ES2895490T3 - Iminoazúcares N-(5-(bifen-4-ilmetiloxi)pentil)-sustituidos como inhibidores de glucosilceramida sintasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** donde X se selecciona entre: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Iminoazúcares N-(5-(bifen-4-ilmetiloxi)pentil)-sustituidos como inhibidores de glucosilceramida sintasa Introducción

La glucosilceramida es el producto de condensación de UDP-glucosa y ceramida y su formación es catalizada por la glucosilceramida sintasa (GCS, EC 2.4.1.80).

Las enzimas implicadas en la biosíntesis de ceramida se localizan en la cara citosólica del retículo endoplásmico. La biosíntesis comienza con la condensación del aminoácido serina con una palmitoil coenzima A por serina palmitoil transferasa para producir 3-cetoesfinganina. A continuación, esta se reduce a D-eritro-esfinganina mediante 3-cetoesfinganina reductasa y posteriormente se acila a dihidroceramida mediante una N-aciltransferasa. La dihidroceramida es desaturada en gran medida a ceramida por la acción de la dihidroceramida desaturasa.

La glucosilceramida está formada por glucosilceramida sintasa (GCS) que se encuentra en la cara citosólica del aparato de Golgi. La enzima utiliza UDP-glucosa como co-sustrato y cataliza el enlace p-glicosídico de la glucosa a la posición 1 de la ceramida. La glucosilceramida posteriormente se transloca a través de la membrana de Golgi para alcanzar la cara interna. Desde aquí, puede alcanzar la membrana plasmática o puede modificarse mediante una glicosilación adicional en el aparato de Golgi.

La glucosilceramida es la más simple en la familia de los glicoesfingolípidos, y forma el punto de partida para la biosíntesis de una multitud de glicoesfingolípidos más complejos, al añadir secuencialmente varios azúcares a la molécula básica de glicosilceramida. La degradación de los glicoesfingolípidos también se produce secuencialmente, mediante la eliminación enzimática de los diversos azúcares, hasta que se devuelve la variante más básica, la glucosilceramida. Como todos estos son procesos lisosomales, las irregularidades en la biosíntesis y la biodegradación de los glicoesfingolípidos, incluida la glucosilceramida, se denominan trastornos de almacenamiento lisosomal.

En circunstancias normales, el glicoesfingolípido central, la glucosilceramida, es degradado en los lisosomas por la glucosilceramidasa ácida (también llamada glucocerebrosidasa o GBA1, EC 3.2.1.45). En caso de trastornos de almacenamiento lisosomal, se producen defectos en la biosíntesis o degradación de glicoesfingolípidos, lo que da como resultado niveles irregulares de glucosilceramida y/u otros glicoesfingolípidos.

En la enfermedad de Gaucher, el Síndrome de Mioclonías de Acción con Insuficiencia Renal y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, causados por deficiencia primaria heredada y secundaria en GBA1, la acumulación de niveles de glucosilceramida lisosomal conduce finalmente a un aumento de la glucosilceramida en el citosol. Recientemente, se ha descubierto que esta glucosilceramida citosólica puede ser degradada por la glucosilceramidasa neutra (GBA2, familia GH116, que todavía no tiene asignado el número EC), que reside en el citosol. Aunque su papel fisiológico sigue sin estar claro, GBA2 está implicada en los efectos neuropatológicos observados en varios trastornos de almacenamiento lisosomal.

Los derivados de desoxinojirimicina N-sustituidos son una clase importante de moléculas en la química médica y el descubrimiento de fármacos con un efecto inhibidor sobre las glicosidasas. La N-(hidroxietil)-desoxinojirimicina

se comercializa como Miglitol como agente antidiabético (diabetes tipo 2) y actúa como un inhibidor de amplio espectro de varias glicosidasas intestinales (maltasa, sacarasa, lactasa). Un grave inconveniente del Miglitol es que la inhibición de las glicosidasas intestinales produce una incomodidad física grave, inherente a su acción inhibidora. La N-butil-desoxinojirimicina (Zavesca)

fue desarrollada como un inhibidor de glucosilceramida sintasa (inhibidor de GCS) y se utiliza clínicamente para tratar el trastorno de almacenamiento lisosomal de la enfermedad de Gaucher. Una desventaja de este fármaco es que también se inhiben las glicosidasas intestinales, lo que conduce a un nivel considerable de efectos secundarios adversos. En los últimos años han aparecido diversos informes sobre derivados de desoxinojirimicina que portan otros varios N-sustituyentes, véanse por ejemplo Yu, W.; Gill, T.; Du, Y.; Ye, H.; Qu, X.; Guo, J.T.; Cuconati, A.; Zhao, K.; Block, T. M.; Xu. X.; Chang, J. Design, synthesis and biological evaluation of N-alkylated deoxinojirimycin (DNJ) derivatives for the treatment of dengue virus infection. J. Med. Chem. 2012, 55, 6061-6075; o Aedes-Guisot, N.; Alonzi, D. S.; Reinkensmeier, G.; Butters, T. D.; Norez, C.; Becq, F.; Shimada, Y.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Bleriot, Y.; Sollogoub, M.; Vauzeilles, B. Selection of the biological activity of DNJ neoglycoconjugates through click length variation of the side chain. Org. Biomol. Chem. 2011,9, 5373-5388.

AMP-DNM (compuesto 1)

es un inhibidor de GCS superior en comparación con Zavesca. Sin embargo, AMP-DNM también inhibe GBA1, GBA2 y glicosidasas intestinales tales como, por ejemplo, lactasa, sacarasa e isomaltasa; la inhibición en particular de GBA1 y de las glicosidasas intestinales está asociada con efectos secundarios adversos como se describió anteriormente. Además, se debe aumentar la potencia de AMP-DNM para una aplicación terapéuticamente más eficaz.

El epímero C5 de AMP-DNM, (adamantanometiloxipentil)-L-ido-desoxinojirimicina (ido-AMP-DNM, compuesto 2)

inhibe GCS y GBA2 con aproximadamente igual potencia que el compuesto 1 pero con poca o ninguna actividad inhibidora contra las glicosidasas intestinales. Sin embargo, también para ido-AMP-DNM la potencia inhibidora se considera baja.

El remplazo del grupo adamantano en el compuesto 2, pero no en el compuesto 1, por sustituyentes alcano lineales (propilo hasta nonilo, ilustrados por los derivados de desoxinojirimicina sustituidos con hexilo

congéneres D-gluco y L-ido sigue siendo esencialmente la misma, la actividad contra GBA1 cae significativamente para el compuesto L-ido, pero no en la serie D-gluco (véase Ghisaidoobe, A.; Bikker, P.; de Bruijn, A. C. J.; Godschalk, F. D.; Rogaar, E.; Guijt, M. C.; Hagens, P.; Halma, J. M.; van't Hart, S. M.; Luitjens, S. B.; van Rixel, V. H. S.; Wijzenbroek, M.; Zweegers, T.; Donker-Koopman, W. E.; Strijland, A.; Boot, R.; van der Marel, G.; Overkleeft, H. S.; Aerts, J. M. F. G.; van den Berg, R.J. B. H. N. Identification of potent and selective glucosylceramide synthase inhibitors from a library of N-alkylated iminosugars, ACS Med. Chem. Lett. 2011,2, 119-123).

Previamente, se han descrito derivados de desoxinojirimicina sustituidos con adamantano, colesterol, fenantreno y colestanol (véase el documento WO2005/040118). Un inconveniente de estos compuestos es que la potencia inhibidora es baja, y que su especificidad no está suficientemente mejorada en comparación con las desoxinojirimicinas N-alquiladas.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de desoxigalactonojirimicina sustituidos con un grupo aromático bicíclico no fusionado. Un grupo aromático bicíclico no fusionado en este contexto es un grupo en el que dos anillos aromáticos están conectados a través de un enlace sencillo C-C, y en donde ningún otro enlace conecta directa o indirectamente los dos anillos aromáticos.

Los derivados de desoxigalactonojirimicina de acuerdo con la presente invención son D-desoxigalactonojirimicina Nalquilada con un grupo metiloxipentilo lineal que porta diversos grupos laterales y un grupo aromático bicíclico no fusionado ("X") en el metiloxi-carbono.

En particular, la presente invención se refiere a los 4 compuestos específicos de la reivindicación 1.

La sustitución de un derivado de desoxinojirimicina o desoxigalactonojirimicina con un grupo aromático bicíclico no fusionado tiene un efecto inesperado sobre el nivel de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos, tales como derivados de desoxinojirimicina sustituidos con un grupo alquilo lineal, colesterol, fenantreno o adamantilo. El grupo de glicoesfingolípidos, para el alcance de la presente invención, consiste en el glicoesfingolípido más simple, la glicosilceramida, y los glicoesfingolípidos superiores, que son variantes glicosiladas adicionalmente de glucosilceramida.

El nivel celular de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales, para el alcance de la presente invención, está determinado por la acción colectiva de la enzima sintetizadora glucosilceramida citosólica humana glucosilceramida sintasa ("GCS", EC 2.4.1.80), la enzima que degrada glucosilceramida lisosomal humana glucosilceramidasa ácida (glucocerebrosidasa, "GBA1", EC 3.2.1.45) y la enzima que degrada glucosilceramida citosólica humana glucosilceramidasa neutra ("GBA2"), así como por la acción de las enzimas para la biosíntesis y degradación de glicoesfingolípidos superiores.

El nivel de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales se ve alterado por los compuestos de la presente invención, debido a que estos compuestos muestran un aumento de la potencia inhibidora frente a GCS, y/o un aumento de la potencia inhibidora frente a GBA2, y/o una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1, con respecto a derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-galacto). Debido a que la formación de glucosilceramida mediada por GCS es la primera etapa clave en la formación de glicoesfingolípidos (véase la Figura 1), cualquier enfermedad asociada con niveles irregulares de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales es una diana adecuada para los compuestos de la presente invención.

