JP2007509926A - デオキシノジリマイシン類似体、及びグルコシルセラミダーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
デオキシノジリマイシン類似体、及びグルコシルセラミダーゼ阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
スフィンゴ糖脂質は、糖鎖に連結したセラミド部分を含む脂質分子であるとされる。セラミド部分は、1本の特徴的な長鎖アミノアルコール、主としてD−エリトロ−C16−スフィンゴシンが、長さ及び飽和度は様々でよい脂肪酸にアミド結合によって結合しているものから構成される。糖単位の数及び性質の異なるその少糖部分とそのグリコシド結合が様々となるために、数百の特定のスフィンゴ糖脂質が存在する。スフィンゴ糖脂質は、例えば、ガングリオシド及びグロボシドなどの系列に分類される(参照文献1)。
スフィンゴ糖脂質の合成及び分解は、様々な細胞内区画で起こる複雑な多段階の過程である(参照文献10及び11)。セラミド生合成に関与する酵素は、小胞体の細胞質ゾル葉状構造上に局在している。生合成は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼによるアミノ酸セリンとパルミトイル補酵素Aの縮合から出発して、3−ケトスフィンガニンをもたらす。次に、これが3−ケトスフィンガニンレダクターゼによってD−エリトロ−スフィンガニンに還元され、その後、N−アシルトランスフェラーゼによってアシル化されてジヒドロセラミドになる。ジヒドロセラミドは、多くはジヒドロセラミドデサチュラーゼの作用によって不飽和化される。
スフィンゴ糖脂質は、細胞中で絶えず合成され分解される。ヒトのいくつかの遺伝疾患は、リソソーム内のスフィンゴ糖脂質の蓄積を特徴とする。これらのいわゆるスフィンゴ糖脂質貯蔵障害は、リソソーム内分解の欠陥によって引き起こされる(例えば、参照文献13)。その例は、GM1ガングリオシドーシス、サンドホフ病(GM2ガングリオシドーシス、II型又はO型)、テイサックス病(GM2ガングリオシドーシス、I型又はB型)、ファブリー病(a−ガラクトシル−ラクトシルセラミドーシス)、ラクトシルセラミドーシス、ゴーシェ病(グルコセレブロシドーシス)である。他のスフィンゴリピドーシスは、多数のスルファターゼ欠損症候群(ムコスルファチドーシス)、クラッベ病(グロボイド細胞型白質ジストロフィー、ガラクトセレブロシドーシス)、ニーマンピック病(スフィンゴミエリノーシス)、ファーバー病(セラミドーシス)である。
ゴーシェ病は、ヒトにおいて最もよく遭遇するリソソーム貯蔵障害である(参照文献14及び15)。1882年に、フランス人医学研究生Philippe C. E. Gaucherによってこの疾患の臨床的特徴が初めて詳述され、脾腫を伴う32才の女性に異常な大きな細胞が存在することが報告されている。前世紀の初頭にはすでに、この疾患が家族性の障害であることが示されていた。1934年に、ゴーシェ病の主たる貯蔵物質がついにグルコセレブロシド(ブルコシルセラミド)であると特定された。スフィンゴ糖脂質であるグルコセレブロシドは、ガングリオシド及びグロボシドの合成及び分解に共通の中間体である。ゴーシェ病における主たる欠陥は、リソソーム内酵素であるグルコセレブロシダーゼ(EC.3.2.1.45)の活性の顕著な不足であることが示されている(参照文献16及び17)。グルコセレブロシダーゼが遺伝的に欠損していると、体中のマクロファージのリソソーム内区画にその脂質基質が蓄積する。神経性の症状の有無に基づいて区別される3つの異なる表現型が認められている。より最近になって、ゴーシェ病の追加の表現型が同定されている。例えば、グルコセレブロシダーゼ活性の完全な欠如は、出生前又は出生直後に、致死的な予後を伴う重い皮膚透過性の異常をもたらす。最も有病率の高い疾患の型は、1型ゴーシェ病と命名される、神経細胞障害性でない形態である。1型ゴーシェ病の発症年齢及び臨床徴候は、非常に変化に富んでいる。最も一般的な症状には、主として脾機能亢進による貧血及び血小板減少を伴う脾腫大;肝腫脹、及び骨疾患が含まれる。貧血は慢性疲労の一因となり得る。血小板減少及び凝固時間の延長は、出血傾向を増大させる場合がある。不規則な骨の痛み、病的な骨折、無血管性の壊死、及び極めて苦しい骨の発作も生活の質に多大な影響を及ぼし得る。1型ゴーシェ病は、すべての民族群で比較的一般的である。この疾患は、アシュケナジで有病率が高く、キャリヤ出現度はおよそ10人に1人にもなり、発生率はおよそ5000人に1人である。アシュケナジを含む白人のグルコセレブロシダーゼ遺伝子の最も一般的な突然変異は、アミノ酸置換N370Sをコードする。N370S突然変異のヘテロ対立遺伝子の存在は、常に神経細胞障害性でない経過を伴う。N370Sグルコセレブロシダーゼは、通常はリソソームで産生され、そこに存在することが実証されている。その触媒活性は、5.0を上回るpH値でしかひどくは損なわれず、この突然変異の微妙な性質を物語っている(参照文献18)。N370S突然変異のすべてではないが大部分のホモ接合体は、重要な臨床症状を表さない。