CZ283720B6 - Alfa,omega-Diarylalkanové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem k léčení - Google Patents

Alfa,omega-Diarylalkanové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem k léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ283720B6
CZ283720B6 CZ932582A CZ258293A CZ283720B6 CZ 283720 B6 CZ283720 B6 CZ 283720B6 CZ 932582 A CZ932582 A CZ 932582A CZ 258293 A CZ258293 A CZ 258293A CZ 283720 B6 CZ283720 B6 CZ 283720B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
group
carbon atoms
substituted
carbon
Prior art date
Application number
CZ932582A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ258293A3 (en
Inventor
Koichi Fujimoto
Naoki Tanaka
Fumitoshi Asai
Tomiyoshi Ito
Hiroyuki Koike
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ258293A3 publication Critical patent/CZ258293A3/cs
Publication of CZ283720B6 publication Critical patent/CZ283720B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Řešení spočívá ve sloučeninách vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.je aryl, R.sup.2 .n.je vodík, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogen nebo kyanoskupina, R.sup.3 .n.je skupina vzorce -B-NR.sup.4.n.-R.sup.5.n., kde R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.jsou nezávisle vodík, alkylová nebo substituovaná alkylová skupina nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .sup..n.spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, a B je alkylen nebo skupina vzorce -CH.sub.2.n.-CH(OR.sup.6.n.)CH.sub.2.n.-, kde R.sup.6 .n.je vodík, alkanoylová, substituovaná alkanoylová nebo arylkarbonylová skupina nebo skupina vzorce -D-R.sup.7.n.-, kde D je jednoduchá vazba nebo alkylen a R.sup.7 .n.je heterocyklická skupina, a A je alkylenová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery, tyto látky jsou užitečné pro léčení a prevenci oběhových chorob a psychos.ŕ

Description

(57) Anotace:
Diarylalkanové deriváty obecného vzorce I, v němž Jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky, antagonizující receptory serotoninu in vivo a je tedy možno Je použít k léčení a prevencí oběhových onemocnění a také některých psychóz ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení. Řešení se týká také použití uvedených derivátů pro výrobu těchto farmaceutických prostředků a způsobu Jejich výroby.
(I)
Alfa,omega-diarylalkanové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na série nových alfa,omega-diarylalkanových derivátů, které jsou antagonisty serotoninových-2-receptorů a které jsou proto užitečné pro léčení a prevenci oběhových (kardiovaskulárních) onemocnění a psychóz. Vynález se rovněž týká způsobů a přípravků používajících tyto nové sloučeniny, stejně jako způsobů jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Klasicky byl serotonin řazen do skupiny s autacoidními látkami. Serotonin jako známý neurotransmiter vykazuje mnoho fyziologických účinků in vivo, které jsou zprostředkovány pomocí rozličných receptorů. Je známo, že serotoninové receptory mají mnoho podtypů. V oběhovém systému jsou receptoiy klasifikované jako serotoninové-2-receptory distribuovány v endotheliálních buňkách krevních cév a destičkách a tyto receptory se účastní při vasokonstrikci aaglutinaci destiček (například S. J. Peroutka a další, Fed. Proč., 42, 213, 1983). Antagonisté těchto receptorů jsou užiteční v prevenci vasokonstrikce a blokádě aglutinace destiček.
Současné zprávy navrhovaly použití MCI-9042, což je /2-/omega-amino-alkoxyfenyl/ethyl/benzen k blokádě aglutinace destiček založené na jeho antagonistickém působení na serotonin2-receptory, například J. Med. Chem., 35, 189, 1992. Ačkoliv tyto sloučeniny nemají žádné antagonistické účinky na adrenalinové alfa-receptory, jejich antagonistický účinek na serotoninové-2-receptory a/nebo jejich blokující účinek na glutinaci destiček jsou také nedostatečně silné. Proto, aby se dosáhlo účinků na klinické úrovni, je potřebné vyvinout farmaka mající jak silný, tak také selektivní účinek na serotonin-2-receptory.
Řada sloučenin majících obecně alfa,omega-diarylalkanovou strukturu byla navržena k léčení oběhových chorob, což bylo založeno na jejich účincích na aglutinaci destiček. Příklady takových sloučenin jsou popsány v Evropských patentových spisech č. 1759, 72 942 a 398 326, stejně jako v J. Med. Chem., 33, 1818 (1990) a dříve uvedeném J. Med. Chem., 35, 189 (1992).
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že určité sloučeniny tohoto typu mají neočekávaně zlepšenou antagonistickou aktivitu na serotonin-2-receptory vedoucí k jejich užití v léčení a profylaxi oběhových chorob, ale také neočekávané antagonistické účinky na dopamin—2-receptory, vedoucí k jejich užití v léčení a profylaxi psychiatrických onemocnění, zejména psychóz.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří skupina nových alfa,omega-diarylalkanovýcn derivátů.
Kromě toho je předmětem vynálezu získání takových sloučenin, které jsou antagonisty serotonin-2-receptoru.
Další předměty a výhody vynálezu budou zřejmé z popisu vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou alfa,omega-diarylalkanové sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 znamená arylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu,
R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin a substituovaných alkylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu, a
B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH7-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 8 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, za předpokladu, že
i) v případě, že
A znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu,
R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, ii) v případě, že
B znamená alkylenovou skupinu, má R2 význam, odlišný od alkoxyskupiny, iii) v případě, že
R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, má R7 význam odlišný od l-alkyl-3-piperidylové skupiny a v těch sloučeninách, v nichž A je odlišné od tetramethylenové nebo ethylenové skupiny, od l-alkyl-3-pyrrolidinylové skupiny, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituované alkylové skupiny jsou substituovány nejméně jedním z níže uvedených substituentů kappa,
-2CZ 283720 B6 uvedené substituenty kappa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupin, dialkylaminoskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku aarylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny níže uvedených substituentů beta, uvedené alkanoylové a substituované alkanoylové skupiny nemají více než 6 atomů uhlíku a v případě substituovaných skupin jsou substituovány nejméně jednou karboxyskupinou, arylové skupiny mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa, uvedených níže, arylové části uvedených arylkarbonylových skupin mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu ajsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže uvedené skupiny substituentů beta, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin, majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbamoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, a atomů halogenu, uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, ajsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin
-3CZ 283720 B6 reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substítuentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku aarylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substítuentů beta, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxy skupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny substítuentů beta, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substítuentů beta.
Vynález se dále vztahuje na farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
-4 CZ 283720 B6
Sloučeniny je možno použít k léčení nebo profylaxi oběhových onemocnění u savců, aplikaci savcům účinného množství aktivní sloučeniny, ve kterém aktivní sloučenina je při nejmenším jedna sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Vynález se také vztahuje na způsob výroby sloučenin podle vynálezu, tyto způsoby jsou v následujícím popisu detailně popsány.
Ve sloučeninách podle vynálezu R1 znamená arylovou skupinu, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny svrchu definovaných a níže příklady uvedených substituentů alfa. Ve výhodném provedení by aiylová skupina měla obsahovat 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, a nejvýhodnější jsou fenylové, alfa-naftylové a beta-nafiylové skupiny. V případě substituovaných arylových skupin, není žádné určité omezení pokud jde o počet substituentů, až na taková, jež mohou být tvořena počtem substituovaných atomů uhlíku v aromatickém kruhu (5 v případě fenylové skupiny nebo 7 v případě naftylové skupiny) a možná sterickými omezeními. Obecně se však dává přednost 1, 2 nebo 3 takovým substituentům, 1 nebo 2 jsou výhodnější. Příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty v substituentech alfa jsou:
alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, které mohou být skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terč.butylové, pentylové, isopentylové, 2-methylbutylové, neopentylové, 1-ethylpropylové, hexylové, 4-methylpentylové, 3-methyl-pentylové, 2methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové a 2-ethylbutylové skupiny, ze kterých se dává přednost takovým alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodnější jsou methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové a terč.butylové skupiny a ještě výhodnější jsou methylové a ethylové skupiny, nejvýhodnější takovou alkylovou skupinou je methylová skupina, alkenylové skupiny mající od 2 do 6 atomů uhlíku, které mohou být skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako vinylové, 1-propenylové, allylové, 1-methyl-l-propenylové, l-methyl-2-propenylové, 2-methyl-l-propenylové, 2-methyl-2-propenylové, 2-ethyl-2-propenylové, 1-butenylové, 2-butenylové, 1methyl-l-butenylové, l-methyl-2-butenylové, 2-methyl-2-butenylové, 3-methyl-2butenylové, l-ethyl-2-butenylové, 3-butenylové, l-methyl-3-butenylové, 2-methyl-3butenylové, l-ethyl-3-butenylové, 1-pentenylové, 2-pentenylové, l-methyl-2pentenylové, 2-methyl-2-pentenylové, Í3-pentenylové, l-methyl-3-pentenylové, 2methyl-3-pentenylové, 4-pentenylové, 1-methyl^f-pentenylové, 2-methyl—4-pentenylové, 1-hexenylové, 2-hexenylové, 3-hexenylové, 4-hexenylové a 5-hexenylové skupiny, ze kterých se dává přednost alkenylovým skupinám majícím od 3 do 5 atomů uhlíku, výhodnější jsou allylové, 1-propenylové, l-methyl-2-propenylové, 1-butenylové, 2-butenylové a 1-methyl-l-butenylové skupiny a nejvýhodněji je allylová skupina, alkinylové skupiny mající od 2 do 6 atomů uhlíku, které mohou být skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako ethynylové, 2-propynylové, l-methyl-2-propynylové, 2-butynylové, l-methyl-2-butynylové, l-ethyl-2-butynylové, 3-butynylové, 1methyl-3-butynylové, 2-methyl-3-butynylové, l-ethyl-3-butynylové, 2-pentynylové, l-methyl-2-pentynylové, 3-pentynylové, l-methyl-3-pentynylové, 2-methyl-3pentynylové, 4-pentynylové, 1-methyM-pentynylové, 2-methyl-4-pentynylové, 2hexynylové, 3-hexynylové, 4-hexynylové a 5-hexynylové skupiny, ze kterých se dává přednost takovým alkinylovým skupinám majícím od 3 do 5 atomů uhlíku, výhodněji jsou ethynylové, 2-propynylové a l-methyl-2-butynylové skupiny a nej výhodnější je 2propynylová skupina,