Este cambio en la potencia inhibidora es beneficioso para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un nivel irregular de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales. Tales enfermedades a menudo se asocian con una mayor actividad relativa de GCS y/o GBA2, ya sea por una disminución de la actividad de GBA1 o por una mayor presencia de ceramida a través de otras rutas bioquímicas, como se resume en la Figura 1. Las enfermedades que están asociadas con un nivel irregular de glucosilceramida y/u otros glicoesfingolípidos citosólicos o lisosomales se pueden clasificar en cuatro grupos:

1) Los trastornos de almacenamiento lisosomal, entre ellos la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la gangliosidosis GM1, la sialidosis, la enfermedad de Niemann Pick tipo C y el AMRF ("Síndrome de Mioclonías de Acción con Insuficiencia Renal"), muestran acumulación de glicoesfingolípidos y, por lo tanto, se tratan adecuadamente con los compuestos de la presente invención.

2) Los síntomas de enfermedades clasificadas colectivamente como síndrome metabólico (obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad renal poliquística e inflamación crónica) se asocian con niveles elevados de glucosilceramida itosólica o lisosomal y/u otros glicoesfingolípidos citosólicos o lisosomales, debido a la interacción excesiva del receptor de insulina con glicoesfingolípidos sialilados, denominados gangliósidos, inhiben la señalización de la insulina. Esto está asociado con la diabetes tipo II, por lo que los compuestos de la presente invención son adecuados para tratar los síntomas del síndrome metabólico y/o prevenir la diabetes tipo II.

3) Los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy son dianas viables para los compuestos de la presente invención, debido a que estas enfermedades están asociadas con el deterioro de GBA1.

4) Aterosclerosis

El cambio en la potencia inhibidora de los compuestos de la presente invención es beneficioso para el tratamiento del conjunto de enfermedades definidas anteriormente debido a que el aumento de inhibición de GCS reduce la producción de glucosilceramida, que disminuye el nivel de glicoesfingolípidos, incluyendo glucosilceramida, en los lisosomas o el citosol..

Alternativa o adicionalmente, los compuestos de la presente invención presentan inhibición de GBA2 no lisosomal, cuya actividad anormalmente alta durante la degradación lisosomal alterada de la glucosilceramida es patogénica en las neuronas.

Estos efectos separados contribuyen individualmente en grado variable, dependiente del compuesto, a un efecto único y general de todos los compuestos de acuerdo con la presente invención sobre el nivel de glucosilceramida y/o esfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales. Por lo tanto, estos compuestos tienen un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles irregulares de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Visión de conjunto esquemática de la biosíntesis y biodegradación de glicoesfingolípidos, y una selección de trastornos de almacenamiento lisosomal asociados con defectos enzimáticos en este sistema bioquímico.

Descripción detallada

De acuerdo con la presente invención, los compuestos con aumento del efecto beneficioso sobre un nivel irregular de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales, que se pueden utilizar adecuadamente en el tratamiento de enfermedades, son compuestos de estructura general I:

en donde:

• cada uno de R19-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

° Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

° uno de R1-R9 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En esta definición, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado define grupos que consisten en un máximo de 8 átomos de C, que pueden estar conectados linealmente o ramificados, incluyendo cíclicamente ramificados, y el número apropiado de átomos de hidrógeno para alcanzar un grupo saturado. Un grupo se designa como "vacío" cuando este grupo está ausente, tal como en el caso en que un grupo R unido a un átomo definido de manera variable "Y" está ausente para cierto "Y" como se definió anteriormente. "Seleccionado independientemente" es aplicable a la situación en la que existen múltiples alternativas para más de una opción, y tiene el significado de que cada elección de la lista de alternativas para un grupo en una posición no está influenciada de ninguna manera por una elección de la misma lista de alternativas para un grupo en otra posición. Alquilo u oxialquilo C1-C8 en todos los casos pueden ser lineales o ramificados, incluso si no se mencionan expresamente, y son grupos saturados a menos que se mencione lo contrario. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 lineales o ramificados son metilo ("Me" o CH3), etilo ("Et" o CH2CH3), iso-propilo (iPr o CH(CH3)2), y otros grupos alquilo saturados lineales o ramificados conocidos en la técnica.

Oxialquilo indica un grupo alquilo que comprende uno o más enlaces éter C-O-C, en donde al menos uno de los átomos de C es parte de un grupo alquilo saturado, y en donde el otro átomo de C es parte de un grupo alquilo saturado, o forma parte del átomo sobre el cual el grupo alquilo está sustituido. Los ejemplos de grupos oxialquilo C1-C8 lineales o ramificados son metoxi (-OMe), etoxi (-OEt), n-propiloxi (-OnPr), iso-propiloxi (-OiPr), -OCH2^o C^h3, O-f-butilo (-OfBu) y otros grupos saturados lineales o ramificados que comprenden enlaces éter como se conoce en la técnica.

Los compuestos de la presente invención son los expuestos en las reivindiaciones.

La definición de compuesto general I se refiere a derivados de desoxinojirimicina de configuración L-ido IX:

o configuración D-gluco XI:

Los derivados de desoxinojirimicina preferidos (estructura general I) son derivados de desoxinojirimicina de configuración L-ido.

El grupo metiloxipentilo lineal que porta diversos grupos laterales está situado en el átomo de nitrógeno del radical desoxinojirimicina o desoxinogalactonojirimicina como se define en las estructuras generales I y la. Los diversos grupos laterales seleccionados independientemente Ri 9 - R26 pueden ser H, F, metilo ("Me") o etilo ("Et"). Preferiblemente, los grupos laterales son H o F o Me, y lo más preferiblemente, los grupos laterales son H o F.

Los grupos laterales diversos y seleccionados independientemente en el carbono de metiloxi, R27 y R28, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado. Preferiblemente, R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, más preferiblemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, e incluso más preferiblemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 lineal o ramificado, y lo más preferiblemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización muy preferida, R27 y R28 son diferentes, dando como resultado un carbono de metiloxi quiral de configuración R o S. El grupo "X" es un grupo aromático bicíclico no fusionado con varios grupos laterales seleccionados independientemente. El grupo "X" comprende dos anillos aromáticos o heteroaromáticos, el primero de los cuales se encuentra en el metiloxicarbono junto con los grupos laterales R27 y R28. El segundo anillo aromático del grupo "X" se acopla a través de un enlace sencillo al primer anillo, dando como resultado un grupo aromático bicíclico no fusionado.

El primer anillo del grupo X puede ser un anillo de seis miembros de estructura general II

en donde Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío. Por lo tanto, la estructura general II puede ser cualquiera del grupo que consiste en

Preferiblemente, sin embargo, en la estructura general II no más de uno de Y1-Y5 son un átomo de N, con la condición de que si uno de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, de modo que un primer anillo aromático preferido es uno del grupo que consiste en

Sin embargo, lo más preferido es un primer anillo aromático de estructura general II que es un anillo de benceno,

Alternativamente, el primer anillo aromático del grupo X puede ser un anillo de cinco miembros de estructura general III

en donde Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente.

No presente simultáneamente en este contexto significa que los átomos de O y S no están presentes en el mismo anillo aromático (III o V, véase a continuación) al mismo tiempo. Esta definición equivale a sistemas anulares de cinco miembros aromáticos en los que están presentes uno o dos heteroátomos de S, N u O, pero con la condición de que si están presentes dos heteroátomos, los heteroátomos deben ser diferentes, de modo que sean o bien un átomo de S y un átomo de N, o un átomo de O y un átomo de N. Se deduce que un anillo aromático de estructura general III puede ser cualquiera del grupo que consiste en

Preferiblemente, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Más preferiblemente, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Lo más preferiblemente, sin embargo, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Para el primer anillo del grupo X, es muy preferido uno del grupo que consiste en

Los grupos Rⁱ-R9 (R1-R5 en el caso de un primer anillo aromático de estructura general II y R6-R9 en el caso de un primer anillo aromático de estructura general III) se seleccionan de modo que uno de R1-R9 sea el segundo anillo del grupo X, que es un anillo de estructura general IV o un anillo de estructura general V:

El resto de R1-R9, que son todos grupos que no tienen la estructura general IV o V, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado.

Preferiblemente, el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, incluso más preferiblemente el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, iso-propiloxi y tere-butiloxi, y lo más preferiblemente el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CF3.

En una alternativa, el segundo anillo del grupo X se selecciona del grupo representado por la estructura general IV, en la que Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío.

Por lo tanto, la estructura general IV puede ser cualquiera del grupo que consiste en

Preferiblemente, sin embargo, en la estructura general IV no más de uno de Y1-Y5 son un átomo de N, con la condición de que si uno de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, de modo que un segundo anillo aromático preferido en el grupo X, en el caso de un grupo de estructura general IV, es uno del grupo que consiste en

Sin embargo, lo más preferido en el caso de un grupo de estructura general IV es un segundo anillo aromático que es un anillo de benceno,

En otra alternativa, el segundo anillo del grupo X se selecciona del grupo representado por la estructura general V, en donde Y ⁱ5-Yⁱ8 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y ⁱ9 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Yi5-Yi9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Yi5-Yi9 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Yⁱ5-Yⁱ9 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente.

No presente simultáneamente también en este contexto significa que los átomos O y S no están presentes en el mismo anillo aromático (III o V) al mismo tiempo. Esta definición equivale a sistemas anulares aromáticos de cinco miembros en los que están presentes uno o dos heteroátomos de S, N u O, pero con la condición de que si están presentes dos heteroátomos, los heteroátomos deben ser diferentes, de modo que son o bien un átomo de S y un átomo de N, o un átomo de O y un átomo de N. Se deduce que los anillos aromáticos de estructura general V pueden ser cualquiera del grupo que consiste en

Preferiblemente, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Más preferiblemente, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Lo más preferiblemente, sin embargo, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en

Para el segundo anillo aromático del grupo X, es muy preferido si el anillo aromático es uno del grupo que consiste en

Los grupos Rⁱ 0-Rⁱ8 (R^io-Rⁱ4 en el caso de un segundo anillo aromático de estructura general IV y R15-R18 en el caso de un segundo anillo aromático de estructura general V) se seleccionan de manera que Ri0-Ri8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo Ci-C8 lineal o ramificado u oxialquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18.

