JP2017537125A - 疾患および状態を処置するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

式ＩＩの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ（式中、Ｘ１は分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されている）。

Description

本出願は、２０１４年１２月１０日に出願された米国仮出願第６２／０９０，３０９号に対する利益を主張する。
政府支援の承認
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与されたＨＬ１１６４７２、ＵＨ２ＨＬ１２３５０２、ＨＬ０８１７８４、ＨＬ０６８１３５、ＨＬ０９６３７６、ＨＬ０９８１７４およびＨＬ０９７３７６のもとで政府支援を受けてなされたものである。政府は、本発明において特定の権利を有する。
宿主細胞損傷、または免疫エフェクター細胞（Ｔ細胞、マクロファージ等）に対して受容体を活性化する関連刺激物に応答する毒性病原体に感染した後の炎症促進性サイトカインの分泌は、さまざまな呼吸器疾患を含む多くの疾患の根底にある。例えば、急性および慢性気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症（肺炎、胸膜炎）、ウイルス感染症（ｆｌｕ）（インフルエンザを含む）、急性および慢性拒絶反応を含む肺移植後拒絶反応および閉塞性細気管支炎、急性肺損傷または急性呼吸促迫症候群、肺線維症、喘息、嚢胞性線維症および気管支拡張症はすべて有害なサイトカインの活性化と関係している。サイトカインの放出および血液循環を阻止しようとする努力は、全身性コルチコステロイド、またはＴＮＦαおよびＩＬ−１ｐなどの特定のサイトカインへの標的化抗炎症剤の投与に焦点があてられている。
ＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）は、炎症、抗ウイルス応答およびアポトーシスの制御に主に関与するタンパク質のファミリーである。６つのよく特徴付けられているＴＲＡＦタンパク質（ＴＲＡＦ１〜６）が存在し、より新しいホモログＴＲＡＦ７が最近特定された。すべてのＴＲＡＦメンバーは、膜貫通ＴＮＦ受容体との相互作用を媒介する高度に保存されたＣ末端ドメインを共有している。ＴＲＡＦタンパク質の特定は、ＴＮＦＲスーパーファミリーおよびトール様／インターロイキン−１受容体（ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ）ファミリーから発出されるシグナル伝達の分子機序の解明に大いに寄与している。ＴＲＡＦファミリータンパク質は、ＩＬ−１受容体、ＴＬＲ、ＣＤ４０、ＲＡＮＫ、Ｉ−ＴＡＣ、ｐ７５ＮＧＦ受容体等と相互作用する。具体的には、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ５およびＴＲＡＦ６は、細胞表面受容体を下流のキナーゼカスケードと結びつけ、次に、核因子ｋＢ（ＮＦｋＢ）などの主要転写因子を活性化し、サイトカイン遺伝子発現をもたらす、アダプタータンパク質としての役割を果たす。過剰免疫反応で、ＴＲＡＦ媒介サイトカイン放出は、浮腫、多臓器不全およびショックの重大な影響をもたらす。しかし、ＴＲＡＦタンパク質は、複数の下流サイトカインの転写活性化を誘発するためのシグナル伝達を媒介するので、中心的役割を有している。これらの発見は、ＴＲＡＦタンパク質の量を選択的に調節するように設計された操作が、治療的介入のための新規な戦略としての役割を果たす可能性があることを示唆している。しかし、これまで、タンパク質安定性のレベルでのＴＲＡＦファミリーの分子制御に関してほとんど何も知られていない。細胞中のＴＲＡＦタンパク質濃度の調節を指向した戦略は、新規のクラスの抗炎症剤の設計のための基礎としての役割を果たす可能性がある。
タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによるかまたはリソソームを介してそれらを分解に印付け（ｂｒａｎｄ）、多様な過程を制御する。ユビキチンの標的タンパク質とのコンジュゲーションは、Ｅ１ユビキチン活性化酵素、Ｅ１−活性化酵素からＥ２コンジュゲーティング酵素へのユビキチン移動、および最後の、Ｅ３−ユビキチンリガーゼによって触媒される基質のｅ−アミノリシンとユビキチンのｃ末端との間のイソペプチド結合の生成を含む一連の酵素反応によって組織化される（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ）。多くのＥ３リガーゼのうち、Ｓｋｐ−Ｃｕｌｌｉｎｌ−Ｆ ｂｏｘ（ＳＣＦ）スーパーファミリーは、その中で最も研究されているものである。ＳＣＦ複合体は、Ｓｋｐｌ、ＣｕｌｌｉｎｌおよびＥ２ユビキチンコンジュゲート化（Ｕｂｃ）酵素からなる触媒コア複合体を有する。ＳＣＦ複合体は、リン酸化部位特異的ドメイン相互作用（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を介して何百もの基質を標的とする、Ｆボックスタンパク質と称されるアダプター受容体サブユニットも含む。Ｆボックスタンパク質は２つのドメイン：ＮＨ２末端ＦボックスモチーフおよびＣ末端ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）モチーフまたはＷＤ反復モチーフを有する。ＳＣＦ複合体はＳｋｐｌと結合するためにＦボックスモチーフを使用し、他方で、ロイシンリッチ／ＷＤ反復モチーフは基質認識のために使用される。
ユビキチンＥ３リガーゼサブユニット、ＦＢＸＯ３は、ユビキチン化し、比較的最近特定された別のユビキチンＥ３リガーゼサブユニット、ＦＢＸＬ２のプロテアソーム分解を媒介するのに十分であることが分かっている。さらに、ＦＢＸＬ２は、上皮および単球において、ＴＲＡＦファミリーのタンパク質を廃棄に標的化することによって、炎症に対する「ブレーキ」としての役割を果たすようである。したがって、ＦＢＸＯ３の活性化は、免疫反応性ＴＲＡＦおよびサイトカイン産生を増大させ肺機能を損なう、ＦＢＸＬ２ユビキチン化および分解をもたらす。気管支炎ならびに他の呼吸器疾患および呼吸器損傷は、ＦＢＸＯ３活性の増大を引き起こす。したがって、ＦＢＸＯ３機能の小分子阻害剤は、これらの呼吸器疾患および損傷の予防および処置において有用である可能性がある。
本発明の種々の実施形態は、一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを対象とする。
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同一であってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１とＲ２はパラ配置であってよい。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキルなどから選択することができ、種々の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つのＲｇ基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、リンカーヘテロ原子を含むことができる。例えば、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して：
から選択することができる。
ある種の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して、ピロリジンおよびピペリジンから選択することができる。
一部の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第三級アミンであってよい。例えば、各Ｒ１およびＲ２は独立して、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルから選択される）のものであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第二級アミンであってよく、一部の実施形態では、第二級アミンは、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルを含むことができる。ある種の実施形態では、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
種々の実施形態では、上記のＸは、ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数である）から選択することができ、ある種の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。一部の実施形態では、Ｘは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。例えば、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−または−（ＣＨ２）２Ｃ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ２−から選択することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであってよい。上記Ｒ１、Ｒ２およびＸについての種々の記載のいずれも、式Ｉａの化合物に適用することができる。
特定の実施形態は、一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同一であってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１とＲ２はパラ配置であってよい。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキルなどから選択することができ、種々の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つのＲｇ基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、リンカーヘテロ原子を含むことができる。例えば、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して：
から選択することができる。
ある種の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して、ピロリジンおよびピペリジンから選択することができる。
一部の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第三級アミンであってよい。例えば、各Ｒ１およびＲ２は独立して、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルから選択される）のものであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第二級アミンであってよく、一部の実施形態では、第二級アミンは、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルを含むことができる。ある種の実施形態では、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルおよびＣ１〜１０アルキニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
種々の実施形態では、上記のＸは、ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数である）から選択することができ、ある種の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。一部の実施形態では、Ｘは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。例えば、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−から選択することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであってよい。上記Ｒ１、Ｒ２およびＸについての種々の記載のいずれも、式Ｉａの化合物に適用することができる。
一部の実施形態では、担体は、水、エタノール、ポリオール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、植物油、堅果油およびその混合物から選択することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの香味剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、崩壊化剤、カプセル化材料などまたはそれらの組合せをさらに含み得る。さらなる実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物などおよびそれらの組合せも含み得る。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、医薬組成物の総重量の約１５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％であってよい。一部の実施形態では、医薬組成物は単位用量形態（ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）であってよく、特定の実施形態では、各単位用量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができる。
さらなる実施形態は、一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、または（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与するステップを含む、疾患または状態を処置するための方法を対象とする。
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同一であってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１とＲ２はパラ配置であってよい。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキル、または５員ヘテロシクロアルキルなどから選択することができ、種々の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つのＲｇ基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、リンカーヘテロ原子を含むことができる。例えば、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して：
から選択することができる。
ある種の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して、ピロリジンおよびピペリジンから選択することができる。
一部の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第三級アミンであってよい。例えば、各Ｒ１およびＲ２は独立して、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルから選択される）のものであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
さらなる実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は独立して第二級アミンであってよく、一部の実施形態では、第二級アミンは、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルを含むことができる。ある種の実施形態では、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。
種々の実施形態では、上記のＸは、ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数である）から選択することができ、ある種の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。一部の実施形態では、Ｘは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。例えば、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−から選択することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、または（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであってよい。上記Ｒ１、Ｒ２およびＸについての種々の記載のいずれも、式Ｉａの化合物に適用することができる。
本明細書において、式ＩＩ
（式中、
Ｘ１は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎ１およびｐ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグもまた開示される。
種々の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、有効量で投与することができる。一部の実施形態では、有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉまたはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであってよく、ある種の実施形態では、有効量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物であってよい。特定の実施形態では、投与するステップが、経口投与、植込みによる投与、非経口注射、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、ボーラス投与、注入、経直腸投与、経膣投与、経皮投与、吸入などおよびそれらの組合せを含み得る。ある種の実施形態では、方法は、式ＩまたはＩａ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と同時に、あるいは処置の同じ経過において少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物およびそれらの組合せを投与するステップをさらに含み得る。
上記は、添付の図面を参照しながら進める、以下の詳細な説明から一層明らかになる。
本開示のより良い理解のため、かつそれをいかに実行に移し得るかを示すため、ここで、添付の図面を参照する。示されている詳細は、例に過ぎず、本開示の好ましい実施形態の例示的な議論のためだけものであり、本発明の原理および概念的態様の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを提供するために提示されていることが強調される。この関連で、本発明の基礎的理解のために必要とされる以上に、本発明の構造的詳細をより詳細に示そうとする試みはなされておらず、これらの図面でなされている説明は、本発明のいくつかの形態をいかに実際に具現化するかを当業者に明らかにしようとするものである。添付の図面において：
図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。 図１Ａ〜１Ｉは、本明細書において開示されている化合物を示す表である。
図２Ａ〜２Ｂは、本明細書において開示されている追加の化合物を示す図である。 図２Ａ〜２Ｂは、本明細書において開示されている追加の化合物を示す図である。