-5CZ 283720 B6 hydroxyskupiny, alkoxyskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, které mohou být skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxy-, 2-methylbutoxyneopentyloxy-, 1-ethylpropoxy-, hexyloxy-, 4-methylpentyloxy-, 3-methylpentyloxy-, 2-methylpentyloxy-, 1-methylpentyloxy-, 3,3-dimethylbutoxy-, 2,2-dimethylbutoxy1,1-dimethylbutoxyl, 2-dimethylbutoxy- 1,3-dimethylbutoxy-, 2,3-dimethylbutoxy- a 2-ethylbutoxyskupiny, ze kterých se dává přednost takovým alkoxyskupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodnější jsou methoxy- ethoxy-, propoxy-, isopropoxybutoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy- a terc.butoxyskupiny, a ještě výhodnější jsou methoxy- a ethoxyskupiny, nejvýhodnější takovou alkoxyskupinou je methoxyskupina, halogenalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku a nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, ve kterých alkoxyčást může být jak je uvedeno a svrchu příklady definováno a je substituována nejméně jedním nebo více atomy halogenu, jak je níže příklady uvedeno, příklady takových skupin zahrnují fluormethoxy-, difluormethoxy-, trifluormethoxy, 2—fluorethoxy-, 2-chlorethoxy-, 2bromethoxy-, 2-jodethoxy-, 3-fluorpropoxy-, 4-fluorbutoxy-, 5-fluorpentyloxy- a 6fluorhexyloxyskupiny, ze kterých se dává přednost fluormethoxy-, difluormethoxytrifluormethoxy-, a 2-fluorethoxyskupinám, fluormethoxy-, difluormethoxy- a 2fluorethoxyskupiny jsou výhodnější a nejvýhodnější je difluormethoxyskupina, atomy halogenů, jako atomy fluor, chloru, bromu a jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny, mono- a di-alkylkarbamoylové skupiny, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako alkylové skupiny svrchu uvedené příklady, příklady takových mono- a di-alkylkarbamoylových skupin zahrnují methylkarbamoylové, ethylkarbamoyiové, propylkarbamoylové, isopropylkarbamoylové, butylkarbamoylové, isobutylkarbamoylové, sek.butylkarbamoylové, terc.butylkarbamoylové, N,N-dimethylkarbamoylové, N,N-diethylkarbamoylové, Ν,Ν-dipropylkarbamoylové, N,N-diisopropylkarbamoylové, N,N-dibutylkarbamoylové, Ν,Ν-diisobutylkarbamoylové, Nmethyl-N-ethylkarbamoylové, N-ethyl-N-propylkarbamoylové, N-methyl-N-propylkarbamoylové, N-methyl-N-isopropylkarbamoylové a N-methyl-N-butyl-karbamoylové skupiny, z nichž mono- a di-alkylkarbamoylové skupiny, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku jsou výhodné, a mnohem výhodnější jsou methylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, N,N-dimethylkarbamoylové a Ν,Ν-diethylkarbamoylové skupiny, a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů neta, zejména se dává přednost, že skupina by měla obsahovat 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, z nichž fenylové, alfa-naftylové a betanaftylové skupiny jsou výhodnější z nesubstituovaných skupin, fenylová skupina je nej výhodnější, v případě substituovaných skupin není žádné určité omezení pokud jde o počet substituentů, až na taková, která mohou být tvořena počtem substituovatelných atomů uhlíku (5 v případě fenylové skupiny nebo 7 v případě nafitylových skupin)
-6CZ 283720 B6 a možná sterickými omezeními. Obecně se však dává přednost 1, 2 nebo 3 takovým substituentům, výhodnější jsou 1 nebo 2 a nejvýhodnější je 1 substituent, příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty v substituentech beta jsou alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, a atomy halogenu, všechny jak byly definovány a příklady uvedeny ve vztahu k podobným skupinám atomů, které mohou být zahrnuty v substituentech alfa, specifické příklady substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, které mohou být zahrnuty v substituentech alfa, jsou fenylové, alfa-naftylové, beta-naftylové, 3-methoxyfenylové, 3-methylfenylové, 3-methylfenylové, 4-methylfenylové a 3-chlorfenylové skupiny, z nichž se dává přednost nesubstituovaným skupinám, nejvýhodnější skupina je fenylová.
Z těchto substituentů se dává přednost alkylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinám, alkoxyskupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupínám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupinám a karbamoylovým skupinám, nejvíce jsou výhodné methylové, ethylové, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, fluormethoxydifluormethoxy-, 2-fluorethoxyskupiny a kyanoskupiny a atomy fluoru, chloru a bromu.
Specifické příklady výhodných substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, které mohou být reprezentovány R1 zahrnují fenylové, alfa-naftylové, beta-naftylové, 3methoxyfenylové, 4-methoxyfenylové, 2-ethoxyfenylové, 3-ethoxyfenylové, 4-ethoxyfenylové, 2-fluormethoxyfenylové, 3-fluormethoxyfenylové, 4—fluormethoxyfenylové, 2-difluormethoxyfenylové, 3-difluormethoxyfenylové, 4-difluormethoxyfenylové, 2-(2-fluorethoxy)fenylové, 3-(2-fluorethoxy)fenylové, 4-(2-fluorethoxy)fenylové, 2-methylfenylové, 3methylfenylové, 4-methylfenylové, 2-ethylfenylové, 3-ethylfenylové, 4-ethylfenylové, 2fluorfenylové, 3-fluorfenylové, 4-fluorfenylové, 2-chlorfenylové, 3-chlorfenylové, 4chlorfenylové, 2-bromfenylové, 3-bromfenylové, 4-bromfenylové, 2-hydroxyfenylové, 3hydroxyfenylové, 4-hydroxyfenylové, 2-kyanofenylové, 3-kyanofenylové, 4—kyanofenylové, 2karbamoylfenylové, 3-karbamoylfenylové, 4-karbamoylfenylové, 2-isopropylfenylové, 3isopropylfenylové, 4-isopropylfenylové, 3,4-dimethoxyfenylové, 3,5-dimethoxyfenylové, bifenylylové, 3,5-dimethylfenylové, 3-ethoxy-5-methoxyfenylové, 3-hydroxy-5-methoxyfenylové, 2,3-dichlorfenylové, 3,4-dichlorfenylové, 3,5-dichlorfenylové, 3,4,5-trimethoxyfenylové, 2,4,6-trimethoxyfenylové, 3,4,5-trichlorfenylové a 2,4,6-trichlorfenylové skupiny.
Obecně se ze substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin dává přednost nesubstituovaným fenylovým skupinám a nesubstituovaným naftylovým skupinám, nejvýhodnější jsou nesubstituované a substituované fenylové skupiny.
Kde R2 znamená alkylovou skupinu, ta může být skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terc.butylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutylové, 1-ethylpropylové, 4-methylpentylové, 3-methylpentylové, 2methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1— dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 2ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny. Z těch se dává přednost takovým alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové a terc.butylové skupiny, výhodněji methylové a ethylové skupině.
V případě, že R2 znamená alkoxyskupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3methylpentylocxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy a 2
-7CZ 283720 B6 ethylbutoxyskupiny, ze kterých se dává přednost takovým alkoxyskupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodnější jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy- a terc.butoxy-skupiny, ještě výhodnější jsou methoxy- a ethoxyskupiny a nejvýhodnější alkoxyskupinou je methoxyskupina.
Kde R2 znamená atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo chloru.
R2 výhodně znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
V případě, že R3 znamená skupinu vzorce -B-NRrR5, R4 a R5 mohou být stejné nebo různé a každý může znamenat atom vodíku, silylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou znamenat heterocyklickou skupinu, mající od 3 do 6 atomů v kruhu.
V případě, že R4 nebo R5 znamená alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terc.butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutyiové, 1-ethylpropylové, 4methylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1-dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny. Z těch se dává přednost těm alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně methylovým, ethylovým, propylovým, isopropylovým, butylovým, isobutylovým, sek.butylovým a terc.butylovým skupinám, mnohem výhodněji methylovým a ethylovým skupinám anejvýhodněji methylové skupině.
V případě, že R4 nebo R5 znamenají substituovanou alkylovou skupinu, může jít o jakoukoliv z nesubstituovaných skupin svrchu uvedených, ale skupina má být substituována nejméně jedním ze substituentů ζ, svrchu definovaných a níže příklady uvedených. Příklady skupin, které mohou být zahrnuty v substituentech, ζ jsou:
hydroxyskupiny, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako svrchu příklady uvedené alkylové skupiny, příklady takových dialkylaminoskupin zahrnují Ν,Ν-dimethylaminové, N,N-diethylaminové, Ν,Ν-dipropylaminové, N,Ndibutylaminové, Ν,Ν-diísobutylaminové, N-methyl-N-ethy lamino vé, N-ethyl-Npropylaminové, N-methyl-N-propylaminové, N-methyl-N-isopropylaminové a Nmethyl-N-butylaminové skupiny, z nichž se dává přednost N,N-dimethylaminovým a Ν,Ν-diethylaminovým skupinám, a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, zejména se dává přednost, aby skupina obsahovala 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, ze kterých jsou více výhodné fenylové, alfanaffylové a beta-naftylové skupiny z nesubstituovaných skupin, fenylová skupina je nejvýhodnější. V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení pokud jde o počet substituentů, až na taková, která mohou být vyvolána počtem substituovaných atomů uhlíku (5 v případě fenylových skupin nebo 7 v případě naftylových skupin) a možná sterickými omezeními. Obecně se dává přednost 1, 2 nebo 3 takovým substituentům, výhodnější jsou 1 nebo 2 a nejvýhodnější je 1, příklady skupin a atomů,
-8CZ 283720 B6 které mohou být zahrnuty do substituentů beta jsou alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku a atomy halogenu, všechny jak jsou definovány a příklady uvedeny ve vztahu k podobným skupinám a atomům, které mohou být zahrnuty v substituentech alfa, specifickými příklady substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, které mohou být zahrnuty v substituentech alfa, jsou fenylové, alfar-naftylové, beta-naftylové, 3-methoxyfenylové, 2-methyIfenylové, 3-methylfenylové, 4-methylfenylové, a 3-chlorfenylové skupiny, ze kterých se dává přednost nesubstituovaným skupinám, nejvýhodnější je fenylová skupina.
Alternativně R4 aR5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou znamenat heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu. Z těchto atomů v kruhu nejméně jeden je atomem uhlíku a nejméně jeden je heteroatomem zvoleným ze skupiny heteroatomů tvořené atomy dusíku, kyslíku a síry. Nezbytně nejméně jeden z atomů v kruhu je atom dusíku, za předpokladu, že je to atom dusíku, ke kterému R4 a R5 jsou připojeny. Mnohem výhodněji 1 až 4 jsou heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry. V případě takových skupin majících 3 heteroatomy v kruhu, se dává přednost tomu, aby 3 nebo 4 z nich byly atomy dusíku a 1 nebo 0 atomy kyslíku a/nebo síry. V případě takových skupin majících 3 heteroatomy v kruhu dává se přednost, že 1, 2 nebo 3 by měly být atomy dusíku a 2, 1 nebo 0 by měly být atomy kyslíku nebo síry. V případě takových skupin majících 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu, heteroatomy mohou být volně zvoleny z atomů dusíku, kyslíku a síry. Skupina může být nasycená, částečně nebo plně nenasycená, ale výhodně je nasycená. Skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná a je-li substituovaná, substituenty na atomu dusíku jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, jak byly svrchu definovány a jak jsou níže příklady uvedeny, a substituenty na atomech uhlíku jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, jak byla definována svrchu a bude níže uvedena příklady.
Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují 1-aziridinylovou, 1-azetidinylovou, 1-pyrrolidinylovou, piperidinovou, 1-piperazinylovou, morfolinovou, 4-thiomorfolinylovou, 1-imidazolidinylovou, 1-pyrazolidinylovou, 1-triazinylovou a 1-tetrazolidinylovou skupinu, a mnohem výhodněji 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-piperazinylovou, 4-morfolinylovou skupinu. Jeden nebo více atomů uhlíku z heterocyklického kruhu nebo, v případě těch skupin obsahujících atom dusíku nádavkem katomu dusíku, ke kterému R4 aR5 jsou připojeny, tento přídatný atom dusíku, to je atom dusíku v poloze 4 piperazinylové skupiny, může popřípadě mít jeden nebo více substituentů. V případě substituentů na atomu uhlíku mohou substituenty být zvoleny ze skupiny sestávající ze skupiny substituentů delta a příklady takových substituentů zahrnují hydroxyskupiny, alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako takové jak byly definovány a příklady uvedeny svrchu ve vztahu k substituentům alfa, a arylové skupiny, jako takové definované a příklady uvedené ve vztahu k substituentům alfa.
V případě substituentů na atomu dusíku, mohou substituenty být zvoleny ze skupiny tvořené substituenty gamma, a příklady takových substituentů zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako takové definované a příklady uvedené ve vztahu k substituentům alfa, a arylové skupiny jako takové definované a příklady uvedené svrchu ve vztahu k substituentům alfa.
Z těchto substituentů se dává přednost hydroxyskupinám (na atomu uhlíku nebo atomech heterocyklického kruhu samotného) a methylové, ethylové a fenylové skupině. Příklady substituovaných heterocyklických skupin zahrnují například 4-fenyl-l-piperazinylové, 4methyl-l-piperazinylové, 4-fenylpiperidinové, 4-methylpiperidinové a 4-hydroxypiperidinové skupiny.
V případě, že R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, může B znamenat alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom
-9CZ 283720 B6 vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu.
Kde B znamená alkylenovou skupinu, může tato skupina obsahovat od 2 do 5 atomů uhlíku a může být skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem. V případě takových skupin kde dvě volné valence jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, tyto skupiny jsou někdy označovány jako alkylidenové skupiny. Avšak podle vynálezu se dává přednost tomu, aby dvě volné valence byly připojeny k různým atomům uhlíku a ještě více se dává přednost takovým sloučeninám, ve kterých skupina s přímým řetězcem, kde dvě volné valence jsou připojeny k různým atomům uhlíku. Výhodné alkylenové skupiny ve významu B jsou ethylenové, propylenové, trimethylenové, tetramethylenové a pentamethylenové a hexamethylenové skupiny, ze kterých se dává přednost ethylenovým, propylenovým, timethylenovým, tetramethylenovým a pentamethylenovým skupinám, výhodnější jsou ethylenové, trimethylenové a tetramethylenové skupiny a nejvýhodnější jsou ethylenové a trimethylenové skupiny.
Kde R6 znamená alkanoylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 6, výhodně od 2 do 5 a mnohem výhodněji od 2 do 4 atomů uhlíku, a příklady zahrnují formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, valerylové, isovalerylové, pivaloylové a hexanoylové skupiny, ze kterých se dává přednost acetylovým, propionylovým, butyrylovým, isobutyrylovým, valerylovým a pivaloylovým skupinám, nej výhodnější jsou acetylové a propionylové skupiny.
Kde R6 znamená substituovanou alkanoylovou skupinu, má tato skupina od 3 do 6 atomů uhlíku a může být jakákoliv z těch alkanoylových skupin svrchu uvedených příklady, jiné než formylové a acetylové skupiny. Skupina je substituována nejméně jednou, a výhodně pouze jednou, karboxyskupinou. Příklady takových skupin zahrnují sukcinylové, glutarylové, adipoylové a pimeloylové skupiny, ze kterých se dává přednost sukcinylovým a glutarylovým skupinám.
Kde R6 znamená aiylkarbonylovou skupinu, arylová část může být jak je svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k substituentům alfa. Specifické příklady takových skupin zahrnují benzoylové, alfa-naftoylové, beta—naftoylové, 3-methoxybenzoylové, 2-methylbenzoylové, 3methylbenzoylové, 4—methylbenzoylové a 3-chlorbenzoylové skupiny, ze kterých se dává přednost nesubstituovaným skupinám, nejvýhodnější je benzoylová skupina.
R3 může také znamenat skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných kD cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině.
Kde D znamená alkylenovou skupinu, může tato skupina obsahovat od 1 do 4, výhodně 1 nebo 3 atomy uhlíku, a může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Podle vynálezu se dává přednost tomu, aby dvě volné valence byly připojeny k různým atomům uhlíku, a výhodnější jsou sloučeniny, ve kterých skupina je skupinou s přímým řetězcem, kde dvě volné valence jsou připojeny k různým atomům uhlíku. Výhodně jsou alkylenové skupiny reprezentované D methylenové, ethylenové, trimethylenové a tetramethylenové skupiny, ze kterých jsou výhodné methylenové a ethylenové skupiny.
Kde R7 znamená heterocyklickou skupinu, má tato skupina 5 nebo 6 atomů v kruhu. Z těchto atomů v kruhu nejméně jeden je atom uhlíku a nejméně jeden je heteroatom, zvoleny ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry. Výhodně jeden z atomů kruhu je atom dusíku. Mnohem výhodněji od 1 do 4 z atomů kruhu jsou heteroatomy ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. V případě takových skupin majících 4 heteroatomy v kruhu, se dává přednost, aby 3 nebo 4 z nich měly být atomy dusíku s 1 nebo 0 by měly být atomy kyslíku nebo síry.
- 10CZ 283720 B6
V případě takových skupin majících tři heteroatomy v kruhu, se dává přednost, aby 1, 2 nebo 3 by měly být atomy dusíku a 2, 1 nebo 0 by měly být atomy kyslíku a/nebo síry. V případě takových skupin majících 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu, heteroatomy mohou být volně zvoleny z atomů dusíku, kyslíku a síry. Skupina může být nasycená, částečně nasycená nebo plně nenasycená, ale s výhodou je nasycená. Skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná a je-li substituovaná, substituenty na atomu dusíku jsou zvoleny ze skupiny tvořené substituenty gamma, jak byla svrchu definována a příklady uvedena, a substituenty na atomech uhlíku jsou zvoleny ze skupiny tvořené substituenty eta, jak byla svrchu definována a níže příklady uvedena.
Příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty v substituentech eta jsou:
alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny mající od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny mající od 2 do 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, všechny jak byly svrchu definovány a příklady uvedeny ve vztahu k substituentům alfa, hydroxyskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny mající od 2 do 7 atomů uhlíku (to je alkoxyčást, má od 1 do 4 atomů uhlíku, které mohou být skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methoxykarbonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, propoxykarbonyloxy-, isopropoxykarbonyloxy-, butoxykarbonyloxy-, isobutoxykarbonyloxy-, sek.butoxykarbonyloxy-, terc.butoxykarbonyloxy-, pentyloxykarbonyloxy-, isopentyloxykarbonyloxy-, 2methylbutoxykarbonyloxy-, neopentyloxykarbonyloxy-, 1 -ethylpropoxykarbonyloxyhexyloxykarbonyloxy-, 4-methylpentyloxykarbonyloxy-, 3-methylpentyloxykarbonyloxy-, 2-methylpentyloxykarbonyloxy-, 1-methylpentyloxykarbonyloxy-, 3,3— dimethylbutoxykarbonyloxy-, 2,2-dimethylbutoxykarbonyloxy-, 1,1-dimethylbutoxykarbonyloxy-, 1,2-dimethylbutoxykarbonyloxy- 1,3-dimethylbutoxykarbonyloxy2,3-dimethylbutoxykarbonyloxy- a 2-ethylbutoxykarbonyloxy skupiny, ze kterých se dává přednost těm alkoxykarbonyloxyskupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, methoxykarbonyloxy-, ethoxykarbonyloxy-, propoxykarbonyloxy—, isopropoxykarbonyloxy-, butoxykarbonyloxy-, isobutoxykarbonyloxy-, sek.butoxykarbonyloxy a terc.butoxykarbonyloxyskupiny jsou výhodnější a ethoxykarbonyloxy-, isopropoxykarbonyloxy- a terc.butoxykarbonyloxyskupiny jsou nej výhodnější, alkanoyloxyskupiny, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, jako formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, isobutyryloxy-, pivaloyloxy-, valeryloxy-, isovaleryloxy-, hexanoyloxy- heptanoyloxy-, oktanoyloxy-, lauroyloxy-, myristoyloxy-, tridekanoyloxy-, pentadekanoyloxy-, palmitoyloxy-, heptadekanoyloxy-, stearoyloxy-, nonadekanoyloxy- a ikosanoyloxyskupiny, dává se přednost takovým skupinám, které mají od 2 do 6 atomů uhlíku nebo od 12 do 20 atomů uhlíku a výhodnější jsou acetoxya pivaloyloxyskupiny a takové alkanoyloxyskupiny mající od 14 do 20 atomů uhlíku, ze kterých jsou výhodné acetoxy-, pivaloyloxy-, palmitoyloxy- a stearoyloxyskupiny a nejvýhodnější je acetoxyskupina, substituované alkanoyloxyskupiny, které mají od 3 do 6 atomů uhlíku a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, příklady takových skupin zahrnují sukcinyloxy-, glutaryloxy-, adipoyloxy- a pimeloyloxyskupiny, ze kterých se dává přednost sukcinyloxy-, glutaryloxy-, adipoyloxy- a pimeloyloxyskupinám a nejvýhodnějí jsou sukcinyloxy- a glutaryloxyskupiny,
- 11 CZ 283720 B6 karbamoyloxyskupiny, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupiny, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako svrchu příklady uvedené alkylové skupiny, příklady takových mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin zahrnují methylkarbamoyloxyskupiny, ethylkarbamoyloxy-, propylkarbamoyloxy-, isopropylkarbamoyloxy-, butylkarbamoyloxy-, isobutylkarbamoyloxy-, sek.butylkarbamoyloxy-, terc.butylkarbamoyloxy-, Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxy-, Ν,Ν-diethylkarbamoyloxy-, N,N-dipropylkarbamoyloxy-, Ν,Ν-diisopropylkarbamoyloxy-, Ν,Ν-dibutylkarbamoyloxy-, N,Ndi isobutylkarbamoyloxy-, N-methy 1-N-ethy 1-karbamoy loxy-, N-ethyl-N-propylkarbamoyloxy-, N-methyl-N-propylkarbamoyloxy-, N-methyl-N-isopropylkarbamoyloxy- a N-methyl-N-butylkarbamoyloxyskupiny, ze kterých jsou výhodně methylkarbamoyloxy-, ethylkarbamoyloxy- a Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxy a N,Ndiethylkarbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, a atomy halogenu aarylové skupiny, které mají od 6 do 10 atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené substituenty beta, obě z nich jak jsou svrchu definovány a příklady uvedeny ve vztahu k substituentům alfa.