Se entiende que un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes significa un anillo exterior cíclico fusionado en el segundo anillo aromático mediante dos átomos adyacentes Y10-Y11, Y11-Y12, Y12-Y13, Y13-Y14, Y15-Y16, Y16-Y17 o Y17-Y18. Este grupo cíclico puede ser una estructura anular de cuatro, cinco, seis o siete miembros, que se fusiona a través de dos átomos de O en los átomos adyacentes Yn-Yn+1, o a través de átomos de C. Los átomos de C en los anillos exteriores cíclicos pueden estar ramificados por una porción alquílica C1-C8, alquílica ramificada o cicloalquílica adicional, como se conoce en la técnica. Unos pocos ejemplos de un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes Yn-Yn+1 son:

en donde Y representa dos átomos adyacentes de Y10 - Y18 como se define más arriba. Preferiblemente, un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado es uno del grupo que consiste en

Adicionalmente de manera preferible, el resto de R10-R18 que no son un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado. Aún más preferiblemente R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, metilo, etilo, iso-propilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, iso-propiloxi y tere-butiloxi.

Más preferiblemente, sin embargo, R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CF3.

Para todos los compuestos de estructura general I y estructura general Ia, una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables se deben considerar generalmente aplicables igualmente como estructura general I o Ia. La selección de una sal, éster, hidrato o solvato apropiados, como se conoce en la técnica, puede ser una oportunidad para modular las propiedades farmacéuticas de compuestos de estructura general I o Ia, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad, la estabilidad, la capacidad de fabricación y/o la conformidad del paciente. Las sales, ésteres, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica.

Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que comprenden un ion cargado positivamente y negativamente, en donde uno de los iones cargados positiva y negativamente es una forma iónica de estructura general I o Ia, y en donde el otro de los iones cargados positivamente y negativamente es un contraión farmacéuticamente aceptable. Un contraión farmacéuticamente aceptable es una especie iónica orgánica o inorgánica, que no tiene un efecto sustancial sobre el organismo cuando se administra en forma de un medicamento. Un contraión farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, acetato, bromuro, camsilato, cloruro, formiato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, amonio, arginato, dietilamonio, etilendiamina protonada o piperazonio.

Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar basadas en un complejo de un compuesto de estructura general I o Ia con un ácido o base farmacéuticamente aceptables, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido 4-aminosalicílico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido behénico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cerótico, ácido cinámico (trans), ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido glutámico, ácido glutárico , ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láurico, ácido lignocérico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mirístico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido tartárico, amoníaco, betaína, colina, diolamina, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, 1H-imidazol, piperazina o trolamina.

Una sal farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un sólido, pero también puede presentarse en solución.

Los ésteres farmacéuticamente aceptables son compuestos de estructura general I o Ia, en donde al menos un grupo hidroxilo libre se ha esterificado con un ácido farmacéuticamente aceptable, como se conoce en la técnica. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados son, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido 4-aminosalicílico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido behénico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cerótico, ácido cinámico (trans), ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láurico, ácido lignocérico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mirístico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido tartárico.

Los hidratos farmacéuticamente aceptables son cristales que comprenden compuestos de estructura general I o Ia que incorporan agua a la estructura cristalina sin alteración química de compuestos de estructura general I o Ia. Los hidratos adecuados pueden ser hidratos en los que la razón molar de compuestos de estructura general I o Ia con respecto a agua es 1:1 - 1:20, preferiblemente 1:1 - 1:10, más preferiblemente 1:1 - 1:6. Por lo tanto, un hidrato preferido puede ser, por ejemplo, un monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, pentahidrato, hexahidrato, heptahidrato, octahidrato, nonahidrato o decahidrato.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables son compuestos de estructura general I o Ia como soluto en una solución farmacéuticamente aceptable, que se complejan con una o más moléculas de disolvente. Los disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados para formar solvatos son, por ejemplo, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo o agua.

Los ejemplos adecuados de un grupo X son

pero debe entenderse que se consideran todas las permutaciones posibles de los grupos II y III, y IV y V, tal como se definieron anteriormente para la estructura general I y Ia.

Los compuestos preferidos son compuestos de acuerdo con la fórmula general I y Ia definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con las estructuras generales VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos de los grupos que consisten en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes. Preferiblemente para los bifenilos VI, VII y VIII, o bien todos los R1-R4 o bien todos los R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3, y lo más preferiblemente, todos los R1-R4 y R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3.

Entre los bifenilos, se prefieren particularmente bifenilos de estructura general VI como se definió anteriormente. Los compuestos preferidos adicionalmente son los compuestos de acuerdo con la fórmula general I o Ia definida anteriormente, en donde X es uno del grupo que consiste en

Los compuestos preferidos adicionalmente son los compuestos de acuerdo con la fórmula general I o la definida anteriormente, en donde X es uno del grupo que consiste en

Los compuestos preferidos adicionalmente son los compuestos de acuerdo con la fórmula general I o la definida anteriormente, en donde X es uno del grupo que consiste en

Alternativamente, los compuestos preferidos son compuestos de acuerdo con la fórmula general I o Ia definida anteriormente, en donde R27 es H y R28 es metilo.

Los compuestos altamente preferidos son compuestos seleccionados del grupo que consiste en

Como se ha mencionado anteriormente, también dentro de este grupo es particularmente preferido el derivado de desoxinojirimicina con una configuración L-ido, es decir los compuestos

y

Alternativamente, los compuestos altamente preferidos de estructura general la son

Síntesis de compuestos de estructura general I

Los compuestos de estructura general I y Ia pueden sintetizarse siguiendo procedimientos establecidos usando diferentes sustancias de partida. Brevemente, se pueden preparar cantidades de desoxinojirimicina desprotegida de la configuración D-gluco como describen Wennekes, T.; Lang, B.; Leeman, M.; van der Marel, G. A.; Smits, E.; Weber, M.; van Wiltenburg, J.; Wolberg, M.; Aerts, J. M. F. G.; Overkleeft, H. S. en "Large-scale synthesis of the glucosylceramide synthase inhibitor N-[5-(adamantan-lyl-methoxy)-pentyl]-1-deoxynojirimycin" Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 414-423 y Wennekes, T.; van den Berg, R. J. B. H. N.; Donker, W.; van der Marel, G. A.; Strijland, A.; Aerts, J. M. F. G.; Overkleeft, H. S. en "Development of adamantan-1-yl-methoxy-functionalized 1-deoxynojirimycin derivatives as selective inhibitors of glucosylceramide metabolism in man", J. Org. Chem. 2007, 72, 1088-1097.

Se pueden preparar cantidades de desoxinojirimicina desprotegida de la configuración L-ido como describen Wennekes, T.; Meijer, A. J.; Groen, A. K.; Boot, R. G.; Groener, J. E.; van Eijk, M.; Ottenhoff, R.; Bijl, N.; Ghauharali, K.; Song, H.; O'Shea, T. J.; Liu, H.; Yew, N.; Copeland, D.; van den Berg, R. J.; van der Marel, G. A.; Overkleeft, H. S.; Aerts, J. M. en "Dual-action lipophilic iminosugar improves glycemic control in obese rodents by reduction of visceral glycosphingolipids and buffering of carbohydrate assimilation", J. Med. Chem. 2010, 53, 689-698.

Se puede preparar D-desoxigalactonojirimicina desprotegida como describen H. S. Overkleeft, J. van Wiltenburg, y U. K. Pandit en "A Facile Transformation of Sugar Lactones to Azasugars", Tetrahedron, Volumen 50, Apartado 14, páginas 4215-4224 (1994).

La D-desoxigalactonojirimicina tiene la estructura

Los respectivos sustituyentes en N con un grupo eliminable en el carbono primario (el carbono entre los grupos que llevan carbono R19 y R20, y el átomo de N de desoxinojirimicina) se pueden preparar mediante procedimientos químicos convencionales. Un procedimiento ilustrativo adecuado se proporciona como Ruta A, que proporciona un protocolo sintético para compuestos de estructura general XII, en la que todos los Yⁱ-Yⁱ9 y Rⁱ-R28 se definen como en otra parte a menos que se indique lo contrario. Esta estructura general XII puede reaccionar por sustitución nucleófila con desoxinojirimicina de la configuración D-gluco o L-ido (IX u XI) para proporcionar compuestos de estructura general I. En los ejemplos se proporciona un protocolo sintético general para la ruta A. Posteriormente, el producto de reacción se purifica mediante procedimientos químicos convencionales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna o cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento.

Los compuestos preferidos de estructura general XII tienen un grupo Z que es un haluro, en particular bromuro o yoduro, o un mesilato, tosilato o triflato. Preferiblemente, Z es I o Br. Los compuestos de estructura general XII se pueden purificar mediante cromatografía utilizando, por ejemplo, acetato de etilo y éter de petróleo, y deben tener preferiblemente una pureza de al menos 80%, más preferiblemente al menos 90% y lo más preferiblemente al menos 95%.

Se proporciona una ruta alternativa a compuestos de estructura general I como ruta B, que se describe en detalle en los ejemplos. En la ruta B, los compuestos aromáticos XXII o XXIII, en los que Y1-Y9, R1-R9 y R19-R28 se definen como en otra parte a menos que se indique lo contrario, están acoplados al radical espaciador de pentilo XIX o XX. La desprotección proporciona el compuesto XXV, que puede reaccionar con desoxinojirimicina de la configuración D-gluco o L-ido (Xⁱ u XI) para proporcionar el compuesto XXVI. El posterior acoplamiento de Suzuki con ácido borónico o compuestos éster de los segundos radicales anulares aromáticos XV o ^x V ⁱ, en los que todos los Y10-Y19 y R10-R18 se definen como en otra parte a menos que se indique lo contrario, proporciona de este modo el compuesto I.

Tanto para la ruta A como para la ruta B, los grupos protectores adecuados "Q" son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, metoximetilo, p-metoxibencilo, p-metoxibenciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranol, tetrahidrofuranilo, alilo, p-metoxifenilo, naftilo, metoxifenildifenilmetilo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, tercbutildifenilsililo, trifenilmetilo, y se eligen preferiblemente entre naftilo, p-metoxibencilo, metoxidifenilmetilo, trifenilmetilo.

Tanto para la ruta A como para la ruta B, los grupos eliminables adecuados "Z" son conocidos en la técnica y comprenden preferiblemente haluros, en particular bromuro o yoduro, mesilatos, tosilatos y triflatos. Más preferiblemente, se utiliza bromuro o yoduro como grupo eliminable, lo más preferiblemente bromuro.