図３は、本明細書において開示されているさらなる化合物を示す図である。
図４はアッセイ結果を示す図である。ウェル（９６ウェルフォーマット）当たり１００Ｋの生存ＰＢＭＣを３００ｕｌの培地（１０％ＲＰＭＩ）に播種した。細胞を、化合物（１４２１、１２６１、１５６３または１５６８）で４時間前処理し（１０ｐｇ／ｍｌ〜１００００ｐｇ／ｍｌ）、次いで、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）にさらに２時間曝露した。５０ｕｌの培地を収集し、２５０ｕｌに希釈し、ＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡ（ｎ＝６）により測定した。化合物１２６１は以下の構造： を有する。
図５はアッセイ結果を示す。化合物ＢＣ−１４２１は、ＬＰＳ誘発性肺炎症を低減させる。ＢＣ−１４２１をＰ．Ｏ．によりマウスに投与し、次いで、マウスを直ちにＬＰＳ（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｔ．）でさらに１８時間負荷した。次いで、マウスを安楽死させ、肺を生理食塩水で洗浄し、収集し、次いでホモジナイズした。洗浄タンパク質、細胞数およびサイトカイン分泌を測定した。データはｎ＝４〜５マウス／群を表し、＊Ｐ＜０．０５はビヒクルに対するものである。
本組成物および方法を記載する前に、本発明は、変動し得るので、記載される特定のプロセス、組成物または手法に限定されないことが理解されるべきである。記載において使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を記載するためだけのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解すべきである。別段の規定のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと同様のまたは同等な任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実践または試験において使用できるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここで記載する。本明細書で挙げられるすべての刊行物を、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書におけるなにものも、先行発明のため、本発明がそうした開示に先行する資格がないことの自認として解釈されるべきではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明らかな指定のない限り、複数の言及を含むことも留意されなければならない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが使用される数の数値の±１０％を意味する。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、続いて記載される構造、事象または状況が生じても生じなくてもよく、記載が、事象が生じる場合および事象が生じない場合を含むことを意味するととることができる。
本明細書で使用される場合、「投与」は、別の人による対象への投与または対象による自己投与を含む。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖および分岐飽和炭素鎖基を指す。鎖長が別段限定されていない限り、そうした「アルキル基」として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、式−ＯＲ（Ｒはアルキル基である）で表される、酸素原子と結合している上記アルキル基のいずれかを指す。「アルコキシ基」または「アルキルオキシ基」の典型的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ置換されたカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは必要に応じて置換されているアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは同様の部分を表す）を指す。
「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、２〜１０個の炭素原子を有し、鎖中の２つの炭素原子の間の少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分岐不飽和炭素鎖基を指す。鎖長が別段限定されていない限り、そうした「アルケニル基」として、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、２〜１０個の炭素原子を有し、鎖中の２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分岐不飽和炭素鎖基を指す。鎖長が別段限定されていない限り、そうした「アルキニル基」として、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げられる。
アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書におけるすべての場合において、不飽和結合、すなわちビニルまたはエテニル結合は、一般に、窒素、酸素または硫黄部分と直接には結合しない。
「アリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、環部分に６〜１２個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基を指す。典型的な例として、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルなどのアリール置換基を有する、上記で論じたようなＣ１〜６アルキル基を指す。
「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、式−ＯＡｒの基（式中、Ａｒはそれぞれアリール基またはヘテロアリール基である）を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子；環状配列中で共有されている６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子および１、２、３または４個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を指す。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニルおよびテトラゾリル基）が含まれる。アリール基またはヘテロアリール基は、以下に限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシを含む１つまたは複数の基により置換されていることができ、またはアリール基もしくはヘテロアリール基は非置換とすることができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、どちらも、アルキル基と結合したヘテロアリール基を指す。典型的な例には、２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ−プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピルおよび４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、３〜９個の炭素原子を含む任意の飽和または部分不飽和の環構造を指す。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル（アルキル）」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、アルキル基と結合したシクロアルキル基を指す。典型的な例は、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピルおよび５−シクロブチル−ｎ−ペンチルである。
「シクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、３〜９個の炭素原子および１〜３個の炭素−炭素二重結合を含む部分不飽和の環化構造を指す。典型的な例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニルおよびシクロノナジエニルが含まれる。
「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、５〜１４個の環炭素原子および１、２、３または４個の酸素、窒素または硫黄の環ヘテロ原子を有する任意の飽和または部分不飽和の環系を指す。典型的な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびジオキサシクロヘキシルが含まれる。典型的な部分不飽和の例には、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピラニルが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含んでも含まなくてもよい脂肪族または環化炭素鎖の中に組み込まれている酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するために使用される。例えば、ヘテロ原子が窒素である場合、それはＮＲａＲｂ部分（式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和もしくは不飽和の５−、６−または７員環を形成する）を形成することができる。
「置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」は、分子またはＲ基の水素原子の、１つまたは複数の追加のＲ基での置き換えを指す。
「Ｒ基」または「置換基」は、一般に水素原子の代わりに、単一原子（例えばハロゲン原子）、あるいは、分子の原子または原子（複数）の原子価要件を満たすように分子中の原子または原子（複数）と共有結合している、互いに共有結合している２つもしくはそれ超の原子の基を指す。Ｒ基／置換基の例には、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ（ＣＦ３およびＣＨＦ２など）、Ｃ１〜６アルコキシハロ（ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２など）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト基、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、サルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、ａｒＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルならびにそれらを含む基はさらに必要に応じて置換されていてもよい）が含まれる。
別段の定義のない限り、本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換されている」または「必要に応じた置換基」という用語は、１、２、３、４個もしくはそれ超の基でさらに置換されていてもいなくてもよい基を指す。Ｎ−複素環の場合、必要に応じた置換基は、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、すなわちＮ−Ｃ１〜３アルキル、より好ましくはメチル、特にＮ−メチルを含むこともできる。
「カルボキシレート」または「カルボキシル」という用語は、基−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＨを指す。
「エステル」という用語は、水素が、例えばＣ１〜６アルキル基（「カルボキシルＣ１〜６アルキル」または「アルキルエステル」）、アリールまたはアラルキル基（「アリールエステル」または「アラルキルエステル」）等で置き換えられているカルボキシル基を指す。例えばメチルエステル（ＣＯ２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ２Ｅｔ）およびプロピルエステル（ＣＯ２Ｐｒ）などのＣＯ２Ｃ１〜３アルキル基が好ましく、その逆エステル（例えば−ＯＣＯＭｅ、−ＯＣＯＥｔおよび−ＯＣＯＰｒ）が含まれる。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨード置換基を指す。
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、基の上に存在する１個または複数の水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されている上記で定義したようなアルキル基を指す。
「ニトロ」は、構造−ＮＯ２を有するＲ基を指す。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシル」という用語は、互換的に使用されて基−ＯＨを指す。
「カルバモイル」および「アミノカルボニル」という用語は、互換的に使用されて基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−を指す。
「アシル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、例えば必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであってよい）を有する基を指す。
「アシルオキシ」は、構造−ＯＣ（Ｏ）Ｒ−（式中、Ｒは、例えば必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであってよい）を有する基を指す。
用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＲＲ’の基であって、ＲおよびＲ’が独立して、水素、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基とすることができる、基を指す。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」とは、−ＮＲＲ’であって、ＲまたはＲ’の少なくとも１つはアルキルである、−ＮＲＲ’を指す。
「アミノカルボニル」とは、単独または組み合わされて、アミノにより置換されているカルボニル（カルバモイル）ラジカルであって、該アミノラジカルが、必要に応じてアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどにより、一置換または二置換されていてもよい、ラジカルを意味する。アミノカルボニル基は、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、置換基またはＨである）とすることができる。
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’により表され、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基（上記）とすることができる。
「アナログ」とは、親化合物と化学構造が異なる分子、例えばホモログ（アルキル鎖長の差異または１つまたは複数の同位体を含有している点での差異などの、化学構造または質量の増加による差異がある）、分子のフラグメント、１つもしくは複数の官能基またはイオン化の変化によって異なる構造のことである。アナログは、必ずしも親化合物から合成されるものではない。誘導体とは、基本構造に由来する分子のことである。
「動物」とは、例えば哺乳動物および鳥類を含む分類である、生きている多細胞脊椎生物を指す。用語、哺乳動物には、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方が含まれる。同様に、用語「被験体」には、鳥類や、非ヒト霊長類、コンパニオン動物（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）、および大型のネコ科動物などの非家畜化動物などの非ヒト哺乳動物を含めた、ヒト被験体と非ヒト被験体の両方が含まれる。用語、被験体は、生物のライフサイクル中のステージにかかわらず適用される。したがって、用語、被験体は、生物に応じて、子宮内または卵内の生物に適用される（すなわち、該生物は、家畜化されたまたは野生の家禽などの哺乳動物または鳥類である）。
用語「被験体」には、鳥類ならびに、非ヒト霊長類、コンパニオン動物（イヌおよびネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）、および大型のネコ科動物などの非家畜化動物などの非ヒト哺乳動物を含めた、ヒト被験体と非ヒト被験体の両方が含まれる。用語、被験体は、生物のライフサイクル中のステージにかかわらず適用される。したがって、用語、被験体は、生物に応じて、子宮内または卵内の生物に適用される（すなわち、該生物は、家畜化されたまたは野生の家禽などの哺乳動物または鳥類である）。
「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」とは、疾患または状態の完全な発症を阻止することを指す。「阻害すること」は、対照に対して、生物学的活性または結合における定量的または定性的な任意の低減も指す。
用語「共投与」または「共投与する」とは、同じ一般的な期間内に本明細書において開示されている化合物または組成物と少なくとも１つの他の治療剤とを投与することを指し、正確に同じ瞬間に投与することを必要とするものではない（しかし、共投与には、正確に同じ瞬間に投与することも含まれる）。したがって、共投与は、同一日または異なる日、あるいは同一週または異なる週に行われてもよい。追加的な治療剤は、本明細書において開示されている化合物として同じ組成物に含まれていてもよい。
「治療有効量」とは、指定される薬剤の量であって、該薬剤により処置される被験体において、所望の効果を実現するのに十分な量を指す。例えば、本明細書において開示されている化合物の治療量は、対象における炎症を阻害するのに十分な量である。理想的には、治療有効量の薬剤は、被験体において、実質的な細胞毒性効果を引き起こすことなく、疾患もしくは状態を阻害するかまたは処置するのに十分な量である。薬剤の治療有効量は、処置されている被験体、苦痛の重症度、および治療組成物の投与方式に依存することになる。
「処置」とは、発症し始めた後の疾患または病態の徴候または症状を寛解する治療的介入を指す。本明細書で使用する場合、疾患または病態に関する「寛解する」という用語は、観察可能な処置のなんらかの有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、罹患しやすい被験体における疾患の臨床的症状の発症を遅延させること、疾患の臨床的症状の一部またはすべての重症度を低減すること、疾患の進行を遅らせること、被験体の総合的な健康または福祉の改善により、または特定の疾患に特有の、当技術分野で周知の他のパラメータにより、証明することができる。「疾患を処置する」という句は、例えば、がんなどの疾患のリスクがある被験体において、疾患の完全な発症を阻害することを指す。疾患または状態を「予防する」とは、病変もしくは状態を発症するリスクを低減するかまたは病変もしくは状態の重症度を軽減するために、疾患の徴候を示していないかまたは初期徴候しか示していない被験体に、組成物を予防的に投与することを指す。本明細書において開示されているある種の実施形態では、この処置は、被験体における炎症を阻害する。
本発明の実施形態は、例えば肺関連の損傷および疾患、または炎症関連の損傷、疾患もしくは状態を処置するためのベンザチンベースの化合物を含む、このようなベンザチンベースの化合物および医薬組成物を対象とする。他の実施形態は、これらの化合物および組成物を使用する、肺関連の損傷もしくは疾患、または炎症関連の損傷、疾患もしくは状態を処置するための方法、およびベンザチンベースの化合物を含む化合物および医薬組成物を作製するための方法を対象とする。ある種の実施形態では、本明細書において開示される化合物はＦＢＸＯ３阻害剤である。
