中的搅拌溶液中加入2,2-联吡啶(615mg)，并且冷却至0℃，然后在一段30分钟的时间内缓慢加入n-BuLi(385ml，0.61mol，1.6M)，并且搅拌1小时。将反应物料冷却至0℃，用30分钟的时间缓慢加入化合物-3(60g，0.17mol，在100ml的THF中)，将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌12小时。在原料完全消耗后，通过TLC监测反应进程，用饱和NH4Cl溶液(300ml)淬灭反应物料，并且用乙酸乙酯(2×500ml)萃取该化合物，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到5(60g，粗产物)，所得粗化合物无需任何进一步纯化直接用于下一阶段。
TLC：30％EtOAc/DCM(Rf：0.7)
制备8-(呋喃-2-基)辛-1-醇(化合物-6)
步骤-4：
在0℃下用1小时的时间向5(100.0g，粗产物)在THF(1000ml)中的搅拌溶液中缓慢加入TBAF(600ml，1M在THF中)，将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌12小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，用饱和NH4Cl溶液(300ml)淬灭反应物料，并且用EtOAc(2×500ml)萃取化合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化、用15％EtOAc/己烷洗脱，得到为粘稠糖浆状的6(45g，74.8％)。
TLC：30％EtOAc/己烷(Rf:0.40)
1H NMR(400MHz,CDC13,δ单位ppm)δ7.3(d,1H),6.3(s,1H),6.0(s,1H)。3.65(m,2H),2.63(m,2H),1.72-1.50(m,4H),1.4-1.25(m,6H)。
制备8-(呋喃-2-基)辛醛(化合物-7)(SUT-MA1202-073)
步骤-5：
在0℃下向化合物6(10.0g，0.051mol)在DCM(200ml)中的搅拌溶液中缓慢加入DMP(26.0g，0.061mol)，并且用1小时时间温热至室温(RT)。在原料完全消耗后(通过TLC)，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应物料，并且用DCM(2×100ml)萃取化合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析纯化、用10％EtOAc/己烷洗脱，得到粘稠糖浆状的化合物-7(5.7g，56.4％)。
TLC：20％EtOAc/己烷(Rf:0.6)
1H NMR(500MHz,CDC13,δ单位ppm)δ9.8(s,1H),7.30(d,1H),6.23(s,1H)。5.95(s,1H),2.60(m,2H),2.40(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.40-1.30(m,6H)。
制备(2R,3R,4R,5S)-1-(8-(呋喃-2-基)辛基)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇(UV-30或UV-0030)(SUT-MA1202-074)
步骤-6：
在室温下，向7(5.7g，0.029mol)在MeOH(150ml)的搅拌溶液中加入DNJ(3.83g，0.023mol)、AcOH(催化剂)，并且搅拌10分钟，然后加入NaCNBH3(2.8g，0.044mol)，将所得反应混合物搅拌16小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，在减压下除去所有挥发物，所得残余物通过硅胶柱层析纯化、用10-30％MeOH/EtOAc洗脱，得到作为低熔点固体的UV-30(2.2g，22％)。
TLC：20％MeOH/DCM(Rf：0.4)
1H NMR(400MHz,CD3ODδ单位ppm)δ7.30(s,1H),6.30(s,1H),6.0(s,1H)。3.85(m,2H),3.5(m,1H),3.40-3.25(m,1H),3.20-3.12(t,1H),3.0(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.70-2.52(m,3H),2.25-2.10(m,2H),1.70-1.40(m,4H),1.40-1.25(m,8H)。
HPLC-ELSD纯度：99.72％
质量(m/z)：342(M++H)
通过HPLC-UV测定，已经合成了具有可接受纯度的UV-0030用于R&D研究(>90％)。
实施例3：合成UV-0031
化合物5：
在0℃下，在一段40分钟的时间内，向噻吩(40.0g，0.476mol)在无水THF(800ml)和2,2-联吡啶(800mg)的搅拌溶液中缓慢加入n-BuLi(179ml，0.285mol)，并且在相同温度下搅拌1小时，然后缓慢加入8-(溴辛氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(如用于UV-0030的方案所示制备)(32.3g，0.095mol)在THF(50ml)中的溶液，并且将所得反应混合物在室温(RT)下搅拌16小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭反应物料，并且用EtOAc(2×250ml)萃取化合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到为粘稠糖浆状的化合物5(33.0g)。该方案以类似的规模重复以提供另外的材料。粗化合物不经进一步纯化用于下一阶段。
化合物6：
在0℃下，用20分钟的时间向5(35.0g，粗产物)在THF(700ml)中的搅拌溶液中缓慢加入TBAF(300ml，1.0M，在THF中)，缓慢温热至室温并且搅拌12小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，用冰水(250ml)淬灭反应物料，并且用EtOAc(2×150ml)萃取化合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。所得粗化合物通过柱层析纯化、用15％EtOAc/己烷洗脱，得到为粘稠糖浆状的化合物6(19g，83.7)。
化合物7：
在10℃下，向化合物6(12.0g，0.056mol)在CHCl3(240ml)的搅拌溶液中缓慢加入PCC(30.5g，0.141mol)，并且用4小时时间温热至室温。在原料完全消耗后(通过TLC)，过滤并且减压浓缩反应物料。所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到为浓稠糖浆状的7(8.3g，69.7％)。
制备UV-0031：
在室温下，向7(8.3g，0.039mol)在MeOH(250ml)的搅拌溶液中加入DNJ(5.2g，0.031mol)、AcOH(催化剂)，并且搅拌10分钟，然后加入NaCNBH3(3.7g，0.059mol)，将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，减压除去挥发物。所得残余物通过硅胶柱层析纯化、用10-30％MeOH/EtOAc洗脱，得到为低熔点固体的UV-0031(2.2g，15.6％)。TLC：20％MeOH/DCM(Rf:0.3)；1H NMR(400MHz,CD3ODδ单位ppm)δ7.15(d,1H),6.90(d,1H),6.75(m,1H)。3.85(m,2H),3.5(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.20-3.12(t,1H),3.0(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.60(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.72-1.45(m,4H),1.40-1.25(m,8H)；HPLC-ELSD纯度：98.22％,[M+H]+358.4。HPLC-ELSD纯度：98.22％(柱：Acquity UPLCHSS-T3{100×2.1mm，1.8μ}；RT 4.07min；ACN：0.025％TFA；0.5mL/min)。
实施例4：合成UV-0047
步骤-1：在室温下，向1(10g，54.94mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1,4Dioxane)(200ml)的搅拌溶液中加入6-氨基己醇(2.0当量)，并且搅拌20分钟。在室温下向其中加入TEA(3.0当量)，并且将所得反应混合物用16小时时间温热至55℃。在原料完全转化后(通过TLC监测)，减压除去挥发物以得到粗料。将粗料通过硅胶快速柱层析纯化，得到16g为黄色粘稠糖浆状的化合物-2。
步骤-2：在室温下，在密封管中，向2(500mg，1.78mmol)在甲苯(5ml)的搅拌溶液中加入TMS乙炔(5ml)，并且所得反应混合物温热至80℃，保持48小时。在原料完全消耗后(通过TLC)，减压浓缩挥发物，得到粗料，将粗料通过柱层析纯化、用10-15％EtOAC/DCM洗脱，得到603mg(产率：90％)为黄色固体的化合物-3。类似地，2.0g化合物-2得到2.4g(产率：90％)为黄色固体的化合物-3。在10.0g化合物-2上完成相同的反应，得到11.0g为黄色固体的3。
步骤-3：在0℃下，向3(600mg，1.59mmol)在THF(10ml)的搅拌溶液中缓慢加入1mTBAF(3.0当量)，并且将所得反应混合物温热至室温并且搅拌4小时。在原料完全转化后(通过TLC监测)，用冰水猝灭反应物料，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到480mg(粗产物)为黄色固体的化合物-4。类似地，2.4g化合物-3得到1.9g(粗产物)为黄色固体的化合物-4。在11.0g化合物-3上完成相同的反应，得到9.0g为黄色固体的4。
步骤-4：在10℃下，向4(250mg，0.81mmol)在CHCl3(10ml)的搅拌溶液中加入PCC(2.5当量)，缓慢温热至室温并且搅拌4小时。在原料完全消耗后(通过TLC监测)，将反应物料通过硅藻土床过滤并且用DCM(20ml)洗涤，减压浓缩滤液，得到粗产物。将粗料通过硅胶柱层析纯化，得到100mg为黄色固体的5。类似地，5.0g化合物-4得到2.0g为黄色固体的化合物-5。
步骤-5：室温下，向化合物5(100mg，0.33mmol)在MeOH(5ml)的搅拌溶液中加入DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)，搅拌10分钟。向其中加入NaCNBH3(1.5当量)，并且在室温下搅拌16小时。在原料完全消耗后(通过TLC监测)，减压浓缩挥发物，得到粗产物。粗料通过硅胶柱层析纯化、用20％MeOH-EtOAc洗脱，得到60mg为黄色粘稠糖浆状的UV-47。类似地，2.0g化合物-5得到1.0g为黄色低熔点固体的UV-47。UPLC纯度96.49％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.49min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min；LCMS[M+H]+451.6。
实施例5：合成UV-0069
制备2：
将1(2.0g，11.00mmol)、DCM(40ml)、DMP(1.5当量)在0℃下保持5分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌3小时。纯化后得到1.5g的2。制备3：
将2(1.5g，8.80mmol)、无水THF(30ml)、0.5M乙炔基溴化镁在THF(2.0当量)中的溶液在-30℃下保持1小时；用30分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌4小时。纯化后得到1.0g的3。
制备4：
将3(500mg，2.56mmol)、DCM(10ml)、TEA(2.0当量)、TBDMSCl(1.2当量)在0℃下保持5分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌20小时。纯化后得到500mg的4。
制备5：
将4(500mg，1.6mmol)、1,4-二氧杂环己烷(20ml)、TEA(3.0当量)、6-氨基己醇(1.5当量)在室温下保持5分钟；用10分钟时间逐渐升至70℃，并且在70℃下搅拌16小时。纯化后得到520mg的5。
制备6：
将5(520mg，1.28mmol)、CHCl3(20ml)、PCC(2.5当量)在10℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌3小时。纯化后得到200mg的6。
制备7：
将6(200mg，0.49mmol)、MeOH(10ml)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)在室温下保持30分钟，加入NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。纯化后得到100mg的7。
制备UV-0069：
将7(100mg，0.18mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5ml)、4M HCl在1,4-二氧杂环己烷(2ml)的溶液在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌16小时。通过TLC观察，形成了主要的极性产物。LCMS显示66％的产物形成。基于质量纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(60mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/90、2/80、15/70、25/20、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到20mg的UV-0069。UPLC纯度98.75％(柱：Acquity UPLC BEH C-18{2.1×50mm，1.7μ}；RT 1.60min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)，[M+H]+438.5。在1H-NMR中观察到的多重性和化学位移符合指定结构的预期模式。
实施例6：合成UV-0073
步骤-1：在室温下，向1(1.0g，6.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20ml)的搅拌溶液中加入6-氨基己醇(1.5当量)，搅拌20分钟。向其中加入TEA(3.0当量)，并且将所得反应混合物用16小时时间温热至55℃。在原料完全转化后(通过TLC监测)，减压除去挥发物，得到粗材料。将粗材料通过硅胶快速柱层析纯化，得到1.1g为黄色固体的化合物-2。1H NMR数据与产品一致。类似地，4.0g化合物-1得到4.5g为黄色固体的化合物-2。在8.0g化合物1上进行相同的反应，得到10.0g为黄色固体的2。
步骤-2：在0℃下，向2(1.0g，3.80mmol)在DCM(20ml)的搅拌溶液中加入DMP(1.2当量)，缓慢温热至室温并且搅拌2小时。完全消耗原料后(通过TLC监测)。将反应物料用饱和NaHCO3淬灭并用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到700mg为黄色粘稠糖浆状的3。类似地，12.0g化合物-2得到9.0g为黄色固体的化合物-3。
步骤-3：在室温下，向化合物3(700mg，3.06mmol)在MeOH(20ml)的搅拌溶液中加入DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)，搅拌10分钟。向其中加入NaCNBH3(1.5当量)，并且在室温下搅拌。在原料完全消耗后(通过TLC监测)，减压浓缩挥发物，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化、用20％MeOH-EtOAc洗脱，得到350mg为黄色固体的UV-48。类似地，9.0g化合物-3得到4.0g为黄色固体的UV-48。HPLC纯度：94.85％。将该固体用EtOAc(150ml)磨碎，得到3.5g为黄色固体的UV-48。1H NMR数据与产品一致。HPLC纯度：95％，LCMS M+H+409.6。
制备四乙酰基-UV-48：
将UV-48(300mg，0.73mmol)、CHCl3(5ml)、吡啶(5ml)、Ac2O(10当量)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌72小时。处理得到400mg的四乙酰基-UV-48。
制备UV-0073(也称UV-73)：
将四乙酰基-UV-48(400mg，0.69mmol)、EtOH(5ml)、50％Aq NH2OH(2.0当量)在室温下保持5小时，加入50％Aq NH2OH(4.0当量)，在室温下保持16小时。粗产物LCMS显示68％的产物形成。制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(每次注射100mg负载；CH3CN：5mM NH4OAc；T/B％：0.1/90、2/80、12/50、20/20、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到100mg的含有乙酸铵的UV-0073，因此通过第二次制备型纯化再纯化，得到70mg的UV-0073，UPLC纯度95.54％[柱：Acquity UPLC HSS-T3(100×2.1mm，1.8μ)；RT2.87min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，LCMS[M+H]+442.5。
实施例7：合成UV-0077
制备2和3：
将1(500mg，2.90mmol)、1,2,3-三唑(3.0当量)、Cu(2.5当量)、K2CO3(2.0当量)在室温下保持5分钟；用20分钟时间逐渐加热至160℃，并且在160℃下搅拌16小时。通过TLC观察两个极点。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，化合物-2用40％EtOAc-己烷洗脱，化合物-3用60％EtOAc-己烷洗脱]，得到320mg的2和250毫克的3。