La química de acoplamiento cruzado de Suzuki (etapa 1 en la ruta A o etapa 9 en la ruta B) se puede llevar a cabo adecuadamente bajo una atmósfera protectora, tal como argón o nitrógeno. Los compuestos sustituidos en Z XIII, XIV o XXVI, ácido borónico o éster XV o XVI y un compuesto de paladio, tal como por ejemplo Pd(PPh)3)4, se combinan en presencia de una base fuerte, tal como NaOMe, y se les permite reaccionar. El producto bruto se puede aislar y purificar, preferiblemente mediante cromatografía.

La alquilación de desoxinojirimicina IX u XI desprotegida (etapa 5 en la ruta A o etapa 8 en la ruta B) se puede llevar a cabo adecuadamente agitando la desoxinojirimicina desprotegida a una temperatura entre 20 y 154°C, preferiblemente 80 - 85°C, en presencia de un compuesto de estructura general XII o XXV en un disolvente polar no prótico, por ejemplo DMF. Una concentración adecuada está entre 0,01 y 2 M, preferiblemente 0,1-0,5 M. Adicionalmente de manera preferible, se usan cantidades aproximadamente estequiométricas de reactivos. La presencia de base es altamente preferida. Preferiblemente, se utiliza un exceso de base, tal como un exceso de dos veces, un exceso de tres veces, o una cantidad en exceso incluso mayor. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, diazobicicloundeceno, diazobiciclononeno.

La Etapa 3 en la ruta A y la etapa 6 en la ruta B son sustituciones nucleofílicas bien conocidas en la técnica, que pueden efectuarse por desprotonación de un grupo hidroxilo del compuesto XVII, XX o XXII y posterior reacción con el compuesto XVIII, XIX o XXIII sustituido en Z.

La etapa 2 en la ruta A es opcional, y se puede utilizar en caso de que se use un compuesto de estructura XX para incluir el radical espaciador de pentilo. Se puede lograr mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo/cloruro de toluenosulfonilo o transfiriendo OH en un halógeno utilizando, p.ej. tetrabromometano/trifenilfosfina.

La etapa 4 en la ruta A y la etapa 7 en la ruta B son conversiones bien conocidas en la técnica, cuyo procedimiento depende de la identidad del grupo protector Q.

La ruta A y la ruta B también se pueden aplicar utilizando desoxigalactonojirimicina desprotegida en lugar de desoxinojirimicina de configuración L-ido o D.-gluco, para obtener compuestos de estructura general la (síntesis no mostrada).

Por lo tanto, también se describe un método para preparar un derivado de desoxinojirimicina de estructura general I o la, preferiblemente I como se define anteriormente, que comprende la alquilación de desoxigalactonojirimicina D-gluco o L-ido, preferiblemente desoxinojirimicina D-gluco o L-ido con un haluro de alquilo de estructura

en donde

• Z = mesilato, tosilato, triflato o haluro, preferiblemente Br o I

cada uno de R19-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;

R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

X es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

° Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

° uno de R1-R9 es

IV o V

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18.

Alternativamente, se describe un método para preparar un derivado de desoxinojirimicina de estructura general I o la, preferiblemente I, como se define anteriormente, que comprende la alquilación de desoxinojirimicina o desoxigalactonojirimicina D-gluco o L-ido, preferiblemente desoxinojirimicina D-gluco o L-ido con un haluro de alquilo de estructura

en donde

Z = mesilato, tosilato, triflato o haluro, preferiblemente Br o I

cada uno de R19-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;

R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

T es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

° Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

0 uno de R1-R9 es un haluro, preferiblemente bromuro o yoduro, o un mesilato, tosilato o triflato, y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

y posteriormente comprende una reacción de acoplamiento con un ácido o éster borónico del grupo que consiste en

Rl5

y >

en donde

o Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

o Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

o R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Yⁱ0-Yⁱ8;

° R3^o se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo lineal o ramificado, y un grupo aromático de acuerdo con la estructura general IV o V.

Los compuestos de estructura general I o Ia que se deben aplicar son preferiblemente tan puros como sea posible, lo que significa una pureza de al menos 95%, preferiblemente al menos 98%, más preferiblemente al menos 99% y lo más preferiblemente al menos 99,5%.

La potencia inhibidora de los compuestos de estructura general I

El efecto de la sustitución en el anillo aromático bicíclico no fusionado se determina midiendo la concentración inhibidora semimáxima (CI50), y comparando el efecto de sustitución con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido o D-galacto)

Se describen derivados de deoxinojirimicina D-gluco y derivados de desoxinojirimicina L-ido, y derivados e D-desoxigalactonojirimicina sustituidos con un grupo aromático bicíclico no fusionado, que está anclado al radical desoxinojirimicina o desoxigalactonojirimicina a través de un grupo metiloxipentilo lineal que porta diversos grupos laterales, como se definió anteriormente. La comparación de la potencia inhibidora debe realizarse dentro de una serie de D-desoxigalactonojirimicina o D-gluco- o L-ido-desoxinojirimicina sustituida dada, para permitir una comparación apropiada del efecto del sustituyente. El sustituyente, en este contexto, es el grupo anclado al átomo de nitrógeno de la desoxinojirimicina o desoxigalactonojirimicina, es decir el sustituyente es un grupo que comprende un grupo metiloxipentilo lineal y un grupo X como se definió anteriormente.

La CI50 es una medida de la eficacia de una sustancia para inhibir una función biológica o bioquímica específica. Por lo tanto, la CI50 de un compuesto para la inhibición de GCS generalmente es diferente de la CI50 de ese compuesto para la inhibición de GBA1, GBA2 o glicosidasa intestinal. La inhibición de la glicosidasa intestinal se determina determinando la CI50 para determinar la inhibición de sacarasa (EC 3.2.1.48), lactasa (EC 3.2.1.23) y/o maltasa (EC 3.2.1.20).

Los valores de CI50 se determinaron exponiendo células o preparaciones enzimáticas a un intervalo apropiado de derivados de desoxinojirimicina o desoxigalactonojirimicina a diversas concentraciones, para diversas enzimas, como se explica en detalle en el Ejemplo 2.

A continuación, se discutirán las diferentes contribuciones de los compuestos de estructura general I y Ia a la alteración del nivel de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales.

Aumento de la potencia inhibidora frente a GCS

En una primera realización, los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran aumento de la potencia inhibidora frente a GCS, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-glalacto). La potencia inhibidora frente a GCS de los compuestos representados por la estructura general I o Ia, expresada como CI50, generalmente está entre 1 y 200 nM. En comparación, los derivados de desoxinojirimicina sustituidos con adamantilo 3 (D-gluco) y 4 (L-ido) conocidos tienen valores de CI50 para GCS, medidos de la misma manera, de 200 nM y 100 nM, respectivamente.

Preferiblemente, los compuestos con aumento de la potencia inhibidora frente a GCS son compuestos de la fórmula general I o Ia definida anteriormente, en donde

• cada uno de R19 y R20 es H, y en donde cada uno de R2i -R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

0 Y1-Y5 son átomos de C;

0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

° uno de R1-R9 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 son átomos de C;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de acuerdo con esta definición tienen una potencia inhibidora frente a GCS de entre 1 y 200 nM, preferiblemente entre 1 y 150 nM.

Alternativamente, los compuestos preferidos de la presente invención con aumento de la potencia inhibidora frente a GCS son compuestos de acuerdo con la fórmula general I o la, preferiblemente I, definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con la estructura general VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes como se define en términos generales anteriormente. Entre los bifenilos, se prefieren particularmente bifenilos de estructura general VI como se definió anteriormente.

Más preferiblemente, los compuestos que muestran aumento de la potencia inhibidora frente a GCS con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido, o D-galacto) son compuestos de fórmula general I o Ia, preferiblemente I, en donde •

• cada uno de R19 y R20 es H, y en donde cada uno de R21-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, preferiblemente metilo;

• X es

en donde

° Y1-Y5 son átomos de C;

0 uno de R1-R5 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 son átomos de C;

■ R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GCS de 1-150 nM, preferiblemente de 1-100 nM.

Adicionalmente de manera preferible, los compuestos que muestran un aumento de la potencia inhibidora frente a GCS con respecto a derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco o L-/cfo) son compuestos de fórmula

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GCS de 1-100 nM, preferiblemente 1-50 nM, más preferiblemente 1-40 nM.

Lo más preferiblemente, los compuestos que exhiben aumento de la potencia inhibidora frente a GCS con respecto a derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco o L-/cfo) son compuestos de fórmula general I como en todas las definiciones anteriores en donde la porción azúcar tiene la configuración L-ido, IX:

Los derivados de desoxinojirimicina de acuerdo con la presente invención que tienen la configuración L-ido generalmente tienen una potencia inhibidora frente a g Cs de 1-100 nM, preferiblemente de 1-50 nM, más preferiblemente de 1-40 nM, incluso más preferiblemente de 1-30 nM, incluso más preferiblemente de 1-10 nM, y lo más preferiblemente de 1-5 nM.

Los compuestos preferidos que muestran un aumento de la potencia inhibidora frente a GCS con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco o L-ido) son compuestos con configuración L-ido de la estructura

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora contra GCS de 1-10 nM, preferiblemente 1-5 nM.

Los compuestos que muestran una mayor potencia inhibidora frente a GCS son beneficiosos en el tratamiento de enfermedades en las que se necesita disminuir la actividad de GCS. Este es el caso de enfermedades en las que existe aumento de los niveles de GCS y/o se potencia la actividad de GCS mediante el exceso de presencia de ceramida como sustrato. Alternativamente, tales enfermedades son enfermedades en las que disminuye la degradación de glucosilceramida, tal como por una deficiencia funcional en GBA1 y/o en GBA2.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que muestran aumento de la potencia inhibidora frente a GCS son adecuados para el tratamiento de enfermedades de los grupos 1-3 definidos anteriormente, es decir, trastornos de almacenamiento lisosomal, entre los que se incluyen enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, Gangliosidosis GM1, Sialidosis, enfermedad de Niemann Pick tipo C y AMRF ("Síndrome de Mioclonía de acción con Insuficiencia Renal"), los síntomas de enfermedades clasificadas colectivamente como síndrome metabólico, entre ellas obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad renal poliquística e inflamación crónica, así como el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo II y trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Preferiblemente, estas son la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Nieman-Pick tipo C y el síndrome metabólico.