一部の実施形態の化合物は、一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物であり得る。
種々の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同一であっても異なっていてもよい。Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、各フェニル環上の任意の位置で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２は、分子のジアミン連結部分に対して、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位に位置することができる。ある種の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、パラ位であり得る。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキルまたは５員ヘテロシクロアルキル。ある種の実施形態では、これらのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、飽和されている、すなわち置換されていなくてよく、他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。Ｒ１またはＲ２がヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ原子は、環状環上のどこに位置していてもよく、一部の実施形態では、ヘテロ原子は、基本構造上のフェニルと結合を形成していてもよい。例えば、ピロリジンの窒素は、基本構造のフェニル環の炭素と結合していてもよく、また、ピロリジン環の２位および５位の炭素と結合していてもよい。基本構造のフェニルとの結合を形成するそうしたヘテロ原子は、本明細書では「リンカーヘテロ原子」と称される。Ｒ１およびＲ２基を含むリンカーヘテロ原子の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ピロリジンまたはピペリジンであってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１とＲ２の両方は、ピロリジンまたはピペリジンであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、第三級アミンであってよい。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、一般構造−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニルＣ３〜１０アリール、Ｃ３〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０ヘテロアリール、Ｃ３〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであってよく、そのそれぞれは、置換されていなくてもよいし、あるいは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい）のものであってよい。ある種の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルキルまたはＣ４アルキルであってよく、一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、非置換Ｃ６〜８アリールまたはＣ６〜８ヘテロアリールであってよい。
ある種の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、置換されていなくてもよいし、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルを有する第二級アミンであってよい。特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、例えば３−アミノノナン、４−アミノノナン、５−アミノノナン、３−アミノオクタン、４−アミノオクタン、２−アミノヘプタン、３−アミノヘプタン、４−アミノヘプタン、２−アミノヘキサン、３−アミノヘキサン、２−アミノペンタン、３−アミノペンタンなどおよびその置換されたバージョンであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、置換されていなくてもよいし、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニルであってよい。ある種の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。例えば、特定の実施形態では、各Ｒ１、Ｒ２またはＲ１とＲ２の両方は、２−ノナン、４−ノナン、５−ノナン、３−オクタン、４−オクタン、２−ヘプタン、３−ヘプタン、４−ヘプタン、２−ヘキサン、３−ヘキサン、２−ペンタン、３−アミノペンタンなどおよびその置換されたバージョンであってよい。
種々の実施形態は、上記した異なるＲ１およびＲ２の任意の組合せを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであってよく、かつＲ２は第三級アミン、第二級アミンまたは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は第三級アミンまたは第二級アミンであってよく、かつＲ２は分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。本発明の実施形態は、上記したＲ１およびＲ２のすべての組合せを包含する。
ある種の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、特定の実施形態では、ｓおよびｔは１または２であってよい）であってよい。したがって、一部の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。
ＸがＣ１〜１０アルキルである場合、Ｃ１〜１０アルキルは分岐または非分岐であってよく、ある種の実施形態では、Ｃ１〜１０アルキルは分岐であってよい。分岐の大きさおよび特徴は実施形態の間で変化してよいが、ある種の実施形態では、各分岐点は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを含むことができる。そうした分岐は、ジアミンリンカーのアミン同士を結合しているアルキル鎖上の１つまたは複数の位置で生じてよい。例えば、アミン同士を連結しているＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖は、隣接または非隣接炭素上に２つの別個のメチル、エチルまたはプロピル分岐を含むことができ、他の実施形態では、２つのメチル、エチルまたはプロピル分岐は、アミン同士を連結するＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖の上の単一の炭素から延びていてもよい。上記定義によって包含されるＸの例には、これらに限定されないが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−などが含まれる。したがって、種々の実施形態では、ＸはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜６アルキルであり得る。
種々の実施形態では、ｎとｐは同一であっても異なっていてもよい。例えば、一部の実施形態では、ｎおよびｐは独立して、１〜８、１〜６または２〜１０の整数であってよい。特定の実施形態では、ｎおよびｐは同一であってよく、１〜３であってよく、ある種の実施形態では、ｎおよびｐは１であってよい。
他の実施形態では、各フェニル環は、Ｒ１およびＲ２によって包含されるもの以外の少なくとも１つの置換基で追加的に置換されていてもよい。
したがって、実施形態は式Ｉａ：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎおよびｐは、上記種々の実施形態で記載した通りに定義され、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノである）
の化合物を包含する。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはメチルであってよい。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物のフェニル環は、１つのＲ５、Ｒ６またはＲ５とＲ６の両方で置換されていてもよく、他の実施形態では、式Ｉａの化合物は、２つもしくは３つのＲ５、Ｒ６またはＲ５とＲ６の両方で置換されていてもよい。
上記の種々の実施形態は、原子の構造的非対称性の結果として生じ得る、すべての個別の鏡像異性体、鏡像異性体の任意の混合物およびジアステレオマーを含む上記化合物のすべての立体異性体および光学異性体を包含する。実施形態は、残留する選択されていない鏡像異性体またはジアステレオマーを含んでも含まなくてもよい、精製された鏡像異性体をさらに含む。したがって、化合物および組成物は、個々の純粋な鏡像異性体としてまたはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供することができる。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、実質的にピュアな形態、例えば９０％鏡像異性体過剰、９５％鏡像異性体過剰、９７％鏡像異性体過剰、または、さらに９９％超鏡像異性体過剰、例えばエナンチオピュアな形態であるように合成される、または精製される。
式ＩおよびＩａによって包含される化合物の例が表１に提供される：
追加の実施形態は、式ＩＩ
（式中、
Ｘ１は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎ１およびｐ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを対象とする。
種々の実施形態では、ＡとＢは同一であっても異なっていてもよい。一部の実施形態では、各ＡおよびＢは独立して、シクロヘキシル、フェニル、６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、シクロペンチル、シクロペンテン、シクロペンタジエン、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであってよく、そのそれぞれは１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、Ｒｇはハロゲン、特にフッ素である。６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、および５員ヘテロシクロアルキルの種々の例は、「複素環」という用語についての言及とともに上記に提供されている。ある種の実施形態では、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキル、例えばこれらに限定されないが、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３；１，２，４；および１，３，４オキサジアゾリルを含む）、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）、ジチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルであってよい。特定の実施形態では、各ＡおよびＢは独立して、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであってよい。
ＣおよびＤは同一であっても異なっていてもよく、任意の環化構造であってよい。例えば、一部の実施形態では、各ＡおよびＢは独立して、シクロヘキシル、フェニル、６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、シクロペンチル、シクロペンテン、シクロペンタジエン、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであってよく、そのそれぞれは１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクロアルキルの種々の例は、「複素環」という用語についての言及とともに上記に提供されている。ある種の実施形態では、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、および５員ヘテロシクロアルキル、例えばこれらに限定されないが、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３；１，２，４；および１，３，４オキサジアゾリルを含む）、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）、ジチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルであってよい。特定の実施形態では、各ＡおよびＢは独立して、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであってよい。
ＣおよびＤのそれぞれは、それぞれＡおよびＢ上の任意の位置で置換されていてもよい。例えば、ＣおよびＤは、分子のジアミン連結部分に対して、ＡおよびＢ上でオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位に位置していてもよい。ある種の実施形態では、ＣおよびＤのそれぞれはパラ位であってよい。
特定の実施形態では、ＡおよびＢがフェニルである場合、ＣおよびＤは、そのそれぞれが１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい６員ヘテロアリールまたは５員ヘテロアリールであってよく、ある種の実施形態では、ＡおよびＢがフェニルである場合、ＣおよびＤは、２個またはそれ超のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールまたは５員ヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、Ｒｇはハロゲン、特にフッ素またはＣ１〜６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、ＡおよびＢがフェニルである場合、ＣおよびＤは、任意の配置でヘテロ原子を有するトリアゾール、オキサジアゾール、ピリミジンまたはトリアジンであってよく、特定の実施形態では、ＣおよびＤは
などであってよい。
一部の実施形態では、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、６員ヘテロアリールであってよく、ＣおよびＤは、それぞれ独立して、任意の環化構造、例えばシクロヘキシル、フェニル、６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、シクロペンチル、シクロペンテン、シクロペンタジエン、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルなどであってよく、そのそれぞれは１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。そうした実施形態では、ＡおよびＢは、任意の配置でヘテロ原子を有する任意のピリジンまたはピリミジンであってよい。ＡおよびＢが６員ヘテロアリールである実施形態では、ＣおよびＤは、例えばフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３；１，２，４；および１，３，４オキサジアゾリルを含む）、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）、ジチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリアジニルを含む、上記環化構造のいずれかであってよい。
ある種の実施形態では、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、特定の実施形態では、ｓおよびｔは１または２であってよい）であってよい。したがって、一部の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。
Ｘ１がＣ１〜１０アルキルである場合、Ｃ１〜１０アルキルは分岐または非分岐であってよく、ある種の実施形態では、Ｃ１〜１０アルキルは分岐であってよい。分岐の大きさおよび特徴は実施形態の間で変化してよいが、ある種の実施形態では、各分岐点は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを含むことができる。そうした分岐は、ジアミンリンカーのアミン同士を結合しているアルキル鎖上の１つまたは複数の位置で生じてよい。例えば、アミン同士を連結しているＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖は、隣接または非隣接炭素上に２つの別個のメチル、エチルまたはプロピル分岐を含むことができ、他の実施形態では、２つのメチル、エチルまたはプロピル分岐は、アミン同士を連結するＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖の上の単一の炭素から延びていてもよい。上記定義によって包含されるＸ１の例には、これらに限定されないが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−などが含まれる。したがって、種々の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜６アルキルであってよい。
種々の実施形態では、ｎ１とｐ１は同一であっても異なっていてもよい。例えば、一部の実施形態では、ｎ１およびｐ１は独立して、１〜８、１〜６または２〜１０の整数であってよい。特定の実施形態では、ｎ１およびｐ１は同一であってよく、１〜３であってよく、ある種の実施形態では、ｎ１およびｐ１は１であってよい。
ある種の実施形態では、ＡおよびＢは、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素でそれぞれ必要に応じて置換されているフェニルである。
ある種の実施形態では、ＡおよびＢは、１個のＲｇ基、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素でそれぞれ独立して置換されているフェニルである。
ある種の実施形態では、ＣおよびＤは、それぞれ独立して、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基でそれぞれ必要に応じて置換されているＣ３〜９ヘテロアリールである。
ある種の実施形態では、ＣおよびＤは、それぞれ独立して、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基でそれぞれ必要に応じて置換されているピリミジニルである。
ある種の実施形態では、ＣおよびＤは、それぞれ独立して、Ｒｇがハロゲンである１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で置換されたピリミジニルである。
式ＩＶの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