Specificky výhodné substituenty eta jsou methylové, ethylové, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, ethoxykarbonylové, isopropoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, acetoxy-, propionyloxypivaloyloxy-, lauryloxy-, myristoyloxy-, tridekanoyloxy-, pentadekanoyloxy-, palmitoyloxyheptadekancyloxy-, stearoyloxy-, nonadekanoyloxy-, ikosanoyloxy-, sukcinyloxy-, glutaryloxy-, karbamoyloxy-, Ν-methylkarbamoyloxy-, N-ethylkarbamoyloxy-, Ν,Ν-dimethylkarbamoyloxy- a Ν,Ν-diethylkarbamoyloxyskupiny, ze kterých jsou nejvýhodnější methylové, hydroxy-, ethoxykarbonyloxy-, isopropoxykarbonyloxy-, terc.butoxykarbonyloxy-, acetoxy-, pivaloyloxy-, palmitoyloxy-, stearoyloxy-, sukcinyloxy-, karbamoyloxy- a N,N-dimethylkarbamoyloxyskupiny.
V případě, že atom dusíku z heterocyklické skupiny je substituován, je substituován jedním nebo více substituenty gamma, svrchu definovanými a mohou být uvedeny příklady odpovídajícími skupinami zahrnutými v substituentech alfa. Příklady takových výhodných substituentů na atomu dusíku zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o počet substituentů, až na taková, tvořená počtem možných substituovatelných atomů uhlíku nebo dusíku v heterocyklickém kruhu a možná sterickými omezeními. Obecně však se dává přednost 1, 2 nebo 3 takových substituentů, výhodnější jsou 1 nebo 2 a nejvýhodnější je 1, pouze pro heterocyklické skupiny reprezentované R4 a R5.
Heterocyklická skupina ve významu R7 je připojena k jednoduché vazbě nebo alkylenové skupině ve významu D pomocí atomu uhlíku v heterocyklické skupině.
Příklady nesubstituovaných heterocycklických skupin, které jsou reprezentovány R7 zahrnují pyrrolidinylové, piperidylové, piperazinylové, morfolinylové a thiomorfolinylové skupiny, jakákoli z nich může být substituovaná jakoukoli jednou nebo více ze substituentů eta a gamma. Specifické příklady z výhodných substituovaných a nesubstituovaných heterocyklických skupin, které mohou být reprezentovány R7 zahrnují pyrrolidinylové, methylpyrrolidinylové, ethylpyrrolidinylové, propylpyrrolidinylové, isopropylpyrrolidinylové, vutylpyrrolidinylové, hydroxy- 12CZ 283720 B6 pyrrolidinylové, methoxypyrrolidinylové, ethoxypyrrolidinylové, propoxypyrrolidinylové, isopropoxypyrrolidinylové, butoxypyrrolidinylové, methoxykarbonyloxypyrrolidinylové, ethoxykarbonyloxypyrrolidinylové, propoxykarbonyloxypyrrolidinylové, isopropoxykarbonyloxypyrrolidinylové, butoxykarbonyloxypyrrolidinylové, terc.butoxykarbonyloxypyrrolidinylové, formyloxypyrrolidinylové, acetoxypyrrolidinylové, propionyloxypyrrolidinylové, butyryloxypyrrolidinylové, pivaloyloxypyrrolidinylové, valeryloxypyrrolidinylové, lauroyloxypyrrolidinylové, myristoyloxypyrrolidinylové, tridekanoyloxypyrrolidinylové, pentadekanoyloxypyrrolidinylové, pylmitoyloxypyrrolidinylové, heptadekanoyloxypyrrolidinylové, stearoyloxypyrrolidinylové, nonadekanoyloxypyrrolidinylové, ikosanoyloxypyrrolidinylové, (sukcinoyl°xy)pynOlidinylové, (glutaroyloxy)pyrrolidinylové, (karbamoyloxy)pyrrolidinylové, (N-methylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, (N-ethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, (N,N-dimethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, (N,N-diethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, (M-methyl-Nethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, 1-methylhydroxypyrrolidinylové, 1-methy lmethoxypyrrolidinylové, 1-methylethoxypyrrolidinylové, 1-methylmethoxykarbonyloxypyrrolidinylové,
1-methylethoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-methylpropoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1methylisopropoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-methylbutoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1methyl-terc.butoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-methylacetoxypyrrolidinylové, 1-methylpropionyloxypyrrolidinylové, 1-methylpivaloyloxypyrrolidinylové, 1-methyl lauryloxy- pyrrolidinylové, 1-methylmyristoyloxypyrrolidinylové, 1-methyltridekanoyloxypyrrolidinylové, 1-methylpentadekanoyloxypyrrolidinylové, 1-methylpalmitoyloxypyrrolidinylové, 1methylheptadekanoyloxypyrrolidinylové, 1-methylstearoyloxypyrrolidinylové, 1-methylnonadekanoyloxypyrrolidinylové, 1-methylikosanoyloxypyrrolidinylové, l-methyl(sukcinoyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl(glutaroyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl(karbamoyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl-(N-methylkarbamoyloxy)pynOlidinylové, l-methyl-(N-ethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl-(N,Ndiethylkarbamoyloxy)pyrrolidinylové, l-methyl-(N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)pynOlidinylové, 1-ethylhydroxypyrrolidinylové, l-ethylmethoxypyrrolidinylové, 1-ethylmethoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethylethoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethylpropoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethylisopropoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethylbutoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethyl-terc.butoxykarbonyloxypyrrolidinylové, 1-ethylacetoxypyrrolidinylové, 1-ethylpivaloyloxypyrrolidinylové, 1-ethyllauryloxypyrrolidinylové, 1-ethylmyristoyloxypyrrolidinylové, 1-ethyltridekanoyloxypyrrolidinylové, 1-ethylpentadekanoyloxypyrrolidinylové, 1-ethylpalmitoyloxypyrrolidinylové, 1-ethylheptadekanoyloxypyrrolidinylové, 1-ethylstearoyloxypyrrolidinylové, 1-ethylnonadekanoyloxypyrrolidinylové, 1ethylikosanoyloxypyrrolidinylové, l-ethyl(sukcinoyloxy)pyrrolidinylové, piperydylové, methylpiperidyi, ethylpiperidylové, ethylpiperidylové, propylpiperidylové, isopropylpiperidylové, butylpiperidylové, hydroxypiperidylové, methoxyp iperidy lové, ethoxypiperidylové, methoxykarbonyloxypiperidylové, ethoxykarbonyloxypiperidylové, propoxykarbonyloxypiperidylové, isopropoxykarbonyloxypiperidylové, butoxykarbonyloxypiperidylové, terc.butoxykarbonyloxypiperidylové, acetoxypiperidylové, propionyloxypiperiylové, pivaloyloxypiperidylové, lauroyloxypiperidylové, myristoyloxypiperidylové, tridekanoyloxypiperidylové, pentadekanoyloxypiperidylové, palmitoyloxypiperidylové, heptadekanoyloxypiperidylové, stearoyloxypiperidylové, nonadekanoyloxypiperidylové, ikosanoyloxypiperidylové, sukcinoyloxypiperidylové, glutaroyloxypiperidylové, karbamoyloxypiperidylové, (N-methylkarbamoyloxy)piperidylové, (N-ethylkarbamoyloxy)piperidylové, (N,N-dimethylkarbamoyloxy)piperidylové, 1-methy l-(N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)piperidy lové, 1-methy lhydroxypiperidylové, 1-methylmethoxypiperidylové, l-methyl-ethoxypiperidylové, 1-methylmethoxykarbonyloxypiperidylové, 1-methylethoxykarbonyloxypiperidylové, 1-methylpropoxykarbonyloxypiperidylové, 1-methylisopropoxykarbonyloxypiperidylové, 1-methy lbutoxykarbonyloxypiperidylové, 1-methyl-terc.butoxykarbonyloxypiperidilové, l-methylacetoxypiperidylové, 1methylpropionyloxypiperidylové, 1-methylpivaloyloxypiperidylové, 1-methyllauryloxypiperidylové, 1-methylmyristoyloxypiperidylové, 1-methyltridekanoyloxypiperidilové, 1-methylpehtadekanoy loxyp iperidy lové, 1 -methy lpalm itoy loxyp iperidy love, 1 -methy lheptadekanoy loxypiperidylové, 1-methylstearoyloxypiperidylové, 1-methylnonadekanoyloxypiperidylové, 1—
-13 CZ 283720 B6
1-ethylpyrrolidinylovým, 4-hydroxy-2-pyrrolidinylovým, 4-methoxy-24-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-isopropoxykarbonyloxy-24-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-formyloxy-24-acetoxy-2-pyrrolidinylovým, 4-pivaloyloxy-2-pyrrolidinylovým, 44-myristoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-tridekanoyloxy-24-pentadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-palmitoyloxy-2-pyrrolidimethylikosanoyloxypiperidylové, l-methyl-(sukcinoyloxy)piperidylové, l-methyl-(N-methylkarbamoyloxy)piperidylové, 1-methylkarbamoyloxypiperidylové, 1-methy l-(N-ethylkarbamoyloxy)piperidylové, l-methyl-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)piperidylové, 1-methyl(N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)piperidylové, 1-ethylhydroxypiperidylové, 1-ethylmethoxypiperidylové, 1-ethylethoxypiperidylové, 1-ethylmethoxykarbonyloxypiperidylové, 1— ethylethoxykarbonyloxypiperidylové, 1-ethylpropoxykarbonyloxypiperidylové, 1-ethylisopropoxykarbony loxypiperidy lově, 1 -ethylbutoxykarbonyloxypiperidy love, 1 -ethy 1-terc .butoxykarbonyloxypiperidylové, 1-ethylacetoxypiperidylové, 1—ethylpivaloyloxypiperidylové, 1ethylmyristoyloxypiperidylové, 1-ethyltridekanoyloxyiperidylové, 1-ethylpentadekanoyloxypiperidylové, 1-ethylpalmitoyloxypiperidylové, 1-ethylheptadekanoyloxypiperidylové, 1ethyl-stearoyloxypiperidylové, 1-ethylnonadekanoyloxypiperidylové, 1-ethylikosanoyloxypiperidylcvé, l-ethylsukcinoyloxypiperidylové, piperazinylové, 1,4-dimethylpiperazinylové, morfolinylové, 4-methylmorfolinylové, 4-ethylmorfolinylové, 4-propylmorfolinylevé, 4isopropylmorfolinylové, 4—butylmorfolinylové, thiomorfolinylové, 4-methylthiomorfolinylové, 4-ethylthiomorfolinylové, 4—propylthiomorfolinylové, 4-isopropylthiomorfolinylové a 4butylthiomorfolinylové skupiny. Z těch se dává přednost pyrrolidinylovým, 1-methylpyrrolidinylovým, pyrrolidinylovým, pyrrolidinylovým, pyrrolidinylovým, valeryloxy-2-pyrrolidinylovým, pyrrolidinylovým, nylovým, 4—heptadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4—stearoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4nonadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 4-(sukcinoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, 4-(glutaroyloxy)-2-pynOlidinylovým, 4-(karbamoyloxy)-2pyrrolidinylovým, 4-(N-methylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, 4-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, 4-(N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, 1methyl—4—hydroxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-methoxy-2-pyrrolidinylovým, 1-methy 14-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-isopropoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-methyl—4-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-acetoxy-2pyrrolidinylovým, l-methyl-4-myristoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-methy 1-4-tridekanoyloxy-
