CN111527080A - 取代的吲哚醚化合物 - Google Patents

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Abstract

公开式(I)化合物、其N‑氧化物或盐，其中R1、G、A、R5和n为本申请所定义。还公开使用这种化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导抑制剂的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。

Description

取代的吲哚醚化合物
交叉引用
本申请要求2017年12月15日提交的美国临时申请序列号62/599,101的权益，其全部内容通过引用并入本申请。
描述
本发明总体上涉及取代的吲哚醚化合物，其可用作通过Toll样受体7、8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导的抑制剂。本申请提供了取代的吲哚醚化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与TLR调节有关的病况，诸如炎症和自身免疫性疾病，以及抑制哺乳动物中TLR活性的方法。
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体家族识别衍生自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL-1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR都募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
Toll样受体(TLR)是参与第一线防御的进化上保守的跨膜天然免疫受体家族。作为模式识别受体，TLR抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(PAMP)激活，或保护受损组织，通过危险相关分子模式(DAMP)激活。已经鉴定了总共13个TLR家族成员，其中10个在人类中，这些家族成员跨越细胞表面或内体区室。TLR7/8/9属于内体定位的并且响应单链RNA(TLR7和TLR8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化单链DNA(TLR9)的集合。
TLR7/8/9的激活可引发多种炎性反应(细胞因子产生、B细胞激活和IgG产生，I型干扰素反应)。在自身免疫性病症的情况下，TLR7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已显示小鼠中TLR7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中TLR7的敲除能够在易患狼疮的MRL/lpr小鼠中抵抗疾病。TLR7和9的双重敲除显示出进一步增强的保护。
由于许多病况可以通过涉及调节细胞因子、IFN产生和B细胞活性的治疗而受益，因此明显的是，能够调节TLR7和/或TLR8和/或TLR9的新化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样的病人提供实质性的治疗益处。
本发明涉及一类新的取代的吲哚醚化合物，发现这些化合物是通过TLR7/8/9的信号传导的有效抑制剂。提供的这些化合物可用作具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药用性重要的毒性值的药物。
发明内容
本发明提供可用作通过Toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(I)的化合物，或其立体异构体、N-氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于抑制Toll样受体7、8或9的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供治疗与Toll样受体7、8或9活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供用于制备式(I)化合物(包括其盐、溶剂化物和前药)的方法和中间体。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药，其用于治疗。
本发明还提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂化物和前药在制备用于治疗或预防Toll样受体7、8或9相关病况的药物中的用途，所述Toll样受体7、8或9相关病况例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增生性疾病。
式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体7、8或9相关病况。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防或减缓在各种治疗领域中的疾病或病症的进展，所述疾病或病症例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增生性疾病。
随着公开的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物：
Figure BDA0002537397050000031
其N-氧化物或盐，其中：
G为：
(i)
Figure BDA0002537397050000032
(ii)
Figure BDA0002537397050000033
(iii)
Figure BDA0002537397050000034
(iv)选自以下的9元杂环：
Figure BDA0002537397050000035
Figure BDA0002537397050000041
Figure BDA0002537397050000051
Figure BDA0002537397050000061
Figure BDA0002537397050000062
或
(v)选自以下的10元杂环：
Figure BDA0002537397050000063
A为-L-R6；
L为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
每个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件为R2c和R2d之一为R2a，R2c和R2d中的另一个为R2b；
每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-NRxRx、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、咪唑基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)ORy、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2(苯基)、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
每个Rx独立地为H或-CH3；
每个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
本发明的第二方面提供至少一种式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G在第一方面中定义；
A为-L-R6；
L为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
每个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件为R2c和R2d之一为R2a，R2c和R2d中的另一个为R2b；
每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
每个Rx独立地为H或-CH3；
每个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为：
Figure BDA0002537397050000091
并且A、R1、R5和n在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中G为：
Figure BDA0002537397050000092
Figure BDA0002537397050000093
并且A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为
Figure BDA0002537397050000101
Figure BDA0002537397050000102
并且A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、Rx、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；和每个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)。该实施方案中还包括化合物，其中R2a为-CH3；和每个R2b独立地为H、Cl或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自以下的9元杂环：
Figure BDA0002537397050000103
Figure BDA0002537397050000111
Figure BDA0002537397050000121
和A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中G为选自以下的10元杂环：
Figure BDA0002537397050000131
和A、R1、R2、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中G为(i)
Figure BDA0002537397050000132
Figure BDA0002537397050000133
并且A、R1、R2、R2a、R2b、R5、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R1为-CH2CH3或-CH(CH3)2；每个R2独立地为-CH3或-OCH3；R2a为-CH3；每个R2b独立地为H、Cl或-CH3；L为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；R6为：(i)-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a；每个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(苯基)、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；n为0；和p为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)或-C(O)O(C1-3烷基)；和G、A、R5和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基或-C(O)O(C1-2烷基)。该实施方案中还包括化合物，其中R1为-CH2CH3或-CH(CH3)2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中每个R2独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-OCH2OH、-(CH2)0-2O(C1-4烷基)、C1-2氟烷氧基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-2烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、C3-6环烷基、苯基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基或三唑基；和A、G、R1、R5、Rx、Ry、n和p在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中每个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-4烷基)、-NRyRy、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-4羟烷基)、-C(O)NRx(C2-4烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-1(C3-6环烷基)、吗啉基、-(CH2)0-1(苯基)或二甲基吡唑基。该实施方案中还包括化合物，其中每个R2独立地为-CH3或-OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中L为键、-(CRxRx)1-2-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-2-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-2-；和A、G、R1、R5、R6、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中L为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-。该实施方案中还包括化合物，其中L为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中L为键；和A、G、R1、R5、R6和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R6为氮杂环丁烷基、环己基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a；和每个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中L为键；R6为氮杂环丁烷基、环己基、咪唑基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a；和每个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(苯基)、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；和G、R1、R5和n在第一方面或第二方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R6为-NRxRx、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1- 3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；和A、G、R1、R5、Rx和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R6为-NRxRx、-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH。该实施方案中还包括化合物，其中R6为-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R6为氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、咪唑基、吗啉基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至3个R6a；和A、G、L、R1、R5、R6a和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R6为氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a；和每个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；和Rx在第一方面中定义。另外，该实施方案中包括化合物，其中每个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丙基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；和A、G、R1和n在第一方面或第二方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；和n为0或1。该实施方案中还包括化合物，其中n为0。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(1)；(S)-5-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(8)；(S)-6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(11)；3-氯-5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(13)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(14)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(17)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(21)；1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(22)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(29)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(31)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(32)；(S)-5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(37)；(S)-6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(38)；5-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(39)；(S)-5-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(40)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(45)；3-氯-5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(46)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(47)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(48)；5-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(50)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(53)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(56)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(57)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(63)；4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺(64)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(65)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(66)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(67)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(68)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-醇(69)；2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-醇(70)；3-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-1-醇(72)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(75)；5-(5-((1-异丁基哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(76)；6-(5-((1-异丁基哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(77)；5-(3-异丙基-5-((1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(78)；2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(79)；(S)-2-(3-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(82)；(S)-2-(3-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(83)；2-(3-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(84)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