ES2687843T3 - Iminoazúcares N-(5-((aril o heteroril)metiloxi)pentil)-sustituidos como inhibidores de glucosilceramida sintasa - Google Patents

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Johannes Maria Franciscus Gerardus Aerts
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Abstract

Un compuesto de estructura general I: en donde: - cada uno de R19-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et; - R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado; - X es en donde - Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío; - Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente; uno de R1-R9 es **Fórmula** y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado; en donde - Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío; - Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente; - R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18; o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Iminoazúcares N-(5-((aril o heteroril)metiloxi)pentil)-sustituidos como inhibidores de glucosilceramida sintasa
Introducción
La glucosilceramida es el producto de condensación de UDP-glucosa y ceramida y su formación es catalizada por la glucosilceramida sintasa (GCS, EC 2.4.1.80).
Las enzimas implicadas en la biosíntesis de ceramida se localizan en la cara citosólica del retículo endoplásmico. La biosíntesis comienza con la condensación del aminoácido serina con una palmitoil coenzima A por serina palmitoil transferasa para producir 3-cetoesfinganina. A continuación, esto se reduce a D-eritro-esfinganina mediante 3- cetoesfinganina reductasa y posteriormente se acila a dihidroceramida mediante una N-aciltransferasa. La dihidroceramida es desaturada en gran medida a ceramida por la acción de la dihidroceramida desaturasa.
La glucosilceramida está formada por glucosilceramida sintasa (GCS) que se encuentra en la cara citosólica del aparato de Golgi. La enzima utiliza UDP-glucosa como co-sustrato y cataliza el enlace p-glicosídico de la glucosa a la posición 1 de la ceramida. La glucosilceramida posteriormente se transloca a través de la membrana de Golgi para alcanzar la cara interna. Desde aquí, puede alcanzar la membrana plasmática o puede modificarse mediante una glicosilación adicional en el aparato de Golgi.
La glucosilceramida es la más simple en la familia de los glicoesfingolípidos, y forma el punto de partida para la biosíntesis de una multitud de glicoesfingolípidos más complejos, al agregar secuencialmente varios azúcares a la molécula básica de glicosilceramida. La degradación de los glicoesfingolípidos también se produce secuencialmente, mediante la eliminación enzimática de los diversos azúcares, hasta que se devuelve la variante más básica, la glucosilceramida. Como todos estos son procesos lisosomales, las irregularidades en la biosíntesis y la biodegradación de los glicoesfingolípidos, incluida la glucosilceramida, se denominan trastornos de almacenamiento lisosómico.
En circunstancias normales, el glicoesfingolípido central, la glucosilceramida, es degradado en los lisosomas por la glucosilceramidasa ácida (también llamada glucocerebrosidasa o GBA1, EC 3.2.1.45). En caso de trastornos de almacenamiento lisosómico, se producen defectos en la biosíntesis o degradación de glicoesfingolípidos, lo que da como resultado niveles irregulares de glucosilceramida y/u otros glicoesfingolípidos.
En la enfermedad de Gaucher, el Síndrome de Mioclonías de Acción con Insuficiencia Renal y la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, causados por deficiencia primaria heredada y secundaria en GBA1, la acumulación de niveles de glucosilceramida lisosómica conduce finalmente a un aumento de la glucosilceramida en el citosol. Recientemente, se ha descubierto que esta glucosilceramida citosólica puede ser degradada por la glucosilceramidasa neutra (GBA2, familia GH116, que todavía no tiene asignado el número EC), que reside en el citosol. Aunque su papel fisiológico sigue sin estar claro, GBA2 está implicada en los efectos neuropatológicos observados en varios trastornos de almacenamiento lisosómico.
Los derivados de desoxinojirimicina N-sustituidos son una clase importante de moléculas en la química médica y el descubrimiento de fármacos con un efecto inhibidor sobre las glucosidasas. La N-(hidroxietil)-desoxinojirimicina
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se comercializa como Miglitol como agente antidiabético (diabetes tipo 2) y actúa como un inhibidor de amplio espectro de varias glucosidasas intestinales (maltasa, sacarasa, lactasa). Un grave inconveniente del Miglitol es que la inhibición de las glucosidasas intestinales produce una incomodidad física grave, inherente a su acción inhibidora.