2-pyrrolidinylovým, 1 -methyl—4-pentadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-methy 1-4— palmitoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-heptadekanoyloxy-2-pyrroidinylovým, 1methyl—4—stearoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-nonadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-sukcinoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-methyl-4-glutaroyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1 -methy l-4-(karbamoyloxy)-2pyrrolidinylovým, l-methyl-4-(N-methylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, 1-methyl—4(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2-pynOlidinylovým, l-methyl-4—(N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-methoxy-2pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-isopropoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1ethyl-4-acetoxy-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-myristoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4tridekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-pentadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1ethyl-4—palmitoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-heptadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-stearoyloxy-2-pyrrolidinylovým, 1-ethyl—4-nonadekanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylovým, l-ethyl-4-sukcinoyloxy-2-pyrrolidinylovým, piperidylovým, 1-methylpiperidylovým, 1-ethylpiperidylovým, hydroxypiperidylovým, methoxypiperidylovým, ethoxykarbonyloxypiperidylovým, isopropoxykarbonyloxypiperidylovým, terc.butoxykarbonyloxypiperidylovým, acetoxypiperidylovým, myristoyloxypiperidylovým, tridekanoyloxypiperidylovým, pentadekanoyloxypiperidylovým, palmitoyloxypiperidylovým, heptadekanoyloxypiperidylovým, stearyoyloxypiperidylovým, nonadekanoyloxypiperidylovým, ikosanoyloxypiperidylovým, sukcinoyloxypiperidylovým, glutaroyloxypiperidylovým, karbamoyloxypiperidylovým, (N-methylkarbamoyloxy)piperidylovým, (N,N-dimethylkarbamoyloxy)piperidylovým, (N-methyl-N-ethylkarbamoyloxy)piperidylovým, 1-methyl- 14CZ 283720 B6 hydroxypiperidylovým, 1-methylmethoxypiperidylovým, 1-methylethoxykarbonyloxypiperidylovým, 1-methylisopropoxykarbonyloxypiperidylovým, 1-methyl-terc.butoxykarbonyloxypiperidylovým, 1-methylacetoxypiperidylovým, 1-methylmyristoyloxypiperidylovým, 1methyltridekanoyloxypiperidylovým, 1-methylpentadekanoyloxypiperidylovým, 1-methylpalmitoyloxypiperidylovým, 1-methylheptadekanoyloxypiperidylovým, 1-methylsteraroyloxypiperidylovým, 1-methylnonadekanoyloxypiperidylovým, 1-methylikosanoyloxypiperidylovým, l-methyl-(sukcinoyloxy)piperidylovým, 1-methylkarbamoyloxypiperidylovým, 1methyl-(N—methylkarbamoyloxyj-piperidylovým, l-methyl-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)piperidylovým, 1-ethylhydroxypiperidylovým, 1-ethylmethoxypiperidylovým, 1-ethylkarbonyloxypiperidylovým, 1-ethylisopropoxykarbonyloxypiperidylovým, 1-ethyl-terc.butoxykarbonyloxypiperidylovým, 1-ethylacetoxypiperidylovým, 1-ethylmyristoyloxypiperidylovým, 1 -ethyltridekanoy loxypiperidy lovým, 1 -ethy lpentadekanoy loxypiperidy lovým, 1 -ethylpalmitoyloxypiperidylovým, 1-ethylheptadekanoyloxypiperidylovým, 1-ethylstearoyloxypiperidylovým, 1-ethylnonadecanoyloxypiperidylovým, 1-ethylikosanoyloxypiperidylovým, 1ethylsukcinoyloxypiperidylovým, piperazinylovým, 1,4-dimethylpiperazinylovým, morfolinovým, 4-methylmorfolinylovým, 4-ethylrnorfolinylovým, 4-propylmorfolinylovým, 4isopropylmorfolinylovým, 4-butylmorfolinylovým, thiomorfolinylovým, 4—methylthiomorfolinylovým, 4-ethylthiomorfolinylovým, 4—propylthiomorfolinylovým, 4—isopropylthiomorfolinylovým a 4-butylthiomorfolinylovým skupinám. Z těch jsou výhodnější skupiny pyrrolidinylové, l-methyl-2-pyrrolidinylové, l-methyl-3-pyrrolidinylové, 4-hydroxy-2— pyrrolidinylové, 4-methoxy-2-pyrrolidinylové, 4-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 4isopropoxykarbonyloxy—2-pyrrolidinylové, 4-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 4— acetoxy-2-pyrrolidinylové, 4- myristoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-palmitoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-stearoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4—(sukcinoyloxy)-2-pynOÍidinylové, 4-(glutaroyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4-(karbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4-(N-methylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2— pyrrolidinylové, 1-methyl—4-hydroxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4-methoxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-isopropoxy-2karbonyloxypyrrolidinylové, l-methyl-4-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 1methyl—4-acetoxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4—myristoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl— 4-pa!mitoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4-stearoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-sukcinoyloxypyrrolidinylové, l-methyl-4glutaroyloxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4—karbamoyloxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4— (N-methylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 1 -methyl-4-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2pyrrolidinylové, l-ethyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinylové, l-ethyl-4-ethoxykarbonyloxy-2pyrrolidinylové, l-ethyl—4—isopropyloxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-ethyl-A-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, l-ethyl-4-acetoxy-2-pyrrolidinylové, 1-ethyl—4-myristoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-ethyl—4-palmitoyloxa-2-pyrrolidinylové, 1-ethyl—4-stearoyloxy-2pyrrolidinylové, l-ethyl-4—ikosanoyloxy-2-pyrrolidinylové, l-ethyl-4-sukcinoyloxy-2pyrrolidinylové, 2-piperidylové, 3-piperidylové, 4-piperidylové, l-methyl-2-piperidylové, 1methyl-3-piperidylové, 1-methyl—4-piperidylové, piperazinylové, 1,4-dimethylpiperazinylové, 2-morfolinylové, 4-methyl-2-morfolinylové, 4-ethyl-2-morfolinylové, 2-thiomorfolinylové a 4—methyl-2-thiomorfolinylové skupiny. Ještě výhodnější jsou skupiny 2-pyrrolidinylové, 3— pyrrolidinylové, l-methyl-2-pyrrolidinylové, 4-hydroxy-2-pyrrolidinylové, 4-methoxy-2pyrrolidinylové, 4-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-isopropoxykarbonyloxy-2pyrrolidinylové, 4-terc.butoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-acetoxy-2-pyrrolidinylové, 4myristoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-palmitoyloxy-2-pyrrolidinylové, 4-stearoyloxy-2pyrrolidinylové, 4-(sukcinoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4-(karbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-hydroxy-2-pyrrolidinylové, 1methyl-4-methoxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-ethoxykarbonyloxy-2-pyrrolidinylové, 1methyl-4-isopropoxy-2-karbonyloxypyrrolidinylové, l-methyl-4-terc.butoxykarbonyloxy-2pyrrolidinylové, l-methyl-4-acetoxy-2-pyrrolidinylové, l-methyl-4-myristoyloxy-2pyrrolidinylové, l-methyl-4-palmitoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4-stearoyloxy-2— pyrrolidinylové, 1-methyl—4-sukcinoyloxy-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4—karbamoyloxy-2
-15 CZ 283720 B6 pyrrolidinylové, 1-methyl—4-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 2-piperidylové,
3- piperidylové, 4—piperidylové, l-methyl-2-piperidylové, l-methyl-3-piperidylové, 1-methyl-
4- piperidylové, 2-morfblinylové, 4-methyl-2-morfolinylové a 2-thiomorfolinylové skupiny.
Nejvýhodnější jsou skupiny 2-pyrrolidinylové, l-methyl-2-pyrrolidinylové, 4-hydroxy-2pyrrolidinylové, 4-methoxy-2-pyrrolidinylové, 4-acetoxy-2-pyrrolidinylové, 4— (sukcinoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 4-(karbamoyloxy)-2-pyrrolidinylové, 1-methyl—4—hydroxy2-pyrroIidinylové, 1-methyl—4-sukcinoyloxy-2-pyrrolidinylové, 2-piperidylové, 3— piperidylové, 4-piperidylové, l-methyl-2-piperidylové, l-methyl-3-piperidylové, 1-methyl—4piperidylové, 2-morfolinylové a 4-methyl-2-morfolinylové skupiny.
Kde A znamená alkylenovou skupinu, může tato skupina obsahovat od 2 do 8 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 7 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 2 do 5 atomů uhlíku. V přípravě sloučenin určených pro léčení nebo profylaxi oběhových chorob ještě více výhodně znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4, ještě výhodněji 2 nebo 4 a nejvýhodněji 2 atomy uhlíku.