(85)；2-(4-((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(87)；2-(4-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(90)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮(95)；(S)-5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-3-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(98)；(S)-2-(二甲基氨基)-1-(3-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(99)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(100)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(101)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(104)；1-(4-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(105)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮(109)；2-(4-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(112)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(114)；2-(4-((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(115)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-((1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)氧基)-1H-吲哚(118)；(R)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(157)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(163)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(164)；(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(170)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(171)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚(177)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(179)；(S)-3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(182)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)-1H-吲哚(184-185)；3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(186)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(187)；3-乙基-5-((1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(190)；(R)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1H-吲哚(193)；3-异丙基-5-((1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(195)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(196)；和2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(197)。
一个实施方案提供式(I)化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自6-(3-异丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2)；6-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3)；6-(5-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4)；4-(2-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(5)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(6)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(7)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(12)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(15)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(16)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(18)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(19)；1-(3-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(23)；1-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(24)；5-(5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(25)；1-(3-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(26)；1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(27)；1-(3-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(28)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-1H-吲哚(30)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(33)；5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(34)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(35)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(36)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(41)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(42)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(44)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(49)；5-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(51)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(52)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(54)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(55)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(58)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(59)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(60)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(61)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(62)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇(71)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(73)；5-(3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(74)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(80)；2-(4-(((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(81)；2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(86)；2-(4-(((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(88)；2-(4-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(89)；6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(91)；6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(92)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(93)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚，2TFA(94)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(96)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(97)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(102)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(103)；1-(4-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(106)；2-(二甲基氨基)-1-(3-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(107)；1-(3-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(108)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(110)；2-(4-(((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(111)；2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(113)；2-(4-(((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(116)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(117)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(119)；(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(120)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-((1s,4s)-奎宁环-3-基)乙酰胺(121)；1-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(122)；1-((6R,7S)-7-氨基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(123)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)乙酰胺(124)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((1s,4s)-奎宁环-3-基)乙酰胺(125)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-2-基甲基)乙酰胺(126)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)乙酰胺(127)；N-(3-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(128)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(129)；N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(130)；N-(4-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(131)；1-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(132)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(133)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(134)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(135)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(136)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺(137)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(138)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺(139)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)乙-1-酮(140)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙-1-酮(141)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(八氢环戊并[c]吡咯-4-基)乙酰胺(142)；1-([2,4'-联哌啶]-1-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(143)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙-1-酮(144)；1-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(145)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-(哌啶-3-基)乙基)乙酰胺(146)；1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(147)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(148)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(149)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺(150)；N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(151)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(152)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺(153)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺(154)；N-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(155)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(156)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-1H-吲哚(158)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(159)；5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚(160)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(161)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(162)；5-(苄基氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(165)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚(166)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(167)；4-(4-(((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯基)吗啉(168)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚(169)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(172)；4-(2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(173)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(174)；4-(2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(175)；5-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(176)；5-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(178)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚(180)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(181)；3-乙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(183)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(188)；3-乙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(189)；3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(191)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚(192)；和3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(194)。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以其他特定形式实施。本发明包括本申请提到的发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，这些实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下，上面和下面描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本申请中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本申请另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种或者一个/一种或多个/多种。