ゴーシェ病における表現型−遺伝子型調査の二重研究及び不十分な予測力から、ゴーシェ病の出現においては後成的な要因も鍵となる役割を担っていることがはっきりと示されている(参照文献19及び20も参照のこと)。グルコセレブロシダーゼは、すべての細胞型のリソソームに存在するが、1型ゴーシェ病患者は、単に単核貪食細胞系の細胞でグルコセレブロシドの貯蔵を展開する。マクロファージは、侵入微生物の分解、血球の自然の代謝回転、及び組織モデリングに関与する。この点から、かなりの種類のリソソーム貯蔵障害で、貯蔵物質の蓄積が組織マクロファージ中で顕著に起こっても意外ではない。ゴーシェ病の1型変型は、リソソーム内貯蔵がもっぱらマクロファージで起こるという点で特異である。貯蔵材料は、血球の代謝回転から派生する外来脂質が分解されて生じると考えられている。グルコセレブロシドが詰め込まれた細胞は、リソソーム封入体を含むその細胞質の外観が「しわくちゃの紙」様である特徴的な形態を示し、このような細胞をゴーシェ細胞と呼ぶ。ここ数十年で、ゴーシェ細胞が貯蔵物質の不活性な容器ではなく、ゴーシェ病の多様な臨床徴候に寄与する生存能力のある慢性的に活性化したマクロファージであることが明らかになった。いくつかの炎症誘発性サイトカイン(TNF−α、IL−1−β、IL−6、及びIL−8)、抗炎症性サイトカインIL−10、及びM−CSFの循環レベルの増大が報告されている(参照文献21及び22)。オステオペニア、凝固の活性化、代謝亢進、免疫グロブリン血症及び多発性骨髄腫、低脂血症など、ゴーシェ病患者に共通する臨床上の異常の発生において、サイトカインの異常が決定的な役割を担うのではないかという仮説が立てられている。より最近では、ゴーシェ病及び対照の脾臓の抑制性減算ハイブリダイゼーション分析によって遺伝子発現プロフィールを調査すると、ゴーシェ細胞によるカテプシンB、K、及びS転写物の過剰発現が特定された(参照文献23)。破骨細胞由来のカテプシンKが、骨のI型コラーゲンの破壊に目立って関与することは特筆に価する。このカテプシンの局所での放出は、ゴーシェ病の骨溶解の一因となるかもしれない。
1型ゴーシェ病は、一般に、遺伝性リソソーム貯蔵障害の中で、有効な治療処置を開発するための最も魅力的な候補であると考えられている。第1に、根底にある遺伝的な欠陥という分子的な根拠は、すでに遺伝子及びタンパク質のレベルで確立されている。第2に、組織マクロファージというたった1つの細胞型が、主としてこの疾患の病態生理と関連付けられている。1型ゴーシェ病の治療処置の原理は、したがって比較的簡単である。即ち、ゴーシェ細胞を正す(又は進行中の生成を予防する)のである。これは、マクロファージに酵素グルコセレブロシダーゼを補充し(酵素補充療法)、特定の阻害剤を用いて糖脂質合成を縮小し(基質除去若しくは基質調整療法)、又はマクロファージの造血前駆細胞中にグルコセレブロシダーゼcDNAを導入する(遺伝子療法)ことで実現できるはずである。米国国立保健研究所(米国ベセズダ)でのBrady、Barranger、及び同僚らの先駆的な仕事、並びに他の多くの者による価値ある貢献が、ヒトグルコセレブロシダーゼの長期間の静脈内投与を主体とする1型ゴーシェ病の非常に有効な治療をもたらした(参照文献24〜26)。ゴーシェ病患者の造血細胞に遺伝子を導入する3通りの独立した研究を実施したが、どれも有望な成果を上げなかった(参照文献27)。CD34細胞の形質導入の効率が悪く、白血球中でグルコセレブロシダーゼが持続的に発現されなかったことが、このことの一因となった。血液疾患及び遺伝障害を正すための遺伝子療法戦略の開発は、オンコレトロウイルス由来のベクターを使用するヒト幹細胞への遺伝子導入のレベルが低いことが妨げとなった。
1型ゴーシェ病及び他のグリコスフィンゴリピドーシスの治療処置に向けた代替手法は、基質除去(基質低減とも呼ばれる)療法である。Radin及び同僚らは、まず挑戦的な構想を考案した(参照文献28)。この手法は、スフィンゴ糖脂質の生合成速度を弱まった異化作用に見合うレベルにまで落とすことを目指すものである。リソソーム内酵素活性がかなり残っている患者は、リソソーム内貯蔵物質を徐々に片付けることができ、したがって基質生合成の低減から最も利益を得るはずであると考えられる(参照文献29)。
第2のクラスのグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤は、N−アルキル化イミノ糖によって形成される。この種の化合物は、N−グリカンプロセシング酵素の阻害剤としてすでに一般に使用されており、N−ブチルデオキシノジリマイシンのHIV阻害剤としての適用の可能性が、AIDS患者で研究されている。N−ブチルデオキシノジリマイシンがグリコシルセラミド合成を低マイクロモル濃度で阻害し得ることを最初に認めたのは、英国オックスフォードのGlycobiology InstituteのPlatt及びButtersであった(参照文献32)。同じ研究者らは、テイサックス病及びサンドホフ病のノックアウトマウスモデルで、脳中のスフィンゴ糖脂質の貯蔵が有意に低減したことを実証している(参照文献33)。動物での前臨床研究及びAIDS患者での予備臨床治験では、おそらくはNB−DNJが腸管刷子縁上の二糖類分解酵素を阻害し得ることに関連した消化管での(一過性の)有害作用が指摘されている。