（式中、Ｒ２３〜Ｒ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；Ｃ、Ｄ、ｎ１、Ｘ１およびｐ１は式ＩＩの関連で記載した通りである）
も本明細書において開示されている。ある種の実施形態では、Ｒ２３〜Ｒ３０の少なくとも１つはハロゲン、好ましくはフッ素である。特に、Ｒ２５およびＲ３０はフッ素である。例えば、Ｒ２５およびＲ３０はフッ素であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は水素である。ある種の実施形態では、Ｒ２５はフッ素である。ある種の実施形態では、Ｒ２６およびＲ２９はフッ素である。例えば、Ｒ２６およびＲ２９はフッ素であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３０は水素である。ある種の実施形態では、ｎ１およびｐ１はそれぞれ１である。ある種の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある種の実施形態では、ＣおよびＤは、それぞれ独立して、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基でそれぞれ必要に応じて置換されているピリミジニルである。
式ＩＶａの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
（式中、Ｒ２０〜Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；ｎ１、Ｘ１およびｐ１は式ＩＩの関連で記載した通りである）
も本明細書において開示されている。ある種の実施形態では、Ｒ２０〜Ｒ３３の少なくとも１つはハロゲン、好ましくはフッ素である。ある種の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれフッ素である。
式ＩＩによって包含される化合物の例を表２および図２〜３に示す：
なお他の実施形態は、式ＩＩＩ
（式中、
Ｘ２は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
Ａ２およびＢ２は、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎ２およびｐ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに方向付けられる。
種々の実施形態では、Ａ２およびＢ２は、それぞれ独立して、上記のものなどの１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり得る。例えば、Ａ２およびＢ２は、任意の配置のヘテロ原子を有するピリジンまたはピリミジンであり得る。
Ｒ１ａおよびＲ２ａのそれぞれは、それぞれＡ２およびＢ２上の任意の位置で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、分子のジアミン連結部分に対して、Ａ２およびＢ２上のオルト（ｏ）、メタ（ｍ）またはパラ（ｐ）位に位置することができる。ある種の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａのそれぞれは、パラ位であり得る。
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキルまたは５員ヘテロシクロアルキル。ある種の実施形態では、これらのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、飽和されている、すなわち置換されていなくてよく、他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。Ｒ１ａまたはＲ２ａがヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ原子は、環状環上のどこに位置していてもよく、一部の実施形態では、ヘテロ原子は、基本構造上のフェニルと結合を形成していてもよい。例えば、ピロリジンの窒素は、基本構造のフェニル環の炭素と結合していてもよく、また、ピロリジン環の２位および５位の炭素と結合していてもよい。基本構造のフェニルとの結合を形成するそうしたヘテロ原子は、本明細書では「リンカーヘテロ原子」と称される。Ｒ１およびＲ２基を含むリンカーヘテロ原子の例には、これらに限定されないが、
が含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａのそれぞれは、ピロリジンまたはピペリジンであってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１ａとＲ２ａの両方は、ピロリジンまたはピペリジンであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、第三級アミンであってよい。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、一般構造−ＮＲ３ａＲ４ａ（式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニルＣ３〜１０アリール、Ｃ３〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０ヘテロアリール、Ｃ３〜１０ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであってよく、そのそれぞれは、置換されていなくてもよいし、あるいは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい）のものであってよい。ある種の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルキルまたはＣ４アルキルであってよく、一部の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、非置換Ｃ６〜８アリールまたはＣ６〜８ヘテロアリールであってよい。
ある種の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、置換されていなくてもよいし、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい、分岐もしくは非分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニルを有する第二級アミンであってよい。特定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、例えば３−アミノノナン、４−アミノノナン、５−アミノノナン、３−アミノオクタン、４−アミノオクタン、２−アミノヘプタン、３−アミノヘプタン、４−アミノヘプタン、２−アミノヘキサン、３−アミノヘキサン、２−アミノペンタン、３−アミノペンタンなどおよびその置換されたバージョンであってよい。
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、置換されていなくてもよいし、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよい、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニルであってよい。ある種の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。例えば、特定の実施形態では、各Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ１ａとＲ２ａの両方は、２−ノナン、４−ノナン、５−ノナン、３−オクタン、４−オクタン、２−ヘプタン、３−ヘプタン、４−ヘプタン、２−ヘキサン、３−ヘキサン、２−ペンタン、３−アミノペンタンなどおよびその置換されたバージョンであってよい。
種々の実施形態は、上記した異なるＲ１ａおよびＲ２ａの任意の組合せを含む。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１ａはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであってよく、かつＲ２ａは第三級アミン、第二級アミンまたは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１ａは第三級アミンまたは第二級アミンであってよく、かつＲ２ａは分岐Ｃ１〜１０アルキルであってよい。本発明の実施形態は、上記したＲ１ａおよびＲ２ａのすべての組合せを包含する。
ある種の実施形態では、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり、特定の実施形態では、ｓおよびｔは１または２であってよい）であってよい。したがって、一部の実施形態では、Ｘ２は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であってよい。
Ｘ２がＣ１〜１０アルキルである場合、Ｃ１〜１０アルキルは分岐または非分岐であってよく、ある種の実施形態では、Ｃ１〜１０アルキルは分岐であってよい。分岐の大きさおよび特徴は実施形態の間で変化してよいが、ある種の実施形態では、各分岐点は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを含むことができる。そうした分岐は、ジアミンリンカーのアミン同士を結合しているアルキル鎖上の１つまたは複数の位置で生じてよい。例えば、アミン同士を連結しているＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖は、隣接または非隣接炭素上に２つの別個のメチル、エチルまたはプロピル分岐を含むことができ、他の実施形態では、２つのメチル、エチルまたはプロピル分岐は、アミン同士を連結するＣ３−アルキル、Ｃ４−アルキルまたはＣ５−アルキル鎖の上の単一の炭素から延びていてもよい。上記定義によって包含されるＸ２の例には、これらに限定されないが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−などが含まれる。したがって、種々の実施形態では、ＸはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜６アルキルであり得る。
種々の実施形態では、ｎ２とｐ２は同一であっても異なっていてもよい。例えば、一部の実施形態では、ｎ２およびｐ２は独立して、１〜８、１〜６または２〜１０の整数であってよい。特定の実施形態では、ｎ２およびｐ２は同一であってよく、１〜３であってよく、ある種の実施形態では、ｎ２およびｐ２は１であってよい。
一部の実施形態では、上記化合物は、遊離塩基または塩の形態であってよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、例えば、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機酸および有機酸の塩を指す。本開示化合物の「薬学的に許容される塩」には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成されるもの、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなども含まれる。
これらの塩は、標準的手順、例えば遊離酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって、調製することができる。本明細書において列挙されているいかなる化学化合物も、その薬学的に許容される塩として、代替的に投与することができる。「薬学的に許容される塩」は、遊離酸、塩基、および両性イオンの形態も含まれる。適切な薬学的に許容される塩の説明は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ（２００２年）において見いだすことができる。本明細書において開示されている化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適した薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどを含む。そのような塩は、当業者に公知である。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例に関しては、ＢｅｒｇｅらＪ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６巻：１号（１９７７年）を参照されたい。
薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸により処理することによって、都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変換することができる。
酸性プロトンを含有している化合物も、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、その非毒性金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、および例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。本化合物において使用するためのアミン塩基（およびそれらの対応するアンモニウムイオン）の具体的な例には、これらに限定されないが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６巻：１号（１９７７年）を参照されたい。
他の実施形態では、上記化合物はエステルの形態であってよい。「薬学的に許容されるエステル」には、モノ−、ジ−、またはトリ−リン酸エステルなどの無機エステルが含まれる。そのようなエステルでは、別段の指定がない限り、存在しているいずれのアルキル部分は、１〜１８個の炭素原子、具体的には１〜６個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を含有するのが有利である。そのようなエステル中に存在しているいずれのシクロアルキル部分も、３〜６個の炭素原子を含有するのが有利である。そのようなエステル中に存在しているいずれのアリール部分も、上のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）の定義において示されている通り、必要に応じて置換されているフェニル基を含むのが有利である。したがって、薬学的に許容されるエステルには、アセチル、ｔ−ブチル、またはパルモイル（ｐａｌｍｏｙｌ）、ステアロイルなどの長い直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪酸またはオメガ−６一不飽和脂肪酸などの、Ｃ１〜Ｃ２２脂肪酸エステルが含まれる。代替的なアリールエステルまたはヘテロアリールエステルには、ベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが含まれ、これらのいずれも上のカルボシクリルにおいて定義されている通り、置換されていてもよい。さらなる薬学的に許容されるエステルには、ロイシル、イソロイシル、およびとりわけバリルなどの脂肪族Ｌ−アミノ酸エステルが含まれる。したがって、代表的なエステルとして、エステルグループのうちのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで必要に応じて置換されているフェニル）またはアミノ）；スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；またはアミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）から選択されるカルボン酸エステルが挙げられる。
さらに他の実施形態は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、被験体への該プロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用を通じて、化学修飾されて活性化合物になる、活性または不活性化合物のことである。本文書全体にわたり使用されている用語「プロドラッグ」とは、誘導体のインビボでの生体変換で生じる生成物が本明細書に記載されている化合物において定義されている活性薬物となるような、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高いバイオアベイラビリティを有しており、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝されるものである。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかにより開裂して親化合物になるように、該化合物中に存在している官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの作製および使用に関わる、適合性および技法は、当業者によって周知である。エステルが関与するプロドラッグの全般的な考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５巻（１９８８年）を参照されたい。
プロドラッグ形態の化合物は、酵素的または化学的過程によって活性なまたはより活性な形態の薬物に変換される、不活性形態、または活性が低下した形態で投与することができる。例えば、一部の実施形態では、上記したものなどのプロドラッグ形態の化合物は、加溶媒分解、加水分解または生理学的代謝によって取り除かれて薬学的に活性な形態の化合物を放出し得る１つまたは複数の代謝的に切断可能な基を含むことができる。他の実施形態では、プロドラッグとして、本発明の化合物の酸誘導体が挙げられ得る。酸誘導体は当業界で周知であり、これらに限定されないが、親分子上の酸と適切なアルコールの反応によって調製されるエステルまたは二重エステル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｓｔｅｒ）、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどが挙げられる。理論に束縛されることを望むわけではないが、本発明の化合物は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有し得る。しかし、酸誘導体形態は、哺乳動物生命体において、向上した溶解性、組織適合性または遅延放出を示すことができる（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５年を参照されたい）。他の実施形態では、プロドラッグとしてアミドが挙げることができ、それは酸を含む親化合物とアミンとの反応によって調製することができ、さらに他の実施形態では、本発明の化合物から張り出した酸性基から誘導される簡単な脂肪族または芳香族エステルを、プロドラッグとして調製することができる。
プロドラッグは、活性医薬品に比べて、溶解度およびバイオアベイラビリティなどの特性が向上していることが多いので、本明細書において開示されている化合物は、プロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本開示化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、およびそのようなプロドラッグを含有する組成物も考えられる。本開示化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾物が慣例的な操作かインビボのどちらかで開裂して親化合物を生じるよう、該化合物中に存在している１つまたは複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、インビボで開裂して、それぞれ対応するアミノ基および／またはホスホネート基を生じる任意の基により官能化されている、ホスホネート基および／またはアミノ基を有する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、非限定的に、アシル化アミノ基、および／またはリン酸エステル基もしくはリン酸アミド基を有する化合物が含まれる。特定の例では、プロドラッグは、リン酸イソプロピルエステルなどのリン酸低級アルキルエステルである。