如本申请所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括一种式(I)的化合物以及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本申请所陈述的定义优先于在通过引用并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所陈述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，本申请的结构式中使用
Figure BDA0002537397050000251
来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
如本申请所用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
如本申请所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当符号“C”后面的下标中出现数字时，该下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数量。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。
如本申请所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“氰基烷基”包括-CH2CN、-CH2CH2CN和C1-4氰基烷基。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个胺基团取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“氨基烷基”包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2、和C1-4氨基烷基。
术语“羟烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“羟烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH、和C1-4羟烷基。
术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基两者。例如，“羟基-氟烷基”包括-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH和C1-4羟基-氟烷基。
如本申请所用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上去除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
如本申请所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
如本申请所用的术语“烷氧基烷基”是指通过氧原子与烷基连接的烷氧基，其与母体分子部分进行连接，例如，甲氧基甲基(-CH2OCH3)。例如，“C2-4烷氧基烷基”指代具有2至4个碳原子的烷氧基烷基，例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH2CH3。
本申请采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以作为无定形固体或结晶固体来提供。可以使用冻干来提供式(I)的化合物为无定形固体。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化的方法在本领域中是已知的。
各种形式的前药在本领域中是公知的并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard–Larson和H.Bundgaard编辑,第5章,第113–191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，可以分离并且纯化式(I)的化合物(在其制备之后)，以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组分，该组分然后如本申请所描述而使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本申请中也被考虑作为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳固以经受以有用纯度程度从反应混合物中分离并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或本发明化合物与其他活性成分组合的量，这些活性成分有效充当TLR7/8/9的抑制剂，或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，诸如SLE、IBD、多发性硬化(MS)和肖格伦综合征，以及类风湿性关节炎。
如本申请所用，“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物倾向于患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即引起该疾病状态的消退。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，诸如-CD3。
效用
人类免疫系统已经进化使身体抵御可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂的调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久性或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但在自身免疫性疾病状态中，免疫系统将其炎症反应引导至遭受痛苦的个体中的靶器官。不同的自身免疫疾病典型地以主要或初始靶器官或受影响组织为特征；诸如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本氏甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化情况下的中枢神经系统、I型糖尿病情况下的胰腺以及炎性肠病情况下的肠。
本发明化合物抑制通过Toll样受体7或8或9(TLR7、TLR8、TLR9)或其组合的信号传导。因此，式(I)的化合物具有治疗与通过TLR7、TLR8或TLR9中的一种或多种的信号传导的抑制相关的病况的效用。此类病况包括TLR7、TLR8或TLR9受体相关的疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。
如本申请所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物(特别是人类)中疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这种哺乳动物倾向于患该疾病状态但尚未被诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分缓解，和/或减轻、改善、减小或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于它们作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)的化合物可用于治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨病(destructive bone disorder)，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨病；增殖性疾病，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成疾病，诸如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成疾病；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、HIV感染、CMV视网膜炎和AIDS。
更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病况或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成疾病，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病况、以及寻常型天疱疮。该实施方案中包括其中病况选自包括狼疮肾炎和系统性红斑狼疮(SLE)在内的狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的治疗方法。还包括其中病况选自缺血再灌注损伤的治疗方法，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种治疗方法是其中病况是多发性骨髓瘤的方法。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia，WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤、和原发性CNS淋巴瘤。
此外，本发明的TLR7、TLR8或TLR9抑制剂抑制诱导型促炎蛋白的表达，该诱导型促炎蛋白诸如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环氧合酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子。因此，另外的TLR7/8/9相关的病况包括水肿、镇痛、发热和疼痛(诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒、和犬免疫缺陷病毒。
因此，本发明提供了用于治疗此类病况的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。
治疗TLR7、TLR8或TLR9相关的病况的方法可以包括单独或彼此组合和/或与用于治疗此类病况的其他合适治疗剂组合给予式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制TLR7、TLR8或TLR9和/或治疗与TLR7、TLR8或TLR9相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白C、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒药剂诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
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)；抗疟药诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0002537397050000302
)，或其衍生物。
当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference(PDR)中指示的或者如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他一种或多种治疗剂可在本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够治疗TLR7/8/9受体相关的病况的药物组合物，包括如上所描述的IL-1家族受体介导的疾病。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些技术来配制。
因此，本发明还包括含有一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被给予含有药剂的组合物的受试者；给予该组合物的预期途径；以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其全文并入本申请。
根据式(I)的化合物可以通过适用于待治疗病况的任何手段给予，这可取决于位点特异性治疗或待递送的式(I)的化合物的量的需要。
本发明中还包括一类药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本申请中统称为“载体”材料)，以及(如果希望)其他活性成分。式(I)的化合物可以通过任何合适的途径、优选以适于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以例如经口服、粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品给予。例如，该药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。该混合物可含有另外的组分，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(诸如交聚维酮)。载体混合物可以填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，该药物组合物可以作为口服剂型或输注给予。
对于口服给予，该药物组合物可以呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、悬浮液或液体的形式。该药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。例如，该药物组合物可以提供为片剂或胶囊剂，该片剂或胶囊剂包含在约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg、并且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量可以根据患者的状况和其他因素而广泛变化，但是可以使用常规方法来确定。
本申请预期的任何药物组合物可以例如通过任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服给予的药物组合物可根据本领域已知的用于制备旨在用于口服给予的药物组合物的任何方法来制备。为了提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可以含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩盖尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于生产水性悬浮液的示例性的赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)的化合物悬浮在植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可以包含至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供可口的油性悬浮液，可以将至少一种上文已经描述的甜味剂和/或至少一种调味剂添加至该油性悬浮液中。油性悬浮液还可以含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉剂和颗粒剂可以例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂是如上已描述的。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉剂和颗粒剂还可以含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。
其至少一种式(I)的化合物的乳剂可以例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可以通过但不限于例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)及其混合物来提供。虽然该相可以仅包含乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起被包括，所述亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选的是包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏配制品的油性分散相。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制品的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。
例如，式(I)的化合物还可以经由任何药学上可接受且合适的可注射形式经静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性悬浮液。
用于肠胃外给予的配制品可以呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以使用提及的用于在供口服给予的配制品中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由无菌粉剂或颗粒剂制备。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和给药方式在制药领域中是众所周知的。活性成分也可以通过注射作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物来给予。
无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可以例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶于油相(例如大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)的油相与水和甘油混合物组合；和3)加工该组合以形成微乳剂。
可以根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可以用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或悬浮液；并且可以用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌固定油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如油酸)制备无菌油性悬浮液。
可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温类，聚乙氧基化蓖麻油诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或者其他溶解的衍生物也可有利地用于增强本申请所描述的式的化合物的递送。
可根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以生产用于给予患者(包括人类和其他哺乳动物)的医药剂。该药物组合物可以经受诸如灭菌的常规制药操作和/或可以含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可以另外用肠溶衣制备。此类组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所给予的化合物的量和用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别、医学状况，疾病类型，疾病的严重程度，给予途径和频率，以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可以广泛变化，但可以使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025至约50mg/kg体重以及最优选约0.005至10mg/kg体重的日剂量可能是适当的。日剂量能以每天一至四剂给予。其他给药方案包括每周一剂和每两天一剂的循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于所指示的给予途径的佐剂组合。如果口服给予，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或胶囊化以方便给予。此类胶囊剂或片剂可以含有控释配制品，其可以在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的试剂。本发明的替代组合物包含本申请所描述的式(I)的化合物或其前药，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明还包括制品。如本申请所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装说明书，其说明该药物组合物可用于治疗炎性疾病和/或自身免疫性疾病(如前所定义的)。在另一个实施方案中，该包装说明书指出该药物组合物可以与第二治疗剂组合使用(如前所定义的)以治疗炎性疾病和/或自身免疫性疾病。该制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内，并且组分(c)位于该第二容器内或外侧。位于该第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品容纳在其边界内。
该第一容器是用于容纳药物组合物的接收容器。此容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分布药物产品的任何其他容器。
该第二容器是用于容纳该第一容器和任选地包装说明书的容器。该第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。该包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到该第一容器的外侧，或者它可以放置在该第二容器内侧而无需与该第一容器附接的任何物理装置。可替代地，该包装说明书位于该第二容器的外侧。当位于该第二容器外侧时，优选的是，该包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与该第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