V případě sloučenin určených k léčení nebo profylaxi psychóz, výhodně znamená alkylenovou skupinu mající 4 nebo 5 atomů uhlíku. Příklady takových skupin, které mohou být reprezentovány A zahrnují ethylenové, propylenové, trimethylenové, tetramethylenové, pentamethylenové, hexamethylenové, heptamethylenové a oktamethylenové skupiny nejvýhodnější pro léčení nebo profylaxi oběhových chorob jsou ethylenové a tetramethylenové skupiny a pro léčení nebo profylaxi psychóz jsou nejvýhodnější tetramethylenové a pentamethylenové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli. Není žádné omezení pokud jde o povahu takových solí, za předpokladu, že kde sloučeniny mají být užívány k léčebným účelům, soli jsou farmaceuticky přijatelné a nejsou méně účinné nebo nepřijatelně méně účinné nebo více toxické nebo nepřijatelně více toxické než volná kyselina. Kde jsou sloučeniny určeny pro jiné účely, například jako meziprodukty ve výrobě jiných sloučenin, dokonce se neuplatňuje ani toto omezení. Kde sloučenina obsahuje karboxyskupinu, přítomnou jako substituent na alkanoylové skupině ve významu R6 nebo alkanoyloxyskupinu zahrnutou v substituentech eta, příklady takových solí zahrnují soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík, nebo lithium, soli kovů alkalických zemin, jako baryum, nebo kalcium, soli s jinými kovy, jako hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických bází, jako soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem nebo dicyklohexylaminem, a soli se zásaditými aminokyselinami jako lysinem nebo argininem. Také kde sloučeniny podle vynálezu obsahují zásaditou skupinu ve své molekule, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují soli s minerálními kyselinami, zejména soli halogenvodíkových kyselin, jako je kyselina bromovodíková, jodovodíková, nebo chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami jako kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová kyselina, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina meleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, nebo kyselina citrónová, a soli s aminokyselinami, jako kyselina glutamová nebo kyselina asparagová.
V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují karboxyskupinu, mohou rovněž tvořit estery, jak je v oboru dobře známo. Není zde rovněž žádné určité omezení pokud jde o povahu takových esterů, ačkoliv je výhodné, aby byly farmaceuticky přijatelné, a příklady esterů jsou v oboru dobře známé. Příklady výhodných esterů zahrnují alkylestery, ve kterých alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a může být definována a příklady uvedena ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R2, nebo aralkylové estery, ve kterých alkylová část má 1 až 4, s výhodou 1 až 2 atomy uhlíku a aiylové části, jak svrchu definováno a příklady uvedeno ve vztahu karylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R1. Výhodné příklady esterů zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, terc.butylové, benzylové, fenethylové a benzhydrylové estery,
-16CZ 283720 B6
Skupina reprezentovaná -OR3 je výhodně přítomna v poloze 2 benzenového kruhu (relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1).
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku ve svých molekulách a mohou tak vytvářet optické isomery. Ačkoliv jsou zde všechny reprezentovány jediným molekulovým vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé izolované isomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické syntetizační postupy nebo opticky aktivní sloučeniny jsou užity jako výchozí materiály, mohou být jednotlivé isomery vyrobeny přímo, na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery mohou být získány běžnými oddělovacími postupy.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním zvoleným ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, a karbamoylových skupin,
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,
Skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A braná jako poloha 1,
R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, substituovaných alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou fenylovou skupinou, a substituovaných alkylových skupin majících od 2 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z hydroxyskupin a dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, nebo
R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ve kterém jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 5 do 6 atomů v kruhu, výhodně 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidylovou, 4-morfolinylovou, 4-thiomorfolinylovou, 1-piperazinylovou, 1-imidazolylovou, 1pyrrazolylovou nebo 1-triazolylovou skupinu, jakákoliv z nich může být substituovaná nebo nesubstituovaná, uvedená substituovaná heterocyklická skupina je substituovaná
-17CZ 283720 B6 nejméně na jednom atomu uhlíku a atomu dusíku, substituenty jsou v případě substituentů na atomu uhlíku zvoleny ze skupin sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin a fenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvoleny ze skupiny tvořené z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, a
B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoyloxou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo benzoylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené methylovými skupinami, methoxyskupinami, atomy fluoru a atomy chloru, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu, mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedené heterocyklické skupině je zvolena ze skupiny tvořené pyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami, thiomorfolinylovými skupinami, a piperazinylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním z atomu uhlíku, atomu dusíku, nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z:
v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin, majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, afenylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových skupin, methoxyskupin, atomu fluoru a chloru,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Mnohem výhodnější skupina sloučenin podle vynálezu pro léčení oběhových chorob obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené methylovými skupinami, ethylovými skupinami, fluormethoxyskupinami, difluormethoxyskupinami, 2-fluorethoxyskupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu a kyanoskupinami,
R2 znamená atomy vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
R3 znamená
-18CZ 283720 B6 skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a2-(N,N-<iimethylamino)ethylových skupin, nebo R4 aR5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-ethyl—1piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CHr-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou uhlíkového atomu v heterocyklické skupině, uvedené heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny tvořené pyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami a thiomorfolinylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom atomu uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z:
v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 3 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbonyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Ještě více výhodnější třída sloučenin podle vynálezu pro léčení oběhových chorob obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené methylovými skupinami, ethylovými skupinami, fluormethoxyskupinami, difluormethoxyskupinami, 2-fluorethoxyskupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu a kyanoskupinami,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
R3 znamená
- 19CZ 283720 B6 skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 aR5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny tvořené atomy vodíku, methylovými skupinami, ethylovými skupinami, benzylovými skupinami a 2-hydroxyethylovými skupinami nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny znamenají 1pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1— imidazolylovou skupinu, a
B znamená alkylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedené heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny tvořené pyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami a thiomorfolinylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom atomu uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z:
v případě substituentů na atomu uhlíku, methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxykanbonyloxyskupin, isopropoxykarbonyloxyskupin, terc.butoxykarbonyloxyskupin, alkanoyloxyskupin majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina v případě substituentů na atomu dusíku, methylovými skupinami a ethylovými skupinami,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.
Ještě více výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu pro léčení oběhových onemocnění jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené methylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, fluormethoxyskupinami, difluormethoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu a kyanoskupinami,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, brané jako poloha 1.
R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5,
-20CZ 283720 B6 kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny tvořené methylovými skupinami, ethylovými skupinami a 2-hydroxyethylovými skupinami nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu nebo 4—morfolinylovou skupinu, a
B znamená alky lenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D cestou atomu uhlíku v heterocyklická skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny tvořená pyrrolidinylovými skupinami, 1-methylpyrrolidinylovými skupinami, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylovými skupinami, 4—ethoxykarbonyloxy-1methylpyrrolidinylovými skupinami, 4-isopropoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylovými skupinami, 4-terc.butoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylovými skupinami, 4-palmitoyloxy1-methylpyrrolidinylovými skupinami, 4-stearoyloxy-l-methylpyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, 1-methylpiperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami, a thiomorfolinylovými skupinami,
A znamená ethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Nejvýhodnější skupina sloučenin podle vynálezu pro léčení oběhových onemocnění obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kteiých:
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1.
R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu, vázanou k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny tvořené pyrrolidinylovými skupinami, 1-methyloxypyrrolidinylovými skupinami, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, 1methylpiperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami a thiomorfolinylovými skupinami,
A znamená ethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelná soli a estery.
Mnohem výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu pro léčení psychóz tvoří takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené methylovými skupinami, ethylovými skupinami,
-21 CZ 283720 B6 hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, fluormethoxyskupinami, difluormethoxyskupinami, 2-fluorethoxyskupinami, atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu a kyanoskupinami,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, braná jako poloha 1,
R3 znamená skupinu vzorce -D-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a 3-(N,N-dimethylamino)propylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4—fenyl-1piperazinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo skupinou vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny tvořené pyrrolidinylovými skupinami, piperidylovými skupinami, morfolinylovými skupinami a thiomorfolinylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně na jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku, nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené v případě substituentů na uhlíkovém atomu, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do atomů uhlíku,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelná soli a estery.
Ještě výhodnější skupina sloučenin podle vynálezu pro léčení psychóz obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin,
-22CZ 283720 B6 hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, brané jako poloha 1,
R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, benzylových skupin a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 4—methyl-1-piperazinylovou skupinu, 4—fenyl-1piperazinylovou skupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu, a
B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou kD cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny sestávající z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z v případě substituentů na atomu uhlíku, methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, ethoxykarbonyloxyskupin, isopropoxykarbonyloxyskupin, terc.butoxykarbonyloxyskupin, alkanoyloxyskupin, majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupina, ve které alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku methylovými skupinami a ethylovými skupinami,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Ještě více výhodná skupina sloučenin podle vynálezu pro léčení psychóz obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kteiých:
R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
R2 znamená atom vodíku,
-23 CZ 283720 B6 skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, brané jako poloha 1,
R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, a
B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny sestávající z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4— hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4—methylmorfolinylových skupin,
A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, ajejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.
Nejvýhodnější skupina sloučenin podle vynálezu pro léčení psychóz obsahuje takové sloučeniny vzorce I, ve kterých:
Rl znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna v poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, brané jako poloha 1,
R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená uhlíko-uhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a vázanou kD cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena ze skupiny sestávající z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4—hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4-methylmorfolinylových skupin,
A znamená tetramethylenovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Specifické příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících vzorcích 1-1 až 1-3, ve kterých jsou užity různé symboly, jak je definováno v jedné zodpovídajících tabulek 1 až 3,
-24CZ 283720 B6 tak, že tabulka 1 se vztahuje ke vzorci 1-1, tabulka 2 se vztahuje ke vzorci 1-2 a tabulka 3 se vztahuje ke vzorci 1-3. V tabulkách jsou užity pro určité skupiny následující zkratky:
Ac acetyl
Et ethyl
Glu glutaryl
Imi imidazolyl
Me methyl
Mor morfolinyl
Np naftyl
Pal palmitoyl
Ph fenyl
Pip piperidyl
Piz piperazinyl
Pr propyl
iPr isopropyl
Pyrd pyrrolidinyl
Ste stearoyl
Suc sukcinyl
Tmor thiomorfolinyl.