制备4：
将Int-A(见下文，也称为Int-1，700mg，0.97mmol)、MeOH(30ml)、2(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持20小时。处理和柱纯化得到120mg的4。
制备UV-0077(也称为UV-77)：
将4(120mg，0.13mmol)、1,4-二氧杂环己烷(2ml)、4M HCl在1,4-二氧杂环己烷(1mL)的溶液在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且在室温下搅拌16小时。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(每次注射50mg；CH3CN：5mMNH4OAc；T/B％：0.1/90、2/90、12/60、17/50、22/40、25/30、30/20、35/20、40/10、45/10；作为流动相：流量：15mL/min)]，得到6.0mg的UV-0077，UPLC纯度98.78％(柱：Acquity UPLC BEHC-18{2.1×50mm，1.7μ}；RT 1.34min；ACN：0.025％TF A(Aq)；0.5mL/min)，LCMS[M+H]+406.7。1H-NMR显示约2％乙酸铵。
合成Int-A(Int-1)：
制备1：
在0℃下，向(2R,3R,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐DNJ(25g，125.62mmol)在饱和NaHCO3溶液(300mL)的搅拌溶液中滴加氯甲酸苄酯(50％在甲苯中，42.8mL，125.62mmol)。将反应混合物用15分钟时间逐渐温热至室温，然后搅拌6小时。通过TLC监测反应；完成反应后，将反应混合物用水(500mL)稀释，用CH2Cl2(3×300mL)洗涤并且分离。用EtOAc(5×300mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到为粘稠糖浆状的化合物1(30g，80.8％)。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
制备2：
在0℃下，在氩气氛下，向1(30g，101.10mmol)在CHCl3(600mL)的搅拌溶液中加入TBSOTf(139.6mL，606.06mmol)和2,6-二甲基吡啶(117.5mL，1011.00mmol)。将反应混合物用15分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；完成反应后，将反应混合物用水(500mL)稀释，并且用CH2Cl2(3×300mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化粗产物[使用100-200目，用3％EtOAc-己烷洗脱]，得到为无色粘稠糖浆状的化合物2(50g，66.22％)。
制备3：
在氩气氛下，在室温下向2(50g，10.61mmol)在乙酸乙酯(500mL)的搅拌溶液中加入10％Pd/C(10g，50％湿度)。将反应混合物保持在氢气氛下(气球)并且搅拌24小时。通过TLC监测反应；完成反应后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化粗产物[使用100-200目，用3％EtOAc-己烷洗脱]，得到为粘稠糖浆状的化合物3(41.6g，96.1％)。
制备5：
在氩气氛下，在室温下向己烷-1,6-二醇(6.50g，423.72mmol)在氯仿(1000mL)的搅拌溶液中加入PCC(55g，254.24mmol)和硅藻土(50g)，并且搅拌3小时。通过TLC监测反应；完成反应后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化粗产物[使用100-200目，用40％EtOAc-己烷洗脱]，得到为粘稠糖浆状的化合物5(10g，20.18％)。
制备4：
在氩气氛下，在0℃下向化合物3(40g，64.51mmol)在甲醇(800mL)的搅拌溶液中加入化合物5(9.05g，77.42mmol)和乙酸(催化剂)，并且搅拌30分钟。将反应混合物用15分钟时间逐渐温热至室温，加入氰基硼氢化钠(6.09g，96.71mmol)并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；完成反应后，真空除去挥发物。将残余物用水(200mL)稀释，
并且用EtOAc(3×200mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化粗产物[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到为无色粘稠糖浆状的化合物4(35g，75.3％)。
制备Int-1：
在-78℃下，在氩气氛下向草酰氯(3.57mL，40.8mmol)在THF(200mL)的搅拌溶液中加入DMSO(3.57mL，50.4mmol)并且搅拌15分钟。向其中逐滴加入4(14g，19.4mmol)在THF(30mL)中的溶液并且搅拌30分钟。然后在-78℃下加入三乙胺(10.65mL，104.2mmol)，用1小时时间逐渐温热至室温。通过TLC监测反应；完成反应后，将反应混合物用冰水(100mL)淬灭并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化粗产物[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到无色糖浆状的Int-1(10g，71.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.78(s,1H),3.96-3.94(m,1H),3.77-3.61(m,3H)。3.52(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),2.92-2.78(m,2H),2.75-2.64(m,3H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.61(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.95-0.85(m,36H),0.12-0.02(m,24H)
实施例8：合成UV-0079
制备2：
将1(2.0g，9.17mmol)、1,4-二氧杂环己烷(40mL)、TEA(3.0当量)、氨基己醇(1.2当量)在室温下保持5分钟；用10分钟时间加热至80℃并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到2.0g的2。用1(8.0g，36.68mmol)、1,4-二烷(160mL)、TEA(3.0当量)、氨基己醇(1.2当量)重复制备，在室温下保持5分钟；用10分钟时间缓慢加热至80℃并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到7.5g的2。
制备3：
在室温下，将2(100mg，0.31mmol)、1,2,4-三唑(3.0当量)、Cu(2.5当量)、K2CO3(2.0当量)用20分钟时间逐渐升温至160℃并且搅拌16小时。柱纯化得到20mg的3。用2(2.0g，6.30mmol)、1,2,4-三唑(3.0当量)、Cu(2.5当量)、K2CO3(2.0当量)在室温下重复反应，用20分钟时间逐渐加热至160℃，并且搅拌16小时，柱纯化得到400mg的3。
制备4：
草酰氯(2.1当量)、THF(5.0ml)、DMSO(2.6当量)在-78℃下保持30分钟，在-78℃下加入3(100mg，0.32mmol)保持30分钟，在-78℃下加入TEA(5.4当量)保持30分钟，用30分钟时间逐渐温热至室温并且搅拌2小时。处理和柱纯化得到80mg的4。用草酰氯(2.1当量)、THF(5.0ml)、DMSO(2.6当量)在-78℃下保持30分钟，在-78℃下加入3(300mg，0.98mmol)保持30分钟，在-78℃下加入TEA(5.4当量)保持30分钟，重新制备，用30分钟时间逐渐温热至室温并且搅拌2小时。处理和柱纯化得到230mg的4。
制备UV-0079(也称为UV-79)：
将4(315mg，1.03mmol)、MeOH(10ml)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)在室温下保持20分钟，加入NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。粗产物LCMS显示82％的产物形成。
制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(每次注射75mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/95、15/70、25/50、30/0、35/0；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到75mg具有微量溶剂的UV-0079。冻干后得到72mg的UV-0079，具有99.0％的UPLC纯度[柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.45min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，[M+H]+451.1]。
实施例8：合成UV-0080
制备2：
将1(200mg，1.28mmol)、AcOH(5mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、TMS-N3(5.0当量)在0℃下保持5分钟；用10分钟时间逐渐温热至80℃并且搅拌4小时。处理和柱纯化得到200mg的2。用1(1.0g，6.41mmol)、AcOH(20mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、TMS-N3(5.0当量)再次制备，在0℃下保持5分钟；用10分钟时间逐渐温热至80℃并且搅拌4小时。处理和柱纯化得到900mg的2。
制备3：
将2(1.1g，5.26mmol)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)、TEA(3.0当量)、氨基己醇(1.2当量)在室温下保持5分钟；用10分钟时间逐渐温热至80℃并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到1.0g的3。
制备4：
将草酰氯(2.1当量)、THF(10ml)、DMSO(2.6当量)在-78℃下保持10分钟，加入3(700mg，2.29mmol)在-78℃下保持20分钟，加入TEA(5.4当量)在-78℃下保持1小时，用1小时时间逐渐温热至室温并且搅拌2小时。处理和柱纯化得到650mg的4。
制备UV-0080(也称为UV-80)：
将4(650mg，2.13mmol)、MeOH(20mL)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时，LCMS显示70％产物形成。制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(100mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、20/50、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到314mg(29％产率)的UV-0080，UPLC纯度99.81％[柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.45min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min]，LCMS[M+H]+452.1。
实施例9：合成UV-0081
制备3：
将2(100mg，0.31mmol)、吡唑(3.0当量)、Cu(2.5当量)、K2CO3(2.0当量)在室温下保持5分钟；用20分钟时间加热至160℃并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到30mg的3。用2(2.0g，6.30mmol)、吡唑(3.0当量)、Cu(2.5当量)、K2CO3(2.0当量)再次制备，在室温下保持5分钟；用20分钟时间加热至160℃并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到700mg的3。
制备4：
将草酰氯(2.1当量)、THF(5.0ml)、DMSO(2.6当量)在-78℃下保持30分钟，加入3(100mg，0.32mmol)在-78℃下保持30分钟，加入TEA(5.4当量)在-78℃下保持30分钟，用1小时时间逐渐温热至室温并且搅拌2小时。处理和柱纯化得到90mg的4。用草酰氯(2.1当量)、THF(10.0ml)、DMSO(2.6当量)再次制备，在-78℃下保持30分钟，在-78℃下加入3(600mg，1.98mmol)保持30分钟，在-78℃下加入TEA(5.4当量)保持30分钟，用1小时时间逐渐温热至室温并且搅拌。2小时后，将反应物料用水淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并用无水Na2S04干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗料，将粗料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200硅胶，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到500mg的4。
制备UV-0081(也称为UV-81)：
将4(500mg，1.65mmol)、MeOH(20ml)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)在室温下保持20分钟，加入NaCNBH3(1.5当量)在室温下搅拌16小时。LCMS显示72％的产物形成。用ACN：H2O(1:1)(60ml)、ACN(40ml)和EtOAc(40ml)磨碎粗料得到105mg的UV-0081，UPLC纯度95.86％[(柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.70min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，[M+H]+450.1
实施例10：合成UV-0082
制备2：
将1(200mg，1.41mmol)、DMSO(3mL)、1,2,4-三唑(1.1当量)、K2CO3(3.0当量)在室温下保持5分钟；用10分钟时间逐渐加热至80℃，并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到120mg的2。
制备2：
将1(2.0g，14.1mmol)、DMSO(20mL)、1,2,4-三唑(1.1当量)、K2CO3(3.0当量)在室温下保持5分钟；用10分钟时间逐渐加热至80℃，并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到1.6g的2。
制备3：
将2(1.5g，8.42mmol)、MeOH(30mL)、Pd/C(1.0g)在室温和H2氛围下(气球压力)保持16小时。处理和柱纯化得到1.2g的3。
制备4：
将3(160mg，1.00mmol)、MeOH(30mL)、Int-1(也称为Int-A，见上面，900mg，1.25mmol)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持20小时。处理和柱纯化得到700mg的4。
制备UV-0082(也称为UV-82)：
将4(700mg，0.81mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10ml)、4M HCl在1,4-二氧杂环己烷(4mL)的溶液在0℃下保持10分钟，用20分钟时间温热至室温，并且搅拌16小时。用EtOAc(60mL)和Et2O(80mL)研磨粗产物，得到220mg(50％产率)的UV-0082，UPLC纯度为95.75％[柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.10min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，LCMS[M+H]+406.5。
实施例11：合成UV-0083
制备2：
向1(200mg，1.44mmol)、AcOH(5mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)混合物中加入TMS-N3(5.0当量)，在0℃下保持10分钟；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃，并且搅拌4小时。处理和柱纯化得到100mg(37％产率)的2。向1(2.0g，14.49mmol)、AcOH(20mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)混合物中加入TMS-N3(5.0当量)再次制备，在0℃下保持10分钟；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃，并且搅拌4小时。处理和柱纯化得到1.2g(40％产率)的2。
制备3：
将2(1.0g，5.23mmol)、MeOH(20mL)、Pd/C(1.0g)在室温和H2气氛下(气球压力)保持24小时。处理和柱纯化得到600mg(71％产率)的3。
制备4：
将Int-A(参见上面，700mg，0.97mmol)、MeOH(30ml)、4(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持20小时。处理和柱纯化得到410mg(48％产率)的4。
制备UV-0083(也称为UV-83)：