该包装说明书是标签、签条、标记等，其列举了涉及位于该第一容器内的药物组合物的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)来确定。在一个实施方案中，该包装说明书具体列举了已批准药物组合物所针对的适应症。该包装说明书可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。例如，该包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用下面所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。将本申请列举的所有参考文献通过引用方式以其全文并入本申请。
可以使用本部分中所描述的反应和技术来制备本发明的化合物。这些反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是明显的，并且可以使用替代方法。这将有时需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在该领域的任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述受过培训的从业者的许多替代方案的权威解释是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，第三版，Wileyand Sons，1999)。
实施例
式(I)化合物的制备以及用于制备式(I)化合物的中间体可以使用以下实施例和相关方法中所示的方法来制备。在这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物，并不意在是限制性的，而是意在证明如何制备式(I)化合物。这些实施例中使用的起始原料和试剂，当未通过本申请所述的方法制备时，通常是商购可得的，或者在化学文献中已有报道，或者可以通过使用化学文献中所述的方法制备。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
anhyd. 无水
aq. 含水
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc 叔丁氧基羰基
CV 柱体积
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hex 己烷
i 异
IPA 异丙醇
HOAc 乙酸
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱法
LC 液相色谱法
M 摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min. 分钟
mins 分钟
M+1 (M+H)+
MS 质谱法
n或N 正
NBS 正溴琥珀酰亚胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMP N-甲基吡咯烷
Pd/C 钯炭
PdCl2(dppf)2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
Pr 丙基
PSI 磅/平方英寸
PyBOP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
Ret Time 保留时间
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
分析和制备型HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。
QC-ACN-TFA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。
方法A1：L3 Acquity：柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％-98％B(0至1min)98％B(至1.5min)98％-2％B(至1.6min)；梯度时间：1.6min；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：在220nm下的UV；检测器2：MS(ESI+)。
方法B1：L2 Acquity(4)；柱：(LCMS)UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相：(A)水；(B)乙腈；缓冲液：0.05％TFA；梯度范围：2％-98％B(0至1min)98％B(至1.5min)98％-2％B(至1.5min)；梯度时间：1.8min；流速：0.8mL/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：在220nm下的UV；检测器2：MS(ESI+)。
(A)柱-Ascentis Express C18(50x2.1mm-2.7μm)流动相A：在水中的10mMNH4COOH:ACN(98:02)；流动相B：在水中的10mM NH4COOH:ACN(02:98)，梯度：经3分钟0-100％B，流速＝1mL/min。
(D)Kinetex XB-C18(75x3mm)2.6微米；溶剂A：在水中的10mM甲酸铵:乙腈(98:02)；流动相B：在水中的10mM甲酸铵:乙腈(02:98)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B；流速：1.1mL/min；检测：在220nm下的UV。
模板1
5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000401
中间体T-1A：5-溴-3-异丙基-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000402
向250mL圆底烧瓶中加入三乙基硅烷(8.90g,77mmol)、三氯乙酸(6.25g,38.3mmol)和甲苯(50mL)。将溶液加热至70℃。通过滴液漏斗滴加5-溴-1H-吲哚(5.0g,25.5mmol)和丙酮(2.247mL,30.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。在70℃加热所得棕色溶液1.5h。将溶液冷却至10℃。用10％碳酸氢钠淬灭反应。将反应混合物用乙醚稀释。分离有机层，干燥，在真空下浓缩，得到粗制化合物。粗制物质使用硅胶色谱以5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行纯化，得到5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(5.5g,23.10mmol 95％收率)，其为油状物。LC保留时间1.42min[D]。MS m/z:238.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03-10.90(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.19-3.04(m,1H),1.31-1.26(m,6H)。
中间体T-1B：5-溴-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000411
向5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(1.13g,4.75mmol)在THF(9.49mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(0.116g,0.949mmol)和三乙胺(0.661mL,4.75mmol)。将溶液在室温搅拌，同时经5分钟加入二碳酸二叔丁酯(1.102mL,4.75mmol)。将无色溶液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩溶液，得到淡黄色油状固体。将该物质通过柱色谱(40g硅胶)以100％己烷至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱进行纯化。将相似的级分合并，在真空下浓缩，得到5-溴-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.73mmol，100％收率)，其为固体。LC保留时间1.47min[A1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝0.6Hz,1H),3.11(qd,J＝6.9,6.1Hz,1H),1.62(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体T-1C：3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000412
向容纳5-溴-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.6g,4.73mmol)的烧瓶中加入甲苯(23.65mL)和双(苄腈)氯化钯(II)(0.045g,0.118mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，抽真空，用N2脱气几次。将反应混合物在室温搅拌20min。加入三乙胺(3.30mL,23.65mmol)(先前已脱气)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.030mL,7.10mmol)。将小瓶加热至75℃持续1小时。将溶液冷却至室温，通过硅藻土垫，在真空下浓缩。将所得油状物通过柱色谱(40g二氧化硅，100％己烷至50％EtOAc/己烷)纯化。相似的级分在真空下浓缩得到浅金色油状物，将其通过柱色谱(25g二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化。将相似的级分合并，在真空下浓缩，得到3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.11mmol，65.8％收率)，其为灰白色固体。MS(M+1)m/z:386.2。LC保留时间1.32min[A1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.31(s,1H),3.25-3.10(m,1H),1.68-1.66(m,9H),1.38(s,12H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)。
模板1：5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向容纳3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g,2.85mmol)的烧瓶中加入THF(28.5mL)和氢氧化钠(14.27mL,14.27mmol)。将烧瓶冷却至0℃。经10分钟逐滴加入过氧化氢(0.583mL,5.71mmol)。继续搅拌30分钟。将溶液用1N HCl酸化至pH为5。将溶液用EtOAc(3x25mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到澄清的油状物。澄清的油状物纯化通过柱色谱(25二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化，将类似的级分合并，浓缩，得到5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(577mg,2.075mmol,72.7％收率)，其为白色固体。MS(M+1)m/z:220.1(MH+-叔丁基)。LC保留时间1.04min[A1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.06-2.91(m,1H),1.60(s,9H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
模板2
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000431
向容纳5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(577mg,2.096mmol)的烧瓶中加入THF(40mL)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(590mg,2.93mmol)和三苯基膦(769mg,2.93mmol)。将烧瓶冷却至0℃，加入(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(740mg,2.93mmol)。将烧瓶用N2吹扫，在0℃搅拌1小时。将烧瓶温热至室温。将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明反应不完全。向烧瓶中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(590mg,2.93mmol)、三苯基膦(769mg,2.93mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(740mg,2.93mmol)。将反应混合物加热至45℃持续3小时，此时反应完全。加入水(25mL)，混合物用EtOAc(3x25mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到灰白色泡沫，将其通过柱色谱(25g二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化。将相似的级分合并，在真空下浓缩，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(661mg,1.427mmol,68.1％收率)，其为白色泡沫。MS(M+1)m/z:347.1(MH+-2叔丁基)。LC保留时间1.30min[A1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(br.s.,1H),7.31(br.s.,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.48(tt,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.39-3.29(m,2H),3.06(spt,J＝6.7Hz,1H),2.00-1.88(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.66(s,9H),1.48(s,9H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
模板3
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000432
模板3根据模板2中公开的一般制备方法利用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#4606-65-9)来制备。分离的5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.190mmol,52.4％收率)。MS(M+1)m/z:473.3。LC保留时间1.33min[A1]。
模板4
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000441
模板4根据模板2中公开的一般制备方法利用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#123855-51-6)来制备。分离的5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(681mg,1.441mmol,52.9％收率)。MS(M+1)m/z:361.1(MH+-2叔丁基)。LC保留时间1.32min[A1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.98(d,J＝11.9Hz,2H),3.88(d,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.01(m,1H),2.81-2.66(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.77(d,J＝10.6Hz,2H),1.61(s,9H),1.40(s,9H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),1.23-1.09(m,2H)。
模板5
(S)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000442
模板5根据模板2中公开的一般制备方法利用(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#143900-43-0)来制备。分离的(S)-5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.436mmol,42.9％收率)。MS(M+1)m/z:347.1(MH+-2叔丁基)。LC保留时间1.30min[A1]。
模板6
5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000451
模板6根据模板2中公开的一般制备方法利用3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS#142253-56-3)来制备。分离的5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(672mg，1.512mmol，83％收率)。MS(M+1)m/z:332.8(MH+-2叔丁基)。LC保留时间1.25min[A1]。
模板7
3-异丙基-5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000452
模板7根据模板2中公开的一般制备方法利用2-吗啉代乙醇(CAS#622-40-2)来制备。分离的3-异丙基-5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.080mmol，27.5％收率)。MS(M+1)m/z:388.9。LC保留时间0.86min[A1]。
模板8
2-((1-(叔丁氧基羰基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
Figure BDA0002537397050000453
中间体T-8A：5-氯-3-异丙基-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000454
向500mL圆底烧瓶中加入在甲苯(200mL)中的5-氯-1H-吲哚(5g,33.0mmol)、三氯乙酸(8.08g,49.5mmol)和三乙基硅烷(15.80mL,99mmol)。在90℃将反应混合物加热16h。将反应混合物冷却至室温，用冰水(100mL)处理，用乙醚(2X100mL)萃取。合并有机层，用1.5M磷酸二氢钾溶液(2X100mL)和饱和氯化钠水溶液(1X100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，加入预填充的ISCO硅胶120g柱，经20min的0％-50％在己烷中的EtOAc的梯度洗脱，得到5-氯-3-异丙基-1H-吲哚(6g，31.0mmol，94％收率)。MS(M+1)m/z:194。LC保留时间1.20min[QC-ACN-TFA-XB]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(br s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.18-3.05(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体T-8B：2-溴-5-氯-3-异丙基-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000461
将5-氯-3-异丙基-1H-吲哚(7.79g,40.2mmol)(T-1A)溶解在DCE(80mL)中。通过滴液漏斗经15分钟加入在DCE(80mL)中的NBS(6.80g,38.2mmol)。LCMS分析显示完全反应。加入10％亚硫酸钠水溶液(25mL)淬灭反应。反应混合物用DCM萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2-溴-5-氯-3-异丙基-1H-吲哚(10.9g,100％)，其为深棕色油状物。MS(M+1)m/z:272/274。LC保留时间1.08min[方法B1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(br.s.,1H),7.67-7.60(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,1H),3.20(quin,J＝7.1Hz,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。
中间体T-8C：5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000462
向包含2-溴-5-氯-3-异丙基-1H-吲哚(28g,103mmol)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(18.69g,103mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(4.20g,5.14mmol)在THF(200mL)中的混合物中加入3M磷酸三钾水溶液(103mL,308mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5分钟，加热至50℃持续3h。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩干燥。将粗制物质溶解在DCM(150mL)中，缓慢加入水(250mL)。搅拌反应混合物，导致形成沉淀物。将沉淀物过滤，用乙醚(150mL)洗涤，得到5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚(28g,81％收率)，其为浅黄色固体。MS(M+1)m/z:330。LC保留时间2.6min[A]。