La N-butil-desoxinojirimicina (Zavesca)
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fue desarrollada como un inhibidor de glucosilceramida sintasa (inhibidor de GCS) y se utiliza clínicamente para tratar el trastorno de almacenamiento lisosomal de la enfermedad de Gaucher. Una desventaja de este fármaco es que también se inhiben las glucosidasas intestinales, lo que conduce a un nivel considerable de efectos secundarios adversos. En los últimos años han aparecido diversos informes sobre derivados de desoxinojirimicina que portan otros varios N-sustituyentes, véanse por ejemplo Yu, W.; Gill, T.; Du, Y.; Ye, H.; Qu, X.; Guo, J.T.; Cuconati, A.; Zhao, K.; Block, T. M.; Xu. X.; Chang, J. Design, synthesis and biological evaluation of N-alkylated deoxinojirimycin (DNJ) derivatives for the treatment of dengue virus infection. J. Med. Chem. 2012, 55, 6061-6075; o Aedes-Guisot, N.; Alonzi, D. S.; Reinkensmeier, G.; Butters, T. D.; Norez, C.; Becq, F.; Shimada, Y.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Bleriot, Y.; Sollogoub, M.; Vauzeilles, B. Selection of the biological activity of DNJ neoglycoconjugates through click length variation of the side chain. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 5373-5388.
AMP-DNM (compuesto 1)
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es un inhibidor de GCS superior en comparación con Zavesca. Sin embargo, AMP-DNM también inhibe GBA1, GBA2 y glicosidasas intestinales tales como, por ejemplo, lactasa, sacarasa e isomaltasa; la inhibición en particular de GBA1 y de las glucosidasas intestinales está asociada con efectos secundarios adversos como se describió anteriormente. Además, se debe aumentar la potencia de AMP-DNM para una aplicación terapéuticamente más eficaz.
El epímero C5 de AMP-DNM, (adamantanometiloxipentil)-L-ido-desoxinojirimicina (ido-AMP-DNM, compuesto 2)
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inhibe GCS y GBA2 con aproximadamente igual potencia que el compuesto 1 pero con poca o ninguna actividad inhibidora contra las glucosidasas intestinales. Sin embargo, también para ido-AMP-DNM la potencia inhibidora se considera baja.
La sustitución del grupo adamantano en el compuesto 2, pero no en el compuesto 1, con sustituyentes alcano lineales (propilo hasta nonilo, ilustrados por los derivados de desoxinojirimicina sustituidos con hexilo
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congéneres D-gluco y L-ido sigue siendo esencialmente la misma, la actividad contra GBA1 cae significativamente para el compuesto L-ido, pero no en la series D-gluco (véase Ghisaidoobe, A.; Bikker, P.; de Bruijn, A. C. J.; Godschalk, F. D.; Rogaar, E.; Guijt, M. C.; Hagens, P.; Halma, J. M.; van't Hart, S. M.; Luitjens, S. B.; van Rixel, V. H. S.; Wijzenbroek, M.; Zweegers, T.; Donker-Koopman, W. E.; Strijland, A.; Boot, R.; van der Marel, G.; Overkleeft, H. S.; Aerts, J. M. F. G.; van den Berg, R.J. B. H. N. Identification of potent and selective glucosylceramide synthase inhibitors from a library of N-alkylated iminosugars, ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 119-123).
Previamente, se han descrito derivados de desoxnojirimicina sustituidos con adamantano, colesterol, fenantreno y colestanol (véase el documento WO2005/040118). Un inconveniente de estos compuestos es que la potencia inhibidora es baja, y que su especificidad no está suficientemente mejorada en comparación con las desoxinojirimicinas N-alquiladas.
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Compendio de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de desoxinojirimicina sustituidos con un grupo aromático bicíclico no fusionado, o una sal, éster, hidrato, y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un grupo aromático bicíclico no fusionado en este contexto es un grupo en el que dos anillos aromáticos están conectados a través de un enlace sencillo C-C, y en donde ningún otro enlace conecta directa o indirectamente los dos anillos aromáticos.