将5(410mg，0.50mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4ml)、4M HCl在1,4-二氧杂环己烷(5mL)的溶液在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(60mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/90、2/90、15/70、25/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到100mg的UV-0083，UPLC纯度为98.4％[柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.32min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，[M+H1+407.6。
实施例12：合成UV-0084
制备2：
将1(200mg，1.41mmol)、DMSO(3mL)、吡唑(1.1当量)、K2CO3(3.0当量)在室温下保持10分钟；所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。处理和柱纯化得到150mg的2。用1(3.0g，21.5mmol)、DMSO(30mL)、吡唑(1.1当量)、K2CO3(3.0当量)再次制备，在室温下保持10分钟；所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。纯化得到2.1g的2。
制备3：
将2(2.0g，10.15mmol)、MeOH(40mL)、Pd/C(1.0g)在室温和氢气球压力下保持16小时。纯化得到1.5g的3。
制备4：
将3(160mg，1.00mmol)、MeOH(30mL)、Int-1(900mg，1.25mmol)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持20小时。纯化得到700mg的4。
制备UV-0084(也称为UV-84)：
将4(700mg，0.81mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10ml)、4M HCl在1,4-二氧杂环己烷(4mL)的溶液在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。用EtOAc(60mL)和Et2O(80mL)研磨粗产物，得到260mg(46％产率)的UV-0084，UPLC纯度为95.52％[柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.21min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，[M+H]+405.3。
实施例13：合成UV-0086
制备2：
将Int-A(参见上面，700mg，0.97mmol)、MeOH(30ml)、1(0.8当量，按照UV-0077所述制备的所需的异构体)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持20小时。处理和柱纯化得到250mg的2。
制备UV-0086(也称为UV-86)：
5(250mg，0.29mmol)、1,4-二氧杂环己烷(2ml)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3mL)三者混合在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(75mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/90、2/80、15/70、25/20、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到8.0mg的UV-0086，UPLC纯度为98.29％[(柱：Acquity UPLC HSS-T3{100×2.1mm，1.8μ}；RT 3.13min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，[M+H]+406.6。
实施例14：合成UV-0087
制备2：
1(500mg，3.50mmol)、ACN(10mL)、K2CO3(3.0当量)、1H-四唑(1.5当量)在密封管中混合，在室温下保持5分钟；用20分钟时间逐渐温热至110℃，并且搅拌16小时。
通过柱层析纯化，得到300mg(44.3％产率)的2(通过1H-NMR和NOE证实)。1(3.0g，21.00mmol)、ACN(60mL)、K2CO3(3.0当量)、1H-四唑(1.5当量)在密封管中混合，在室温下保持5分钟；逐渐温热至110℃保持20分钟，并且搅拌16小时，再次制备2。通过柱层析纯化得到1.90g(47.5％产率)的2。
制备4：
将2(1.0g，5.23mmol)、MeOH(20mL)、Pd/C(1.0g)在室温和H2(气球压力)下保持24小时。处理和柱纯化后得到700mg(83％产率)的4。
制备5：
Int-A(参见上面，700mg，0.97mmol)、MeOH(30ml)、4(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)混合，在室温下保持20小时。处理和柱纯化得到400mg(46％产率)的5。
制备UV-0087(也称为UV-87)：
5(400mg，0.44mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4ml)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(5mL)三者混合在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×21.2mm，10μ)(75mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/95、15/70、25/50、35/0、45/0；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到128mg(65％产率)的UV-0087，UPLC纯度为99.9％[(柱：Acquity BEH C-18{50×2.1mm，1.7μ}；RT 1.49min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，LCMS[M+H]+407.1。
实施例15：合成UV-0089
制备化合物2：
将4-氟-3-硝基胺基苯(200mg，1.28mmol)、AcOH(5mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、甲酰肼(5.0当量)在0℃下保持10分钟；所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且在相同的温度下搅拌。24小时后，通过TLC观察到原料完全消耗，并且观察到两种极性产物。减压除去挥发物，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化、用5％MeOH-DCM洗脱，得到100mg(37.5％产率)为红色固体的化合物2。再次制备：将4-氟-3-硝基胺基苯(2.0g，12.82mmol)、AcOH(15mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、甲酰肼(5.0当量)0℃下保持10分钟；所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌24小时。通过TLC监测到原料完全被消耗并观察到两种极性产物。减压除去挥发物，得到粗产物，将粗产物通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化、用5％MeOH-DCM洗脱，得到1.1g(41.3％产率)为红色固体的化合物2。
制备3：
2(300mg，0.41mmol)、Int-B(参见下面，1.0当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、TEA(5.0mL)在室温下混合，所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。在16小时后，通过TLC监测到原料被完全消耗，并且观察到新的非极性产物。减压除去挥发物，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化、用70％EtOAc-己烷洗脱，得到200mg(52.9％产率)为红色粘稠糖浆状的化合物3。
制备UV-0089(也称为UV-89)：
将3(200mg，0.22mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、4M HCL的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌34小时。通过LCMS监测反应。34小时后，粗产物LCMS显示74％的产物形成。减压除去挥发物，得到120mg粗料。所得粗料通过制备型HPLC纯化[柱：Ascentis C-18(250×20mm，5μ)(60mg负载；C3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/95、2/98、15/70、25/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到20.5mg(20.2％产率)为橘红色粘稠糖浆状的UV-0089。1H-NMR显示所有所需的峰以及痕量的溶剂峰。在冻干后得到20mg为橘红色糖浆状的纯UV-0089，HPLC纯度为99.03％[柱：Eclipse-XDB-C18(150×4.6mm，5.0μm)；RT 5.94min；ACN：0.025％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+451.1。
合成Int-B：
制备2：
在氩气氛和室温下，向1(20g，27.78mmol，按Int-A制备)在CH2CI2(400mL)的搅拌溶液中加入三乙胺(16.64mL，119.44mmol)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入甲磺酰氯(2.82mL，36.11mmol)。将反应混合物用15分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌2小时。通过TLC监测反应；完成反应后，将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到23g为无色黏糖浆状的化合物2。将该粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
制备3：
在室温和氩气氛下，向2(23g粗产物)在DMF(150mL)的搅拌溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(8.13g，43.95mmol)。将反应混合物在60℃下加热30分钟,并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应物用30分钟时间缓慢冷却至室温，并且用冰水(100mL)稀释。产物用EtOAc(3×100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到18g无色黏糖浆状的3(两步之后纯度为76％)。
制备Int-B：
在室温和氩气氛下，向3(18g，19.74mmol)在乙醇(360mL)的搅拌溶液中加入水合肼(4.93mL，98.68mmol)，并且搅拌16小时。通过TLC监测反应进程；反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用冰水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到13g为无色黏糖浆状的Int-B(91％)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例16：合成UV-0090
制备2：
将1(200mg，1.44mmol)、AcOH(5mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、甲酰肼(5.0当量)在0℃下保持10分钟；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃，并且搅拌4小时。处理和柱纯化得到120mg(43％产率)的2。将1(2.0g，14.49mmol)、AcOH(20mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、甲酰肼(5.0当量)在0℃下保持10分钟；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃，并且搅拌4小时，再次制备。处理和柱纯化得到1.2g(43％产率)的2。
制备3：
2(1.2g，6.12mmol)、MeOH(20mL)、Pd/C(1.0g)混合，H2(气球压力)，在室温下保持16小时。处理和柱纯化得到600mg(47％产率)的3。
制备4：
将Int-1(也称为Int-A，参见上面，700mg，0.97mmol)、MeOH(30ml)、3(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下混合。处理和柱纯化得到400mg(47.6％产率)的4。
制备UV-0090(也称为UV-90)：
将4(400mg，0.57mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5ml)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(70mg负载；CH3CN：5mM NH4OAc；T/B％：0.1/95、2/95、10/70、15/50、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，随后冻干，得到20mg的UV-0090，UPLC纯度为99.42％[柱：Acquity UPLC HSS-T3{100×2.1mm，1.8μ}；RT2.87min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min]，LCMS[M+H]+406.6，1H-NMR显示冻干后的3.4％NH4OAc。
实施例17：合成UV-0106
制备2：
在室温下，将1(500mg，2.27mmol)、1H-1,2,4-三唑(9.0当量)、Cu粉(2.1当量)、K2CO3(2.0当量)混合于密封管中，用10分钟时间逐渐温热至150℃，并且搅拌4小时。4小时后，通过TLC监测到原料被完全消耗并且观察到一种极性产物。反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶快速层析纯化[使用100-200目，用100％EtOAc洗脱]，得到500mg为白色固体的2。
制备3：
将Int-A(参见上面，1.0g，1.30mmol)、MeOH(20ml)、2(2.0当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。通过TLC观察到一种主要的非极性产物以及未反应的原料。减压除去挥发物；将残余物用冰水(10mL)淬灭并且用EtOAc(20mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗料。通过柱层析100-200目硅胶、用20％EtOAc-己烷洗脱来分离主要的非极性产物，得到250mg为粘稠糖浆状的3。
制备UV-0106：
将3(250mg，0.29mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。原料完全消耗后(通过TLC监测),减压除去挥发物，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(70mg负责；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、3/95、15/50、25/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到69.5mg(60％产率)为无色粘稠糖浆状的UV-0106，UPLC纯度为99.73％[柱：Acquity UPLC HSS-T3{100×2.1mm，1.8μ}；RT 3.45min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)]，LCMS[M+H]+407.1。
实施例18：合成UV-0107
制备2：
在室温下，将1(250mg，1.23mmol)、吡唑(9.0当量)、Cu粉(2.1当量)、K2CO3(2.0当量)混合于密封管中，用10分钟时间逐渐温热至150℃并且搅拌4小时。4小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到一种极性产物。反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。
将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速层析纯化[使用100-200目，用100％EtOAc洗脱]，得到100mg(55％产率)为白色固体的2。
制备3：
将Int-A(600g，0.83mmol)、MeOH(15ml)、2(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。通过TLC观察到一种主要的非极性产物以及未反应的原料。减压除去挥发物；将残余物用冰水(10mL)淬灭并且用EtOAc(20mL)萃取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用20％EtOAc-己烷洗脱]，得到240mg为粘稠糖浆状的3。
制备UV-0107：