動物の研究では、ガラクトース類似体N−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン(NB−DGJ)が、N−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン(NB−DNJ)と同じ治療効力を有するかもしれず、胃腸への副作用を引き起こさないことがわかっている(参照文献34)。Overkleeft及び同僚らは、グルコシダーゼ阻害剤を探索する中で、グルコシルセラミドシンターゼのより強力な阻害剤を偶然の発見に基づいて開発した。N−アダマンタン−1−イル−メトキシペンチル−デオキシノジリマイシン(AMP−DNM)は、スフィンゴ糖脂質生合成をナノモル濃度で阻害することがわかっており(参照文献35)、ファブリー病ノックアウトマウスモデルで、表立った副作用なしにグロボトリアオシルセラミドの蓄積を予防することができた。
イミノ糖は、環上酸素が窒素原子と入れ替わっている、単糖の構造を模倣したポリヒドロキシル化アルカロイドである。イミノ糖の例は、例えば、WO98102161に記載されている。遷移電荷状態の類似体として、イミノ糖は、糖の除去又は付加を触媒する酵素(「複合糖質プロセシング酵素」)の阻害剤として働き得る。グルコースの類似した構造模倣物であるデオキシノジリマイシンは、糖タンパク質をプロセッシングするα−グルコシダーゼI及びIIの阻害剤であることがわかっている。N−ブチル−デオキシノジリマイシンのような一部のN−アルキル化デオキシノジリマイシンは、抗ウイルス(HIV)治療薬としての評価がなされており、in vitroモデルを使用してウイルスの感染力に対する効力が証明されているにもかかわらず、臨床での成功は限られている(参照文献38)。現在、肝炎ウイルス感染に対する治療価値に関して、ノニル−デオキシ−ガラクトノジリマイシン及びN−7−オキサノニル−6−Me−デオキシガラクトノジリマイシンの調査がなされている。N−ヒドロキシエチル−デオキシノジリマイシン(ミグリトール、グリセット)のような他のN−アルキル化デオキシノジリマイシンは、腸管グリコシダーゼの阻害を目指して開発されている。腸管グリコシダーゼ活性の低減は、食物複合炭水化物からの単糖の取り込みの衝撃を和らげるはずなので、インスリン抵抗性(II型糖尿病)の個体にとって有益であると考えられる。代謝制御を目指す薬剤開発におけるイミノ糖の別の使用は、腫瘍細胞の転移を低減するために、細胞表面タンパク質上のN−結合型少糖の改変に使用するものである(参照文献39)。
[式中、
R1〜R5は、それぞれ独立に、H、(CH2)nCH3、又はXを含み、
R6は、H、CH2OH、又はCH2OXを含み、
Mは、0又は1であり、
Nは、0〜9であり、
a、b、c、d、eは、R又はS立体配置を有するキラル中心であり、
Xは、大きな疎水性部分及びスペーサーを含み、疎水性部分は、スペーサーを介して問題の窒素原子又は炭素原子に結合しており、前記の大きな疎水性部分は、各々が2個以上の炭素原子を別の環と共有する3個以上の環を含む多環式アルコールから誘導され、脂質二重層に入り込むことができる]。
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2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−L−イド−デオキシノジリマイシン1(Tetrahedron Lett. 44, 3085-3088, 2003)を水素化(H2、Pd/C、HCl(水溶液)、EtOH)によって脱ベンジル化して3にし、これを還元アミノ化条件(H2、Pd/C、HCl(水溶液)、EtOH)下でアダマンタン−1−イル−メトキシペンタナール2(J. Biol. Chem. 273, 26522, 1998、WO98102161)と縮合させて、N−(アダマンタン−1−イル−メトキシペンチル)−L−イド−デオキシノジリマイシン4を得た。精製すると、均質な目的化合物4が淡黄色のシロップとして収率93%で得られた(図2を参照のこと)。
7の合成は、イド同属化合物4について上で概略を述べた合成経路に従い、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクト−ノジリマイシン7(Tetrahedron 56, 32, 5819-5834, 2000)を出発材料として実施した(図3を参照のこと)。