-25CZ 283720 B6
OR3
-26CZ 283720 B6
Tabulka 1
slouč. č. Ra Rb R2 R3
5 1-1 H H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-2 H H H CH2CH2NMe2
1-3 H H H CH2CH2CH2NMe2
1-4 H H H CH2CH(OH)CH2NEt2
10 1-5 H H H CH2CH2NEt2
1-6 H H H CH2CH2CH2NEt2
1-7 H H H CH2CH(OH)CH2N(CH2CH2oH)2
1-8 H H H CH2CH(OH)CH2NHPh
1-9 H H H CH2CH(OH)CH2( 1-Pyrd)
15 1-10 H H H CH2CH(OH)CH2-1-Pip
1-11 H H H CH2CH(OH)CH2(4-OH-1-Pip)
1-12 H H H CH2CH(OH)CHz-4-Mor
1-13 H H H CH2CH(OH)CH2(4-Me-1-Piz)
1-14 H H H CH2CH(OH)CH2(4—Ph-l-Piz)
20 1-15 H H H CH2CH(OH)CH2N(MeXCH2CH2NMe2)
1-16 H H H CH2(2-Mor)
1-17 H H H CH2(4—Me-2-Mor)
1-18 H H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-19 H H H CH2CH2(2-Pip)
25 1-20 H H H CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-21 H H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-22 H H H l-Me-4-Pip
1-23 H H H CH2CH2(l-Me-4-Pip)
1-24 H H H CH2(l-Me-2-Pyrd)
30 1-25 H H H CH2( l-Me-4-OH-2-Pyrd)
1-26 H H H CH2CH2(4-Tmor)
1-27 H H H CH2(3-Pip)
1-28 H H H 3-Pip
1-29 H H H l-Me-3-Pip
35 1-30 3-OMe H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-31 3-OMe H H CH2CH2NMe2
1-32 3-OMe H H CH2CH2CH2NMe2
1-33 3-OMe H H CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
1-34 3-OMe H H CH2CH(OH)CH2(4—Mor)
40 1-35 3-OMe H H CH2CH(OH)CH2(4-Ph-1-Pi
1-36 3-OMe H H CH2(2-Mor)
1-37 3-OMe H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-38 3-OMe H H CH2CH2( 1-Me—2-Pyrd)
1-39 3-OMe H H CH2CH(OH)CH2( 1-Pyrd)
45 M0 3-OMe H H CH2CH2(2-Pip)
1-41 3-OMe H H CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-42 3-OMe H H l-Me-4-Pip
1—43 3-OMe H H CH2(l-Me-3-Pip)
1^44 3-OMe H H l-Me-3-Pip
50 1-^45 3-OMe H H CH2( 1 -Me-4-OH-2-Pyrd)
1-46 3-OEt H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-47 3-OEt H H CH2CH2CH2NMe2
1—48 3-OEt H H CH2(4-Me-2-Mor)
-27CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování slouč.
č. Ra Rb R2 R3
5 1—49 3-OEt H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-50 3-OEt H H CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-51 3-Me H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-52 3-Me H H CH2CH2CH2NMe2
10 1-53 3-Me H H CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
1-54 3-Me H H CH2CH(OH)CH2(1-Pyrd)
1-55 3-Me H H CH2CH(OH)CH2(4-Mor)
1-56 3-Me H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-57 3-Me H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
15 1-58 3-Me H H CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-59 3-F H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-60 3-F H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-61 3-F H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-62 3-C1 H H CH2CH2(OH)CH2NMe2
20 1-63 3-C1 H H CH2CH2NMe2
1-64 3-C1 H H CH2CH2CH2NMe2
1-65 3-C1 H H CH2CH(OH)CH2N(CH2CH2
1-66 3-CI H H CH2CH(OH)CH2( 1-Pyrd)
1-67 3-C1 H H CH2(4-Me-2-Mor)
25 1-68 3-C1 H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-69 3-C1 H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-70 3-OH H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-71 3-OH H H CH2CH2CH2NMe2
1-72 3-OH H H CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
30 1-73 3-OH H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-74 3-OH H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-75 3-OH H H CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-76 2-CN H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-77 2-CONH2 H H CH2CH(OH)CH2NMe2
35 1-78 2-OMe H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-79 2-OMe H H CH2CH2CH2NMe2
1-80 2-OMe H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-81 2-OMe H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-82 2-OMe H H CH2CH2(1-Me—2-Pip)
40 1-83 4-OMe H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-84 4-OMe H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-85 4-OMe H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-86 2—Me H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-87 4-Me H H CH2CH(OH)CH2NMe2
45 1-88 4-Me H H CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-89 4-iPr H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-90 3-OMe 4-OMe H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-91 3-OMe 4-OMe H CH2(4-Me-2-Mor)
1-92 3-OMe 4-OMe H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
50 1-93 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-94 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(4-Mor)
1-95 3-OMe 5-OMe H CH2(4-Me-2-Mor)
1-96 2-C1 H H CH2CH(OH)CH2NMe2
-28CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování slouč.
Č. Ra Rb R2 R3
5 1-97 H H H CH2(4-OH-2-Pyrd)
1-98 H H H CH2CH2(4-Mor)
1-99 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2N(CH2CH2OH)2
1-100 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(4-OH-1-Pip)
10 1-101 H H H CH2CH(OH)CH2(1-Imi)
1-102 2-OH H H CH2CH(OH)CH2NMe2
1-103 2-C1 H H CH2CH(OH)CH2NEt2
1-104 4-OMe H H CH2CH(OH)CH2(4-Ph-1-Piz)
1-105 H H H CH2CH(OCOCH2CH2CO2H)CH2NMe2
15 1-106 3-OMe H H CH2CH(OCOCH2CH2CO2H)CH2NMe2
1-107 H H H CH2( l-M^A-OCOCH2CH2CO2H-2-Pyrd)
1-108 3-OMe H H CH2( l-Me-4-OCOCH2CH2CO2H-2-Pyrd)
1-109 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OCOCH2CH2CO2H)CH2NMe2
1-110 3-OMe 5-OMe H (CH2)2NMe2
20 1-111 3-OMe 5-OMe H (CH2)3NMe2
1-112 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
1-113 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(4—Me-l-Piz)
1-114 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(4-Ph-1-Piz)
1-115 3-OMe 5-OMe H CH2(2-Mor)
25 1-116 3-OMe 5-OMe H CH2CH2(l-Me-4-OH-2-Pyrd)
1-117 3-OMe 5-OMe H (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
1-118 3-OMe 5-OMe H CH2CH(OH)CH2(1-Pyrd)
1-119 3-OMe 5-OMe H (CH2)2(2-Pip)
1-120 3-OMe 5-OMe H CH2(l-Me-2-Pip)
30 1-121 3-OMe 5-OMe H l-Me-3-Pip
1-122 3-OMe 5-OMe H CH2(l-Me-3-Pip)
1-123 3-OMe 5-OMe H CH2CH2[ l-Me^OCOCH2CH2CO2H)-2-Pyrd]
1-124 3-OMe 5-OMe H CH2(l-Me-4-OH-2-Pyrd)
1-125 3-OMe 5-OMe H CH2(3-Pip)
35 1-126 3-OMe H H CH2(3-Pip)
1-127 H H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-128 H H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-129 H H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-130 H H H CH2CH2( l-Me-4-OH-2-Pyrd)
40 1-131 H H H CH2CH2[ l-Me-4-OCOCH2CH2CO2H)-2-Pyrd]
1-132 H H H CH2CH2(l-Et-2-Pip)
1-133 3-OMe H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-134 3-OMe H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-135 3-OMe H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
45 1-136 3-OMe H 4—Me CH2CH2(l-Me-2-Pip)
1-137 3-OMe H H CH2CH2(l-Et-2-Pip)
1-138 2-OMe H H CH2(3-Pip)
1-139 2-OMe H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-140 2-OMe H H CH2(l-Et-3-Pip)
50 1-141 2-OMe H H CH2(2-Mor)
1-142 2-OMe H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-143 2-OMe H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-144 4-OMe H H CH2(3-Pip)
-29CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování slouč.
Č. Ra Rb R2 R3
5 1-145 4-OMe H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-146 4-OMe H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-147 4-OMe H H CH2(2-Mor)
1-148 4-OMe H H CH2CH2(2-Pyrd)
10 1-149 4-OMe H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-150 3-OEt H H CH2(3-Pip)
1-151 3-OEt H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-152 3-OEt H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-153 3-OEt H H CH2(2-Mor)
15 1-154 3-OEt H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-155 3-OEt H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-156 2-OEt H H CH2(3—Píp)
1-157 2-OEt H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-158 2-OEt H H CH2(2-Mor)
20 1-159 2-OEt H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-160 2-OEt H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-161 2-OEt H H CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
1-162 4-OEt H H CH2(3-Pip)
1-163 4-OEt H H CH2(l-Me-3-Pip)
25 1-164 4-OEt H H CH2(2-Mor)
1-165 4-OEt H H CH2(4—Me-2-Mor)
1-166 4-OEt H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-167 4-OEt H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-168 3-Me H H CH2(3-Pip)
30 1-169 3-Me H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-170 3-Me H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-171 3-Me H H CH2(2-Mor)
1-172 3-Me H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-173 3-Me H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
35 1-174 2-Me H H CH2(3-Pip)
1-175 2-Me H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-176 2-Me H H CH2(2-Mor)
1-177 2-Me H H CH2(l-Et-2-Mor)
1-178 2-Me H H CH2CH2(2-Pyrd)
40 1-179 2-Me H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-180 4-Me H H CH2(3-Pip)
1-181 4-Me H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-182 4-Me H H CH2(2-Mor)
1-183 4-Me H H CH2(l-Et-2-Mor)
45 1-184 4-Me H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-185 4-Me H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-186 3-F H H CH2(3-Pip)
1-187 3-F H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-188 3-F H H CH2(l-Et-3-Pip)
50 1-189 3-F H H CH2(2-Mor)
1-190 3-F H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-191 3-F H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-192 2-F H H CH2(3-Pip)
-30CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování slouč.
č. Ra Rb R2 R3
5 1-193 2-F H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-194 2-F H H CH2(2-Mor)
1-195 2-F H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-196 2-F H H CH2CH2(2-Pyrd)
10 1-197 2-F H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-198 4-F H H CH2(3-Pip)
1-199 4-F H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-200 4-F H H CH2(2-Mor)
1-201 4-F H H CH2(4-Me-2-Mor)
15 1-202 4-F H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-203 4-F H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-204 3-C1 H H CH2(3-Pip)
1-205 3-C1 H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-206 3-C1 H H CH2(2-Mor)
20 1-207 3-C1 H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-208 3-C1 H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-209 2-Cl H H CH2(3-Pip)
1-210 2-C1 H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-211 2-Cl H H CH2(2-Mor)
25 1-212 2-Cl H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-213 2-Cl H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-214 2-Cl H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-215 4-C1 H H CH2(3-Pip)
1-216 4-Ci H H CH2(l-Me-3-Pip)
30 1-217 4-C1 H H CH2(2-Mor)
1-218 4-C1 H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-219 4—C1 H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-220 4-C1 H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-221 3-OH H H CH2(3-Pip)
35 1-222 3-OH H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-223 3-OH H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-224 3-OH H H CH2(2-Mor)
1-225 3-OH H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-226 3-OH H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
40 1-227 2-OH H H CH2(3-Pip)
1-228 2-OH H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-229 2-OH H H CH2(2-Mor)
1-230 2-OH H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-231 2-OH H H CH2CH2(2-Pyrd)
45 1-232 2-OH H H CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
1-233 4-OH H H CH2(3-Pip)
1-234 4-OH H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-235 4-OH H H CH2(2-Mor)
1-236 4-OH H H CH2(4-Me-2-Mor)
50 1-237 4-OH H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-238 4-OH H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-239 3-CN H H CH2(3-Pip)
1-240 3-CN H H CH2( l-Me-3-Pip)
-31 CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování slouč.