将3(240mg，1.0当量)、1,4-二氧杂环己烷(8mL)、4M HCL的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。原料完全消耗后(通过TLC监测)，减压除去挥发物，得到粗料。制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(60mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/98、3/98、15/80、25/50、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/mm)]，得到44.9mg(40％产率)为白色固体的UV-0107(基于1H-NMR中化学位移变化的TFA盐)，HPLC纯度为99.77％[柱：Acquity UPLC HSS-T3{100×2.1mm，1.8μ}；RT 3.55min；ACN：0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min]，LCMS[M+H]+406.2。
实施例19：合成UV-0109
制备2：
在150℃下，1(1g，4.54mmol)、咪唑(1当量)、Cu粉(2.1当量)、K2CO3(2.0当量)、DMSO(4.0mL)在密封管中混合。4小时后，通过TLC监测到原料被完全消耗并且观察到一种主要的极性产物。反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过硅胶快速层析纯化[使用100-200目，用5％MeOH-DCM洗脱]，得到180mg为白色固体的2。
制备3：
将Int-A(参见上面，647mg，0.90mmol)、MeOH(15ml)、2(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。通过TLC观察到一种主要的非极性产物以及未反应的原料两者。减压除去挥发物。将残余物用冰水(30mL)淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗材料。主要的非极性产物通过柱层析分离[使用100-200目，用3％MeOH-DCM洗脱]，得到170mg(22％产率)为粘稠糖浆状的3。
制备UV-0109：
将3(170mg，0.19mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、4M HCL的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌。16小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到一种极性产物。减压除去挥发物，得到100mg粗料，其之后通过制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(50mg负载；CH3CN：0.05％TFA；T/B％：0.1/98、2/98、10/85、15/80、20/10、25/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到50mg(63％产率)的UV-0109，HPLC纯度为95.63％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 1.86min；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]以及LCMS[M+H]+406。
实施例20：合成UV-0110
制备1：
通过所述醇的Swem氧化制备中间体A(见上文，Int-A，也称为Int-1)。将常用中间体醇(1.0g，1.30mmol)、MeOH(20ml)、5-碘吡啶-2-胺(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下保持16小时。通过TLC观察到一种主要的非极性产物以及未反应的原料两者。减压除去挥发物。将残余物用冰水(10mL)淬灭并且用EtOAc(20mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗材料。主要的非极性产物通过柱层析分离[使用100-200目，用20％EtOAc-己烷洗脱]，得到350mg为粘稠糖浆状的1。将Int-A(2.0g，2.60mmol)、MeOH(40ml)、5-碘吡啶-2-胺(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下混合，重复制备。16小时后，通过TLC观察到一种主要的非极性产物以及未反应的原料。减压除去挥发物。将残余物用冰水(10mL)淬灭并且用EtOAc(40mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗材料。柱层析[使用100-200目，用20％EtOAc-己烷洗脱]后得到700mg为粘稠糖浆状的1。
制备4：
将3(250mg，1.28mmol)、DCM(5ml)、TEA(3.0当量)、(Boc)2O(1.2当量)、DMAP(催化剂)在室温下混合。4小时后，通过TLC观察到一种主要的非极性产物。将反应物用冰水(10mL)淬灭并且用DCM(20mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到300mg为粘稠糖浆状的4。将3(500mg，2.56mmol)、DCM(10ml)、TEA(3.0当量)、(Boc)2O(1.2当量)、DMAP(催化剂)在室温下混合，重复制备。4小时后，通过TLC观察到一种主要的非极性产物。将反应物用冰水(10mL)淬灭并且用DCM(20mL)萃取。分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到500mg为浓稠糖浆状的4。所得粗料未经进一步纯化即可用于下一步骤。
制备2：
在室温下，混合1(50mg，0.05mmol)、4(1.0当量)、甲苯(3.0当量)、EtOH(1.5mL)、饱和Na2CO3(0.75mL)，用氩气脱气30分钟，加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，用氩气脱气30分钟，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃并且搅拌4小时。4小时后，通过TLC观察到原料被完全消耗并且观察到一种主要的极性产物。反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。所得粗料通过硅胶快速层析纯化[使用100-200目，用40％EtOAc在己烷中洗脱]，得到18mg为无色粘稠糖浆状的2。在室温下，混合1(500mg，0.50mmol)、4(1.0当量)、甲苯(10mL)、EtOH(5mL)、饱和Na2CO3(2.5mL)，用氩气脱气30分钟，加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，用氩气脱气30分钟，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至80℃并且搅拌4小时，重复制备。4小时后，通过TLC观察到原料被完全消耗并且观察到一种主要的极性产物。反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。所得粗料通过硅胶快速层析纯化[使用100-200目，用40％EtOAc在己烷中洗脱]，得到320mg为无色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0110：
2(330mg，0.34mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。减压除去挥发物，得到200mg的粗料，之后将其通过制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(50mg负载；CH3CN：5mΜNH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、15/70、25/55、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到78mg(56％产率)为白色固体的UV-0110，HPLC纯度为99.62％[柱：YMC-Triart-C-18(150×4.6mm，3.0μm)；RT 5.77min；ACN：0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)]以及LCMS[M+H]+406。
实施例21：合成UV-0125
制备2：
1(200mg，1.16mmol)、DCM(15mL)、DMP(1.5当量)混合，在0℃下保持20分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌2小时。2小时后，通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到150mg 2。1(2g，11.6mmol)、DCM(100mL)、DMP(1.5当量)混合，在0℃下保持20分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌2小时，重复制备，通过TLC观察到非极性产物。将反应混合物用水淬灭并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到1.5g 2。
制备4：
2(400mg，2.35mmol)、EtOH(4mL)、乙二醛(40％aq，1.5当量)、NH4OAc(4当量)、AcOH(6mL)混合，在室温下保持10分钟；然后用1分钟时间将温度升至80℃，并且搅拌8小时。8小时后，通过TLC观察到极性产物和原料。将挥发物蒸发并且将残余物用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到100mg 4。
制备5：
4(100mg，0.48mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、TEA(2mL)、Int-B(1.2当量)室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。16小时后，通过TLC观察到极性产物。将挥发物蒸发并且将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg5。
制备UV-0125：
5(300mg，0.33mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持20分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。16小时后，粗LCMS显示出60％的产物形成。减压除去挥发物，得到200mg粗材料。制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/70、20/30、20.01/0、27/0；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到25mg橘红色固体状的UV-0125，HPLC纯度为96.12％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.66mm；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+450.1。
实施例22：合成UV-0126
制备2：
1(300mg，2.05mmol)、DCM(10mL)、TEA(3.0当量)、(Boc)2O(1.2当量)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到320mg白色固体状的2。用1(1g，6.83mmol)、DCM(20mL)、TEA(3.0当量)、(Boc)2O(1.2当量)混合，0℃至室温，重复制备。16小时后，通过TLC观察到一种非极性产物。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到1.2g白色固体状的2。
制备3：
常见的Int-C(150mg，0.15mmol，参见下文)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，5mL)、2(1.0当量)混合，在室温下脱气30分钟，加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)C12(0.1当量)，在室温下脱气30分钟，在15分钟内温度升高至80℃并且搅拌。4小时后，通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到30mg黄色粘稠糖浆状的3。用常见的Int-C(1.0g，1.03mmol)、
EtOH：甲苯：水(1:1:1，20mL)、2(1.0当量)混合，在室温下，脱气30分钟，加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)C12(0.1当量)，在室温下，脱气30分钟，在15分钟内将温度升高至80℃并且搅拌4小时，重复制备。通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到130mg黄色粘稠糖浆状的3。
制备UV-0126
3(150mg，0.14mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.5mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。24小时后，减压除去挥发物，得到100mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/70、22/30、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到约10mg橘红色粘稠糖浆状的UV-0126(HPLC纯度96.649％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.17min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+450.4。
制备常见中间体C(Int-C)：
在氩气氛围下，将2-(4-氟-3-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-l,3,2-氧杂环戊硼烷(1.48g，5.56mmol)和Int-B(5.0g，6.95mmol)的1,4-二氧杂环己烷(100mL)和三乙胺(25mL)的搅拌溶液用30分钟时间加热至60℃，并且搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应完成后，真空除去挥发物。将残余物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到黄色黏糖浆状的Int-C(5.0g)该粗料无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.64(d,J＝1.4Hz,1H),8.17(brs,1H),7.81dd,J＝8.5,1.3Hz,1H)。6.81(d,J＝8.7Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.26-4.24(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.94-3.84(m,3H),3.81-3.60(m,3H),3.55-3.28(m,5H),3.24-3.13(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.34(s,12H),0.93-0.90(m,36H),0.17-0.11(m,24H)
实施例23：合成UV-0127
制备2：
常见的Int-C(700mg，0.72mmol)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，15mL)、2(1.0当量)混合，在室温下脱气30分钟，加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)C12(0.1当量)将反应混合物在室温下氩气吹扫30分钟；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌7小时；通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到极性产物。将反应物用冰水稀释并且用DCM(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化所得粗产物[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg 2。
制备UV-0127：
2(200mg，0.21mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌。24小时后，粗LCMS显示85％的产物形成。减压除去挥发物，得到150mg粗物质，之后通过制备型HPLC纯化该粗物质[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、22/30、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到36mg黄色固体状的UV-0127，HPLC纯度为98.77％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT6.15mm；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+462.1。
实施例24：合成UV-0128
制备2：
常见的Int-C(350mg，0.36mmol，参见上文)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，10mL)、1(1.0当量)室温混合，并且将反应混合物在氩气下吹扫30分钟，加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)并且在氩气下吹扫30分钟；将所得反应混合物用15分钟时间逐渐温热至80℃并且搅拌7小时。7小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到极性产物。将反应物用冰水稀释并且用DCM(2×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化所得粗产物[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到200mg 2。
制备UV-0128：