Los derivados de desoxinojirimicina de acuerdo con la presente invención son N-alquilados D-gluco- o L-ido- desoxinojirimicina con un grupo metiloxipentilo lineal que porta diversos grupos laterales y un grupo aromático bicíclico no fusionado ("X") en el metiloxi-carbono. Los grupos laterales en el radical pentilo lineal pueden ser H, F, metilo ("Me") o etilo ("Et"), y los grupos laterales en el grupo metiloxi-carbono distinto del grupo aromático bicíclico no fusionado pueden ser H, F, CF3 o alquilo C1-C8 lineal o ramificado.
En particular, los derivados de desoxinojirimicina de acuerdo con la presente invención son compuestos de estructura general I:
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en donde:
• cada uno de R19-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;
• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado;
• X es
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en donde
0 Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N está vacío;
o Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprenda como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente; o uno de R1-R9 es
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y el resto de Ri-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo Ci-C8 lineal o ramificado; en donde
■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;
■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;
o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La sustitución de un derivado de desoxinojirimicina con un grupo aromático bicíclico no fusionado tiene un efecto inesperado sobre el nivel de glucosilceramida citosólica o lisosómica y/o glicoesfingolípidos superiores, con respecto a los derivados de desoxinojirimicina conocidos, tales como derivados de desoxinojirimicina sustituidos con un grupo alquilo lineal, colesterol, fenantreno o adamantilo. El grupo de glicoesfingolípidos, para el alcance de la presente invención, consiste en el glicoesfingolípido más simple, la glicosilceramida, y los glicoesfingolípidos superiores, que son variantes glicosiladas adicionalmente de glucosilceramida.
El nivel celular de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/o glicoesfingolípidos superiores, para el alcance de la presente invención, está determinado por la acción colectiva de la enzima sintetizadora glucosilceramida citosólica humana glucosilceramida sintasa ("GCS", EC 2.4.1.80), la enzima que degrada glucosilceramida lisosomal humana glucosilceramidasa ácida (glucocerebrosidasa, "GBA1", EC 3.2.1.45) y la enzima que degrada glucosilceramida citosólica humana glucosilceramidasa neutra ("GBA2"), así como por la acción de las enzimas para la biosíntesis y degradación de glicoesfingolípidos superiores.
El nivel de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/o glicoesfingolípidos superiores se ve alterado por los compuestos de la presente invención, debido a que estos compuestos muestran un aumento de la potencia inhibidora frente a GCS, y/o un aumento de la potencia inhibidora frente a GBA2, y/o una disminución de la potencia inhibidora frente a GBA1, con respecto a derivados de desoxinojirimicina conocidos de la misma configuración (D- gluco o L-/do). Debido a que la formación de glucosilceramida mediada por GCS es la primera etapa clave en la formación de glicoesfingolípidos (véase la Figura 1), cualquier enfermedad asociada con niveles irregulares de glucosilceramida citosólica o lisosómica y/o glicoesfingolípidos superiores es un objetivo adecuado para los compuestos de la presente invención.
Este cambio en la potencia inhibidora es beneficioso para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un nivel irregular de glucosilceramida citosólica o lisosómica y/o glicoesfingolípidos superiores. Tales enfermedades a menudo se asocian con una mayor actividad relativa de GCS y/o GBA2, ya sea por una disminución de la actividad de GBA1 o por una mayor presencia de ceramida a través de otras rutas bioquímicas, como se resume en la Figura 1. Las enfermedades que están asociadas con un nivel irregular de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/o otros glicoesfingolípidos se pueden clasificar en cuatro grupos:
1) Los trastornos de almacenamiento lisosomal, entre ellos la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la gangliosidosis GM1, la sialidosis, la enfermedad de Niemann Pick tipo C y el AMRF ("Síndrome de Mioclonías de Acción con Insuficiencia Renal"),
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muestran acumulación de glucoesfingolípidos y, por lo tanto, se tratan adecuadamente con los compuestos de la presente invención.