中间体T-8D：5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000471
向包含5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚(T-8C)(1.8g,5.46mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入BOC酸酐(1.521mL,6.55mmol)，然后加入TEA(0.761mL,5.46mmol)和DMAP(0.133g,1.092mmol)。将反应混合物搅拌4h，在真空中浓缩。将残留物重新溶解在DCM(10mL)中，吸附至少量硅胶(20g)，在ISCO硅胶柱(24g)上使用己烷/EtOAc0％-50％经15min梯度纯化，得到5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.2g，5.12mmol，94％收率)。MS(M+1)m/z:430。LC保留时间1.3min[B1]。
中间体T-8E：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000472
向在螺旋盖小瓶中的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.2g,5.56mmol)、双(苄腈)氯化钯(II)(0.053g,0.139mmol)和S-Phos(0.228g,0.556mmol)的混合物中加入二噁烷(25mL)，然后加入TEA(25mL,179mmol)和频哪醇硼烷(1.614mL,11.13mmol)。小瓶安装有里衬特氟龙的隔膜盖。将系统在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管管线的针头)并且回充氮气。步骤重复三次。移去针头，在85℃将小瓶加热4h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，吸附至5g二氧化硅，在经20min的0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱的80g ISCO硅胶柱体上纯化，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.5g,4.79mmol,86％收率)。MS(M+1)m/z:522。LC保留时间1.3min[B1]。
中间体T-8F：2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000481
向包含在THF(25mL)中的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(T-8E)(2.5g,4.8mmol)的冷却(冰浴)溶液中，加入1N含水氢氧化钠(24mL,24mmol)，然后逐滴加入30％在水中的过氧化氢(2.5mL,24mmol)。将混合物搅拌另外30min。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％亚硫酸氢钠水溶液(2X50mL)和饱和NaCl水溶液(1X25mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶40g ISCO柱，经15min的0％-100％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.25g，3.04mmol，63.4％收率)。MS(M+1)m/z:412。LC保留时间1.03min[B1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.95-6.82(m,4H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.92(quin,J＝7.1Hz,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H),1.29-1.24(m,9H)。
中间体T-8G：2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000482
向包含2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(T-8F)(1g,2.4mmol)和碳酸铯(1.9g,4.9mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(0.40mL,3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，用乙醚(50mL)稀释，将固体通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，将粗制物质溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶24g ISCO柱，经10min的0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.412mmol，99％收率)。MS(M+1)m/z:498。LC保留时间1.15min[B1]。
模板T-8：
向包含2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.25g,2.5mmol)在THF/MeOH(20mL/5mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(5mL,5.0mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩至约10mL，使用1N含水HCl酸化至pH为6。过滤所得固体，用水和乙醚洗涤，干燥，得到2-((1-(叔丁氧基羰基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(1g，99％收率)。MS(M+1)m/z:470。LC保留时间1.01min[B1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.99(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.96-6.93(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.02-3.93(m,3H),3.92-3.85(m,3H),3.00-2.89(m,1H),1.35-1.32(m,3H),1.32-1.31(m,3H),1.29-1.26(m,8H)。
模板9
2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
Figure BDA0002537397050000491
中间体T-9A：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000492
向包含5-羟基-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(T-1)(750mg,2.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TBDMS-Cl(452mg,3.00mmol)和咪唑(185mg,2.72mmol)。将反应混合物搅拌20h，浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用0.1M HCl水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶12g ISCO柱，经15min的0％-10％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.797mmol,66.0％收率)。MS(M+1)m/z:390。LC保留时间1.51min[B1]。
中间体T-9B：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000501
在氮气气氛下将在THF(12mL)中包含5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.797mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.458mL,2.246mmol)的溶液冷却至-78℃，用LDA(2M THF)(1.168mL,2.336mmol)处理。将反应混合物经1h温热至-30℃，在该温度搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)处理。除去冰浴，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀释。将反应内容物倒入分液漏斗中，除去水层，将有机层用水(50mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗制物质。将粗制物质溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶(12g ISCO柱)，经10min的0％-10％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.358mmol，76％收率)。MS(M+1)m/z:516。LC保留时间1.55min[B1]。
中间体T-9C：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000511
向在螺旋盖小瓶中的包含5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.2g,4.3mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(0.633mL,5.3mmol)和Xphos Pd G2(0.101g,0.13mmol)的混合物中加入THF(25mL)，然后加入磷酸三钾水溶液(4.5mL,13.5mmol)。小瓶安装有里衬特氟龙的隔膜盖。将系统在真空下抽真空(通过氮气/真空歧管管线的针头)并且回充氮气。步骤重复三次。移去针头，将小瓶在75℃加热18h。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶40g ISCO柱，经15min的0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.8g，3.74mmol，88％收率)。MS(M+1)m/z:481。LC保留时间1.12min[B1]。
中间体T-9D：5-羟基-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000512
向在THF(10mL)中包含5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.83mmol)的溶液中加入1M在THF(1.7mL,1.7mmol)中的TBAF溶液。将混合物搅拌1h。反应混合物用pH为7的缓冲液(25mL)稀释，用乙酸乙酯(3X40mL)萃取。合并有机萃取物，用水(1X30mL)和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到5-羟基-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.819mmol，98％收率)。MS(M+1)m/z：不存在母离子。LC保留时间1.07min[方法B1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62-8.54(m,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.09-7.05(m,1H),7.02(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),2.96-2.81(m,1H),2.65(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),1.29-1.21(m,9H)。
中间体T-9E：5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000521
向在DMF(5mL)中含有5-羟基-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.819mmol)和碳酸铯(533mg,1.637mmol)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.100mL,0.901mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％LiCl水溶液(3X20mL)和饱和NaCl水溶液(1X10)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶(12g ISCO柱)，经10min的0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.773mmol，94％收率)。MS(M+1)m/z:453。LC保留时间0.87min[B1]。
模板9：
向在THF(5mL)/甲醇(1mL)的混合物中含有5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.773mmol)的溶液中加入1NNaOH水溶液(3.87mL,3.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，在75℃加热4h。将反应混合物冷却至室温，用0.5N HCl酸化至pH为5。将所得固体过滤，用水清洗，干燥，得到2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(250mg，0.771mmol，100％收率)。MS(M+1)m/z:325。LC保留时间0.59min[B1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.58-8.54(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.46-3.21(m,1H),2.57(s,3H),1.43(s,,3H),1.41(s,,3H)。
实施例1
2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000531
中间体1A：5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000532
向先前干燥的N2吹扫的40mL带有减压隔片的小瓶中，加入5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(661mg,1.441mmol)、THF(15mL)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(282mg,1.513mmol)。将溶液在NMP/干冰浴中冷却至-20℃。经5分钟逐滴加入LDA(2.0M，在THF中)(2.162mL,4.32mmol)。1小时后，LCMS表明反应完全。反应用1M KHSO4淬灭。将混合物温热至室温。溶液用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到澄清的浅色油状物。将所得油状物通过柱色谱(24g二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化，将相似的级分合并，在真空下浓缩，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(755mg,1.292mmol,90％收率)，其为白色泡沫。MS(M+1)m/z:585.3。LC保留时间1.33min[A1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.57(dt,J＝7.9,4.1Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.25-3.08(m,3H),1.90(ddd,J＝9.7,6.3,3.0Hz,2H),1.63(s,9H),1.58-1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.33(s,12H),1.31(d,J＝7.1Hz,6H)。
中间体1B：5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000541
向20mL带有减压隔片的小瓶中加入5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.855mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(191mg,1.026mmol)、第二代Xphos预催化剂(33.6mg,0.043mmol)和THF(8554μl)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。加入磷酸三钾(855μl,2.57mmol)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。将小瓶加热至65℃。2h后，LCMS表明反应完全。加入盐水(25mL)，混合物用EtOAc(3x25mL EtOAc)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到澄清的淡黄色油状物。将油状物通过柱色谱(25g二氧化硅，100％己烷-100％EtOAc)纯化，类似的级分合并，在真空下浓缩，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.745mmol，87％收率)，其为灰白色泡沫。MS(M+1)m/z:564.3。LC保留时间0.99min[A1]。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.90(s,2H),4.48(tt,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.35(ddd,J＝13.4,7.8,3.8Hz,2H),2.93-2.81(m,1H),2.57(s,6H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.48(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H),1.23(s,9H)。
实施例1：
向容纳5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.710mmol)的20mL小瓶中加入HCl(2.0M，在二噁烷中)(2mL,4.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，此时LCMS表明反应完全。将溶液在N2流下浓缩，用Et2O研磨几次，在真空下干燥，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl，其为黄色固体。MS(M+1)m/z:363.9。LC保留时间1.19min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.73(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.65(dt,J＝7.0,3.7Hz,1H),3.24(br.s.,2H),3.09(br.s.,2H),2.76(s,6H),2.16-2.05(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H)(H2O峰掩盖了2个质子)。
实施例2
6-(3-异丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002537397050000551
中间体2A：5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000552
在氮气气氛下在-78℃将在干燥THF(20mL)中含有5-氯-3-异丙基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g,3.40mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.903mL,4.42mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却，用LDA(2M，在THF中)(2.55mL,5.11mmol)处理。在-78℃将混合物搅拌30min，使其经1h温热至-30℃，在-30℃搅拌30min。反应混合物用10％NH4Cl水溶液(15mL)处理，用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制产物溶解在少量DCM中，装至ISCO硅胶(24g ISCO柱)，经15min的0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.86mmol,84％收率)。MS(M+1)m/z:364.2(MH+-叔丁基)。LC保留时间1.36min[B1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80-7.74(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.22-7.17(m,1H),3.24-3.08(m,1H),1.70-1.67(m,9H),1.46-1.44(m,12H),1.43-1.42(m,3H),1.41-1.39(m,3H)。