β−C1−アルキルデオキシノジリマイシン誘導体17、18、及び19の合成は、5−O−(アダマンタン−1−メチル)−1−ペンチノール13(図4を参照のこと)の調製から始める。ペンチン−1−オール8を完全にシリル化(nBuLi、TMSCl)した後、シリル−エーテルを選択的に脱保護して(1N HCl)、保護されたアセチレン9を得た。9の遊離アルコールをトリフルロメタンスルホニルエステル10に変換した(塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリエチルアミン)。アダマンタン−メタノール11を10でアルキル化(K2CO3、還流CH2Cl2)し、その後TMS保護基を除去すると(ナトリウムメタノラート、MeOH/THF)、8に対して64%の収率でアセチレン13を得た。13のリチオ化物(−50℃のTHF中でブチルリチウムと反応させて調製したもの)を、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルコノ−デルタ−ラクトン14(J. Org. Chem., 2531, 1967)に求核付加すると、ケトグルコシド15がアノマー混合物として得られた。化合物15を、次の3ステップの手順を使用して、容易に且つ高い立体選択性で、完全に保護されたイミノ糖16に変換した(Eur. J. Org. Chem. 5, 1185-1189, 1999)。即ち、1)対応するジオールに還元し(NaBH4、CH2Cl2/MeOH)、2)酸化させてジケト化合物にし(Swern酸化)、3)ギ酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して二重還元アミノ化を行った(14に対する全体としての収率は45%であった)。パラジウムを触媒とする水素化にかけると、イミノ糖17が得られ(79%)、これから、それぞれホルムアルデヒド(18、収率20%)及びブタナール(19、収率73%)を用いる還元アミノ化によって、メチル及びブチル同族体18及び19を容易に調製した。
2−O−アルキル化デオキシノジリマイシン誘導体28、29、及び30の調製(図5を参照のこと)は、アリル−3,4,6−トリ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシド20(Tetrahedron: Asymmetry, 8, 765-774, 1997)の遊離アルコール官能基をp−メトキシベンジル保護し、その後アノマー性アリル基を異性化/加水分解して、2ステップで80%の22を得ることから出発する。ヘミアセタール22を、次の4ステップを使用して、直角をなすように保護されたデオキシノジリマイシン誘導体23に変換した。即ち、1)対応するジオール(LiAlH4、THF)に還元し、2)酸化させてアルデヒドケトンにし(Swern酸化)、3)ギ酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して二重還元アミノ化を行い、4)得られる第二級アミンをベンジルオキシカルボニル基で保護した(ZCl、K2CO3、4ステップで71%)。23を2%のTFAで処理すると、化合物24が得られ(収率99%)、次のアルキル化に向けてC−2−OHを選択的に脱保護した。アルデヒド2から、アルデヒド官能基を対応する第一級アルコールに還元した後(NaBH4、MeOH)、PBr3の作用のもとで臭素化して、対応するアルキル化剤1−ブロモ−5−(アダマンタン−1−イル)メトキシペンタン26を調製した(88%、2ステップ)。過剰の26を加え、DMF中で水素化ナトリウム処理することで24のアルキル化を行って、83%で27を得た。27のZ保護基及びベンジル保護基を還元によって除去すると、イミノ糖28が得られ(収率80%)、これから、それぞれホルムアルデヒド(29、収率49%)及びブタナール(30、収率79%)を用いる還元アミノ化によって、メチル及びブチル同族体29及び30を容易に調製した。
1.II型糖尿病(インスリン抵抗性)
II型糖尿病の発生率は、欧米諸国で劇的に増加している。主たる根本的な欠陥は、インスリンに応答してGLUT4輸送体をその細胞表面に動員する感受性が低下する結果として、筋肉及び脂肪組織による血流からのグルコースの取込みが損なわれるものである。筋肉中の脂肪酸濃度の上昇が異常なグルコース恒常性に関連していることは、すでに何年も前からわかっている。逆に、PPARγアゴニスト及びレキシノイドによって誘発されるグルコース恒常性の改善は、脂肪酸の分割の変更、即ち脂肪組織への脂肪酸の再配分、並びに筋肉の脂肪酸取込み及び代謝の相対的な消耗と関連付けられる。しかし、筋肉での脂肪毒性が糖尿病の発症及び進行を引き起こす分子機序は十分に理解されていない。したがって、この問題について洞察をさらに深めることが、インスリン抵抗性を治療するための医薬の改良/開発の助力となる。
大学医学センター(Academic Medical Center)/アムステルダム大学生化学部のスフィンゴ糖脂質及びII型糖尿病についての研究活動は最近、II型糖尿病の脂肪病因に思いがけない新たな見識をもたらした。根底にある機序を以下で詳述する。
糖尿病の病因におけるスフィンゴ(糖)脂質の役割について仮説を立てた。この考えは、パルミチン酸がスフィンゴ脂質中のセラミド部分の本質的な構築ブロックであり、スフィンゴ糖脂質の生合成の最初のステップは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを触媒とするパルミチン酸のセリンへの転移である(図1を参照のこと)という、見過ごされていた事実に端を発する。肝臓でのスフィンゴ脂質の合成速度は、パルミチン酸の濃度に著しく左右される。重要なことだが、このことは、培養筋肉細胞(平滑筋細胞、筋原細胞)で実験に基づいて確認できた。即ち、培地に0.1、0.5、1.0mMのパルミチン酸を加えると、放射標識したセリンのその構造への取込みの増加によって明らかになったとおり、スフィンゴ糖脂質の合成が比例して増加した。