2) Los síntomas de enfermedades clasificadas colectivamente como síndrome metabólico (obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad renal poliquística e inflamación crónica) se asocian con niveles elevados de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/u otros glicoesfingolípidos, debido a la interacción excesiva del receptor de insulina con glicoesfingolípidos sialilados, denominados gangliósidos, inhiben la señalización de la insulina. Esto está asociado con la diabetes tipo II, por lo que los compuestos de la presente invención son adecuados para tratar los síntomas del síndrome metabólico y/o prevenir la diabetes tipo II.
3) Los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy son dianas viables para los compuestos de la presente invención, debido a que estas enfermedades están asociadas con el deterioro de GBA1.
4) Aterosclerosis
El cambio en la potencia inhibidora de los compuestos de la presente invención es beneficioso para el tratamiento del conjunto de enfermedades definidas anteriormente debido a que el aumento de inhibición de GCS reduce la producción de glucosilceramida, que disminuye el nivel de glicoesfingolípidos, incluyendo glucosilceramida, en los lisosomas o el citosol..
Alternativa o adicionalmente, los compuestos de la presente invención presentan inhibición de GBA2 no lisosomal, cuya actividad anormalmente alta durante la degradación lisosómica alterada de la glucosilceramida es patógena en las neuronas.
Estos efectos separados contribuyen individualmente en grado variable, dependiente del compuesto, a un efecto único y general de todos los compuestos de acuerdo con la presente invención sobre el nivel de glucosilceramida citosólica o lisosómica y/o esfingolípidos superiores. Por lo tanto, estos compuestos tienen un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles irregulares de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/o glicoesfingolípidos superiores.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Visión de conjunto esquemática de la biosíntesis y biodegradación de glicoesfingolípidos, y una selección de trastornos de almacenamiento lisosómico asociados con defectos enzimáticos en este sistema bioquímico.
Descripción detallada
De acuerdo con la presente invención, los compuestos con aumento del efecto beneficioso sobre un nivel irregular de glucosilceramida citosólica o lisosomal y/o glicoesfingolípidos superiores, que se pueden utilizar adecuadamente en el tratamiento de enfermedades, son compuestos de estructura general I:
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en donde:
• cada uno de Ri9-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;
• R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;
• X es
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° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente; o uno de R1-R9 es
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y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado; en donde
■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;
■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;
o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En esta definición, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado define grupos que consisten en un máximo de 8 átomos de C, que pueden estar conectados linealmente o ramificados, incluyendo cíclicamente ramificados, y el número apropiado de átomos de hidrógeno para alcanzar un grupo saturado. Un grupo se designa como "vacío" cuando este grupo está ausente, como en el caso en que un grupo R unido a un átomo definido de manera variable "Y" está ausente para cierto "Y" como se definió anteriormente. "Seleccionado independientemente" es aplicable a la situación en la que existen múltiples alternativas para más de una opción, y tiene el significado de que cada elección de la lista de alternativas para un grupo en una posición no está influenciada de ninguna manera por una elección de la misma lista de alternativas para un grupo en otra posición.
Alquilo u oxialquilo C1-C8 en todos los casos pueden ser lineales o ramificados, incluso si no se mencionan
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expresamente, y son grupos saturados a menos que se mencione lo contrario. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 lineales o ramificados son metilo ("Me" o CH3), etilo ("Et" o CH2CH3), iso-propilo (/Pr o CH(CH3)2), y otros grupos alquilo saturados lineales o ramificados conocidos en la técnica.
Oxialquilo indica un grupo alquilo que comprende uno o más enlaces éter C-O-C, en donde al menos uno de los átomos de C es parte de un grupo alquilo saturado, y en donde el otro átomo de C es parte de un grupo alquilo saturado, o forma parte del átomo sobre el cual el grupo alquilo está sustituido. Los ejemplos de grupos oxialquilo C1-C8 lineales o ramificados son metoxi (-OMe), etoxi (-OEt), n-propiloxi (-OnPr), /so-propiloxi (-O/Pr), -OCH2oCh3, O-f-butilo (-OfBu) y otros grupos saturados lineales o ramificados que comprenden enlaces éter como se conoce en la técnica.
La definición de compuesto general I se refiere a derivados de desoxinojirimicina de configuración L-ido IX:
o configuración D-gluco XI:
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Los derivados de desoxinojirimicina preferidos (estructura general configuración L-/do.