2(200mg，0.21mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。24小时后，粗LCMS显示出90％的产物形成。减压除去挥发物，得到120mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、22/30、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到42.2mg黄色固体状的UV-0128(HPLC纯度97.61[(柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 6.35min；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+462.1)。
实施例25：合成UV-0128(替代)
制备3：
1(500mg，1.87mmol)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，15mL)、2(1.2当量)混合，在室温下脱气30分钟，加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)，在室温下脱气30分钟，将所得反应混合物用15分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌2小时。2小时后，通过TLC观察到非极性产物。将反应用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到380mg黄色固体状的3。
制备5：
3(380mg，1.73mmol)、1,4-二氧杂环己烷(15mL)、TEA(3.0当量)、4(1.5当量)室温混合，将所得反应混合物用15分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌4小时。4小时后，通过TLC观察到一种极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用50％的EtOAc-己烷洗脱]，得到400mg黄色固体状的5。
制备6：
草酰氯(2.0当量)、THF(5.0ml)、DMSO(4.0当量)混合，在-78℃下保持10分钟，加入5(200mg，0.63mmol)，在-78℃下保持20分钟，加入TEA(4.0当量)，在-78℃下保持1小时，温度用1小时时间升至室温并且搅拌2小时。3小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到非极性产物。将反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过使用20％的EtOAc-己烷洗脱的硅胶(100-200)快速柱层析纯化该粗物质，得到180mg无色粘稠糖浆状的6。
制备UV-0128：
6(180mg，0.57mmol)、MeOH(10mL)、THF(5mL)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)混合，在室温下保持16小时。粗LCMS显示87％的产物形成。减压除去挥发物，得到250mg粗物质，其纯化前的HPLC纯度为87.27％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.52min；ACN：5mM NH4HCO3(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+462.2。
实施例26：合成UV-0129
制备3：
1(1.0g，6.41mmol)、2(1.5当量)、DIPEA(5mL)、DMA(10mL)室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至100℃，并且搅拌16小时。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱层析纯化所得粗物质[使用100-200目，用50％的EtOAc-己烷洗脱]，得到500mg黄色固体状的3。
1HNMR数据符合预期。
制备4：
3(100mg，0.44mmol)、TEA(5mL)、Int-B(1.2当量)在密封管中室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至100℃并且搅拌。在16小时后，通过TLC观察到非极性产物以及原料(1:1)。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到250mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0129：
4(250mg，0.27mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.5mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出88％的产物形成。减压除去挥发物，得到180mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、20/30、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到53.4mg橘红色粘稠糖浆状的UV-0129，其HPLC纯度为99.27％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 4.88mm；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+469.1)。
实施例27：合成UV-0131
制备2：
1(1.0g，6.4mmol)、AcOH(5mL)、原甲酸三乙酯(5.0当量)、TMS-N3(3.0当量)在密封管中室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌4小时。4小时后，通过TLC观察到一种极性产物。将反应混合物减压蒸发并且溶于DCM中。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用40％的EtOAc-己烷洗脱]，得到800mg灰白色固体状的2。
制备3：
2(150mg，0.71mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、TEA(5.0当量)、Int-B(1.2当量)室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。16小时后，通过TLC观察到一种新的非极性产物。将反应混合物减压蒸发并且用水淬灭。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg黄色粘稠糖浆状的3。
制备UV-0131：
3(300mg，0.31mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。24小时后，粗LCMS显示出73％的产物形成。减压除去挥发物，得到150mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/60、20/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到35mg黄色固体的UV-0131，其HPLC纯度为97.49％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 6.72min；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+452.2。
实施例28：合成UV-0132
制备关键氟化中间体：
1(800mg，0.78mmol)、THF:TEA(1:1，40mL)、2(Int-B，如方案中如2所示，1.2当量)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至70℃，并且搅拌16小时。通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到1.6g黄色粘稠糖浆状的氟化中间体。
制备3：
关键Int(也称为关键氟化中间体，300mg，0.35mmol)、DMSO(5mL)、1H-1,2,4-三唑(1.5当量)、K2CO3(2.5当量)室温混合，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至130℃，并且搅拌16小时。通过TLC观察到极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到150mg黄色粘稠糖浆状的3。
制备UV-0132：
3(150mg，0.35mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出83％的产物形成。减压除去挥发物，得到100mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：YMCactus C-18(250×20mm，5μ)(50mg负载；CH3CN：5mM NH4OAc；T/B％：0.1/95、2/95、10/55、22/30、22.01/0、30/0；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到18.9mg黄色固体状的UV-0132，其HPLC纯度为99.87％[柱：ATLANTIS T3(150×4.6mm，3.0μm)；RT 7.65min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+451.1。
实施例29：合成UV-0133
制备2
如UV-0132制备的关键氟化中间体(300mg，0.35mmol)、DMSO(5mL)、3(1.5当量)、K2CO3(2.5当量)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至130℃并且搅拌16小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱层析纯化该粗产物[100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到200mg黄色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0133：
2(200mg，0.19mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间渐温热至室温，并且搅拌24小时。24小时后，粗LCMS显示出70％的产物形成。减压除去挥发物，得到150mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(50mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、15/65、25/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到71.5mg黄色固体状的UV-0133，其HPLC纯度为99.25％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 6.76min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+468.1。
实施例30：合成UV-0136
制备2：
在氩气氛下，在室温下向Int-B(4g，5.55mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30mL)的搅拌溶液中加入三乙胺(TEA，20mL)和(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(665mg，3.89mmol)。将反应混合物在30分钟内加热至70℃并且保持6小时。通过TLC监测反应。反应完成后，真空除去挥发物以得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用20％EtOAc-己烷洗脱]，得到橘色糖浆状的化合物2(2g，42％)。
制备3：
在氩气氛下，在0℃下向化合物2(1.2g，1.38mmol)的CH2Cl2(30mL)的搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(0.57mL，4.13mmol)和甲磺酰氯(0.13mL，1.65mmol)。将反应混合物用15分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌2小时。通过TLC监测反应；完全反应后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到黄色黏糖浆状的甲磺酰中间体3(1.2g)。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
制备4：
在室温下，向甲磺酰中间体3(500mg)中加入2.0M N,N-二甲胺的THF(5mL)溶液；将密封管中的所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至60℃并且搅拌4小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0136：
4(300mg，0.33mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)混合，在0℃下保持15分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。24小时后，粗LCMS显示出67％的产物形成。减压除去挥发物，得到150mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/90、2/90、10/65、20/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到39.7mg黄色粘稠糖浆状的UV-0136，其HPLC纯度为95.03％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.91min；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+441.2。
实施例31：合成UV-0136(替代)
制备3：
在室温下，向1(10g，86.20mmol)、甲苯(200mL)加入2(1.0当量)；将所得反应混合物用15分钟时间逐渐温热至100℃，并且搅拌4小时。通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×100mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用50％的EtOAc-己烷洗脱]，得到10g白色固体状的3。
制备4：
3(5.0g，20.24mmol)、DCM(100mL)、TEA(3.0当量)、TBDMS-Cl(1.2当量)混合，在0℃下保持20分钟；用15分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌4小时。通过TLC观察到非极性产物。将反应物用水淬灭并且用DCM(2×60mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到4.0g无色粘稠糖浆状的4。
制备5：
4(4.0g，11.08mmol)、EtOH(80mL)、NH2NH2.H2O(5.0当量)混合，在室温下保持16小时。通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到极性产物。减压浓缩挥发物，并且将残余物用冰水稀释，并且用EtOAc(2×60mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩，得到2.0g无色粘稠糖浆状的5。
制备7：
5(2.0g，8.65mmol)、1,4-二氧杂环己烷(30mL)、TEA(3.0当量)、6(0.8当量)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至80℃，并且搅拌16小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用50％的EtOAc-己烷洗脱]，得到600mg黄色粘稠糖浆状的7。
制备8：
7(600mg，1.57mmol)、DCM(15mL)、TEA(3.0当量)、MsCl(1.2当量)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌2小时。2小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到非极性产物。将反应物用冰水稀释并且用DCM(2×20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩，得到700g黄色粘稠糖浆状的8(粗产物)。
制备9：
8(700mg)的THF(5mL)溶液、二甲基胺(5mL，2M，溶于THF中)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至60℃，并且在密封管中搅拌2小时。通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到极性产物。将反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用80％的EtOAc-己烷洗脱]，得到400mg黄色粘稠糖浆状的9。
制备10：
在室温下向9(400mg，0.97mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1.2当量，1.0M溶于THF中)并且搅拌。4小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到主要的极性产物。将反应物用冰水稀释，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并且用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到300mg粗10。
制备11：