また、細胞表面のGM3及び他のガングリオシドの濃度が、ガングリオシド合成の律速段階であるグルコシルセラミドシンターゼの活性(グルコシルセラミドの合成)に著しく左右されることは十分に理解されていた(図3を参照のこと)。この酵素は、セラミドとUDP−グルコースからのグルコシルセラミドの生成を触媒する。その両方の基質(セラミド及びUDP−グルコース)のKm値は、生理的範囲にある。本発明者らは、インスリン感受性に関してグルコシルセラミドシンターゼが鍵調節酵素であることを示す。炎症性サイトカイン(TNF−α)、ステロイドホルモン、飽和脂肪酸、及びウイルス感染に応答してのその活性の増大は、以前から観察され、報告されている。今回、驚くべきことに、スフィンゴ糖脂質合成の変化がII型糖尿病の助長に影響を及ぼすことが判明した(図4を参照のこと)。脂肪病因がII型糖尿病に有害な影響を与えるというこの知見は、グルコシルセラミドシンターゼ活性の阻害が、有益な抗高血糖作用を発揮することを示すものである。
特定の部類のイミノ糖であるデオキシノジリマイシンが、グルコシルセラミド合成の阻害によってスフィンゴ糖脂質合成を低減するのに適する薬剤であることは明白になっている。さらに、ヒトにおけるイミノ糖投与の安全性と共に、実践での専門知識もかなり得られた。
N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシン(以前はAMP−DNMとしても知られていた)は、II型糖尿病治療薬としてのその使用についていくつかの魅力的な特徴を示す。即ち、この化合物は、経口投与するとき生物学的利用能が高く、グルコシルセラミドシンターゼの強力な阻害剤であり、代謝に関して不活性であり、治療中に想定される用量では固有の細胞毒性を示さない。
1.リソソーム内グリコシダーゼ:βグルコシダーゼ及びグルコセレブロシダーゼの阻害の低減
これに関して、イミノ糖によるリソソーム内グリコシダーゼの阻害は、リソソーム貯蔵障害によく似た病的な代謝産物のリソソーム内貯蔵のリスクを高めるだけになりかねないので望ましくない。
II型糖尿病に介入する別の手法は、腸管グリコシダーゼを阻害して、消化管での食物由来の糖の取込みを和らげることに基づく。合成のスクラーゼ阻害剤(アカルボース、N−ヒドロキシエチル−デオキシノジリマイシン)は、この構想に基づくものであり、抗糖尿病薬として登録されている。
本発明者らは、(パルミチン酸に富んだ)動物性脂肪及び単純糖質(単糖及び二糖)の消費の増加傾向が、スフィンゴ糖脂質の過剰産生に有利に働くことを発見した。高レベルのスフィンゴ糖脂質は、エネルギー恒常性に関与するホルモン、例えばインスリンを抑制する。高いスフィンゴ糖脂質レベルは、エネルギーの収支のバランスをますます悪くし、進行中の体重増加及び随伴する副疾患に有利に働く。この新規な見識は、過体重及び肥満の個体においてスフィンゴ糖脂質の過剰産生を低減することのできるイミノ糖の使用という、治療処置への新たな道を切り開くものである。したがって、本発明によるデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩は、過体重及び肥満の治療に適切に使用することができる。
特に、イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンは、この目的に申し分なく適する化合物であることがわかった。この化合物は、生物学的利用能が十分であり、想定される投与量で細胞毒性を示さず、グルコシルセラミドシンターゼの比較的特異的な阻害剤である。イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンの利点は、大抵のイミノ糖によって引き起こされる合併症である腸の愁訴を引き起こさないことである。このような副作用がないことは、服薬遵守を向上させる。
世界中で、過体重及び肥満の有病率が流行の様相を帯びてきている。オランダでは、他の国同様、過体重及び肥満の個体の数がじりじりと増えている。他のヨーロッパ諸国の状況と似てはいるが、この増加は、例えば英国やドイツほど著しくない。最も圧倒的なのは、米国での有病率の増加である。平均して、成人オランダ人の40%が過体重であり、成人人口の10%が肥満である。成人の1〜1.5%が病的な肥満に罹患していると推測される。2000年には、米国の成人の56%が過体重であり、20%が肥満であり、2.3%が病的な肥満であった。WHOの規定によれば、成人は、BMIが30kg/m2以上であれば肥満(重度の過体重)であるとされる。BMIの値が25kg/m2と30kg/m2の間にある者は、過体重であるという。BMI(Body Mass Index)は、個体の体重(kg)をその身長(メートル)の2乗で割ったものであると定義される。