I) son derivados de desoxinojirimicina de
El grupo metiloxipentilo lineal que porta diversos grupos laterales está situado en el átomo de nitrógeno del radical desoxinojirimicina como se define en las estructuras generales I. Los diversos grupos laterales seleccionados independientemente R19 - R26 pueden ser H, F, metilo ("Me") o etilo ("Et"). Preferiblemente, los grupos laterales son H o F o Me, y más preferiblemente, los grupos laterales son H o F.
Los diversos grupos laterales seleccionados independientemente en el carbono de metiloxi, R27 y R28, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado. Preferiblemente, R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, más preferiblemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, e incluso más preferiblemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y lo más preferiblemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización muy preferida, R27 y R28 son diferentes, dando como resultado un carbono metiloxi quiral de configuración R o S.
El grupo "X" es un grupo aromático bicíclico no fusionado con varios grupos laterales seleccionados independientemente. El grupo "X" comprende dos anillos aromáticos o heteroaromáticos, el primero de los cuales se encuentra en el metiloxicarbono junto con los grupos laterales R27 y R28. El segundo anillo aromático del grupo "X" se acopla a través de un enlace sencillo al primer anillo, dando como resultado un grupo aromático bicíclico no fusionado.
El primer anillo del grupo X puede ser un anillo de seis miembros de estructura general II
R2
YrY»
-Ho
Yj-Ra
Ys-Y4
r4
en donde Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R
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anclado a ese átomo de N esté vacío. Por lo tanto, la estructura general II puede ser cualquiera del grupo que consiste en
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Preferiblemente, sin embargo, en la estructura general II no más de uno de Y1-Y5 son un átomo de N, con la condición de que si uno de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, de modo que un primer anillo aromático preferido es uno del grupo que consiste en
imagen13
Sin embargo, lo más preferido es un primer anillo aromático de estructura general II que es un anillo de benceno,
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Alternativamente, el primer anillo aromático del grupo X puede ser un anillo de cinco miembros de estructura general III
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en donde Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente.
No presente simultáneamente en este contexto significa que los átomos de O y S no están presentes en el mismo anillo aromático (III o V, véase a continuación) al mismo tiempo. Esta definición equivale a sistemas anulares de cinco miembros aromáticos en los que están presentes uno o dos heteroátomos de S, N u O, pero con la condición de que si están presentes dos heteroátomos, los heteroátomos deben ser diferentes, de modo que sean o bien un átomo de S y un átomo de N, o un átomo de O y un átomo de N. Se deduce que un anillo aromático de estructura general III puede ser cualquiera del grupo que consiste en
5
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R
Rg Rg Rg Rs R9
R8 R9
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Preferiblemente, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del 10 grupo que consiste en
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y
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Más preferiblemente, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del grupo que consiste en
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Más preferiblemente, sin embargo, si el primer anillo del grupo X es una estructura de estructura general III, preferiblemente es uno del grupo que consiste en
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Para el primer anillo del grupo X, son muy preferidos los grupos del grupo que consiste en
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Los grupos R1-R9 (R1-R5 en el caso de un primer anillo aromático de estructura general II y R6-R9 en el caso de un primer anillo aromático de estructura general III) se seleccionan de modo que uno de R1-R9 sea el segundo anillo del grupo X, que es un anillo de estructura general IV o un anillo de estructura general V:
<11
R10 F
\ /
Yflj-Yii
O /17R12 YítYj3
R14 R-|3
IV
Rl5
Y,w
Y1O 1
15 y
Yií '17
.R1
*16
16
/
Rl8
•R
17
V
y
El resto de R1-R9, que son todos grupos que no tienen la estructura general IV o V, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo
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C1-C8 lineal o ramificado.
Preferiblemente, el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, incluso más preferiblemente el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, iso-propiloxi y tere-butiloxi, y más preferiblemente el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CF3.
En una alternativa, el segundo anillo del grupo X se selecciona del grupo representado por la estructura general IV, en la que Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío.