中间体2B：5-氯-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000561
向20mL带有减压隔片的小瓶中加入5-氯-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1g,2.382mmol)、6-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.556g,2.62mmol)、XPhos Pd G2(0.094g,0.119mmol)和THF(6mL)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。加入磷酸三钾(2.382mL,7.15mmol)。将小瓶抽真空，用N2吹扫几次。将反应混合物加热至65℃持续3小时，此时LCMS表明反应完全。将反应用水(25mL)稀释，用EtOAc(3x15mL)萃取。合并有机物，用盐水(1x10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到油状物。放置时形成白色固体。固体用Et2O研磨。过滤出白色固体，在真空下干燥，得到5-氯-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(743mg，1.714mmol，71.9％收率)。MS(M+1)m/z:424.9。LC保留时间1.19min[A1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝0.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),2.87(quin,J＝7.1Hz,1H),2.59(s,3H),1.29(br.s.,6H),1.12(s,9H)。
中间体2C：3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000562
向40mL带有减压隔片的小瓶中加入5-氯-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(743mg,1.749mmol)、双(苄腈)氯化钯(II)(16.77mg,0.044mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(71.8mg,0.175mmol)和甲苯(3497μl)。将小瓶抽真空，用N2脱气几次。将小瓶在室温搅拌20min。加入三乙胺(1219μl,8.74mmol)(先前已脱气)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(381μl,2.62mmol)，将反应混合物加热至80℃持续4小时。LCMS表明反应完全。将溶液通过硅藻土垫，在真空下浓缩，得到黄色油状物。黄色油状物通过Isco(40g二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化。相似的级分在真空下浓缩，得到3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(903mg,1.749mmol,100％收率)。MS(M+1)m/z:516.9。LC保留时间1.20min[A1]。
中间体2D：5-羟基-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000571
向200mL圆底烧瓶中加入3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.903g,1.749mmol)、THF(17.49mL)和氢氧化钠(8.74mL,8.74mmol)。将烧瓶冷却至0℃。经10分钟逐滴加入过氧化氢(0.357mL,3.50mmol)，继续搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。将溶液用1N HCl酸化至pH为5。将溶液用EtOAc(3x25mL)萃取，合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到澄清的油状物。澄清的油状物通过Isco(25二氧化硅，100％己烷-50％EtOAc/己烷)纯化，将类似的级分合并，浓缩，得到5-羟基-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.496mmol，86％收率)。MS(M+1)m/z:406.9。LC保留时间0.92min[A1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.89(d,J＝0.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),2.81(spt,J＝7.1Hz,1H),2.58(s,3H),1.32-1.21(m,6H),1.11(s,9H)。
中间体2E：5-(2-羟基乙氧基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000581
向1打兰带有减压隔片的小瓶中加入在MeOH(1mL)中的5-羟基-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.738mmol)和碳酸钾(204mg,1.476mmol)。加入环氧乙烷(2.5M，在THF中)(1.476mL,3.69mmol)。将小瓶密封，搅拌下加热至50℃持续1小时。将反应混合物过滤，在真空下浓缩，所得油通过Isco(12g二氧化硅，10％己烷-100％EtOAc)纯化。将产物级分合并，在真空下浓缩，得到5-(2-羟基乙氧基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.297mmol,40.2％收率)，其为白色泡沫。MS(M+1)m/z:450.9。LC保留时间0.94min[A1]。
中间体2F：3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002537397050000582
向冷却至0℃的1打兰小瓶中加入5-(2-羟基乙氧基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.300mmol)、DCM(1mL)和三乙胺(0.042mL,0.300mmol)。加入甲磺酰氯(0.035mL,0.449mmol)，将反应混合物搅拌1小时。在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明反应完全。在真空下浓缩物质，得到3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.284mmol,95％收率)。MS(M+1)m/z:528.8。LC保留时间0.98min[A1]。
实施例2：
向1打兰小瓶中加入3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.095mmol)、DCM(1mL)和吡咯烷(20.18mg,0.284mmol)。在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明反应完全。反应混合物用水(2mL)稀释。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油状物。将油状物用1:1TFA:DCM(2mL)处理30分钟。LCMS表明反应完全。将油状物在N2流下浓缩。粗制物质通过制备型HPLC纯化，得到6-(3-异丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28.1mg，0.068mmol，72.2％收率)。MS(M+1)m/z:404.3。LC保留时间1.19min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(br.s.,1H),8.78(br.s.,1H),8.52(s,1H),7.59(s,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(t,J＝5.5Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),2.84(br.s.,2H),2.62(s,3H),2.58(br.s.,4H),1.71(br.s.,4H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H)。
以下实施例根据实施例2的一般步骤来制备。
表1
Figure BDA0002537397050000591
以下实施例根据实施例1的一般步骤来制备。
表2
Figure BDA0002537397050000592
Figure BDA0002537397050000601
Figure BDA0002537397050000611
实施例21
1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0002537397050000612
向容纳2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(30mg,0.069mmol)的1打兰小瓶中加入甲醇(687μl)、碳酸钾(38.0mg,0.275mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(14.87mg,0.206mmol)。将小瓶盖上盖，反应混合物在室温搅拌。2小时后，LCMS表明反应完全。将溶液通过硅藻土垫，用MeOH洗涤。将过滤的溶液在N2流下浓缩。所得油状物溶解在DMF(2mL)中。粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(27.6mg，0.063mmol，92％收率)。MS(M+1)m/z:436.0。LC保留时间1.57min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.12(s,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),3.35-3.25(m,1H),2.83(br.s.,2H),2.54(s,2H),2.48(s,6H),2.36(t,J＝9.5Hz,2H),2.21(s,2H),1.64(d,J＝9.2Hz,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H),1.08(s,6H)。
以下实施例根据实施例21的一般步骤来制备。
表3
Figure BDA0002537397050000621
Figure BDA0002537397050000631
实施例29
2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0002537397050000632
向容纳2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(30mg,0.069mmol)的1打兰小瓶中加入DMF(687μl)、DIEA(24.01μl,0.137mmol)和甲醛(25.6μl,0.344mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。加入乙酸(3.94μl,0.069mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(29.1mg,0.137mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，此时LCMS表明反应完全。反应混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3x5mL)萃取。合并有机层，在真空下浓缩。将粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(13.5mg,0.035mmol,51.5％收率)。MS(M+1)m/z:378.4。LC保留时间1.32min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(s,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.27(br.s.,1H),3.35-3.24(m,1H),2.63(br.s.,2H),2.48(s,5H),2.18(s,4H),1.89(s,4H),1.66(d,J＝8.9Hz,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H)。
以下实施例根据实施例29的一般步骤来制备。
表4
Figure BDA0002537397050000641
Figure BDA0002537397050000651
Figure BDA0002537397050000661
Figure BDA0002537397050000671
Figure BDA0002537397050000681
实施例69
1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-醇
Figure BDA0002537397050000682
向容纳2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(30mg,0.069mmol)的小瓶中加入N-甲基-2-吡咯烷酮(687μl)、DBU(51.8μl,0.344mmol)和2-溴丙-1-醇(47.8mg,0.344mmol)。将小瓶盖上盖，在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明起始原料仍然存在。将反应混合物转移至带有减压隔片的2打兰小瓶中，加热至80℃持续1小时。LCMS表明反应完全。反应混合物用盐水(2mL)稀释，用EtOAc(3x2mL)萃取。合并的有机物在N2流下干燥。将固体物质溶解在2mL DMF中，粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-醇(10.1mg,0.024mmol,34.9％收率)。MS(M+1)m/z:422.0。LC保留时间1.28min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07-10.97(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.84-6.78(m,1H),4.32-4.24(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.38-3.26(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.57-2.53(m,5H),2.34-2.25(m,3H),2.24-2.19(m,1H),1.97-1.88(m,7H),1.72-1.60(m,2H),1.45-1.36(m,6H),1.10-0.99(m,3H)。
以下实施例根据实施例69的一般步骤来制备。
表5
Figure BDA0002537397050000691
Figure BDA0002537397050000701
实施例79
2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002537397050000702
向容纳2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(15mg,0.034mmol)的1打兰小瓶中加入NMP(1mL)和DBU(0.021mL,0.137mmol)。加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(12.53mg,0.103mmol)，在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明反应完全。粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(9.2mg,0.020mmol,58.5％收率)。MS(M+1)m/z:449.4。LC保留时间1.50min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(s,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(br.s.,1H),3.36-3.25(m,1H),3.15(s,1H),3.02(s,3H),2.80(s,3H),2.73(br.s.,2H),2.49(s,6H),2.32(br.s.,2H),1.90(s,3H),1.65(d,J＝8.8Hz,2H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。
以下实施例根据实施例79的一般步骤来制备。
表6
Figure BDA0002537397050000711
Figure BDA0002537397050000721
实施例94
2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚，2TFA
Figure BDA0002537397050000731
实施例94根据实施例1的一般步骤使用模板T-1C与3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS#4606-65-9)来制备。分离的2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚，2TFA(10.1mg，0.017mmol，18.71％收率)。MS(M+1)m/z:378.1。LC保留时间1.31min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(s,3H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),3.87-3.78(m,2H),3.46(br.s.,1H),3.35-3.27(m,1H),3.15(d,J＝10.8Hz,1H),2.99-2.91(m,1H),2.54(s,5H),2.48(s,3H),1.96(br.s.,1H),1.86-1.80(m,2H),1.65(d,J＝11.9Hz,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H),1.30-1.19(m,1H)。
实施例95
2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0002537397050000732
向1打兰小瓶中加入2-(二甲基氨基)乙酸(21.27mg,0.206mmol)、PyBOP(107mg,0.206mmol)和DMF(687μl)。在室温将小瓶搅拌10分钟。加入2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(30mg,0.069mmol)和DIEA(24.01μl,0.137mmol)。将小瓶盖上盖，在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS表明反应完全。将体积用DMF调至2mL，粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮(24.8mg，0.054mmol，79％收率)。MS(M+1)m/z:449.0。LC保留时间1.37min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(s,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.53(br.s.,1H),3.81(br.s.,2H),3.57(d,J＝12.5Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.32-3.25(m,2H),3.10(d,J＝6.8Hz,2H),3.00(br.s.,1H),2.48(s,5H),2.18(s,5H),1.93(br.s.,1H),1.72(br.s.,1H),1.64(br.s.,1H),1.53(d,J＝8.9Hz,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H)。
以下实施例根据实施例94和95的一般步骤来制备。
表7
Figure BDA0002537397050000741
Figure BDA0002537397050000751
实施例109
1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮
Figure BDA0002537397050000761
向1打兰小瓶中加入2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(26.0mg,0.137mmol)、PyBOP(71.5mg,0.137mmol)和DMF(458μl)。在室温将混合物搅拌10分钟。加入2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚，2HCl(20mg,0.046mmol)和DIEA(16.01μl,0.092mmol)。将小瓶盖上盖。在室温将反应混合物搅拌过夜。将样品溶解在10mL水中，用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机物用盐水(1x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。所得油状物溶解在1:1(DCM:TFA)中，搅拌30分钟，此时去除Boc。将溶液在真空下浓缩，得到黄色油状物。粗制物质通过制备型HPLC纯化。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮(17.8mg，0.041mmol，89％收率)。MS(M+1)m/z:435.4。LC保留时间1.25min[QC-ACN-AA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(s,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.54(br.s.,1H),3.82(br.s.,1H),3.63(br.s.,1H),3.38-3.25(m,2H),2.54(s,3H),2.48(s,6H),2.31(s,4H),1.88(s,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H)。