Potencia inhibidora frente a GBA2

En una segunda realización, los compuestos de la presente invención muestran una potencia inhibidora frente a GBA2, que proporciona un efecto adicional beneficioso para la mejora de la inhibición de GCS en ciertas enfermedades. La potencia inhibidora frente a GBA2 del conjunto de compuestos definidos en general en la fórmula I y Ia anterior, expresada como CI5o, generalmente se encuentra entre 0,001 y 25 nM. En comparación, derivados de desoxinojirimicina sustituidos con adamantilo conocidos 3 (D-gluco) y 4 (L-ido) tienen valores de CI50 para GBA2, medidos de la misma manera, de 2 nM y 1 nM, respectivamente, que permiten seleccionar compuestos con aumento o disminución de inhibición de GBA2 además de aumento de inhibición de GCS, según sea apropiado para la enfermedad en cuestión.

Preferiblemente, los compuestos con potencia inhibidora frente a GBA2 son compuestos de la fórmula I o Ia, preferiblemente I, anterior en donde:

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de uno de Y1-Y5 sea un átomo de N, y con la condición de que si uno de Y1-Y5 en un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, y con la condición de que al menos un átomo de Y adyacente a ese átomo de N contenga un grupo Rn = F;

° Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

0 uno de R1-R9 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de uno de Y1-Y5 sea un átomo de N, y con la condición de que si uno de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, y con la condición de que al menos un átomo de Y adyacente a ese átomo de N contenga un grupo Rn = F;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R^-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, con la condición de que no más de uno de R10-R18 sea CF3;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de acuerdo con esta definición tienen una potencia inhibidora frente a GBA2 generalmente de 0,001 - 25 nM, preferiblemente de 0,001 - 10 nM.

Adicionalmente de manera preferible, los compuestos con potencia inhibidora frente a GBA2 son compuestos de acuerdo con la fórmula general I o la, preferiblemente I, definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con la estructura general VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en Rⁱ-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Rio-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes como se define en términos generales anteriormente. Más preferiblemente, los compuestos que muestran potencia inhibidora frente a GBA2 son compuestos de fórmula general I o Ia, preferiblemente I, anterior en donde:

• cada uno de R19-R26 es H;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, preferiblemente metilo;

• X es

R_\1 _/ R2

Y1-Y2

■V( O ^{/ 3- R 3}

y ^ y 4

R5 R4

II

en donde

0 cada uno de Y1-Y5 es un átomo de C;

0 R3 es

Yfl-Yja

R 14 R 13

IV

>

y el resto de R1-R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CF3;

en donde

■ cada uno de Y10-Y14 es un átomo de C;

■ R10, R11, R13 y R14 son H y R12 es H o F; o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA2 de 0,001-10 nM, preferiblemente 0,001 - 5 nM, más preferiblemente 0,001 - 2 nM, y lo más preferiblemente en el intervalo subnanomolar tal como 0,001 - 1 nM.

Lo más preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una aumento de la potencia inhibidora frente a GBA2 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración, que son compuestos de fórmula general I como se ha definido de forma diversa anteriormente en donde la porción azúcar tiene la configuración D-gluco, XI:

Los derivados de desoxinojirimicina de acuerdo con la presente invención que tienen la configuración D-gluco generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA2 de 0,001 - 5 nM, preferiblemente de 0,001 - 1 nM, más preferiblemente de 0,001 - 0,7 nM.

Los compuestos preferidos que muestran un aumento de la potencia inhibidora frente a GBA2 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco) son

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA2 de 0,001 - 1 nM, preferiblemente de 0,001 - 0,7 nM.

Alternativamente, los compuestos altamente preferidos de estructura general Ia que presentan mayor potencia inhibidora frente a GBA2 son

Los compuestos que muestran potencia inhibidora frente a GBA2 además de mostrar potencia inhibidora frente a GCS son beneficiosos en el tratamiento de enfermedades en las que la actividad tanto de GBA2 como de GCS necesita disminuirse. Estos son trastornos de almacenamiento lisosomal con la excepción de la enfermedad de Fabry, es decir, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, gangliosidosis GM1, Sialidosis, enfermedad de Niemann Pick tipo C y AMRF ("Síndrome de Mioclonías de Acción con Insuficiencia Renal") y trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Preferiblemente, estos son la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

Potencia inhibidora frente a GBA1

En una tercera realización, los compuestos muestran una potencia inhibidora variable frente a GBA1, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido o D-galacto). La potencia inhibidora frente a GBA1 de los compuestos definidos en general en la fórmula I o Ia anterior, expresada como CI5o, generalmente está entre 50 y 100.000 nM, preferiblemente entre 70 y 60.000 nM, más preferiblemente entre 70 y 50.000 nM. En comparación, las CI5o de los derivados de desoxinojirimicina sustituidos con adamantilo 3 (D-gluco) y 4 (L-ido) son 100 nM y 2000 nM, respectivamente.

Preferiblemente, los compuestos con potencia inhibidora variable frente a GBA1 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido o D-galacto) son compuestos de fórmula I o Ia, preferiblemente I, anterior en donde:

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

o uno de R1-R9 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Generalmente, los compuestos de acuerdo con esta definición tienen una potencia inhibidora frente a GBA1 de más de 100 nM, preferiblemente más de 500 nM, más preferiblemente más de 1000 nM, incluso más preferiblemente más de 5000 nM, y lo más preferiblemente más de 10000 nM.

Más preferiblemente, los compuestos con potencia inhibidora variable frente a GBA1 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido o D-galacto) son compuestos de la fórmula I o Ia, preferiblemente I anterior, en donde:

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

o uno del grupo que consiste en R1, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 es

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;

■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;

■ R™-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA1 de más de 500 nM, preferiblemente más de 1000 nM. La potencia inhibidora frente a GBA1 generalmente no será superior a 50.000 nM, preferiblemente 75.000 nM, más preferiblemente 100.000 nM.

Los compuestos preferidos con potencia inhibidora variable frente a GBA1 son compuestos de acuerdo con la fórmula general I o Ia, preferiblemente I, definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con las estructuras generales VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en Rⁱ-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Rio-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en Ri0-Ri4 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.

En una alternativa, los compuestos con disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 son compuestos de acuerdo con la estructura general I o Ia, preferiblemente I, definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con la estructura general VI u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en Rⁱ-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Ri0-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo de H y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes como se define en términos generales anteriormente.

Los más preferidos entre los bifenilos son un grupo X de estructura general VI.

Más preferiblemente, los compuestos que muestran una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (L-ido) son compuestos de fórmula general I según se ha definido de forma diversa anteriormente en donde la porción azúcar tiene la configuración L-ido, IX

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA1 de más de 3.000 nM, preferiblemente más de 5.000 nM, más preferiblemente más de 10.000 nM.

Los compuestos más preferidos que muestran una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco o L-ido) son compuestos de estructura general I definida anteriormente, en donde •

• la desoxinojirimicina tiene la configuración L-ido IX

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

0 Y1-Y5 son todos átomos de C;

0 uno de R1-R9 es

IV

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 son todos átomos de C;

■ R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, CF3, oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y14;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Alternativamente, los compuestos preferidos que muestran una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 son compuestos de estructura general la definida anteriormente, en donde

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 son todos átomos de C;

0 uno de R1-R9 es

Río R11

Y w Y ji

“ K O Y irR w

Y í t Y js

R 14 R13

IV

y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 son todos átomos de C;

■ R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, CF3, oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y14;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Generalmente, los compuestos de acuerdo con esta definición tienen una potencia inhibidora frente a GBA1 de más de 3.000 nM, preferiblemente más de 5.000 nM, más preferiblemente más de 10.000 nM.

Los compuestos que muestran una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 son beneficiosos en el tratamiento de enfermedades en las que GBA1 debe conservar su función natural tanto como sea posible. Generalmente, esto significa que los compuestos no afectan significativamente al funcionamiento de GBA1, aunque los compuestos pueden tener un efecto inhibidor sobre otras enzimas, lo que puede ser beneficioso en el tratamiento de ciertas enfermedades (véase más arriba). En enfermedades en las que la inhibición de GBA1 afecta negativamente a los tratamientos, por ejemplo induciendo efectos secundarios, o disminuyendo adicionalmente una vía de degradación de glucosilceramida ya deteriorada, pero donde la inhibición de otras enzimas puede ayudar a restaurar un nivel irregular de glucosilceramida lisosomal o citosólica, la administración de suplementos de los compuestos da como resultado un tratamiento más eficaz. Una enfermedad particularmente preferida donde éste es el caso es la enfermedad de Gaucher y el Parkinson.

Alternativamente, los compuestos con una potencia inhibidora de moderada a alta frente a GBA1 por consiguiente también se pueden aplicar adecuadamente. En general, tales compuestos tienen una potencia inhibidora de 10-400 nM, preferiblemente 10-200 nM. Tales compuestos son preferiblemente compuestos de la estructura general I definida anteriormente, en donde el derivado de desoxinojirimicina tiene la configuración D-gluco,

Más preferiblemente, los compuestos con potencia inhibidora de moderada a alta frente a GBA1 tienen la estructura general I en donde el derivado desoxinojirimicina tiene la configuración D-gluco

y en do nd e X =

u

en donde cada uno del grupo que consiste en Rⁱ-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Rio-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.

Los compuestos de acuerdo con esta definición generalmente tienen una potencia inhibidora frente a GBA1 de 10­ 10.000 mM, preferiblemente 10-3.000 nM, más preferiblemente 10-1.000 nM.

Inhibición de la glicosidasa intestinal

Una segunda ventaja de los derivados de desoxinojirimicina y/o derivados de desoxigalactonojirimicina es que su potencia inhibidora frente a las glicosidasas intestinales es baja, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco o L-/do). La inhibición de las glicosidasas intestinales se asocia con la aparición de efectos secundarios adversos durante la administración de suplementos terapéuticos de derivados de la desoxinojirimicina (véase, por ejemplo, Wennekes T, van den Berg RJ, Boot RG, van der Marel GA, Overkleeft HS, Aerts JM. Glycosphingolipidsnature, function and pharmacological modulation. Angew Chem Int Ed Engl. 2009; 48 (47): 8848-69. doi: 10.1002/anie.200902620).