Por lo tanto, la estructura general IV puede ser cualquiera del grupo que consiste en
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Preferiblemente, sin embargo, en la estructura general IV no más de uno de Y1-Y5 son un átomo de N, con la condición de que si uno de Y1-Y5 es un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío, de modo que un segundo anillo aromático preferido en el grupo X, en el caso de un grupo de estructura general IV, es uno del grupo que consiste en
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Rl2
y
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Sin embargo, lo más preferido en el caso de un grupo de estructura general IV es un segundo anillo aromático que es un anillo de benceno,
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En otra alternativa, el segundo anillo del grupo X se selecciona del grupo representado por la estructura general V, en donde Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente.
No presente simultáneamente también en este contexto significa que los átomos O y S no están presentes en el mismo anillo aromático (III o V) al mismo tiempo. Esta definición equivale a sistemas anulares aromáticos de cinco miembros en los que están presentes uno o dos heteroátomos de S, N u O, pero con la condición de que si están presentes dos heteroátomos, los heteroátomos deben ser diferentes, de modo que son o bien un átomo de S y un átomo de N, o un átomo de O y un átomo de N. Se deduce que los anillos aromáticos de estructura general V pueden ser cualquiera del grupo que consiste en
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Preferiblemente, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en
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Más preferiblemente, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en
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Más preferiblemente, sin embargo, si el segundo anillo del grupo X es una estructura de estructura general V, preferiblemente es uno del grupo que consiste en
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R18 y Ría
Para el segundo anillo aromático del grupo X, es muy preferido si el anillo aromático es uno del grupo que consiste en
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R-I4 R13 R-I8 y Ri8
Los grupos R10-R18 (R10-R14 en el caso de un segundo anillo aromático de estructura general IV y R15-R18 en el caso de un segundo anillo aromático de estructura general V) se seleccionan de manera que R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado o oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18.
Se entiende que un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes significa un anillo exterior cíclico fusionado en el segundo anillo aromático mediante dos átomos adyacentes Y10-Y11, Y11-Y12, Y12-Y13, Y13-Y14, Y15-Y16, Y16-Y17 o Y17-Y18. Este grupo cíclico puede ser una estructura anular de de cuatro, cinco, seis o siete miembros, que se fusiona a través de dos átomos de O en los átomos adyacentes Yn-Yn+1, o a través de átomos de C. Los átomos de C en los anillos exteriores cíclicos pueden estar ramificados por una porción alquílica C1-C8, alquílica ramificada o cicloalquílica, como se conoce en la técnica. Sin limitar la invención a solo estas estructuras, unos pocos ejemplos de un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes Yn-Yn+1 son:
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y
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donde Y representa dos átomos adyacentes de Y10 - Y18 como se define más arriba. Preferiblemente, un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado es uno del grupo que consiste en
vX/'
£>
*
vX/'
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Más preferiblemente, el resto de R10-R18 que no son un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado. Aún más preferiblemente R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3, metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, /so-propiloxi y terc-butiloxi.
Más preferiblemente, sin embargo, R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CF3.
Para todos los compuestos de estructura general I de acuerdo con la presente invención, una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable se deben considerar generalmente aplicables igualmente como estructura general I. La selección de una sal, éster, hidrato o solvato apropiados, como se conoce en la técnica, puede ser una oportunidad para modular las propiedades farmacéuticas de compuestos de estructura general I, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad, la estabilidad, la capacidad de fabricación y/o la conformidad del paciente. Las sales, ésteres, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que comprenden un ion cargado positivamente y negativamente, en donde uno de los iones cargados positiva y negativamente es una forma iónica de estructura general I, y en donde el otro de los iones cargados positivamente y negativamente es un contraión farmacéuticamente aceptable. Un contraión farmacéuticamente aceptable es una especie iónica orgánica o inorgánica, que no tiene un efecto sustancial sobre el organismo cuando se administra en forma de un medicamento. Un contraión farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, acetato, bromuro, camsilato, cloruro, formiato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, amonio, arginato, dietilamonio, etilendiamina protonada o piperazonio.
Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar basadas en un complejo de un compuesto de estructura general I con un ácido o base farmacéuticamente aceptables, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido 4-aminosalicílico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido behénico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cerótico, ácido cinámico (trans), ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido glutámico, ácido glutárico , ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láurico, ácido lignocérico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mirístico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido tartárico, amoníaco, betaína, colina, diolamina, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, 1H-imidazol, piperazina o trolamina.