以下实施例根据实施例109的一般步骤来制备。
表8
Figure BDA0002537397050000762
Figure BDA0002537397050000771
实施例117
(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺
Figure BDA0002537397050000772
将包含N-BOC-乙二胺(8mg,0.05mmol)、HCTU(25mg,0.06mmol)和2-((1-(叔丁氧基羰基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(模板T-8)(15mg,0.03mmol)的混合物悬浮在THF(0.5mL)中，用TEA(0.022mL,0.160mmol)处理。将反应混合物搅拌8h，浓缩至干燥。将残留物用在DCM(1mL)中的TFA(50％)处理30min以便于去除Boc基团。将反应混合物再浓缩至干燥，溶解在乙腈(2mL)中，通过Acrodisc,13mm,0.45微米尼龙膜注射器过滤器过滤，通过制备型LC/MS在以下条件下纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度；10-100％B，经10分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将包含所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到N-(2-氨基乙基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺，TFA(4.5mg,25％)。MS(M+1)m/z:412.1。LC保留时间1.23min[QC-ACN-TFA-XB]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.14(br s,1H),7.08(br d,J＝8.7Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.92-6.80(m,3H),6.63(br d,J＝8.1Hz,1H),4.30(s,2H),3.65(s,3H),3.62(s,3H),3.38(br m,1H),3.19-3.07(m,2H),2.63(br s,2H),1.20(br d,J＝6.8Hz,6H)。
以下实施例根据实施例117的一般步骤来制备。
表9
Figure BDA0002537397050000781
Figure BDA0002537397050000791
Figure BDA0002537397050000801
Figure BDA0002537397050000811
Figure BDA0002537397050000821
以下实施例根据上述一般步骤来制备。
表10
Figure BDA0002537397050000822
Figure BDA0002537397050000831
Figure BDA0002537397050000841
Figure BDA0002537397050000851
Figure BDA0002537397050000861
Figure BDA0002537397050000871
生物学测定
本发明化合物的药理性质可以通过许多生物学测定法来证实。随后的示例性生物学测定已用本发明的化合物进行。
TLR7/8/9抑制报告基因分析
过表达人TLR7、TLR8或TLR9受体的HEK-BlueTM-细胞(Invivogen)用于通过在与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下，使用诱导型SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报告基因来筛选这些受体的抑制剂。简而言之，将细胞接种到Greiner 384孔板中(对于TLR7每孔15000个细胞，对于TLR8每孔20,000个细胞，对于TLR9每孔25,000个细胞)，然后在DMSO中用测试化合物处理，以产生0.05nM–50μM的最终剂量反应浓度范围。在室温进行30分钟的化合物预处理后，用TLR7配体(gardiquimod，终浓度为7.5μM)、TLR8配体(R848，终浓度为15.9μM)或TLR9配体(ODN2006，终浓度为5nM)刺激细胞，以激活NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP的产生。在37℃、5％CO2孵育22小时后，根据制造商的说明书，通过添加HEK-BlueTM检测试剂(Invivogen)来确定SEAP水平，HEK-BlueTM检测试剂是使得检测SEAP的细胞培养基。抑制百分比确定为与用已知抑制剂处理的孔相比，单独用激动剂加DMSO处理的孔中存在的HEK-Blue信号减少的百分比。
表10
TLR7/8/9报告基因分析数据
Figure BDA0002537397050000881
Figure BDA0002537397050000891
Figure BDA0002537397050000901
Figure BDA0002537397050000911

Claims (11)

1.式(I)化合物
Figure FDA0002537397040000011
其N-氧化物或盐，其中：
G为：
(i)
Figure FDA0002537397040000012
(ii)
Figure FDA0002537397040000013
(iii)
Figure FDA0002537397040000014
(iv)选自以下的9元杂环：
Figure FDA0002537397040000015
Figure FDA0002537397040000021
Figure FDA0002537397040000031
Figure FDA0002537397040000032
或
(v)选自以下的10元杂环：
Figure FDA0002537397040000041
A为-L-R6；
L为键、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-或-CRxRxNRxC(O)(CRxRx)0-4-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)或四氢吡喃基；
每个R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4烷基)、C1-3氟烷氧基、-(CH2)1-4O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3烷基)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5羟烷基)、-C(O)NRx(C2-6烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-NRyRy、-NRy(C1-3氟烷基)、-NRy(C1-4羟烷基)、-NRxCH2(苯基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-NRxC(O)(C1-3烷基)、-NRxCH2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-C(O)(噻唑基)；
R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-4O(C1-3烷基)、C3-6环烷基、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)0-2O(C1-3烷基)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CH(C3-6环烷基)；
R2c为R2a或R2b；
R2d为R2a或R2b；条件为R2c和R2d之一为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；
每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-NRxRx、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-3OH、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2NRxRx或-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)1-2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、咪唑基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟烷基、-(CH2)1-2O(C1-3烷基)、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)ORy、-(CRxRx)1-2C(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)1-2NRxRx、-(CRxRx)1-2(苯基)、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；
每个Rx独立地为H或-CH3；
每个Ry独立地为H或C1-6烷基；
n为0、1或2；和
p为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中：
L为键、-(CRxRx)1-2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NRx(CRxRx)0-2-、-CH2NRxC(O)-或-CH2NRxC(O)CH2-；
R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2羟烷基或-C(O)O(C1-2烷基)；
每个R2独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟烷基、C1-3氨基烷基、-(CH2)0-2O(C1-4烷基)、-NRyRy、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-4羟烷基)、-C(O)NRx(C2-4烷氧基烷基)、-C(O)NRx(C3-6环烷基)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3烷基)、-(CH2)0-1(C3-6环烷基)、吗啉基、-(CH2)0-1(苯基)或二甲基吡唑基；
R2a为C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-3OCH3、C3-6环烷基、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；
每个R2b独立地为H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟烷基、-(CH2)0-2O(C1-2烷基)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(环丙基)、-C(O)O(C1-2烷基)、-C(O)NRx(C1-3烷基)、-CRx＝CH2或-CH＝CH(C3-6环烷基)；
每个R5独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基或-OCH3；
R6为：
(i)-NRxRx、-CH2C(O)NHCH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NHCH2CH2NRxRx或-CH2C(O)NHCH2CHFCRxRxOH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、咪唑基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至3个R6a；
每个R6a独立地为F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)1-2OCH3、-NRxRx、-(CH2)1-2NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2烷基)、-(CRxRx)1-2C(O)ORx、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-C(O)CH2NRxRx、-CRxRx(苯基)、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O(哌啶基)；
和p为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中：
G为：
(i)
Figure FDA0002537397040000061
(ii)
Figure FDA0002537397040000071
(iii)
Figure FDA0002537397040000072
或
(iv)选自以下的9元杂环：
Figure FDA0002537397040000073
L为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)NHCH2-或-CH2C(O)NHCH2CH2-；
R1为-CH2CH3或-CH(CH3)2；
每个R2独立地为-CH3或-OCH3；
R2a为-CH3；
每个R2b独立地为H、Cl或-CH3；
R6为：
(i)-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2NH2或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH；或
(ii)氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、环己基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a；
每个R6a独立地为F、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2(苯基)、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、异丙基哌啶基、异丁基哌啶基或-O(哌啶基)；
n为0；和
p为0。
4.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中G为：
(i)
Figure FDA0002537397040000081
(ii)
Figure FDA0002537397040000082
或
(iii)
Figure FDA0002537397040000083
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中G为所述9元杂环。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中G为所述10元杂环。
7.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中R6为氮杂环丁烷基、环己基、咪唑基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基或奎宁环基，各自取代有0至2个R6a。
8.根据权利要求1所述的化合物、其N-氧化物或盐，其中所述化合物选自2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(1)；6-(3-异丙基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2)；6-(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3)；6-(5-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4)；4-(2-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(5)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(6)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(7)；(S)-5-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(8)；(S)-6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(11)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(12)；3-氯-5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(13)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(14)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(15)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(16)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(17)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(18)；6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(19)；6-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(21)；1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(22)；1-(3-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(23)；1-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(24)；5-(5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(25)；1-(3-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(26)；1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(27)；1-(3-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇(28)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(29)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-1H-吲哚(30)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(31)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(32)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(33)；5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(34)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(35)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(36)；(S)-5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(37)；(S)-6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(38)；5-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(39)；(S)-5-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(40)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(41)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(42)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(43)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(44)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(45)；3-氯-5-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮(46)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