さらに他の実施形態は、上記の溶媒和物または水和物を含む。いくつかの場合、化合物の水和は、化合物を調製する方法の結果として、あるいは、化合物の水和物または溶媒和物を作り出すために使用される特定のステップの結果として、化合物または化合物を含む組成物の製造の間に起こり得る。他の場合、水和は、化合物の吸湿性に起因して経時的に起こり得る。そうした水和化合物は、意図的に調製されたものであっても自然に生成されたものであっても、本発明に包含される。
さらなる実施形態は、上記化合物、または上記化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、あるいは上記化合物のいずれかの溶媒和物、水和物またはプロドラッグの１つまたは複数を含む医薬組成物を対象とする。一部の実施形態では、そうした化合物は、ニート（ｎｅａｔ）で投与することができ、したがって、医薬組成物は、上記化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１つまたは複数だけを含むことができる。他の実施形態では、化合物、その塩、エステル、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と合わせることができる。担体の例は当業者に周知であり、それらは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５年）（その開示の全体が、すべての目的のために参考として本明細書に援用される）に記載されているものなどの許容される薬学的手順にしたがって調製することができる。「薬学的に許容される」という用語は、毒物学的視点から薬学的用途での使用に許容され、活性成分と悪影響を及ぼすように相互作用しない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。補助的な活性成分を医薬組成物中に組み込むこともできる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および経口または非経口投与のための固体担体を含むことができる。ある種の実施形態では、そうした医薬組成物は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊化剤または種々のカプセル化材料などの１つもしくは複数の追加の成分をさらに含むことができる。経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル剤型（ｂｕｃｃａｌ ｆｏｒｍ）、トローチ剤、ロゼンジ剤、経口液剤、懸濁剤または液剤を含む慣用的に使用される任意の経口剤型であってよい。散剤では、担体は、細かく分割された化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとの混合物である細かく分割された固体であってよい。錠剤では、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、適切な圧縮特性を有し望ましい形状および大きさに圧縮された担体と混合することができる。種々の実施形態では、散剤および錠剤は、最大で９９ｗｔ％の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができ、一部の実施形態では、散剤または錠剤は、約１０ｗｔ％〜約１００ｗｔ％、約１５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、約２５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグあるいはこれらの例の範囲に包含される任意の個々の濃度または範囲を含み得る。
有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮、湿式造粒方法または乾式造粒方法で作製することができ、それらは、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁または安定化剤を使用することができる。表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書における経口製剤は、化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延または持続放出製剤を利用することができる。経口製剤は、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁の中の本明細書において開示されている化合物を投与することからなってもよい。
カプセル剤は、１つまたは複数の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの１つまたは複数の不活性充填剤、賦形剤またはそれらの組合せの混合物を含むことができる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製において、および吸入送達のために使用することができる。上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグのいずれかを、水、有機溶媒もしくはその両方の混合物または薬学的に許容される油もしくは油脂などの薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤および浸透圧調節剤などの他の適切な薬剤用添加物を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の例には、これらに限定されないが、水（特に、本明細書で記載されるような添加物、例えばセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体ならびに油（例えば、分画ヤシ油（ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）およびラッカセイ油）が含まれる。滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下注射で使用することができる。非経口投与のためには、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってよい。経口投与のための組成物は、液体形態であっても固体形態であってもよい。加圧型組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であってよい。
一部の実施形態では、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを脂質製剤とともにカプセル化するか、またはナノカプセル剤として製剤化することができる。液体製剤およびナノカプセル剤は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
注射に適した薬剤形態として、滅菌水性液剤または分散剤、および滅菌した注射可能な液剤または分散剤の即時調製のための滅菌散剤が挙げられ得る。一部の実施形態では、形態は滅菌されていてもよく、その粘度によって、それが注射器を通して流れることが可能となる。形態は、製造および貯蔵の条件下で安定であり、かつ、細菌や菌類などの微生物の汚染作用に対して保護され得ることが好ましい。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってよい。これらの調製物は、一般に、微生物の成長を阻止するための保存剤を含む。
種々の実施形態の医薬組成物は、各単位が、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１用量、あるいは、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの用量の一部、すなわち分割用量を有するような単位剤形で調製することができる。例えば、医薬組成物のそれぞれの錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤は、単一用量を提供する特定の量の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含んでもよく、あるいは、医薬組成物の２つまたはそれ超の単位を合わせて、単一用量の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供してもよい。単位剤形は、例えば、粉末パケット、バイアル、アンプル、事前充填シリンジまたは液を含むサシェイでパッケージ化することができる。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってよい。種々の実施形態では、各単位用量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができる。特定の実施形態では、各単位用量は、約０．７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇまたは約２０〜約１００ｍｇの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグあるいはこれらの例の範囲に包含される任意の個々の量または範囲を含むことができる。各単位用量中の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量は、投与における可変性を可能にするように選択することができ、例えば、患者に、有効量を達成するために１日当たり１または２または３または４またはそれ超の単位用量の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを摂取するように指示してもよく、各単位用量における量は摂取を容易にすることを可能としてもよく、例えば、多量の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有する単一錠剤は、２つまたはそれ超のより小さい単位用量より飲み込むのがより困難である可能性がある。
特定の実施形態では、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、単一の医薬組成物中で１つまたは複数の追加の治療薬と合わせることができる。当技術分野で公知の任意の治療薬を、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと合わせることができ、そうした追加の治療薬は、独立して、あるいは上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと合わせた場合に、症状を緩和するかあるいはそれ以外の方法で治癒の助けとなるように選択することができる。特定の実施形態では、そうした薬剤として、これらに限定されないが、別の抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖（ａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）化合物などおよびそれらの組合せが挙げられ得る。
追加の実施形態は、患者を、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１つまたは複数で処置するための方法を対象とする。一般に、そうした方法は、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、処置を必要とする患者に投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、そうした方法は、追加の治療薬を上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと共投与するステップをさらに含むことができる。そのような追加の薬剤として、他の抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物などおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと追加の薬剤は、投与を、例えば単一の経口用量または注射で同時に実施できるように合わせることができる。他の実施形態では、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグおよび追加の薬剤は、別個の単位用量で、処置の過程を通して同時か、または異なる時間に投与することができる。
一部の実施形態では、炎症の軽減をもたらすために、患者に、有効量の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することができる。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物は、炎症性障害、特に、サイトカイン放出、特にサイトカインストームによって媒介される炎症性障害を処置するために使用することができる。例えば、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物は、宿主細胞損傷または免疫エフェクター細胞（Ｔ細胞、マクロファージ等）上の受容体を活性化する関連刺激物に応答する毒性病原体による感染後の多量の循環炎症促進性サイトカインの分泌をもたらす高度に活性化された免疫系によって特徴付けられる、多くのヒトの疾患の根底にある炎症性障害を処置するために使用することができる。これらの感染性障害の主要な特徴は、マクロファージ、リンパ球およびＰＭＮを含む炎症促進性細胞からの、サイトカイン放出におけるバースト、すなわちサイトカインストームである。多くの条件下で、サイトカインストームは過剰になり（高サイトカイン血症）、これは、重大な組織損傷に至る、持続的で超生理学的レベルのＴＮＦα、ＩＬ−βおよびＩＬ−６を産生する免疫エフェクター細胞の持続的な活性化を伴う致命的な免疫反応をもたらす。本明細書において開示されている化合物は、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−βおよび／またはＩＬ−６）の放出を阻害することができる。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、多くの有害なサイトカインに対して汎反応性（ｐａｎｒｅａｃｔｉｖｅ）である。本明細書において開示されている化合物は、対象において炎症を阻害し、組織損傷（例えば、肺損傷、特に細菌感染による肺損傷）を防止する。例えば、本明細書において開示されている化合物は、高サイトカイン血症を阻止することができ、かつ／または、超生理学的レベルのＴＮＦα、ＩＬ−βおよび／またはＩＬ−６あるいは関連有害分子を防止、または減少させることができる。
本明細書において開示されている化合物または医薬組成物で処置し得る炎症性障害には、炎症性成分を有する任意の障害が含まれる。例示的な炎症性障害として、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺臓炎（過敏性肺臓炎および放射線肺臓炎を含む）、肺炎、嚢胞性線維症、乾癬、関節炎／関節リウマチ、鼻炎、咽頭炎、膀胱炎、前立腺炎、皮膚炎、花粉症を含むアレルギー、腎炎、結膜炎、脳炎、髄膜炎、眼球炎（ｏｐｔｈａｌｍｉｔｉｓ）、ブドウ膜炎、胸膜炎、心膜炎、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、ヒト免疫不全ウイルス関連炎症、糖尿病、変形性関節症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）／大腸炎、敗血症、血管炎、滑液包炎、結合組織疾患、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性多発筋痛症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、血管炎、クリオグロブリン血症および多発性硬化症、ウイルスもしくはインフルエンザ誘発性の炎症または浮腫などの急性および慢性炎症性障害が挙げられる。本明細書において開示されている化合物または組成物は、敗血症、肺炎、インフルエンザ誘発性炎症、浮腫、ニューロパチー、大腸炎、関節炎、クローン病、糖尿病、皮膚、眼および耳の炎症（例えば、乾癬、ブドウ膜炎／眼球炎、外耳炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置するのに特に有効であり得る。本明細書において開示されている化合物は、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａまたはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉによる病原性感染によって誘発される炎症および組織損傷を処置するのに有用であり得る。本明細書において開示されている化合物は、敗血症または肺炎を処置するのに特に効果的であり得る。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物は、例えばマラリア、中毒性肺曝露、がん、アルツハイマー病または熱傷関連損傷などの他のＦＢＸＯ３媒介性の障害または損傷を処置するのに使用し得る。例示的ながんには、白血病、リンパ腫、気管支がん腫、胸部、結腸、卵巣、甲状腺、膵臓、胃および前立腺の腺がん腫、扁平上皮がん、小細胞がん、黒色腫、肉腫および転移がんが含まれる。ＦＢＸＯ３阻害剤はＦＢＸＬ２を上方制御するので、ＦＢＸＬ２の他の基質、例えばサイクリンＤ２／３、オーロラＢタンパク質は、ＦＢＸＯ３阻害剤処置によって分解される。サイクリンＤ２／３およびオーロラＢは十分に記載されているがんタンパク質であるので、ＦＢＸＯ３阻害剤は、サイクリンおよびオーロラＢタンパク質を阻害することによってがん増殖を阻害することができる。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、呼吸器の損傷または疾患のための処置を必要とする患者に投与することができる。呼吸器の損傷または疾患は、例えば、急性または慢性の気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症（肺炎、胸膜炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザを含む）、急性および慢性拒絶反応を含む肺移植後拒絶反応および閉塞性細気管支炎、急性肺損傷もしくは急性呼吸促迫症候群、肺線維症、喘息、嚢胞性線維症または気管支拡張症であり得る。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、ミオパチー、ステロイド性ミオパチー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋力低下、重症疾患ミオパチー、筋萎縮症、筋消耗、横紋筋融解症、皮膚筋炎、筋炎、ミトコンドリアミオパチー、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植拒否反応、乾癬、重症筋無力症、アジソン病、セリアック病、グレーブス病、橋本甲状腺炎または悪性貧血のための処置を必要とする患者に投与することができる。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物および組成物を、対象における筋肉増強のために、対象に投与する（すなわち、筋肉増強サプリメントとして使用する）ことができる。