Una sal farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un sólido, pero también puede presentarse en solución.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son compuestos de estructura general I, en donde al menos un grupo
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hidroxilo libre se ha esterificado con un ácido farmacéuticamente aceptable, como se conoce en la técnica. Los ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados son, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido 4- aminosalicílico, ácido araquídico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido behénico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, caprílico ácido, ácido cerótico, ácido cinámico (trans), ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láurico, ácido lignocérico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mirístico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, succínico ácido, ácido sulfúrico o ácido tartárico.
Los hidratos farmacéuticamente aceptables son cristales que comprenden compuestos de estructura general I que incorporan agua a la estructura cristalina sin alteración química de compuestos de estructura general I. Los hidratos adecuados pueden ser hidratos en los que la razón molar de compuestos de estructura general I a agua es 1:1 - 1:20, preferiblemente 1:1 - 1:10, más preferiblemente 1:1 - 1:6. Por lo tanto, un hidrato preferido puede ser, por ejemplo, un monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, pentahidrato, hexahidrato, heptahidrato, octahidrato, nonahidrato o decahidrato.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables son compuestos de estructura general I como soluto en una solución farmacéuticamente aceptable, que se complejan con una o más moléculas de disolvente. Los disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados para formar solvatos son, por ejemplo, ácido acético, acetona, anisol, 1- butanol, 2-butanol, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo o agua.
Los ejemplos adecuados de un grupo X que es adecuado en el contexto de la presente invención son
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pero debe entenderse que todas las permutaciones posibles de los grupos II y III, y IV y V, tal como se definieron anteriormente para la estructura general I, se consideran parte de la invención.
Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, en donde X es un bifenilo de acuerdo con las estructuras generales VI, VII o VIII como en:
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en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos de los grupos que consisten en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.
Preferiblemente para los bifenilos VI, VII y VIII, o bien todos los R1-R4 o bien todos los R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3, y más preferiblemente, todos los R1-R4 y R10-R14 se seleccionan del grupo que consiste en C, H y CF3.
Entre los bifenilos, se prefieren particularmente bifenilos de estructura general VI como se definió anteriormente.
Los compuestos preferidos adicionalmente son los compuestos de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, en donde X es uno del grupo que consiste en

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de estructura general I:
    en donde:
    imagen1
    • cada uno de Ri9-R26 se seleccionan independientemente entre H, F, Me o Et;
    • R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo Ci-C8 lineal o ramificado;
    • X es
    R>! /Rz
    V. ^
    < /1-Y2
    ”^~(0 /3-R3
    Y 5-Y 4
    / 9 Ra
    / \ R5 R4
    Rg
    11 o
    III
    en donde
    ° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
    0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente; o uno de R1-R9 es
    Rjo R11
    Rl5 ' I
    Y*tYn11 "K O YiTRia
    4yQÍ'6 ’ V¿y,7 y18
    Yn-Yja
    R14 R-I3
    Rl8
    16
    17
    IV
    o
    V
    y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado; en donde
    ■ Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
    ■ Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo
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    de O, con la condición de que si uno de Yi5-Yi9 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Yi5-Yi9 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo Ci-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;
    ■ R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;
    o una sal, éster, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X =
    imagen2
    en donde cada uno del grupo que consiste en R1-R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y R10-R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, y alquilo C1-C8 lineal y ramificado y/o en donde dos del grupo que consiste en R10-R14 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R27 es H y R28 es metilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el radical iminoazúcar tiene la configuración L-ido IX:
    imagen3
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el radical iminoazúcar tiene la configuración D-gluco XI:
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  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, seleccionado del grupo que consiste en
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  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad que implica niveles irregulares de glicosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores.
  10. 10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad que implica niveles irregulares de glicosilceramida y/o glicoesfingolípidos superiores es un trastorno de almacenamiento lisosómico, tal como la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, gangliosidosis GM1, Sialidosis, enfermedad de Niemann Pick tipo C y AMRF, o un síntoma de una de las enfermedades clasificadas colectivamente como síndrome metabólico, tales como obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad renal poliquística, diabetes tipo II e inflamación crónica, o un trastorno neurodegenerativo, tal como Enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy o aterosclerosis.