草酰氯(2.0当量)、THF(5.0ml)、DMSO(4.0当量)混合，在-78℃下保持10分钟，加入10(300mg，1.02mmol)，在-78℃下保持20分钟，加入TEA(4.0当量)，在-78下保持1小时，温热至室温。3小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到非极性产物。将反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤并且用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到200mg黄色粘稠糖浆状的11。制备UV-0136：
11(200mg，0.68mmol)、MeOH(10mL)、DNJ(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，粗LCMS显示77％的产物形成。减压除去挥发物，得到200mg粗物质，其HPLC纯度为77.26％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.88min；ACN：5mMNH4HCO3(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+441.1。
实施例32：合成UV-0139
制备4：
关键氟化中间体(如UV-0132制备，800mg，0.85mmol)、DMSO(10mL)、3(1.5当量)、K2CO3(2.5当量)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至60℃并且搅拌2小时。2小时后，通过TLC观察到极性点(polar spot)以及未反应的原料。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用70％的EtOAc-己烷洗脱]，得到400mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0139：
4(400mg，0.42mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌48小时。粗LCMS显示出78％的产物形成。减压除去挥发物，得到200mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/65、20/30、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到41mg橘红色粘稠糖浆状的UV-0139，并且冻干后为30mg，其HPLC纯度为98.29％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 4.16min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，[M+H]+482.2，[M+Na]+504.2作为基峰。
实施例33：合成UV-0142
制备2：
1(1.0g，6.40mmol)、DMSO(10mL)、K2CO3(3.0当量)、吡唑(2.0当量)室温混合，将所得反应混合物用20分钟时间逐渐温热至150℃，并且搅拌16小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到800mg灰白色固体状的2。
制备3：
Int-A(参见上文，750mg，1.04mmol)、MeOH(20mL)、2(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，通过TLC观察到一种非极性产物。减压除去挥发物；将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到350mg黄色粘稠糖浆状的3。
制备UV-0142：
3(350mg，0.38mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出85％的产物形成。减压除去挥发物，得到180mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/60、20/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到62.1mg黄色粘稠糖浆状的UV-0142，其HPLC浓度为99.71％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.73min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+450.0。
实施例34：合成UV-0143
制备2：
在室温下，向1(500mg，3.20mmol)、DMSO(5mL)中加入K2CO3(3.0当量)、1H-四唑(2.0当量)；将所得反应混合物用20分钟时间逐渐升温至150℃并且搅拌48小时。通过TLC观察一种极性产物以及原料。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到160mg灰白色固体状的2。
制备3：
Int-A(750mg，1.04mrnol)、MeOH(20mL)、2(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，通过TLC观察到一种非极性产物。减压浓缩挥发物；将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到250mg黄色粘稠糖浆状的3。制备UV-0143：
3(350mg，0.38mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出83％的产物形成。减压除去挥发物，得到162mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/60、20/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到23.8mg黄色粘稠糖浆状的UV-0143，其HPLC纯度为98.79％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.17min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+452.1。
实施例35：合成UV-0153
制备4：
甲磺酰中间体3(650mg)、Boc-哌嗪(过量当量)、THF(10mL)室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至60℃并且搅拌6小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，将粗物质通过硅胶柱层析纯化[100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]得到350mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0153：
4(350mg，0.33mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出73％的产物形成。减压除去挥发物，得到200mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、20/35、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到35mg黄色粘稠糖浆状的UV-0153，其HPLC纯度为99.26％[柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.39min；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+482.2。
实施例36：合成UV-0154
制备4：
向甲磺酰中间体3(650mg)的THF溶液中加入吗啉(超过当量，10mL)，在室温下；所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至60℃并且搅拌6小时。通过TLC观察到一种极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]，得到250mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0154：
向4(250mg，0.26mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温并且搅拌。24小时后，粗LCMS显示78％的产物形成。减压除去挥发物，得到200mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/65、20/35、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到约35mg黄色粘稠糖浆状的UV-0154，其HPLC纯度为99.58％(柱：Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT5.66mm；ACN：0.5％TFA(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+483.1。
实施例37：合成UV-0157
制备2和3：
在室温下向1(1.0g，6.40mmol)、DMSO(10mL)中加入K2CO3(3.0当量)、1H-1,2,3-三唑(1.2当量)；将所得反应混合物用20分钟时间逐渐温热至150℃，并且搅拌24小时。通过TLC观察到两种极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×40mL)萃取。用水洗涤合并的有机层并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱层析[100-200目，用20％和50％EtOAc-己烷洗脱]来分离两种极性产物，得到300mg和320mg灰白色固体状的相应异构体。
制备5：
Int-A(参见上文，800mg，1.11mmol)、MeOH(20mL)、2(0.8当量较小极性异构体)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，通过TLC观察到一种非极性产物。减压浓缩挥发物；将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg黄色粘稠糖浆状的5。
制备UV-0157：
向5(300mg，0.32mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)中，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出80％的产物形成。减压除去挥发物，得到170mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(100mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/70、25/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到69.9mg黄色粘稠糖浆状的UV-0157，其HPLC纯度为99.57％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μ)；RT7.77min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+451.1。
实施例38：合成UV-0158
制备4：
Int-A(参见上文，800mg，1.11mmol)、MeOH(20mL)、1(0.8当量的从针对UV-0157所述的异构体混合物中纯化出的较大极性的异构体)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，通过TLC观察到一种非极性产物。减压浓缩挥发物；将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用10％的EtOAc-己烷洗脱]，得到200mg黄色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0158：
向2(200mg，0.21mmol，三唑反应的较大极性产物)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出83％的产物形成。减压除去挥发物，得到120mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mΜNH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/70、20/35、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到22.2mg黄色固体状的UV-0158，HPLC纯度为98.15％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μ)；RT 7.09min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+451.2。
实施例39：合成UV-0160
制备2：
1(500mg，2.56mmol)、TEA(10mL)、1H-四唑(10当量)在密封管中室温混合；将反应混合物用20分钟时间逐渐升温至120℃并且搅拌48小时。通过TLC观察到两种极性产物以及少量原料。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×30mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[100-200目，用50-70％的EtOAc-己烷洗脱]得到180mg灰白色固体状的2。
制备3：
2(180mg，0.87mmol)、MeOH(20mL)、Int-A(1.0当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)室温混合。16小时后，通过TLC观察到非极性产物以及未反应的胺(2)。减压浓缩挥发物；将残余物用水淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱层析纯化该粗物质[使用100-200目，用20％的EtOAc-己烷洗脱]，得到200mg 3。
制备UV-0160：
向3(200mg，0.22mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌24小时。粗LCMS显示出85％的所需产物。减压除去挥发物，得到120mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(50mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/70、20/35、28/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到约20mg黄色粘稠糖浆状的UV-0160，其HPLC纯度为97.77％
[柱：X SELECT CSH CI 8(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.96min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+452.1。
实施例40：合成UV-0162
制备4：
甲磺酰中间体3(660mg)、THF(4mL)、N-甲基哌嗪(2mL)在密封管中室温混合；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐温热至60℃并且搅拌4小时。通过TLC观察到极性产物。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗物质，将粗物质通过硅胶柱层析纯化[100-200目，用30％的EtOAc-己烷洗脱]得到400mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0162：
4(400mg，0.42mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。粗LCMS显示出70％的产物形成。减压除去挥发物，得到300mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(100mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/90、2/90、8/70、20/40、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到60mg UV-0162，其HPLC纯度为99.42％(柱：ATLANTIS T3(150×4.6mm，3.0μm)；RT 7.20mm；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+496.2。
实施例41：合成UV-0163
制备4：
在室温下，向甲磺酰中间体3(600mg)的THF(20mL)溶液中加入哌啶(2mL)；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至60℃并且搅拌3小时。3小时后，通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到新的极性产物。将反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。通过使用10％EtOAc-己烷洗脱的硅胶(100-200)快速柱层析纯化所得粗物质，得到300mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0163：