有効用量は、具体的な化合物、投与の方式および処置を受ける状態の重症度に応じて変化し得る。特定の個体の処置において投与される投薬量は、一般に、推奨投薬量を、患者の大きさ、健康状態、年齢および応答パターンならびに患者に付随する他の状態の存在をもとにし得る担当医師によって主観的に決定されなければならない。より高い濃度またはより低い濃度は、送達形式、例えば、経表皮送達、直腸送達、経口送達、肺送達、骨内送達、または鼻腔内送達対静脈内送達または皮下送達または筋肉内送達に基づいて選択することができる。投与量は、投与製剤、例えば、粉末に対して肺内スプレー製剤、注射用粒子製剤または経皮送達製剤に対して徐放経口製剤などの放出速度に基づいて調整することもできる。治療適用において、上記の任意の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状を少なくとも部分的に改善するのに十分な量で投与することができる。
種々の実施形態では、有効用量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができる。特定の実施形態では、有効用量は、約０．７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０〜約１５０ｍｇまたは約２０〜約１００ｍｇ化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグあるいはこれらの例の範囲に包含される任意の個々の量または範囲を含むことができる。他の実施形態では、有効量は、患者の体重にもとづいて決定することができる。例えば、投与は、体重１ｋｇ当たり、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの上記化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができ、一部の実施形態では、約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇまたは約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを患者に投与することができる。さらに他の実施形態では、有効量は、投与後での、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの血漿濃度をもとにすることができる。例えば、一部の実施形態では、約１μｇ／ｍＬ〜約２５０μｇ／ｍＬのピーク血漿濃度をもたらすのに十分な化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することができ、他の実施形態では、約２μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ〜約１５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬまたはこれらの例の範囲に包含される任意の個々の値または範囲のピーク血漿濃度をもたらすのに十分な量の医薬組成物を投与することができる。
ある種の実施形態では、上記の方法は、投与のステップを繰り返すことを含むことができる。例えば、患者は、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１つまたは複数を含む医薬組成物を、１日に１回、処方された期間、または１日に２回もしくはそれ超、処方された期間受けてもよいし、あるいはそれを摂取またはその他の方法で自己投与するように指示されてもよい。反復投与は任意の期間実施することができる。例えば、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１日１回または複数回投与の繰り返しを、３日〜約１年、１週間〜約６カ月、２週間〜約３カ月またはこれらの例の範囲に包含される任意の期間実施することができる。
投与は、任意の様式で実施することができ、例えば上記の医薬組成物のいずれかを使用して、経口、植込み錠によって、ボーラス注射または注入による非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、経直腸、経膣および経皮などで実施することができる。上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを非経口で投与する実施形態では、液剤、分散剤または懸濁剤は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水の中で調製することができる。一部の実施形態では、そうした分散剤または懸濁剤は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。
いくつかの場合、化合物を、これらに限定されないが、定用量吸入器、呼吸操作型吸入器（ｂｒｅａｔｈ−ｏｐｅｒａｔｅｄ ｉｎｈａｌｅｒ）、多用量乾燥粉末吸入器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｄｒｙ−ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ）、ポンプ、スクイーズ作動型噴霧スプレーディスペンサー（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ｓｐｒａｙ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）、エアロゾルディスペンサーおよびエアロゾルネブライザーなどのデバイスを使用して、患者の気道へ直接投与することが望ましいことがある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のため、本教示の化合物を製剤化して、液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物にすることができる。液体組成物は、例として、１つもしくは複数の薬学的に許容される溶媒中に溶解、部分的に溶解または懸濁された１つもしくは複数の上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含むことができ、例えば、ポンプまたはスクイーズ作動型噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張性生理食塩水かまたは静菌水であってよい。固体組成物は、例として、気管支内での使用に許容されるラクトースまたは他の不活性粉末と混合された、１つもしくは複数の上記化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む粉末調製物であってよく、例えばエアロゾルディスペンサー、あるいは、固体組成物を包み込むカプセルを破壊するかまたはそれに穴を開け、吸入のための固体組成物を送達するデバイス、すなわちブリスターパックによって投与することができる。一部の実施形態では、本発明によって包含される吸入組成物は、１つまたは複数の追加の吸入治療化合物を含むことができる。例えば、ある種の実施形態では、吸入組成物は、本明細書において開示されているような化合物および１つまたは複数の追加の治療化合物、例えば気管支拡張剤、例えばβ２アゴニスト（ＳＡＢＡ／ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロール、テルブタリン、サルブタモール、レボサルブタモール、ピルブテロール、バンブテロール、フェノテロール、メタプロテレノール（ｍｅｔａｌｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）およびフォルモテロール、他の気管支拡張剤、例えばエピネフリン、ラセミ型エピネフリン、エフェドリン、クレンブテロール、インダカテロール、ビランテロールおよびテオフィリン；コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾンおよびトリアムシノロン、抗コリン剤、例えばイプラトロピウムおよびチオトロピウム、抗炎症剤、例えばクロモリンおよびネドクロミルなどならびにその種々の組合せを含むことができる。エアロゾル組成物は、例として、１つもしくは複数の上記化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、噴射剤、界面活性剤および共溶媒を含むことができ、例えば定量デバイスで投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的および環境的に許容される他の噴射剤であってよい。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または組成物は、気管支拡張剤、例えばβ２アゴニスト（ＳＡＢＡ／ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロール、テルブタリン、サルブタモール、レボサルブタモール、ピルブテロール、バンブテロール、フェノテロール、メタプロテレノール（ｍｅｔａｌｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）およびフォルモテロール、他の気管支拡張剤、例えばエピネフリン、ラセミ型エピネフリン、エフェドリン、クレンブテロール、インダカテロール、ビランテロールおよびテオフィリン；コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾンおよびトリアムシノロン、抗コリン剤、例えばイプラトロピウムおよびチオトロピウム、抗炎症剤、例えばクロモリンおよびネドクロミルなどならびにその種々の組合せの共投与を伴うか伴わないで、気管内送達により投与することができる。
本明細書で記載される化合物は、経皮で投与する、すなわち、上皮および粘膜組織を含む体の表面および体の通路（ｂｏｄｉｌｙ ｐａｓｓａｇｅ）の内壁（ｉｎｎｅｒ ｌｉｎｉｎｇ）を横切って投与することができる。経皮での投与は、化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグのいずれかを、例えばローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（経直腸および経膣）で、体の表面に適用することによって実施することができる。一部の実施形態では、経皮投与は、化合物、および化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、化合物と合わせて、その化合物が血流中に吸収され全身送達を可能とする担体を含む経皮パッチの使用によって遂行することができる。担体は、クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および閉鎖型デバイスなどの任意の数の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型かまたは油中水型の粘性液体または半固体乳剤であってよい。化合物を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末から構成されるペースト剤も適している。担体を含むか含まないで化合物を含むリザーバーを覆う半透膜、または化合物を含むマトリックスなどの、様々な閉鎖型デバイスを、血流中に化合物を放出させるために使用することができる。他の閉鎖型デバイスは文献で公知である。
本明細書で記載される化合物は、慣用的な坐剤の形態で経直腸または経膣で投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスの添加を伴うか伴わないココアバター、およびグリセリンを含む従来の材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤ベースを使用することもできる。
追加の実施形態は、上記の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを作製する方法を対象とする。上記化合物のための合成方法は、実施形態内で変動する可能性があり、任意の数のステップを含み、様々な触媒、溶媒、精製手順などを利用することができるが、これらは本発明の範囲内に含まれる。例えば、以下のスキームＩで例示するように、一部の実施形態では、本発明の化合物は、無水エタノールなどの溶媒中で、ベンゼンを含むアルデヒドをアルキレンジアミンと合わせ、溶媒が蒸発してシッフ塩基の生成がもたらされるまで、この溶液を還流下で加熱することによって作製することができる。次いで、シッフ塩基を単離し洗浄し、続いて、無水メタノールなどの第２の溶媒に溶解して第２の溶液を形成させることができ、それに水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加することができ、これはシッフ塩基を還元して第二級アミンにする。第二級アミン含有化合物を、単離し洗浄するか、または精製して本発明の化合物を生成させることができる。
スキームＩにおいて、各Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであってよく、そのそれぞれは式ＩおよびＩａのＲ１およびＲ２についての言及で上記したような１つまたは複数のＲｇ基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、上記の６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、第三級アミンまたは第二級アミンのいずれかであってよく、ある種の実施形態では、Ｒ１ａとＲ２ａは同一であってよい。式ＩおよびＩａと同様に、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であってよい。さらに、スキームＩでは、ベンズアルデヒドはベンゼンを含むアルデヒドとして表されているが、ベンゼンを含む任意のアルデヒドを使用することができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ２ａ置換基で置換された２−フェニルアセトアルデヒド、３−フェニルプロパナール、４−フェニルブタナールなどの化合物を種々の実施形態において使用することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物を作製する方法は、上記のようにして調製された化合物の塩形態を調製するステップをさらに含むこともできる。そうした実施形態では、方法は、単離された形態の第二級アミンを溶液に溶解するステップと、イオン化化合物をその溶液に添加するステップを含むことができる。種々のイオン化化合物が当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられる。例えば、ある種の実施形態では、第二級アミン含有化合物を水に溶解し、塩形態の化合物が溶液から結晶化するまで、濃塩酸または酢酸ナトリウムを溶液に添加することができる。そうした方法は、結晶化合物を単離し、結晶を洗浄し、結晶を再溶解またはコンパウンディングするステップをさらに含むことができる。
医薬組成物を作製するための方法は、上記のようにして作製された化合物を、水、生理食塩水、リンガー溶液または適切な油などの滅菌溶液に溶解するステップを含むことができる。他の実施形態では、医薬組成物を作製するための方法は、上記のようにして作製された固体、粉末もしくは結晶形態の化合物を粉末状の担体および添加剤と合わせるまたはコンパウンディングするステップと、混合物を押圧して錠剤にするステップを含むことができる。さらに他の実施形態では、医薬組成物を作製するための方法は、上記のようにして作製された化合物を含むマイクロ粒子またはナノ粒子を形成させ、これらのマイクロ粒子またはナノ粒子をカプセル剤または錠剤にカプセル化するステップを含むことができる。さらなる実施形態では、そうした方法は、１つまたは複数の追加の成分、例えば香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊化剤、または上記で論じたような種々のカプセル化材料を種々の医薬組成物中に組み込むステップをさらに含むことができ、ある種の実施形態では、混合物を押圧して錠剤にするか、またはマイクロ粒子またはナノ粒子を形成もしくはカプセル化する前に、そうした追加の薬剤を添加することができる。
ある種の実施形態を、以下の番号を付したパラグラフに開示する：
１．一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
２．Ｒ１とＲ２が同一である、パラグラフ１に記載の化合物。
３．Ｒ１およびＲ２がパラ配置にある、パラグラフ１に記載の化合物。
４．Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
５．Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つのＲｇ基で置換されている、パラグラフ１に記載の化合物。
６．Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立してリンカーヘテロ原子を含む、パラグラフ１に記載の化合物。
７．Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して：
からなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
８．各Ｒ１およびＲ２が独立して、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
９．各Ｒ１およびＲ２が独立して、第三級アミンである、パラグラフ１に記載の化合物。
１０．各Ｒ１およびＲ２が独立して、式−ＮＲ３Ｒ４（各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルおよびＣ１〜１０アルキニルからなる群から選択される）である、パラグラフ１に記載の化合物。
１１．Ｒ３およびＲ４が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、パラグラフ１０に記載の化合物。
１２．各Ｒ１およびＲ２が独立して、第二級アミンである、パラグラフ１に記載の化合物。
１３．第二級アミンが、分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルまたはＣ１〜１０アルキニルを含む、パラグラフ１２に記載の化合物。
１４．分岐Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニルおよびＣ１〜１０アルキニルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、パラグラフ１３に記載の化合物。
１５．Ｘが、ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数である）からなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
１６．Ｘが、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
１７．Ｘが分岐Ｃ１〜１０アルキルである、パラグラフ１に記載の化合物。
１８．Ｘが、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−からなる群から選択される、パラグラフ１に記載の化合物。
１９．化合物が、式Ｉａ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される）の化合物である、パラグラフ１に記載の化合物。
２０．一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
２１．担体が、担体の水、エタノール、ポリオール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、植物油、堅果油およびその混合物からなる群から選択される、パラグラフ２０に記載の医薬組成物。
２２．少なくとも１つの香味剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、崩壊化剤、カプセル化材料またはそれらの組合せをさらに含む、パラグラフ２０に記載の医薬組成物。
２３．少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物およびそれらの組合せをさらに含む、パラグラフ２０に記載の医薬組成物。