リソソーム内のスフィンゴ糖脂質の蓄積を特徴とする遺伝性障害(GM1ガングリオシドーシス)、サンドホフ病(GM2ガングリオシドーシス、II型又はO型)、テイサックス病(GM2ガングリオシドーシス、I型又はB型)、ファブリー病(a−ガラクトシル−ラクトシルセラミドーシス)、ラクトシルセラミドーシス、ゴーシェ病(グルコセレブロシドーシス)は、西欧世界において、診断されたすべての先天性代謝異常の中で大きな割合を占めるものである。これらの疾患に罹患している患者が、蓄積するスフィンゴ糖脂質の合成の低減による恩恵を受けるはずであることは、以前から想定されている。最近では、N−ブチル−デオキシノジリマイシンが、いわゆる基質低減療法(SRT)による1型ゴーシェ病の治療用に登録されている。
本発明者らは、スフィンゴ糖脂質貯蔵障害のSRTにより最適なイミノ糖を設計できることを発見した。化合物は、グルコシルセラミドシンターゼを阻害するその効力と、リソソーム及び腸管のグリコシダーゼの活性を阻害し得ないことに基づいて選択した。表3及び表4は、イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンが、N−ブチル−デオキシノジリマイシンと比べて優れた特徴を示す理想的な物質であることを示すものである。
炎症は、局部組織の破壊及び関連する臨床症状を伴う。慢性の炎症は、特に有害な過程である。そのようなタイプの炎症はしばしば、慢性的に活性化したマクロファージによって統御される。様々な薬剤が炎症及び慢性の炎症の治療に使用される。しかし、これらの薬剤は、効果が最適でないか、又は重い副作用を示す。異なる作用方式に基づく改良された抗炎症剤が求められている。
今回、炎症、特に慢性の炎症がスフィンゴ糖脂質の過剰産生と関連付けられること、並びにこの過剰産生がマクロファージの炎症状態を強化し、したがって組織炎症カスケードを促進することが判明した。スフィンゴ糖脂質レベルの増大によって、2通りの方式でマクロファージが活性化される。第1に、非リソソーム内グルコシルセラミダーゼによってグルコシルセラミドが過剰に分解されて、シグナル伝達分子として働くセラミドが生成される。さらに、セラミドの一部が、PKCを刺激するジアシルグリセロールへと代謝される。セラミド及びジアシルグリセロールの産生は、どちらも進行中のマクロファージの活性化に有利に働く。第2に、炎症の際のスフィンゴ糖脂質の増加が、細胞表面にあるラフトのスフィンゴ糖脂質組成を変化させる。これが、正常な細胞挙動に影響を及ぼし、炎症の過程を促進する。
先の発見によって、本発明者らは、イミノ糖が新規な作用方式によって働く有用な抗炎症剤に違いないと想定した。所望の特徴に基づき、イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンを申し分なく適する抗炎症剤として選択した。この化合物は、生物学的利用能が十分であり、想定される投与量で細胞毒性を示さず、忍容性が十分である。この化合物は、そのどちらの酵素活性も炎症の重症度及び慢性の性質に寄与する非リソソーム内グルコシルセラミダーゼ及びグルコシルセラミドシンターゼの強力な阻害剤である。したがって、デオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩は、炎症性疾患の治療に適切に使用することができる。
色素沈着
ヒトは、2種類のメラニン色素、即ち、褐色/黒色型若しくはユーメラニンと、琥珀色/赤色型若しくはフェオメラニンを産生する。ユーメラニンが、主として皮膚、毛髪、及び眼に見られる着色を司る。メラニンの合成は、特殊な細胞の特定の区画、即ちメラノサイトのメラノソームで行われる。色素は、その後皮膚のケラチノサイトに移送される。
PIHは、表皮メラニン沈着又は真皮メラニン沈着をもたらす2通りの機序のうちの一方によって引き起こされる。表皮の炎症応答(即ち、皮膚炎)は、アラキドン酸を放出させ、その後酸化によってプロスタグランジン、ロイコトリエン、及び他の産物をもたらす。これらの炎症産物は、免疫細胞及びメラノサイトの両方の活性を変更する。詳細には、これらの炎症産物は、表皮メラノサイトを刺激して、それにメラニンの合成を増進させ、その後周囲のケラチノサイトへの色素の移送を増進させる。メラニン顆粒のこのような刺激及び移送の増進は、表皮の黒皮症をもたらす。一方、真皮メラニン沈着は、炎症が基底細胞層を乱すときに起こり、メラニン色素を放出させ、その後真皮乳頭中のマクロファージに捕えられるようにするものであり、色素失調症としても知られる。
炎症におけるスフィンゴ糖脂質の役割については、前の項で遍く論述した。重要なことに、メラノサイト中でのメラニン産生の絶対要件は、グルコシルセラミドのようなスフィンゴ糖脂質の存在である。グルコシルセラミドシンターゼ活性を欠く糖脂質陰性メラノーマ細胞系は、スフィンゴ糖脂質合成が正常なその親細胞とはメラニンがない点で異なる。スフィンゴ糖脂質を加え、又はグルコシルセラミドシンターゼcDNAを形質移入すると、メラニン産生は復活するので、グルコシルセラミド(及び/又は他のスフィンゴ糖脂質)の合成がメラノソームでのメラニン産生にとって不可欠であることが示唆される。グルコシルセラミドなどのスフィンゴ糖脂質の産生は、チロシナーゼのみを適切にメラノソームに移送するのに必要であると思われる。