En particular, los derivados de desoxinojirimicina de la configuración L-ido sustituidos con un grupo aromático tienen poca potencia inhibidora frente a las glicosidasas intestinales. La potencia inhibidora de los derivados de desoxinojirimicina de la configuración L-ido para las glicosidasas intestinales generalmente es superior a 1 ^M. La reducción de la inhibición de las glicosidasas intestinales es deseable para cualquier enfermedad mencionada anteriormente, ya que mejorará la observancia debido a la ausencia de incomodidad intestinal.

Efectos sobre los niveles de glucosilceramida

El efecto combinado de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de GCS, GBA1 y/o GBA2 se puede aplicar para tratar enfermedades que se caracterizan por un nivel irregular de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores citosólicos o lisosomales. Los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse para tratar una enfermedad apropiada, basándose en el nivel requerido de potencia inhibidora frente a GCS, GBA1 y/o GBA2.

La selección de los compuestos definidos anteriormente con aumento de la potencia inhibidora frente a GCA y/o GBA2, y/o con disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1 y/o glicosidasas intestinales, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D-gluco, L-ido o D-galacto) se realiza seleccionando compuestos con una CI50 apropiada para GCS, GBA2, GBA1 y/o glicosidasas intestinales como se definió anteriormente. Los compuestos seleccionados se pueden aplicar a continuación terapéuticamente en un tratamiento de una enfermedad para la cual son apropiados los valores de CI50.

Aplicación terapéutica en trastornos de almacenamiento lisosomal

En una realización, los compuestos de la presente invención se aplican en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sach, gangliosidosis GM1, sialidosis, Sialidosis, AMFR o enfermedad de Niemann Pick tipo C, preferiblemente enfermedad de Gaucher y enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

Los trastornos de almacenamiento lisosomal Gangliosidosis GM1, enfermedad de Tay-Sach, Sialidosis, enfermedad de Sandhoff y enfermedad de Fabry se caracterizan por acumulación de glicoesfingolípidos superiores en el lisosoma, y por lo tanto se tratan adecuadamente mediante compuestos de la presente invención mediante inhibición de la formación de glucosilceramida por GCS. Los trastornos de almacenamiento lisosomal enfermedad de Gaucher y enfermedad de Niemann-Pick tipo C se asocian con defectos en la enzima GBA1 y muestran la acumulación del glicoesfingolípido glucosilceramida en el lisosoma. La inhibición farmacológica de GCS por los compuestos de la presente invención evita la acumulación lisosomal de glucosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores y, por lo tanto, también es adecuada en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal son compuestos que muestran una alta potencia inhibidora frente a GCS, como se definió anteriormente. Por lo tanto, todos los compuestos de estructura general I y la, preferiblemente I, son adecuados para tratar trastornos de almacenamiento lisosomal.

Preferiblemente, en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal, GBA1 debería verse afectada lo menos posible, para retener la degradación lisosomal de glucosilceramida natural tanto como sea posible, lo que significa que GBA1 debe inhibirse lo menos posible. La diferente potencia inhibidora frente a GCS y frente a GBA1 de los compuestos de acuerdo con la presente invención da como resultado una ventana terapéutica atractiva, en la que la alta potencia inhibidora de GCS se combina con una baja potencia inhibidora de GBA1. La ventana terapéutica GCS/GBA1 se mejora claramente para los compuestos de la presente invención. El experto en la técnica puede, basándose en lo anterior, seleccionar compuestos adecuados de acuerdo con la presente invención que tengan una mayor potencia inhibidora frente a GCS que los derivados de desoxinojirimicina conocidos, y que también muestren baja potencia inhibidora frente a GBA1, y estas combinaciones se deben considerar parte del presente invención.

Adicionalmente de manera preferible, generalmente se reconoce que la inhibición de GBA2 es beneficiosa en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal neuronopático. Por lo tanto, se seleccionan preferiblemente los compuestos con una mayor potencia inhibidora frente a GBA2, con relación a los derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración.

El experto en la técnica puede, basándose en lo anterior, seleccionar compuestos adecuados que tengan una mayor potencia inhibidora frente a GCS que los derivados de desoxinojirimicina conocidos, y que también presenten una mayor potencia inhibidora frente a GBA2 que los derivados de desoxinojirimicina conocidos, y los compuestos seleccionados deben ser considerados parte de la invención.

Muy preferida en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal es la selección de compuestos que tienen una baja potencia inhibidora frente a GBA1, y una mayor potencia inhibidora tanto frente a GCS como a GBA2. La aplicación de tales compuestos en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal da como resultado un aumento de la eficacia terapéutica y con menos efectos secundarios, con respecto a la aplicación de derivados de desoxinojirimicina conocidos.

En los trastornos de almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de Gaucher, AMRF, enfermedad de Fabry, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay-Sach, gangliosidosis GM1, Sialidosis o enfermedad de Niemann Pick tipo C, la potencia inhibidora frente a GBA1 es preferiblemente baja. Por esta razón, los compuestos preferidos en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal neuronopático son compuestos de fórmula general I como se ha definido de diversas formas anteriormente, en donde el derivado desoxinojirimicina tiene la configuración L-/cfo IX

Preferiblemente para tales enfermedades, la potencia inhibidora tanto frente a GCS como a GBA2 es alta, mientras que la potencia inhibidora frente a GBA1 es baja.

Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la estructura general Ia, que tienen una configuración D-galacto, son muy perferidos a este respecto.

Preferiblemente, los compuestos en el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal son compuestos de estructura general I, en donde

• la desoxinojirimicina tiene la configuración L-ido IX •

• cada uno de Ri9-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 son todos átomos de C;

0 uno de R1-R5 es

y el resto de R1-R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y10-Y14 son todos átomos de C;

■ R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, CF3, oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y14;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De forma similar, los compuestos preferidos son compuestos de estructura general I o la, preferiblemente I, en los que X es un bifenilo de acuerdo con la estructura general VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes como se define en términos generales anteriormente. Entre los bifenilos, los compuestos de estructura general VI con R1 -R14 = H, F de CF3 son particularmente preferidos. Los compuestos particularmente preferidos para el tratamiento de trastornos de almacenamiento lisosomal son

y

Aplicación terapéutica en el síndrome metabólico

En otra realización, los compuestos de la presente invención se aplican en el tratamiento de síntomas del síndrome metabólico, incluida la diabetes de tipo II. La diabetes tipo II es una enfermedad caracterizada por resistencia a la insulina. La presencia excesiva de glicoesfingolípidos en las células se asocia con una reducción de la sensibilidad a la insulina. Cabe de destacar que otros aspectos del síndrome metabólico, tales como la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, el hígado graso (hepatosteatosis) también se mejoran mediante la reducción de glicoesfingolípidos excesivos a través de la inhibición de ^g C^s .

La diabetes de tipo II y los otros síntomas característicos del Síndrome Metabólico pueden por lo tanto tratarse eficazmente mediante la aplicación terapéutica de compuestos de acuerdo con la presente invención que muestran una alta potencia inhibidora frente a GCS, como se definió anteriormente. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención también muestran una alta potencia inhibidora de las glicosidasas intestinales.

Adicionalmente de manera preferible, los compuestos de la presente invención para el tratamiento de los síntomas del síndrome metabólico muestran poca potencia inhibidora para GBA1. La potencia para GBA2 es irrelevante para el tratamiento de los síntomas del síndrome metabólico.

Por lo tanto, los compuestos preferidos para el tratamiento de síntomas presentados por el síndrome metabólico son compuestos de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, en donde

• la desoxinojirimicina y tiene la configuración L-ido IX

• cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;

• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;

• X es

en donde

° Y1-Y5 son todos átomos de C;

° uno de R1-R5 es

y el resto de R1-R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;

en donde

■ Y^io-Yⁱ4 son todos átomos de C;

■ R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, CF3, oxialquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y14;

o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la estructura general la, que tienen una configuración D-galacto, son muy preferidos a este respecto.

De forma similar, los compuestos preferidos son compuestos de estructura general I o la, preferiblemente I, en los que X es un bifenilo de acuerdo con la estructura general VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes como se define en términos generales anteriormente. Entre los bifenilos, los compuestos de estructura general VI con R1 -R14 = H, F de CF3 son particularmente preferidos. Los compuestos particularmente preferidos para el tratamiento de los síntomas del síndrome metabólico son

Aplicación terapéutica en trastornos neurológicos

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden utilizar eficazmente en el tratamiento de trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy.

Los trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson, se pueden tratar mediante compuestos de acuerdo con la presente invención que tienen alta inhibición de GCS y de GBA2, como se definió anteriormente. Preferiblemente, GBA1 se inhibe lo menos posible.

Por lo tanto, los compuestos de estructura general I o Ia, preferiblemente I, definidos anteriormente para el tratamiento de trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, son preferiblemente compuestos en donde X es un bifenilo de acuerdo con las estructuras generales VI, VII u VIII como en:

en donde cada uno del grupo que consiste en Rⁱ-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Rio-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.

Preferiblemente para los bifenilos VI, VII y VIII, o bien todos los R1-R4 o todos los R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3, y lo más preferiblemente, todos los R1-R4 y R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3.

Entre los bifenilos, se prefieren particularmente los bifenilos de estructura general VI como se definió anteriormente. Los compuestos altamente preferidos son compuestos seleccionados del grupo que consiste en

Como se ha mencionado anteriormente, también dentro de este grupo el derivado desoxinojirimicina con una configuración L-ido es particularmente preferido, es decir los compuestos

Aplicación terapéutica en aterosclerosis

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden usar eficazmente en el tratamiento de la aterosclerosis. En este caso, los compuestos preferidos son compuestos que muestran una alta potencia inhibidora frente a GCS, así como una potencia inhibidora de moderada a alta para GBA1.