２４．式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが、医薬組成物の総重量の約１５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％を構成する、パラグラフ２０に記載の医薬組成物。
２５．単位用量形態である、パラグラフ２０に記載の医薬組成物。
２６．各単位用量が、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、パラグラフ２５に記載の医薬組成物。
２７．一般式Ｉ：
（式中、Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物を処置を必要とする患者に投与するステップを含む、疾患または状態を処置するための方法。
２８．式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有効量で投与する、パラグラフ２７に記載の方法。
２９．有効量が、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉまたはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、パラグラフ２８に記載の方法。
３０．有効量が、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、パラグラフ２８に記載の方法。
３１．投与するステップが、経口投与、植込みによる投与、非経口注射、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、ボーラス投与、注入、経直腸投与、経膣投与、経皮投与、吸入およびそれらの組合せを含む、パラグラフ２７に記載の方法。
３２．少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物およびそれらの組合せを投与することをさらに含む、パラグラフ２７に記載の方法。
３３．疾患または状態が炎症性障害である、パラグラフ２７に記載の方法。
３４．疾患または状態が呼吸器の損傷または疾患である、パラグラフ２７に記載の方法。
３５．式ＩＩ
（式中、
Ｘ１は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎ１およびｐ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
３６．式ＩＩＩ
（式中、
Ｘ２は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
Ａ２およびＢ２は、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
ｎ２およびｐ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグもまた開示される。
本発明を、ある種のその好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含まれる説明および好ましいバージョンに限定されるべきではない。本発明の様々な態様を、以下の非限定的な実施例を参照して例示する。
（実施例１）
化合物合成
化合物２０４：（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパンジＨＣｌ（０．００５ｍｏｌ、０．７４ｇ）を、０．０１ｍｏｌのトリエチルアミンを含む無水エタノール（３０ｍｌ）に加えた。４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ、１．８５ｇ）を後で溶液に加えた。得られた溶液を還流させ、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、得られたシッフ塩基を３０ｍｌの無水メタノールに加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の１０％溶液を無水メタノールに溶解し、シッフ塩基に加えた。水素化ホウ素ナトリウムの滴下添加が完了したら、反応溶液をさらに１５分間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、２０ｍｌの冷水を加えて第二級アミンを遊離させた。化合物２０４の沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
化合物２０５：（Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパンジＨＣｌ（０．００５ｍｏｌ、０．７４ｇ）を、０．０１ｍｏｌのトリエチルアミンを含む無水エタノール（３０ｍｌ）に加えた。４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ、１．８５ｇ）を後で溶液に加えた。得られた溶液を還流させ、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、得られたシッフ塩基を３０ｍｌの無水メタノールに加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の１０％溶液を無水メタノールに溶解し、シッフ塩基に加えた。水素化ホウ素ナトリウムの滴下添加が完了したら、反応溶液をさらに１５分間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、２０ｍｌの冷水を加えて第二級アミンを遊離させた。化合物２０５の沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
化合物２０６：２−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．００５ｍｏｌ、０．４４ｇ）を、無水エタノール（３０ｍｌ）に加えた。４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ、１．８５ｇ）を後で溶液に加えた。得られた溶液を還流させ、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、得られたシッフ塩基を３０ｍｌの無水メタノールに加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の１０％溶液を無水メタノールに溶解し、シッフ塩基に加えた。水素化ホウ素ナトリウムの滴下添加が完了したら、反応溶液をさらに１５分間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、２０ｍｌの冷水を加えて第二級アミンを遊離させた。化合物２０６の沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
化合物２０７：２，３−ジアミノ−２，３−ジメチルブタン二塩酸塩（０．００５ｍｏｌ、０．９５ｇ）を、０．０１ｍｏｌのトリエチルアミンを含む無水エタノール（３０ｍｌ）に加えた。４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０１ｍｏｌ、１．８５ｇ）を後で溶液に加えた。得られた溶液を還流させ、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、得られたシッフ塩基を３０ｍｌの無水メタノールに加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の１０％溶液を無水メタノールに溶解し、シッフ塩基に加えた。水素化ホウ素ナトリウムの滴下添加が完了したら、反応溶液をさらに１５分間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、２０ｍｌの冷水を加えて第二級アミンを遊離させた。化合物２０７の沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
化合物２１０：１，４−ジアミノブタン（０．００５ｍｏｌ、０．４４ｇ）を、無水エタノール（３０ｍｌ）に加えた。２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．０１ｍｏｌ、１．７７ｇ）を後で溶液に加えた。得られた溶液を還流させ、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。次いで、得られたシッフ塩基を３０ｍｌの無水メタノールに加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）の１０％溶液を無水メタノールに溶解し、シッフ塩基に加えた。水素化ホウ素ナトリウムの滴下添加が完了したら、反応溶液をさらに１５分間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、２０ｍｌの冷水を加えて第二級アミンを遊離させた。化合物２０１の沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
（実施例２）
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（０．３×１０６／ｍｌで０．２ｍｌ）を、異なる濃度で試験した各化合物と同時に、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（５０ｎｇ／ｍｌ）で１６時間処理した。ＴＮＦαサイトカイン放出をＥＬＩＳＡでモニターした。これらの濃度を使用してＩＣ５０を計算した。
Ｕ９３７単球（０．３×１０６／ｍｌで０．２ｍｌ）を、異なる濃度の各化合物で１６時間処理した。次いで、細胞をトリパンブルーで染色して死細胞を特定し、ＬＣ５０を計算した。合わせた値を使用して治療指数（ＴＩ）＝ＬＣ５０／ＩＣ５０を得た。
結果を表３に示す：
（実施例３）
Ｎ１，Ｎ２−ビス（３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）エタン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１４２１）の合成
ステップ１．３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１）の合成
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（５７２．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（８３９．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１３０〜１４０℃（油浴）で１時間加熱した。これは、懸濁液からほぼ溶液まで変化を受け、懸濁液に戻った。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、真空濾過した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を淡褐色固体として得た。これを、フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）で精製して中間体１を白色固体（０．７ｇ、６９％収率）として得た。
ステップ２．（Ｎ１Ｅ，Ｎ２Ｅ）−Ｎ１，Ｎ２−ビス（３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジリデン）エタン−１，２−ジアミン（中間体２）の合成
中間体１（６７７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）とエタン−１，２−ジアミン（１００．７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１滴の氷酢酸を含む無水エタノール（１５ｍｌ）中、還流下で加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却した。固体を真空濾過により収集し、乾燥させて中間体２を白色固体（０．６４ｇ、８９％収率）として得た。
ステップ３．Ｎ１，Ｎ２−ビス（３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）エタン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１４２１）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体２（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体ＮａＢＨ４（１１３．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下で加熱した。約１０分後、これは澄明な溶液に変わった。固体ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）の追加の部分を加え、反応物を還流下で完了するまで加熱した。室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を淡黄色油状物として得て、これをフラッシュカラム（シリカゲル、トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ＝７９：２０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製してＢＣ−１４２１を澄明な油状物として得た。これを、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、緩やかに窒素を吹きつけることで蒸発させて固体を得た。高真空下で乾燥させた後、純粋なＢＣ−１４２１（２１９．５ｍｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２１７．１ ［Ｍ＋２Ｈ］２＋／２．
（Ｓ）−Ｎ２−（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６８）の合成
ステップ１．２−フルオロ−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体３）の合成
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（７８９ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物を、窒素を吹き込むことにより１５分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（２０９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、これを真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。水溶液中に形成された褐色固体を真空濾過により収集し、水で洗浄し乾燥させた。これを、フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１、ｖ／ｖ）で精製して中間体３をオフホワイト固体（１．０ｇ、７７％収率）として得た。
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体６）の合成
１滴の氷酢酸を含む無水エタノール（５ｍＬ）中の中間体３（０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（中間体４、０．３２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、文献：Ｐｉｔｔｅｌｋｏｗ， Ｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００２年、２１９５〜２２０２頁にしたがって調製した）の混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、固体水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。これを、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して粗製物を得、これをフラッシュカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３；０．１）で精製して中間体６を油状物（０．５ｇ）として得た。
ステップ３．（Ｓ）−Ｎ２−（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（中間体７）の合成
中間体６（０．５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。これを真空下で濃縮した。残留物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水性相を１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して中間体７を油状物（０．４ｇ）として得た。
ステップ４．（Ｓ）−Ｎ２−（２−フルオロ−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６８）の合成
２滴の氷酢酸を含む無水エタノール（１０ｍＬ）中の中間体７（０．４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で終夜加熱した。室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、固体水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。これを水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して粗製物を得、これをフラッシュカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製して淡黄色油状物（約３００ｍｇ）を得た。これを１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥してオフホワイト粉末を得たが、これは単一の極性不純物（ＨＰＬＣにより約１５％）を含んでいた。この材料を水（７０ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して油状物を得た。これを、フラッシュカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）でさらに精製して油状物を得た。これを静置して徐々に固化させて、１６７．４ｍｇのＢＣ−１５６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６３）、（Ｓ）−Ｎ１−（（５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６６）および（Ｓ）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６７）の合成
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミンジＴＦＡ塩（共通中間体１１）の合成。
ステップ１．アルデヒド中間体８の合成
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中で２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を、窒素を吹き込むことにより１５分間脱気し、続いてＰｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、これを真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。水溶液中に形成された褐色固体を真空濾過により収集し、水で洗浄し乾燥させた。これを、フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１、ｖ／ｖ）で精製して中間体８をオフホワイト固体（３．７６ｇ、９３％収率）として得た。