皮膚での使用に最適な特徴を有するイミノ糖を設計した。セラミド及びグルコシルセラミドは、角質層の構造の重要な構成成分であり、皮膚の水分透過性を調節している。グルコシルセラミド並びに他の極性脂質が、層状体によって角質層の細胞外間隙に分泌され、その後処理を受けてセラミドになることは知られている。リソソーム内グルコセレブロシダーゼは、この酵素が完全に欠損すると、それに伴って表皮のバリア機能が著しく損なわれるという事実が示唆するとおり、この過程でおいて一役を担う。したがって、イミノ糖は、リソソーム内グルコセレブロシダーゼを触媒とする、グルコシルセラミドからのセラミドの決定的な生成を妨げるべきでない。この前提条件を踏まえて、イミノ糖イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンが理想的な化合物であることがわかった(表5)。イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンは、グルコシルセラミドシンターゼ活性を阻害し、ヒトメラノサイトでのメラニン産生を低減することができる。
腫瘍細胞は、その表面にガングリオシドを含み、それを盛んに剥離させ、その後それらは他の細胞に吸収される。腫瘍ガングリオシドは、免疫抑制活性、血管新生促進特性を有し、増殖因子を媒介とする線維芽細胞及び血管内皮細胞の増殖を刺激することが報告されている。ガングリオシド発現の増加は、腫瘍生成の強化及び進行の加速と関連付けられている。ガングリオシド生合成を阻害すれば、腫瘍の進行を妨げ、且つ/又は転移を減少させることができる。グルコシルセラミドシンターゼのイミノ糖系阻害剤(OGT2378)は、マウスモデルでメラノーマの腫瘍増殖を顕著に阻害することが示されている。
今回、グルコシルセラミドシンターゼ並びに非リソソーム内グルコシルセラミダーゼの強力且つ特異的な阻害剤であるイミノ糖が、腫瘍の増殖及び/又は転移を低減し得ることがわかった。最適な効力のためには、両方の酵素活性を相伴って阻害する必要がある。
培養メラノーマ細胞中でグルコシルセラミドシンターゼ、非リソソーム内グルコシルセラミダーゼ、及びリソソーム内グルコセレブロシダーゼを阻害し得るかどうかについて、様々なイミノ糖を分析した。最初の2種の酵素活性の阻害は望ましいが、最後の酵素の活性の阻害は望ましくない。
イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンは、粉末食にして経口投与することができる。B16マウスメラノーマ細胞の亜系統であるMEB4細胞(Riken Cell Bank、埼玉県)を皮内注射したC57BL/6マウスを使用することができる。腫瘍の形成及びサイズについて、マウスを週3回検査することができる。腫瘍サイズは、キャリパーを使用して立体的に測定することができ、腫瘍体積は、式a×b×c/2を用いて推定することができる(Weiss et al. 2003. Cancer Research 63, 3654-8)。
最近では、病原性の真菌がヒトグルコシルセラミドシンターゼに類似した酵素を有することが明らかになってきている。グルコシルセラミドは、菌糸が成長する際に選択的に産生され、成長端に隣接する細胞膜中で濃縮される。真菌を、グルコシルセラミドシンターゼ活性を阻害することがわかっているセラミド類似体に曝した後に、菌糸の成長の抑制が観察されている。
イミノ糖は、ウイルス感染の治療用薬剤として調査されている。AIDSを引き起こす病原体であるHIVによる感染を治療するために、N−ブチルデオキシノジリマイシンの研究が行われている。世界中で数億の個体がAIDSに侵されている。in vitroでウイルスの感染力及び合胞体形成が示された。抗HIV剤としてのN−ブチルデオキシノジリマイシンの第II相臨床治験では、有望な結果が出なかった。必要とされる血清濃度では、重い副作用が起こった。B型肝炎ウイルス(HBC)は、世界中で感染者が3億5千万人を超えており、肝疾患及び肝細胞癌を引き起こし得る。近い関係にあるHBV感染動物モデルである、ウッドチャック肝炎ウイルスに慢性的に感染したウッドチャックでは、ノニルデオキシノジリマイシンによる治療が、感染性のあるエンベロープ型ウイルスの分泌を防ぐことがわかった。世界中で、1億人以上がC型感染ウイルス(HCV)に慢性的に感染している。ワクチンがない中、このことは、先進諸国の公衆衛生の最も深刻な脅威の1つとなっている。推定390万人の北アメリカ人が慢性的に感染している状況で、C型肝炎は現在、米国の肝臓移植理由の筆頭に立っている。この感染症は、年間約8,000人の米国人の死亡原因となり、この数字は、有効な処置が存在しなければ今後20年で3倍になると予想される。イミノ糖N−ノニルデオキシノジリマイシンは、C型肝炎のin vitro代用モデルであるウシウイルス性下痢ウイルスにおいて抗ウイルス活性を示している。
粘膜の感染
粘膜病原は、宿主の複合糖質受容体に対する特異的な付着性によって感染部位に向かって行く。そのため、細胞表面からのそのような受容体の除去が、付着を妨げ、細菌コロニー形成を損なわせ、粘膜感染活動を縮小すると予測することができる。スフィンゴ糖脂質シンターゼの阻害剤を使用すると、受容体を除去することができる。