(47)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(48)；5-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(49)；5-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(50)；5-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(51)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(52)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(53)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(54)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(55)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(56)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(57)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(58)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(59)；6-(3-异丙基-5-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(60)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(61)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(62)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(63)；4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N,N-二甲基环己-1-胺(64)；6-(3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(65)；6-(3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(66)；6-(3-异丙基-5-((1-丙基哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(67)；6-(3-异丙基-5-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(68)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-醇(69)；2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-醇(70)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇(71)；3-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)丙-1-醇(72)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚(73)；5-(3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(74)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(75)；5-(5-((1-异丁基哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(76)；6-(5-((1-异丁基哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(77)；5-(3-异丙基-5-((1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(78)；2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(79)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(80)；2-(4-(((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(81)；(S)-2-(3-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(82)；(S)-2-(3-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(83)；2-(3-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(84)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(85)；2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(86)；2-(4-((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(87)；2-(4-(((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(88)；2-(4-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(89)；2-(4-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(90)；6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(91)；6-(3-异丙基-5-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(92)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(93)；2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚，2TFA(94)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮(95)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(96)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(97)；(S)-5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-3-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(98)；(S)-2-(二甲基氨基)-1-(3-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(99)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(100)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(101)；2-(二甲基氨基)-1-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(102)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(103)；5-(5-((1-(二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-异丙基-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-三甲基吡啶-2(1H)-酮(104)；1-(4-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(105)；1-(4-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(106)；2-(二甲基氨基)-1-(3-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(107)；1-(3-(((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮(108)；1-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮(109)；2-(4-(((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(110)；2-(4-(((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(111)；2-(4-((2-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(112)；2-(4-(((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(113)；2-(4-((3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(114)；2-(4-((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(115)；2-(4-(((3-异丙基-2-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺(116)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(117)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-((1'-异丁基-[1,4'-联哌啶]-4-基)氧基)-1H-吲哚(118)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(119)；(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(120)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-((1s,4s)-奎宁环-3-基)乙酰胺(121)；1-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(122)；1-((6R,7S)-7-氨基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(123)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)乙酰胺(124)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((1s,4s)-奎宁环-3-基)乙酰胺(125)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-2-基甲基)乙酰胺(126)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)乙酰胺(127)；N-(3-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(128)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(129)；N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(130)；N-(4-氨基环己基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(131)；1-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(132)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(133)；(S)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(134)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(135)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(136)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺(137)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(138)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺(139)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)乙-1-酮(140)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙-1-酮(141)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(八氢环戊并[c]吡咯-4-基)乙酰胺(142)；1-([2,4'-联哌啶]-1-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(143)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙-1-酮(144)；1-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(145)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-(哌啶-3-基)乙基)乙酰胺(146)；1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙-1-酮(147)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(148)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-1-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(149)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺(150)；N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(151)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(152)；2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺(153)；(R)-2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)乙酰胺(154)；N-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺(155)；5-(3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(156)；(R)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(157)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-1H-吲哚(158)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(159)；5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚(160)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(161)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(162)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(163)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(164)；5-(苄基氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(165)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚(166)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(167)；4-(4-(((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯基)吗啉(168)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚(169)；(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(170)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚(171)；2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-甲基乙-1-胺(172)；4-(2-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(173)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吲哚(174)；4-(2-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)吗啉(175)；5-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(176)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-3-基氧基)-1H-吲哚(177)；5-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(178)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(179)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚(180)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(181)；(S)-3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚(182)；3-乙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(183)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-(哌啶-4-基氧基)环己基)氧基)-1H-吲哚(184-185)；3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(186)；3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氧基)-1H-吲哚(187)；3-异丙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(188)；3-乙基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(189)；3-乙基-5-((1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(190)；3-异丙基-5-((1-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(191)；3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚(192)；(R)-3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1H-吲哚(193)；3-异丙基-5-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(194)；3-异丙基-5-((1'-异丙基-[1,4'-联哌啶]-4-基)氧基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(195)；2-(二甲基氨基)-1-(4-((3-异丙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(196)；和2-(4-((2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(197)。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病的疗法中。
11.根据权利要求所述的化合物10或其药学上可接受的盐，其中所述自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合征。
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