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体１０）の合成
５滴の氷酢酸を含む無水エタノール（５０ｍＬ）中の中間体８（２．４０ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（中間体４、２．０７ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、固体水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。これを、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して粗製物を褐色の油状物として得、これをフラッシュカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３；０．１）で精製して中間体１０を淡褐色油状物（２．１ｇ、４９％収率）として得た。
ステップ３．共通中間体１１の合成
中間体１０（２．１ｇ）を０℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。これを真空下で濃縮して乾燥させた。残留物を、粘性油状物が得られるまで空気を吹きつけることでさらに乾燥させた。この時点でＴＦＡ臭がもはや検出されなかった。残留物を水（２０ｍＬ）中で摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して黄褐色固体を得た。これを濾過し、水で洗浄し乾燥させて生成物の第１の収量（１．０８ｇ）を得た。濾液を凍結乾燥して生成物の第２の収量を白色固体（１．７ｇ）として得た。
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６３）の合成
無水エタノール（５ｍＬ）中の中間体１１（３４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１５１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５分間撹拌し、続いて４−（オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１３１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で１時間加熱した。これを真空下で濃縮して淡褐色固体を得、これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴中で５分間冷却し、続いて固体水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。メタノールを真空下で除去した。残留物を１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して粗生成物を褐色油状物として得た。これをフラッシュカラム（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製してＢＣ−１５６３を白色固体（９６．４ｍｇ、３３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−Ｎ１−（（５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６６）の合成
中間体１１を５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピコリンアルデヒドと反応させることによって、化合物ＢＣ−１５６６を、ＢＣ−１５６３で記載したのと同じ様式で３１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ１−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６７）の合成
中間体１１を４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒドと反応させることによって、化合物ＢＣ−１５６７を、ＢＣ−１５６３で記載したのと同じ様式で７０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６０−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）−Ｎ１−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６４）の合成
ステップ１．（Ｒ）−Ｎ１−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジアミン（中間体１３）の合成
無水エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジアミン塩酸塩１２（２７１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５分間撹拌し、続いて４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２８７．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で５時間加熱してやや着色した懸濁液を得た。これを真空下で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、氷水浴中で冷却し、分割（６２ｍｇ×４）した固体水素化ホウ素ナトリウムで処理した。これを水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して淡黄色油状物を得た。これをフラッシュカラム（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１〜ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製して中間体１３を澄明な油状物として得た。静置すると、これは固化して白色固体（１７０ｍｇ、３６％収率）になった。
ステップ２．（Ｒ）−Ｎ１−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンジル）プロパン−１，２−ジアミン（ＢＣ−１５６４）の合成
１滴の氷酢酸を含む無水エタノール（５ｍＬ）中の中間体８（１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および中間体１３（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。これを真空下で濃縮した。残留物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、３分割（１７０ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ）した固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理した。反応が完了した後、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ４に中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を淡褐色油状物として得た。これを、フラッシュカラム（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製してＢＣ−１５６４を固体（５７．７ｍｇ、２２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
本開示化合物、組成物および方法の原理を適用することができる、多くの可能な実施形態に鑑みると、例示的な実施形態は、本発明の好ましい例に過ぎないことを認識すべきであり、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。

Claims (40)

  1. 式ＩＩ
    （式中、
    Ｘ１は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
    ＣおよびＤは、それぞれ独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
    各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
    ｎ１およびｐ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
    の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  2. ＡおよびＢがそれぞれフェニルであり、それぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. ＡおよびＢがそれぞれフェニルであり、それぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で置換されており、Ｒｇがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒｇがフッ素である、請求項３に記載の化合物。
  5. ＡおよびＢが、それぞれ、１個の独立して選択されるＲｇ基で置換されている、請求項３または４に記載の化合物。
  6. ＣおよびＤが、それぞれ独立してＣ３〜９ヘテロアリールであり、それぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＣおよびＤが、それぞれ独立して、ピリミジニルであり、それぞれが、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＣおよびＤが、それぞれ独立して、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で置換されており、Ｒｇはハロゲンである、請求項６または７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下の構造：
    （式中、Ｒ２３〜Ｒ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２３〜Ｒ３０の少なくとも１つが、ハロゲン、好ましくはフッ素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２５およびＲ３０がフッ素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 以下の構造：
    （式中、Ｒ２０〜Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２０〜Ｒ３３の少なくとも１つが、ハロゲン、好ましくはフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 以下の構造：
    を有する化合物または塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  15. 式ＩＩＩ
    （式中、
    Ｘ２は、分岐または非分岐Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
    Ａ２およびＢ２は、それぞれ独立して、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、それぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、そのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｇ基で必要に応じて置換されていてもよく；
    各Ｒｇは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノであり；
    ｎ２およびｐ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
    の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  16. 一般式Ｉ
    （式中、
    Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；
    ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である）
    の化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  17. Ｒ１とＲ２が同一である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２がパラ配置にある、請求項１６に記載の化合物。
  19. 式Ｉａ：
    （式中、
    Ｘは、Ｃ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔまたは（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｔ（ｓ、ｔおよびｖは、それぞれ独立して、１〜５の整数である）であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アミン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり；
    ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノからなる群から選択される）
    の化合物である、請求項１６に記載の化合物。
  20. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物；および
    薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤
    を含む医薬組成物。
  21. 前記担体が、担体の水、エタノール、ポリオール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、植物油、堅果油およびその混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 少なくとも１つの香味剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、崩壊化剤、カプセル化材料またはそれらの組合せをさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物およびそれらの組合せをさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 前記式Ｉの化合物またはその塩、エステル、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが、前記医薬組成物の総重量の約１５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％を構成する、請求項２０に記載の医薬組成物。
  25. 前記医薬組成物が単位用量形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  26. 疾患または状態を処置する方法であって：
    処置を必要とする患者に請求項２０から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  27. 前記医薬組成物を有効量で投与する、請求項２６に記載の方法。
  28. 疾患または状態を処置する方法であって：
    処置を必要とする患者に請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
  29. 前記化合物が治療有効量で投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 投与するステップが、経口投与、植込みによる投与、非経口注射、静脈注射、腹腔内注射、皮下注射、ボーラス投与、注入、経直腸投与、経膣投与、経皮投与、吸入およびそれらの組合せを含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 少なくとも１つの抗炎症剤、抗微生物剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、抗血管過剰増殖化合物およびそれらの組合せを投与するステップをさらに含む、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記疾患または状態が炎症性障害である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記疾患または状態が呼吸器の損傷または疾患である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記炎症性障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、肺臓炎（過敏性肺臓炎および放射線肺臓炎を含む）、肺炎、嚢胞性線維症、乾癬、関節炎／関節リウマチ、鼻炎、咽頭炎、膀胱炎、前立腺炎、皮膚炎、花粉症を含むアレルギー、腎炎、結膜炎、脳炎、髄膜炎、眼球炎、ブドウ膜炎、胸膜炎、心膜炎、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、ヒト免疫不全ウイルス関連炎症、糖尿病、変形性関節症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）／大腸炎、敗血症、血管炎、滑液包炎、結合組織疾患、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性多発筋痛症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、血管炎、クリオグロブリン血症および多発性硬化症、ウイルスもしくはインフルエンザ誘発性の炎症または浮腫などの急性および慢性炎症性障害である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記炎症性障害が、敗血症、肺炎、インフルエンザ誘発性炎症、浮腫、ニューロパチー、大腸炎、関節炎、クローン病、糖尿病、皮膚、眼および耳の炎症（例えば、乾癬、ブドウ膜炎／眼球炎、外耳炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記疾患または状態が、例えば、マラリア、中毒性肺曝露、がん、アルツハイマー病または熱傷関連損傷などのＦＢＸＯ３媒介性の障害または損傷である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記呼吸器の損傷または疾患が、急性または慢性の気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症（肺炎、胸膜炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザを含む）、急性および慢性拒絶反応を含む肺移植後拒絶反応および閉塞性細気管支炎、急性肺損傷もしくは急性呼吸促迫症候群、肺線維症、喘息、嚢胞性線維症または気管支拡張症である、請求項３３に記載の方法。
  38. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記呼吸器の損傷または疾患が急性または慢性気管支炎である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記呼吸器の損傷または疾患が急性または慢性気管支炎であり、請求項１４に記載の化合物を患者に投与する、請求項３８に記載の方法。
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