Por lo tanto, los compuestos para la aplicación terapéutica en la aterosclerosis son compuestos de acuerdo con la estructura general I definida anteriormente, en donde el derivado de desoxinojirimicina tiene la configuración D-gluco.

Más preferiblemente, los compuestos para la aplicación terapéutica en la aterosclerosis son compuestos de acuerdo con la estructura general I definida anteriormente, en donde el derivado de desoxinojirimicina tiene la configuración D-gluco

y en donde X =

en donde cada uno del grupo que consiste en Ri-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y Rio-Ri4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.

Alternativamente, los compuestos con la estructura general Ia, que tienen la configuración D-galacto, son muy preferidos a este respecto, en particular aquellos en donde X =

en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.

Composiciones

Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió anteriormente como ingrediente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, las composiciones farmacéuticas que comprenden varios compuestos de acuerdo con la estructura general I y/o Ia como ingrediente activo se describen en la presente memoria.

Una composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de estructura general I y/o Ia como ingrediente activo se puede preparar utilizando excipientes que se usan habitualmente en la técnica, es decir, excipientes para preparaciones farmacéuticas, portadores para preparaciones farmacéuticas y similares de acuerdo con los métodos generalmente utilizados.

La administración se puede realizar mediante administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o administración parenteral, tal como inyectables tales como inyectables intraarticulares, intravenosos e intramusculares, supositorios, soluciones oftálmicas, pomadas para los ojos, o agentes para uso externo, tales como preparaciones líquidas transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores, y similares.

Una composición sólida para administración oral está en forma de comprimidos, polvos, gránulos o similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizador o un agente de ayuda a la solubilización. Si fuera necesario, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con azúcar o una película de una sustancia de revestimiento gástrico o entérico.

Para la formulación oral sólida, los excipientes adecuados son, por ejemplo, diluyentes, cargas o agentes voluminizadores, tales como lactosa o celulosa microcristalina, disgregantes, tales como sal de sodio de glicolato de almidón o sal de sodio de croscarmelosa, aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa, lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes, tales como sorbitol, sacarina, aspartamo o acesulfamo K, agentes aromatizantes, tales como menta, aceites de limón, caramelo o canela y deslizantes, tales como sílice coloidal.

Una composición líquida para administración oral contiene emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares farmacéuticamente aceptables, y también contiene diluyentes inertes generalmente utilizados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida también puede contener agentes auxiliares, tales como un agente de ayuda a la solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorantes, sabores, aromatizantes, o antisépticos.

Para la formulación oral líquida, los diluyentes inertes adecuados incluyen disolventes/co-disolventes, tales como agua, propilenglicol o glicerol, agentes tamponadores, tales como citrato, gluconato o lactato, conservantes tales como benzoato de sodio, parabenos (p.ej., metil-, propil- o butil-) o cloruro de benzalconio, antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado o hidroxianisol butilado, agentes humectantes, tales como polisorbatos o ésteres de sorbitán, agentes antiespumantes, tales como simeticona, agentes espesantes, tales como metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, agentes edulcorantes, tales como sorbitol, sacarina, aspartamo o acesulfamo K, agentes aromatizantes, tales como menta, aceites de limón, caramelo o canela, y humectantes, tales como propilenglicol, glicerol o sorbitol.

Los inyectables para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Tal composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador o un coadyuvante de solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezclando un bactericida o irradiación. Además, estos también se pueden usar preparando una composición sólida estéril y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o en un disolvente estéril para inyectables antes de su uso.

Un agente para uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, pomadas para ojos y similares. Los agentes contienen bases de pomadas, bases de lociones, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares utilizadas generalmente.

Como agente transmucosal, tal como un inhalador, un agente transnasal y similares, se utilizan aquellos en forma de un estado sólido, líquido o semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se puede añadir apropiadamente a los mismos un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, un antiséptico, un agente tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente espesante o similar. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto solo o en forma de un polvo de mezcla formulada, o en forma de una solución o suspensión combinado con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o pulverizador conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida, y similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol presurizado que utiliza un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similares.

En la administración oral, la dosis diaria generalmente es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg y más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg por peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, se administra un agente transmucosal a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide de forma apropiada en respuesta al caso individual tomando en consideración los síntomas, la edad, el sexo y similares.

El compuesto de estructura general I o Ia, preferiblemente I, se puede utilizar combinado con diversos agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades para las que se considera que el compuesto es eficaz, como se describió anteriormente. La preparación combinada se puede administrar simultáneamente, o por separado y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se administrarán simultáneamente pueden ser una mezcla, o se pueden preparar individualmente. Como alternativa, se puede usar liberación controlada con los compuestos de la presente invención. Tales formulaciones se formulan preferiblemente siguiendo modos de administración oral o dérmica.

Además, la invención proporciona el uso de los compuestos definidos en la reivindicación I para inhibir la glucosilceramida sintasa (GCS) y/o la glucosilceramidasa neutra (GBA2) in vitro o in vivo.

Por tanto, la invención proporciona compuestos y/o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, así como un método de tratamiento de un sujeto que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica como se definió anteriormente a dicho sujeto, en donde el compuesto o composición son eficaces para restaurar niveles irregulares de glicosilceramida a niveles naturales.

Ejemplos

Ejemplo 1: preparación de compuestos de la presente invención

En la RUTA A, la etapa clave es la alquilación directa del iminoazúcar IX u XI no protegido al sustituyente alquilo funcionalizado en condiciones alcalinas.

Ruta sintética general A

uno de Ri - R9 = Z

B = Ácido/éster borónico en donde R30 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo lineal o ramificado, y un grupo aromático según la estructura general IV o V;

XVIII XX

Q = grupo protector

Las reacciones que implicaban la química de acoplamiento cruzado de Suzuki se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón. Las soluciones (de partida) se desgasificaron durante 1 h utilizando un baño de ultrasonidos y una corriente de argón. Se prepararon una solución de partida del compuesto sustituido en Z XIII o XIV (1,2 M) en etanol, una solución de partida del ácido borónico XV o x V i (1,5 M) en etanol y una solución de partida de Pd(PPh)3)4 (5%) en etanol. A un recipiente de reacción se le añadieron sucesivamente NaOMe (0,180 gramos, 3,3 mmoles en forma de un sólido, el volumen final es 0,417 0,5 0,4 = 1,13717 ml = concentración 2,5 M), compuesto XIII sustituido en Z o XIV (1,2 M, 0,417 ml, 0,5 mmoles), ácido borónico XV o XVI (1,5 M, 0,500 mL, 0,75 mmoles) y Pd(PPha)4 (2 % en moles, 0,40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 8 - 18 h, después de lo cual el análisis mediante HPLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/MeOH (1:1, v/v) y se filtró sobre gel de sílice. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante purificación con RP-HPLC, usando un sistema de HPLC automatizado equipado con una columna C18 semipreparativa (5 pm C18, 10 A, 150 x 21,2 mm). Los tampones aplicados fueron A: H2O ácido trifluoroacético (1% mM) y B: MeCN. Los rendimientos aislados después de la purificación mediante HPLC varían de 15% a 47%. La conversión de XVII en XVIII (etapa 2) se llevó a cabo disolviendo XVII en DCM (0,1 M) y esto se trató con trifenilfosfina (2 equivalentes) y tetrabromometano (2 equivalentes) a 0°C. Se añadió celite (~1 gramo/mmoles) y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo y éter de petróleo).

La preparación de XXI a partir de XVII o XVIII y XIX o XX (etapa 3) se llevó a cabo añadiendo hidruro de sodio (1,5 equivalentes) al alcohol disuelto en DMF (0,3 M). La mezcla se agitó durante 1 hora a 75°C y posteriormente se añadió XIX o XVIII y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo, éter de petróleo).

La conversión de XXI en XII (etapa 4) se llevó a cabo tratando XXI con dietileterato de trifluoruro de boro (1,5 equivalentes) en una mezcla de tolueno y metanol (1:1, v/v). La mezcla se lavó con carbonato de sodio (2 M) y la capa orgánica se secó (MgSO4), las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo, éter de petróleo).

La alquilación de desoxinojirimicina IX o XI desprotegida (etapa 5 en la ruta A) se llevó a cabo agitando desoxinojirimicina desprotegida a una temperatura entre 20 y 154°C en presencia de un compuesto de estructura general XII en DMF a una concentración de sustrato 0,2 M, en cantidades estequiométricas, en presencia de un exceso de tres veces de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se filtró sobre un tapón de celite, y el eluato se neutralizó con ácido acético. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Se proporciona una ruta alternativa a los compuestos de estructura general I como ruta B. En la ruta B, los compuestos aromáticos XXII o XXIII se acoplan al radical espaciador de pentilo XIX o XX para proporcionar el compuesto XXIV. La desprotección de XXIV proporciona el compuesto XXV, que puede reaccionar con desoxinojirimicina de la configuración D-gluco o L-ido (XI o XI) para proporcionar el compuesto XXVI. El posterior acoplamiento de Suzuki con segundas fracciones de anillo aromático XV o XVI proporciona de ese modo el compuesto I.

En la ruta B, la etapa 6 se realiza usando las siguientes condiciones. El alcohol se disolvió en DMF (0,3 M) y se trató con hidruro de sodio (1,5 equivalentes). Esta mezcla se agitó durante 1 hora a 75°C y posteriormente se añadió XIX o XXIII y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo, éter de petróleo).

En la ruta B, la etapa 7 se realiza utilizando las siguientes condiciones: XXIV se trató con dietileterato de trifluoruro de boro (1,5 equivalentes) en una mezcla de tolueno y metanol (1:1, v/v). La mezcla se lavó con carbonato de sodio (2 M) y la capa orgánica se secó (MgSO4). Los componentes volátiles se eliminaron y el residuo se purificó mediante en cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo, éter de petróleo).

El intermedio anterior se disolvió en DCM (0,1 M) y se trató con trifenilfosfina (2 equivalentes) y tetrabromometano (2 equivalentes) a 0°C. Se añadió celite (~1 gramo/mmol) y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo y éter de petróleo).

En la ruta B, la etapa 8 se realiza utilizando las siguientes condiciones: IX o XI se trataron con XXV (1,0 equivalentes) y carbonato de potasio en DMF (0,2 M) a temperatura elevada (80°C). La reacción se filtró sobre un tapón de celite, el producto eluido se neutralizó con ácido acético. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución, metanol, acetato de etilo).