糖脂質受容体が、細菌とその宿主間の主要な界面として働くだけでなく、内毒素など、細菌の病原性因子のターゲットとしても働くことがさらに判明した。ガングリオシドGM1は、コレラ毒素(CTX)や大腸菌の熱安定毒素IIのような様々なAB5毒素のBサブユニットの受容体として働き得るのに対し、グロボトリアオシドGb3は、AB5毒素である滋賀毒素(ST)、及びベロ毒素のような一部の関連毒素の受容体として働く。内毒素結合の防止は、臨床に大きく関わる問題である。例えば、ベロ毒素は、出血性大腸炎及び溶血尿毒症症候群(HUS)の細小血管症における内皮の標的化に関与する。スフィンゴ糖脂質合成の阻害剤を使用すれば、内毒素を媒介とする病態に介入できるはずである。
先の新規な見識は、ウイルス感染治療用のイミノ糖を選択する論理的根拠となる。化合物は、グルコシルセラミドシンターゼ活性の強力な阻害剤であるという判断基準を第1に選択する必要がある。さらに、化合物は、十分な生物学的利用能及び忍容性を有するべきである。本発明のデオキシノジリマイシン類似体、特にイド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンは、こうした判断基準を満たす。したがって、本発明によるデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩は、粘膜の細菌感染の治療及び内毒素を媒介とする病態の予防に適切に使用することができる。
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Claims (18)
- 大きな疎水性部分が、炭素原子3から8個のアルコキシポリアルキレン鎖又はポリアルキレン鎖を含むスペーサーによってデオキシノジリマイシンの窒素原子に結合している、請求項1記載のデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩。
- 大きな疎水性部分が、アダマンタンメタノール、コレステロール、β−コレスタノール、アダマンタノール、及び9−ヒドロキシフェナントレンからなる群から選択された化合物から誘導される、請求項1又は2記載のデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩。
- イド立体配置を有する、請求項1から3のいずれか記載のデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩。
- イド−N−(5−アダマンタン−1−イル−メトキシ−ペンチル)デオキシノジリマイシンを含むデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩。
- グルコシルセラミド及びスフィンゴ糖脂質レベルの増大が関与する疾患の治療で使用するための、請求項1から5のいずれか記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- グルコシルセラミド、スフィンゴ糖脂質、及びグルコシダーゼレベルの増大が関与する疾患の治療で使用するための、請求項1から5のいずれか記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- ゴーシェ病の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 炎症性疾患の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 色素沈着過剰症及び/又は皮膚の炎症状態の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 真菌症の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 過体重及び肥満の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- リソソーム貯蔵障害の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 黒色腫及び他の腫瘍の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- マイクロバクテリア感染症(microbacterial infection)の治療で使用するための、請求項6記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- インスリン抵抗性の治療で使用するための、請求項7記載のデオキシノジリマイシン類似体。
- 請求項1から5のいずれか記載のデオキシノジリマイシン類似体又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- インスリン抵抗性、ゴーシェ病、炎症性疾患、色素沈着過剰症及び/又は皮膚の炎症状態、過体重及び肥満、リソソーム貯蔵障害、真菌症、黒色腫及び他の腫瘍、並びにマイクロバクテリア感染症からなる群から選択される疾患に罹患している個体を治療する方法であって、前記個体に有効量の請求項17記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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