4(300mg，0.32mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)混合，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。粗LCMS显示出87％的产物形成。减压除去挥发物，得到250mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：YMCactus C-18(250×20mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/70、25/35、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到35mg UV-0163，其HPLC纯度为99.18％[柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.97min；ACN：5mM NH4OAC(Aq)；1.0mL/min)]，LCMS[M+H]+481.1。
实施例42：合成UV-0165
制备4：
在室温下，向甲磺酰中间体3(600mg)的THF(20mL)溶液中加入吡咯烷(2mL)；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐升温至60℃并且搅拌3小时。通过TLC监测到原料完全消耗并且观察到新的极性产物。将反应物用冰水稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。通过使用10％EtOAc-己烷洗脱的硅胶(100-200)快速柱层析纯化所得粗物质，得到320mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0165：
向4(320mg，0.34mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)，在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐温热至室温，并且搅拌16小时。粗LCMS显示出78％的所需物质。减压除去挥发物，得到300mg粗物质。制备型HPLC纯化[柱：YMC actus C-18(250×20mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/70、25/35、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到35mg UV-0165，其HPLC纯度为98.22％[柱：X SELECT CSH C 18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.25min；ACN：5mM NH4OAC(aq)；1.0mL/min)]；LCMS[M+H]+467.1。
实施例43：合成UV-0168
制备2：
在室温下，向Int-B(参见上文，1.2g，1.66mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入TEA(10mL)、1(0.8当量)；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐加热至80℃，再搅拌16小时。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。用水淬灭反应，并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用20％EtOAc-己烷洗脱]，得到600mg黄色粘稠糖浆状的2。
制备3：
在0℃下向2(600mg，0.68mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(3.0当量)、MsCl(1.2当量)并保持10分钟；用10分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌2小时。2小时后，原料完全消耗，通过TLC观察到新的非极性产物。用冰水稀释反应，并用DCM(2×20mL)进行萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到700mg黄色粘稠糖浆状的3，其无需纯化即可用于下一反应中。
制备4：
在室温下，向3(700mg，粗产物)的THF(5mL)溶液中加入N,N-二甲胺(3mL，1M的THF溶液)；将所得反应混合物在密封管中用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌3小时。原料完全消耗，通过TLC观察到一种新的极性产物。用冰水稀释反应，并用EtOAc(2×20mL)进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗产物。将所得粗产物通过硅胶(100-200)快速柱层析，用20％EtOAc-己烷洗脱纯化，得到400mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0168：
在0℃下向4(400mg，0.42mmol)的1,4-二氧杂环己烷(6mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.0mL)并保持10分钟；用10分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。LCMS显示出81％的所需物质。减压去除挥发物，得到300mg粗材料。制备型HPLC纯化[X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(75mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/75、22/35、28/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]得到50mg UV-0168，通过HPLC测得纯度为97.930％[色谱柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.17min；ACN：5mMNH4OAC(水溶液)；1.0mL/min]，[M+H]+441.1，463.1[M+Na]+基峰。
实施例44：合成UV-0246
制备4：
在室温下向密封管中加入甲磺酰中间体3(660mg)的THF(4mL)溶液、1,3-噁唑烷.HCl(1.2当量)、DIPEA(2mL)；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌4小时。4小时后，通过TLC观察到一个极性点以及其它非极性杂质。用水淬灭反应物质，并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到150mg黄色粘稠糖浆状的4。制备UV-0246：
将4(150mg，0.16mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。16小时后，粗产物LCMS显示出80％的产物形成。减压去除挥发物，得到125mg粗材料。制备型HPLC纯化[色谱柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(100mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、10/70、20/35、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到约20mg UV-0246，通过HPLC测得纯度为98.17％，通过LCMS得到[M+H]+457.1。
实施例45：合成UV-0178
制备4：
在室温下向密封管中加入3(660mg粗产物)、THF(4mL)、1,2-噁唑烷.HCl(1.2当量)、DIPEA(2mL)；将所得反应混合物用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌4小时。通过TLC观察到极性产物点。用水淬灭反应，并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗产物。
将所得粗产物通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到250mg黄色粘稠糖浆状的4。
制备UV-0178：
将4(250mg，0.26mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐加热至室温，再进行搅拌。16小时后，粗产物LCMS显示出88％的产物形成。减压去除挥发物，得到200mg粗材料。制备型HPLC纯化[色谱柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(100mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/90、2/90、8/70、20/30、30/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到20mg UV-0178，通过HPLC测得纯度为99.45％[色谱柱：ATLANTIS T3(150×4.6mm，3.0μm)；RT7.81mm；ACN：5mM NH4OAC(水溶液)；1.0mL/min]，通过LCMS得到[M+H]+469.1。
实施例46：合成UV-0183
制备3：
在室温下加入Int-C(参见上文，800mg，粗产物)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，20mL)、2(1.5当量)；将反应混合物在室温下用氩气吹扫30分钟；在室温下加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)，并再次用氩气吹扫30分钟，将反应混合物加热至60℃并搅拌4小时。通过TLC观察到一种主要的极性产物。用水淬灭反应，并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到500mg黄色粘稠糖浆状的3。
制备UV-0183：
将3(500mg，0.54mmol)、1,4-二氧杂环己烷(8mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(5.0mL)在0℃下保持10分钟；用10分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。LCMS显示出80％的所需物质。减压去除挥发物，得到350mg粗材料。制备型HPLC纯化[色谱柱：X-selectCSH C-18(250×19mm，5μ)(100mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/95、2/95、8/75、22/35、28/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)]，得到50mg UV-0183，通过HPLC测得纯度为95.765％(色谱柱：X SELECT CSH C18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.60min；ACN：5mM NH4OAC(水溶液)；1.0mL/min)]，[M+H]+461.1，[M+Na]+483.1基峰。
实施例47：合成UV-0241
制备2：
加入常用Int-C(800mg，0.82mmol)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，20mL)、1(3-溴哒嗪，1.0当量)，并且在室温下用氩气吹扫30分钟；在室温下加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)，在室温下在氩气下脱气30分钟，将所得反应混合物用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌4小时。通过TLC观察到一个极性产物点。用水淬灭反应物质，并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg黄色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0241：
将2(300mg，0.32mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)在0℃下保持20分钟，用15分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。通过TLC监测反应。LCMS显示出81％的产物形成。减压去除挥发物，得到130mg粗材料。HPLC纯化(色谱柱：X-select CSH C-18(250×19mm，5μ)(130mg负载；CH3CN：5mM NH4HCO3；T/B％：0.1/90、2/90、10/70、20/35、25/10、35/10；作为流动相；流量：15mL/min)，得到25mg棕褐色固体状的UV-0241，通过HPLC测得纯度为97.16％(色谱柱：X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.85min；ACN:NH4OAc；1.0mL/min)，通过LCMS得到[M+H]+462.1。
实施例48：合成UV-0243
制备2：
在室温下加入常用Int-C(800mg，0.82mmol)、EtOH：甲苯：水(1:1:1，20mL)、1(1.0当量)；将反应混合物在室温下用氩气吹扫30分钟；加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)并用氩气再次吹扫30分钟；用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌4小时。通过TLC观察到极性点。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到320mg黄色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0243：
向2(320mg，0.34mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.2mL)，在0℃下保持20分钟；用20分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。通过TLC监测反应。LCMS显示出93％的产物形成。减压去除挥发物，得到150mg粗材料，将其用二乙醚(2×50mL)研磨并干燥，得到50mg UV-0243。研磨前的HPLC纯度(色谱柱：X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.19min；ACN:5mM NH4HCO3；1.0mL/min)为93.49％，通过LCMS得到[M+H]+461.2。
实施例49：合成UV-0244
制备1：
在室温下，向Int-C(800mg，0.82mmol)在EtOH：甲苯：水(1:1:1，20mL)中的搅拌溶液中加入4-溴吡啶(1.0当量)，将反应混合物在室温下用氩气吹扫30分钟；加入Na2CO3(3.0当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)并用氩气再次吹扫30分钟；用10分钟时间逐渐加热至60℃，再搅拌4小时。通过TLC观察到一个极性产物。用水淬灭反应物质，并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用30％EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg黄色粘稠糖浆状的1。
制备UV-0244：
向1(300mg，0.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)，在0℃下于氩气气氛中保持20分钟；用20分钟时间逐渐加热至室温，再搅拌16小时。通过TLC监测反应。LCMS显示出95％的产物形成。减压去除挥发物，得到150mg粗材料，将其用二乙醚(2×50mL)研磨并干燥，得到50mg UV-0244。研磨前HPLC纯度(色谱柱：X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.12min；ACN:5mMNH4HCO3；1.0mL/min)为95.08％，通过LCMS得到[M+H]+461.2。
实施例50：合成UV-0098
制备2：
将Int-A(由如上所述的羟基前体制备，500mg，0.69mmol)、MeOH(15mL)、3H-苯并咪唑-5-基胺(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，原料被消耗，通过TLC观察到一个主要非极性产物点。减压去除挥发物，得到粗材料，将其通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化(用20％EtOAc-己烷洗脱)，得到200mg无色粘稠糖浆状的2。通过类似方法进行的另一制备则得到90mg。这些产物无需进一步纯化即可用于后续步骤。
制备UV-0098：
将2(90mg，0.10mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.0mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，LCMS显示出30％的产物形成。减压去除挥发物，得到35mg粗产物。用2(200mg)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL)进行的另一制备得到150mg粗产物。
通过制备型HPLC纯化组合批次得到15mg白色固体状的UV-0098，通过HPLC测得其纯度为96.18％，通过LCMS得到[M+H]+379.4。
实施例51：合成UV-0099
制备2：
将1(1.0g，6.13mmol)、DCM(30mL)、DMAP(催化剂)、TEA(3当量)、(Boc)2O(1.2当量)在室温下反应。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。用冰水淬灭反应，并用DCM(2×10mL)进行萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到1g的2。
制备3：
将2(500mg，1.90mmol)、MeOH(15mL)、10％Pd/C(200mg)在氢气气球压力下于室温下进行反应。6小时后，通过TLC观察到极性产物。将反应体系过滤，并浓缩滤液，得到300mg的3。
制备4：
将Int-A(由如上所述的羟基1前体制备，929mg，1.29mmol)、MeOH(20mL)、3(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。减压浓缩挥发物；用水淬灭残余物，并用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到300mg的4。