  11. 11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 para inhibir la glucosilceramida sintasa (GCS) y/o la glucosilceramidasa neutra (GBA2) in vitro.
  12. 12. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende la alquilación de D-gluco o L-ido desoxinojirimicina con un haluro de alquilo de estructura
    en donde
    imagen8
    • Z = bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato.
  13. 13. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende la alquilación de D-gluco o L-ido desoxinojirimicina con un haluro de alquilo de estructura
    imagen9
    en donde
    • Z = mesilato, tosilato, triflato o haluro, preferiblemente Br o I
    • cada uno de R19-R26 se selecciona independientemente entre H, F, Me o Et;
    • R27 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, CF3 y alquilo C1-C8 lineal o ramificado;
    • T es
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R1 R2 \ /
    Re Y6.v'R
    -^-(O /3-R3
    yrv4
    Yf" ' 8. 19 D / Kl
    R5 R4
    Rg
    II
    III
    o
    en donde
    ° Y1-Y5 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y1-Y5 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y1-Y5 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
    0 Y6-Y9 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O y comprenden al menos uno de los átomos de S, N u O, con la condición de que Y6-Y9 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, y con la condición de que si uno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y6-Y9 es un átomo de S u O, el grupo R anclado a cualquier átomo de N se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, IV y V, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;
    0 uno de R1-R9 es un haluro, preferiblemente bromuro o yoduro, o un mesilato, tosilato o triflato, y el resto de R1-R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal y ramificado y oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado;
    y posteriormente comprende una reacción de acoplamiento con un ácido o éster borónico del grupo que consiste en
    imagen10
    Y1 g
    (R3oO)2b-Q:i^
    Rl8
    16
    17
    XVI
    en donde
    0 Y10-Y14 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C y N con la condición de que no más de dos de Y10-Y14 sean un átomo de N, y con la condición de que si uno o dos de Y10-Y14 son un átomo de N, el grupo R anclado a ese átomo de N esté vacío;
    0 Y15-Y18 se seleccionan independientemente del grupo de átomos de C, S, N y O e Y19 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de C y un átomo de N, con la condición de que Y15-Y19 comprendan como máximo un átomo de S, como máximo un átomo de N y/o como máximo un átomo de O, con la condición de que si uno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de S, N y/u O esté vacío, y con la condición de que si ninguno de Y15-Y19 es un átomo de S u O, el grupo anclado a cualquier átomo de N se seleccione del grupo que consiste en H o alquilo C1-C8 lineal o ramificado, y con la condición de que los átomos de O y S no estén presentes simultáneamente;
    0 R10-R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo C1-C8 lineal o ramificado u oxialquilo C1-C8 lineal o ramificado, y/o en donde dos de R10-R18 forman un anillo de alquileno o alquilendioxi fusionado lineal o ramificado en dos átomos adyacentes de Y10-Y18;
    0 R30 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo lineal o ramificado, y un grupo aromático de acuerdo con la estructura general IV o V.
    Biosynthesis and degradaron of glycosphingolipids
    ln j "j ¡ndicatedtihose lysosomal storage diseases emarbie to tnerapy with GC5 inhibltor
    en
    CD
    Sulfátído
    Leucodístrofla metacromátíca
    Galactosílceramída
    Esflngosína
    , l
    Enfermedad de FarberASAHf A5AH2 ACERtl-il
    Enfermedad de Krabbe GALC
    - ^ Ceramída
    CEFtS[1#}
    SMSfKi)
    Esfingomielina
    Galabíosílceramída
    y^kiC
    ajga.lt
    GGT__________________SitfP&i Enfermedad Hiemann-Pick A/B
    SMPDÍ2-4}
    UGCG codificares
    imagen11
    Síndrome de mioclcnías de acción con insuficiencia renal (AMRF) Defecto de LIMP2 que produce reducción de GBA1
    Fig. 1
    imagen12
    Fig. 1, Cont
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