En la ruta B, la etapa 9 se realiza utilizando las siguientes condiciones: la química de acoplamiento cruzado de Suzuki se llevó a cabo con XXVI y XV o XVI bajo una atmósfera de argón. Las soluciones (de partida) se desgasificaron durante 1 h usando un baño de ultrasonidos y una corriente de argón. Se prepararon una solución de partida de XXVI (1,2 M) en etanol, una solución de partida del ácido borónico XV o x V i (1,5 M) en etanol y una solución de partida de Pd(PPh)3)4 (5%) en etanol. A un recipiente de reacción se le añadieron sucesivamente NaOMe (0,180 gramos, 3,3 mmoles (2,5 M), XXVI (1,2 M, 0,417 ml, 0,5 mmoles), ácido borónico XV o XVI (1,5 M, 0,500 ml, 0,75 mmoles) y Pd (PPh)3)4 (2 % en moles, 0,40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 8 - 18 h, después de lo cual el análisis por HPLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/MeOH (1:1, v/v) y se filtró sobre gel de sílice. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante purificación con RP-HPLC, usando un sistema de HPLC automatizado equipado con una columna C18 semipreparativa (5 pm C18, 10 A, 150 x 21,2 mm). Los tampones aplicados fueron A: H2O ácido trifluoroacético (1% mM) y B: MeCN. Los rendimientos aislados después de la purificación por HPLC varían de 15% al 47%.

Ruta sintética general B

en donde uno de R1-R9 = Z

XVI

B = Ácido/éster borónico en donde R30 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo lineal o ramificado, y un grupo aromático según la estructura general IV o V;

Los compuestos finales de estructura general I preparados mediante la ruta A fueron: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 2, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 y 47.

Los compuestos finales de estructura general I preparados mediante la ruta B fueron: 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36.

Los derivados de D-desoxigalactonojirimicina se pueden preparar generalmente siguiendo la ruta A o la ruta B, utilizando D-desoxigalactonojirimicina en lugar de desoxinojirimicina D-gluco or L-/'do.

Todos los compuestos se purifican hasta una pureza de >95% mediante HPLC preparativa. Sistema de HPLC equipado con una columna C18 semipreparativa (5 pm C18, 10Á, 150 x 21,2 mm). Los tampones aplicados fueron A: H2O ácido trifluoroacético (1% mM) y B: MeCN.

Ejemplo 2: determinación de la potencia inhibidora

GCS. Los valores de CI50 para determinar la actividad de GCS se midieron utilizando células vivas (macrófagos RAW-267 cultivados hasta confluencia en RPMI-1640 suero bovino fetal al 10% (BSA) en una incubadora con 5% de CO2). Las células se lavaron con medio RPMI sin suero (3 x 5 ml) y a continuación se expusieron a 3 ml de RPMI conduritol B-epóxido 0,3 mM, inhibidor sometido a ensayo y 5 nmoles de complejo de 6-[W-Metil-W-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-il)aminododecanoil]esfingosil-p-d-glucósido (C6-NBD-glucosilceramida) con BSA, sucesivamente. Las células se incubaron durante una hora a 37° Celsius y se lavaron con medio sin suero (5x5 ml). Se añadió un tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 5,8, 0,75 ml y el matraz se colocó sobre hielo. Las células se retiraron mediante raspado y las células cosechadas se recogieron en un vial que se sumergió inmediatamente en nitrógeno líquido. El producto lisado celular congelado se suspendió en 3 ml de metanol y se extrajo con cloroformo (3 ml). Después de la extracción, se añadió una solución de NaCl al 0,73% (2 ml). Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo una vez más con cloroformo (1 ml). Las capas de cloroformo combinadas se aislaron y se concentraron a 30-40°C bajo un flujo de nitrógeno. Los lípidos se separaron mediante cromatografía en capa fina (placas HP-TLC 20x10 de gel de sílice 60, Merck) utilizando cloroformo/metanol/CaCh acuoso 15 mM (60:35:8, v/v/v) como disolvente en desarrollo. Los lípidos marcados con NBD se identificaron utilizando patrones, se visualizaron con un generador de imágenes Typhoon Trio Variable Mode (excitación a 488 nM, emisión a 520 nM) y se cuantificaron con el soporte lógico ImageQuant TL.

GBA1. Los valores de CI50 para GBA1 se midieron utilizando enzima humana recombinante (Cerezyme, Sanofi). La actividad de GBA1 se determinó con el sustrato artificial 4-metilumbeliferil-p-glucósido (4-MU-p-glucósido, Sigma) como se describió previamente (Aerts et al. EUR. J. Biochem.1985, 150, 565-574).

Brevemente, la enzima se incubó en ausencia y presencia del inhibidor sometido a ensayo con 4-MU-p-glucósido 3,7 mM en tampón de Mcllvaine (tampón de citrato 0,1 M y de fosfato 0,2 M), pH 5,2, en presencia de Triton X-1100 al 0,1% y taurocolato de sodio al 0,2 (p/v) a 37°C. La reacción se detuvo mediante la adición de glicina/NaOH (pH 10.6) . La cantidad de 4-MU liberada se determinó con un fluorímetro PerkinElmer Life Sciences LS30.

GBA2. Los valores de CI50 para GBA2 se midieron utilizando una fracción de membrana obtenida de bazo con Gaucher tratado durante 30 min con conduritol B-epóxido 1 mM para inhibir irreversiblemente la actividad residual de GBA1. La actividad de la glucosilceramidasa no lisosomal GBA2 en la preparación se midió con el sustrato artificial 4-metilumbeliferil-p-glucósido (4-MU-p-glucósido, Sigma) como se describió previamente (van Weely et al. Biophys. Acta 1993, 1181,55-62). Brevemente, la preparación enzimática se incubó en ausencia y presencia del inhibidor sometido a ensayo con 3,7 mm de 4-MU-p-glucósido en tampón de Mcllvaine (tampón de citrato 0,1 M y de fosfato 0,2 M), pH 5,8. Los ensayos se realizaron a 37°C y se detuvieron mediante la adición de glicina/NaOH (pH 10.6) . La cantidad de 4-MU liberada se determinó con un fluorímetro PerkinElmer Life Sciences LS30.

Glicosidasas intestinales. Los valores de Cl50 de lactasa (lactasa/florizin hidrolasa), maltasa y sacarasa (sacarasaisomaltasa) se midieron con sustratos disacáridos naturales utilizando productos homogeneizados de intestino de ratón recién aislado como se describió anteriormente (Wennekes et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 1088 -1097). La glucosa liberada de los substratos disacáridos correspondientes se determinó enzimáticamente como se describió anteriormente (Andersson et al. BioChem.Pharmacol. 2000, 59, 821-829).

Ejemplo 3: potencia inhibidora de derivados de desoxinojirimicina de la configuración D-gluco frente a GCS, GBA1 y GBA2

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM]

200 2 100

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

25 0,08 250

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

50 3 1.250

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

25 10 2.500

25 2 500 ”o "ír°6 t p

24 Ci

74 2 600

°H

25 "HoO'5 ^YT 'OH^° Jóv^F

25 2 250

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

150 5 600

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

100 2 250

Ejemplo 4: potencia inhibidora de derivados de desoxinojirimicina de la configuración L-ido frente a GCS,

GBA1 y GBA2

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

100 1 2.000

25 3 15.000

40 “O^HO'q OHT ^'OH^C ^{^j^}

(continuación)

número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

75 2 20.000

Ejemplo 5: potencia inhibidora de un derivado de D-desoxigalactonojirimicinas frente a GCS, GBA1 y GBA2 número de compuesto estructura GCS [nM] GBA2 [nM] GBA1 [nM]

100 2 200.000

Ejemplo 6: compuestos representativos adicionales de la estructura general I, que se pueden preparar siguiendo la ruta A o la ruta B

número compuesto tipo de compuesto estructura

51 desoxinojirimicina L-ido

52 desoxinojirimicina L-ido

53 desoxinojirimicina L-ido

54 desoxinojirimicina L-ido

55 desoxinojirimicina L-ido

(continuación)

número compuesto tipo de compuesto estructura

56 desoxinojirimicina L-ido

57 desoxinojirimicina L-ido

58 desoxinojirimicina L-ido

59 desoxinojirimicina L-ido

60 desoxinojirimicina L-ido

61 desoxinojirimicina L-ido

(continuación)

número compuesto tipo de compuesto estructura

62 desoxinojirimicina L-ido

63 desoxinojirimicina L-ido

64 desoxinojirimicina L-ido

49 desoxinojirimicina D-gluco

50 desoxinojirimicina D-gluco

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la siguiente estructura:

donde X se selecciona entre:

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad que implica niveles irregulares de glucosilceramida y/o glucoesfingolípidos superiores.

9. Un compuesto para su uso o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en donde la enfermedad que implica niveles irregulares de glucosilceramida y/o glucoesfingolípidos superiores es un trastorno de almacenamiento lisosómico, tal como enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, gangliosidosis GM1, Sialidosis, enfermedad de Niemann Pick tipo C y síndrome de Insuficiencia Renal Mioclónica de Acción, o un síntoma de una de las enfermedades clasificadas colectivamente como síndrome metabólico, tales como obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad renal poliquística, diabetes tipo II y enfermedad crónica. inflamación o un trastorno neurodenegerativo, tal como enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy, o aterosclerosis.

10. Un compuesto para su uso o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la enfermedad que implica niveles irregulares de glicosilceramida y/o glicosfingolípidos superiores es la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la gangliosidosis GM1, la Sialidosis, enfermedad de Niemann Pick. tipo C, el síndrome de Insuficiencia Renal Mioclónica de Acción, la enfermedad de Parkinson o la demencia con cuerpos de Lewy.

11. Un compuesto para su uso o una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad que implica niveles irregulares de glucosilceramida y/o glucoesfingolípidos superiores es la enfermedad de Gaucher o la enfermedad de Niemann Pick tipo C.

12. El Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para inhibir la glicosilceramida sintasa (GCS) y / o la glucosilceramidasa neutra (GBA2) in vitro.