制备UV-0099：
将4(300mg，0.32mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，粗产物LCMS显示出95％的产物形成。减压去除挥发物，得到200mg粗材料。通过制备型HPLC得到47.3mg棕色粘稠糖浆状的UV-0099，通过HPLC测得其纯度为96.87％，通过LCMS得到[M+H]+379.1。
实施例52：合成UV-0100
制备2：
将Int-A(由羟基前体制备，1.2当量)、MeOH(5mL)、1H-吲唑-5-胺(0.03g，0.22mmol)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，原料被消耗，通过TLC观察到一个主要非极性产物。减压去除挥发物，得到粗材料，将其通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化(用20％EtOAc-己烷洗脱)，得到80mg无色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0100：
将2(80mg，0.09mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.0mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，LCMS显示出75％的产物形成。减压去除挥发物。通过制备型HPLC得到25.0mg白色固体状的UV-0100，通过HPLC测得其纯度为97.52％，通过LCMS得到[M+H]+379.5。
实施例53：合成UV-0101
制备2：
将1(1.0g，6.17mmol)、DCM(30mL)、DMAP(催化剂)、TEA(3当量)、(Boc)2O(1.2当量)在室温下反应。16小时后，通过TLC观察到非极性产物。用冰水淬灭反应，并用DCM(2×10mL)进行萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到1g的2。
制备3：
将2(100mg，0.38mmol)、ETOH:H2O(1:1，5mL)、Fe粉(3当量)、NH4Cl(5当量)在室温下混合，然后升至80℃。2小时后，通过TLC观察到极性产物。用冰水淬灭反应，并用EtOAc(2×10mL)进行萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用15％EtOAc-己烷洗脱]，得到50mg的3。用500mg的2再次制备得到250mg的3。
制备4：
将Int-A(929mg，1.29mmol)、MeOH(20mL)、3(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，通过TLC观察到非极性产物点。减压浓缩挥发物。用水淬灭残余物，并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到粗材料，将该粗材料通过硅胶柱层析纯化[使用100-200目，用10％EtOAc-己烷洗脱]，得到220mg的4。
制备UV-0101：
将4(220mg，0.23mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(2mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，粗产物LCMS显示出85％的产物形成。减压去除挥发物，得到200mg粗材料。通过制备型HPLC得到12.0mg棕色糖浆状的UV-0101，通过HPLC测得其纯度为97.20％，通过LCMS得到[M+H]+378.3。
实施例54：合成UV-0102
制备6：
将Int-B(如方案中的4所示，根据所述进行制备，100mg，0.13mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、TEA(1.0mL)、5(1.0当量)在室温下混合，并将温度升至90℃。24小时后，通过TLC观察到极性产物。用冰水稀释反应，并用EtOAc(2×10mL)进行萃取。将合并有机层用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到50mg(粗产物)无色粘稠糖浆状的6。用300mg的4(Int-B，0.39mmol)再次制备得到300mg的6。合并产物，通过制备型HPLC得到130mg的6。
制备UV-0102：
将2(130mg，0.15mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.3mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，粗产物LCMS显示出85％的产物形成。减压去除挥发物，得到90mg粗材料，将其通过制备型HPLC纯化得到23.2mg白色固体状的UV-0102，通过HPLC测得纯度为99.42％，通过LCMS得到[M+H]+381.4。
实施例55：合成UV-0104
制备1：
将Int-A(300mg，0.41mmol)、MeOH(10mL)、6-苯并恶唑胺(0.8当量)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，原料被消耗，通过TLC观察到一个主要非极性产物。减压去除挥发物，得到粗材料，将其通过硅胶(100-200目)快速柱层析纯化(用20％EtOAc-己烷洗脱)，得到200mg(42％收率)无色粘稠糖浆状的1。用1.2g Int-A进行的另一制备得到800mg无色粘稠糖浆状的1。
制备UV-0104：
将1(100mg，0.10mmol)、THF(10mL)、CsF(5.0当量)、TBAF(催化剂)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，原料被消耗，通过TLC观察到极性产物点。LCMS显示出32％的产物形成。减压去除挥发物，得到粗材料。用200mg的1(0.20mmol)进行另一制备。将产物合并，通过制备型HPLC纯化，随后重复冻干，得到12.5mg无色粘稠糖浆状的UV-0104，含有约4.5％NH4OAc。通过HPLC测得纯度为98.09％，通过LCMS得到[M+H]+380.4。
实施例56：合成UV-0105
制备2：
将9H-嘌呤-2-胺(120mg，0.92mmol)、Int-A(1.2当量)、MeOH(20mL)、AcOH(催化剂)、NaCNBH3(1.5当量)在室温下反应。16小时后，原料被消耗，通过TLC观察到一个主要非极性产物。减压去除挥发物，得到粗材料，将其通过柱层析纯化[使用00-200目，用100％EtOAc洗脱]，得到150mg无色粘稠糖浆状的2。
制备UV-0105：
将2(150mg，0.16mmol)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.5mL)在0℃下混合，然后升至室温。16小时后，原料消耗，通过TLC观察到一个极性产物点。LCMS显示出32％的产物形成。减压去除挥发物，得到100mg粗材料，通过制备型HPLC纯化得到8.1mg无色粘稠糖浆状的UV-0105，通过HPLC测得纯度为95.12％，通过LCMS得到[M-H]-379.2。
实施例57：细胞毒性和体外抗病毒活性
细胞毒性：为了确定化合物在Vero细胞中的细胞毒性，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(普洛麦格公司(Promega))。在6-8个浓度下对化合物进行三次重复测试。对照条件包括仅经过媒介物处理的细胞(设定位100％存活细胞)、DMSO-杀死的细胞(作为细胞死亡诱导对照)以及无细胞(对应于0％存活细胞)。在培养3-5天后，通过每个样品中相对光单位(RLU)的变化/减少来反映ATP的存在量(指示代谢活性细胞)，从而测量细胞毒性。基于经化合物处理的样品的RLU，使用仅媒介物对照作为100％存活率并且使用无细胞作为0％存活率，来计算50％细胞的细胞毒性(CC50)值。
体外抗病毒活性：为了测试化合物减少病毒复制的能力，进行病毒产量测定，并且从病毒感染的Vero细胞产生的上清液样品用不同浓度的每个小分子孵育，随后通过标准噬菌斑计算。针对登革热病毒(DENV 2血清型，新几内亚C菌株)或委内瑞兰马脑炎病毒(VEEVTC-83菌株)，以6种浓度测试化合物。该测定用于确定在预定浓度的化合物存在下生长后病毒滴度的降低。在产量测定中，测试的浓度从125μM开始，两倍稀释，并且每个浓度一式两份地进行测试。在感染前1小时向细胞中加入化合物稀释液，将病毒加入单层，感染3至5天(分别为VEEV和DENV)。培养期后，收集上清液并澄清细胞碎片，随后使用噬菌斑测定分析病毒含量。在用于测定滴度的噬菌斑测定中，将Vero细胞接种到24孔板中并使其粘附过夜。第二天，将来自产量降低测定的每个收获的上清液连续稀释10倍，除去生长培养基，用稀释的上清液感染细胞1小时。对于VEEV测定，1小时后除去接种物并加入1％低熔点琼脂糖。2天后，固定细胞，并用结晶紫染色。噬菌斑呈现为紫色细胞层中的清晰斑点或浅紫色细胞层上的深紫色斑点。对噬菌斑进行计数，并测定IC50。对于DENV测定，感染后，加入0.8％甲基纤维素而不除去接种物。将板孵育四天，固定细胞，并在乙醇和甲醇的80％/20％(v/v)混合物中进行透化处理。加入DENV E特异性抗体(得自ATCC的单克隆抗体4G2)并保持1小时。洗涤后，加入HRP缀合的山羊抗小鼠抗体并保持1小时。用不溶性过氧化物酶底物(TrueBlue)显现病毒感染的病灶，对噬菌斑进行计数，并计算IC50。基于与野生型滴度(无化合物对照)相比的病毒产量减少百分比，使用4PL曲线生成50％抑制浓度(IC50)，并且使用XLFit方程205进行计算。
表3显示了细胞毒性和体外抗病毒活性(针对登革热和委内瑞兰马脑炎病毒)结果。
实施例58：类药性
美国华盛顿和法国的克雷普公司(Cerep,Washington USA,and France)使用标准方案进行体外试验，测定类药性(溶解度、微粒体稳定性、血浆蛋白结合、A-B外排、细胞色素CYP450 3A4，hERG结合和Ames)。在线提供测定方案，网址为
http://www.cerep.fr/cerep/users/pages/catalog/profiles/catalog.asp，并使用Cerep标准程序和浓度进行所有测定。
UV-0060的体内药代动力学参数和口服生物利用度由中国台湾的欧陆公司(Eurofins,Cerep Panlabs,Taiwan)测定。使用雄性Sprague-Dawley大鼠进行口服和静脉内施用后的药代动力学研究。将试验制品配制在2％DMSO/0.9％NaCl中，并且以10mg/kg口服(PO)并且以5mg/kg静脉内(IV)施用于多个3只大鼠组。给药体积为：PO为10mL/kg，IV为5mL/kg。使用体重220±20g的大鼠。在静脉内注射后3、10、30、60、120、240、360、720和1440分钟时以及在口服施用后10、30、60、120、240、360、720和1440分钟时收获血样。将血液收集在涂有肝素锂的管中，轻轻混合，然后保存在冰上，并且在收集后1小时内在4℃以2,500xg离心15分钟。收获血浆，并且冷冻于-80℃，直到进一步处理。使用奥昔布宁作为内标，生成3ng/mL至10000ng/mL的血浆校准曲线。在不含药物的血浆的等分试样中以指定的浓度水平加入测试化合物。通过乙腈沉淀处理血浆样品，并通过HPLC/MS/MS进行分析。使用相同的程序将加药的血浆样品与未知血浆样品一起处理。执行HPLC/MS/MS分析，采用电喷雾电离，以正离子模式进行多反应监测。HPLC色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-CIS柱，2.7μm(3.0×50mm，23℃)，具有乙腈/水/甲酸流动相梯度。以1/x2加权线性拟合标准数据。
表4显示了UV-5和UV-0060的类药性测定结果。
表4：
表5显示了啮齿类物种的体内ADME参数的结果。
表5：
虽然前述内容是指具体的优选实施方案，但应当理解，本发明不限于此。本领域的技术人员将会想到，可以对所公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改旨在包含在本发明的范围内。
本说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利的全文以引用方式并入本文。

Claims (36)

1.一种式IA的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R为
a)其中所述环的一个或多个CH基团任选地被N取代；或者
b)其中X6为O或S；
W1-W4中的每一者独立地选自H和C1-C3烷基基团；
R1为C1-C12烷基基团；
X1-X5中的每一者独立地选自H、N3、NO2、NH2、
和包含含杂原子的环的基团，
其中R2和R3中的每一者独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基基团；R4和R5各自为H，或者R4和R5一起为＝N-OH，前提条件是X1-X5中的至少一者为或所述包含含杂原子的环的基团；或者其中X1-X5中的每一者独立地选自H、N3、NO2和NH2，并且其中X1-X5中的相邻两者形成含杂原子的环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W1-W4中的每一者为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述环的一个或多个CH基团任选地被N取代。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R的所述环的CH基团均未被N取代。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中X1-X5中的一者为
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2和R3各自为甲基，并且R4和R5各自为H。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为C1-C3羟烷基，并且R3、R4和R5中的每一者为H。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R2和R3各自为H，并且R4和R5一起为＝N-OH。
10.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中X1-X5中的一者为所述包含含杂原子的环的基团。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环包含至少一个选自N和O的形成环的原子。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环直接键合至R的环。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环通过C1-C3烷基基团键合至R的所述环。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环为三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述含杂原子的环为共轭环。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环为非共轭环。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环包含两个或更多个形成环的N原子。
18.根据权利要求10所述的化合物，其中所述含杂原子的环包含形成环的氧原子。
19.根据权利要求10所述的化合物，其中所述包含所述含杂原子的环的基团选自
20.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中X2或X3为或包含所述含杂原子的环的所述基团。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中X4和X5各自独立地选自H和NO2，其中X4和X5中的至少一者为H。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中X3为或所述包含含杂原子的环的基团。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中X5为NO2。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中X5为H。
25.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中X1-X5中不超过两者不为H。
26.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中选自X1-X5的相邻基团中的两者形成含杂原子的环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中X3和X4或者X4和X5形成所述含杂原子的环。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R选自
29.根据权利要求26所述的化合物，其中X1-X5中的不形成含氮的环的那些各自为H。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R为
31.根据权利要求30所述的化合物，其中
32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中X6为O。
33.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R1为C6-C10烷基。
34.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
35.一种药物组合物，包含i)根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，以及ii)药学上可接受的赋形剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物为口服药物组合物。
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