č. Ra Rb R2 R3
5 1-241 3-CN H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-242 3-CN H H CH2(2-Mor)
1-243 3-CN H H C H2(4-Me-2-Mor)
1-244 3-CN H H CH2CH2(2-Pyrd)
10 1-245 3-CN H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-246 3-CN H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-247 2-CN H H CH2(3-Pip)
1-248 2-CN H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-249 2-CN H H CH2(l-Et-3-Pip)
15 1-250 2-CN H H CH2(2-Mor)
1-251 2-CN H H CH2(4—Me-2-Mor)
1-252 2-CN H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-253 2-CN H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-254 2-CN H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
20 1-255 4-CN H H CH2(3-Pip)
1-256 4—CN H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-257 4-CN H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-258 4-CN H H CH2(2-Mor)
1-259 4-CN H H CH2(4-Me-2-Mor)
25 1-260 4-CN H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-261 4-CN H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-262 4-CN H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-263 3-OCHF2 H H CH2(3-Pip)
1-264 3-OCHF, H H CH2(l-Me-3-Pip)
30 1-265 3-OCHF2 H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-266 3-OCHF2 H H CH2(2-Mor)
1-267 3-OCHF2 H H CH2(4—Me-2-Mor)
1-268 3-OCHF? H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-269 3-OCHF, H H CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
35 1-270 3-OCHF2 H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-271 2-OCHF2 H H CH2(3-Pip)
1-272 2-OCHF2 H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-273 2-OCHF2 H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-274 2-OCHF2 H H CH2(2-Mor)
40 1-275 2-OCHF2 H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-276 2-OCHF2 H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-277 2-OCHF2 H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-278 2-OCHF2 H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-279 4-OCHF2 H H CH2(3-Pip)
45 1-280 4—OCHF2 H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-281 4-OCHF2 H H CH2(l-Et-3-Pip)
1-282 4—OCHF2 H H CH2(2-Mor)
1-283 4—OCHF2 H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-284 4-OCHF2 H H CH2CH2(2-Pyrd)
50 1-285 4-OCHF2 H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-286 4-OCHF2 H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-287 3-OCH2F H H CH2(3-Pip)
1-288 3-OCH2F H H CH2(l-Me-3-Pip)
-32CZ 283720 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. Č. Ra Rb R2 R3
5 1-289 3-OCH2F H H CH2(2-Mor)
1-290 3-OCH2F H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-291 3-OCH2F H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-292 3-OCH2F H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
10 1-293 2-OCH2F H H CH2(3-Pip)
1-294 2-OCH2F H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-295 2-OCH2F H H CH2(2-Mor)
1-296 2-OCH2F H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-297 2-OCH2F H H CH2CH2(2-Pyrd)
15 1-298 2-OCH2F H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-299 4-OCH2F H H CH2(3-Pip)
1-300 4-OCH2F H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-301 4-OCH2F H H CH2(2-Mor)
1-302 4-OCH2F H H CH2(4-Me-2-Mor)
20 1-303 4-OCH2F H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-304 4-OCH2F H H CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
1-305 3-Br H H CH2(3-Pip)
1-306 3-Br H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-307 3-Br H H CH2(l-Et-3-Pip)
25 1-308 3-Br H H CH2(2-Mor)
1-309 3-Br H H CH2(4-Me-2-Mor)
1-310 3-Br H H CH2(4-Et-2-Mor)
1-311 3-Br H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-312 3-Br H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
30 1-313 3-Br H H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-314 2-Br H H CH2(3-Pip)
1-315 2-Br H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-316 2-Br H H CH2(2-Mor)
1-317 2-Br H H CH2(4-Me-2-Mor)
35 1-318 2-Br H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-319 2-Br H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-320 4-Br H H CH2(3-Pip)
1-321 4-Br H H CH2(l-Me-3-Pip)
1-322 4-Br H H CH2(2-Mor)
40 1-323 4-Br H H CH2(4—Me-2-Mor)
1-324 4-Br H H CH2CH2(2-Pyrd)
1-325 4-Br H H CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
1-326 3-OMe 5-OMe H CH2(l-Et-3-Pip)
1-327 3-OMe 5-OMe H CH2(4-Et-2-Mor)
45 1-328 3-OMe 5-OMe H CH2CH2(2-Pyrd)
1-329 3-OMe 5-OMe H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
1-330 3-OMe 4-OMe H CH2CH2(2-Pyrd)
1-331 3-OMe 4-OMe H CH2CH2(l-Et-2-Pyrd)
-33 CZ 283720 B6
Ta b u 1 k a 2 slouč.
č. R1 A R3
2-1 Ph CH2CH(Me)(CH2)2 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-2 Ph CH2CH(Me)(CH2)2 CH2(4-Me-2-Mor)
2-3 Ph CH2CH(Me)(CH2)2 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-4 2-Np (CH2)4 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-5 2-Np (CH2)4 CH2(4—Me-2-Mor)
2-6 2-Np (CH2)4 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-7 1-Np (CH2)4 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-8 1-Np (CH2)4 CH2(4-Me-2-Mor)
2-9 1-Np (CH2)4 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-10 Ph CH2CH(MeXCH2)2 CH2CH(OCOCH2CH2CO2H)-CH2NMe2
2-11 Ph (CH2)5 (CH2)2NMe2
2-12 Ph (CH2)5 (CH^NEt,
2-13 Ph (CH2)s (CH2)3NMe2
2-14 Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-15 Ph (CH2)s CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-16 Ph (CH2)5 (CH2)2(2-Pyrd)
2-17 Ph (CH2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-18 Ph (CH2)s (CH2)2(2-Pip)
2-19 Ph (CH2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-20 Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-21 Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-22 Ph (CH2)5 CH2(l-Et-3-Pip)
2-23 Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-24 Ph (CH2)s CH2(4-Me-2-Mor)
2-25 Ph (ch2)5 4-Pip
2-26 Ph (CH2)5 l-Me-4-Pip
2-27 3-Meo-Ph (ch2)5 (CH2)2NMe2R3
2-28 3-Meo-Ph (ch2)5 (CH2)2NEt2
2-29 3-Meo-Ph (ch2)5 (CH2)3NMe2
2-30 3-Meo-Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-31 3-Meo-Ph (ch2)5 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-32 3-Meo-Ph (ch2)5 (CH2)2(2-Pyrd)
2-33 3-Meo-Ph (ch2)5 (CH2)2(1—Me-2-Pyrd)
2-34 3-Meo-Ph (CH2)s (CH2)2(2-Pip)
2-35 3-Meo-Ph (CH2)s (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-36 3-Meo-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-37 3-Meo-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-38 3-Meo-Ph (CH2)5 CH2(l-Et-3-Pip)
2-39 3-Meo-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-40 3-Meo-Ph (ch2)5 CH2(4-Me-2-Mor)
2-^41 3-Meo-Ph (CH2)5 4-Pip
2^42 3-Meo-Ph (ch2)5 l-Me-4-Pip
2-43 3-Me-Ph (CH2)5 (CH2)2NMe2
2—44 3-Me-Ph (ch2)5 CH2CH(OH)CH2NMe2
2—45 3-Me-Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-46 3-Me-Ph (CH2)5 (CH)2(2-Pyrd)
2-47 3-Me-Ph (ch2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-48 3-Me-Ph (CH2)s (CH2)2(2—Pip)
-34CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování slouč.
č. R1 A R3
5 2-49 3-Me-Ph (CH2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-50 3-Me-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-51 3-Me-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-52 3-Me-Ph (CH2)5 CH2(l-Et-3-Pip)
10 2-53 3-Me-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-54 3-Me-Ph (CH2)s CH2(4—Me-2-Mor)
2-55 3-Me-Ph (CH2)5 4-Pip
2-56 3-Me-Ph (CH2)s l-Me-4-Pip
2-57 3-Cl-Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2NMe2
15 2-58 3-Cl-Ph (CH2)s CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-59 3-Cl-Ph (ch2)5 (CH2)2(2-Pyrd)
2-60 3-Cl-Ph (CH2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-61 3-Cl-Ph (CH2)s (CH^-Pip)
2-62 3-Cl-Ph (CH2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
20 2-63 3-Cl-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-64 3-Cl-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-65 3-Cl-Ph (CH2)5 CH2(l-Et-3-Pip)
2-66 3-Cl-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-67 3-Cl-Ph (ch2)5 CH2(4—Me-2-Mor)
25 2-68 3-Cl-Ph (CH2)5 4-Pip
2-69 3-Cl-Ph (CH2)s l-Me-4-Pip
2-70 3-F-Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-71 3-F-Ph (CH2)5 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-72 3-F-Ph (CH2)5 (CH2)2(2-Pyrd)
30 2-73 3-F-Ph (ch2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-74 3-F-Ph (CH2)5 (CH2)2(2-Pip)
2-75 3-F-Ph (ch2)5 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-76 3-F-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-77 3-F-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
35 2-78 3-F-Ph (CH2)5 CH2(l-Et-3-Pip)
2-79 3-F-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-80 3-F-Ph (ch2)5 CH2(4-Me-2-Mor)
2-81 3-F-Ph (CH2)5 4-Pip
2-82 3-F-Ph (CH2)s 1-Me—4-Pip
40 2-83 Ph (CH2)3 (CH2)2NMe2
2-84 Ph (CH2)j CH2CH(OH)CH2NMe2
2-85 Ph (CH2)3 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-86 Ph (ch2)3 (CH2)2(2-Pyrd)
2-87 Ph (CH2)3 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
45 2-88 Ph (CH2)3 (CH2)2(2-Pip)
2-89 Ph (ch2)3 (CH2)2( l-Me-2-Pip)
2-90 Ph (ch2)3 CH2(3-Pip)
2-91 Ph (CH2)3 CH2(l-Me-3-Pip)
2-92 Ph (CH2)3 CH2(l-Et-3-Pip)
50 2-93 Ph (ch2)3 CH2(2-Mor)
2-94 Ph (CH2)3 CH2(4—Me-2-Mor)
2-95 Ph (ch2)3 4-Pip
2-96 Ph (CH2)3 l-Me—4-Pip
-35CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. Č. R1 A R3
5 2-97 3-Meo-Ph (CH,), (CH2)2NMe2
2-98 3-Meo-Ph (CH2)3 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-99 3-Meo-Ph (CH2)3 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-100 3-Meo-Ph (CH2)3 (CH,),(2-Pyrd)
10 2-101 3-Meo-Ph (CH2)3 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-102 3-Meo-Ph (ch2)3 (CH,)2(2-Pip)
2-103 3-Meo-Ph (CH2)3 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-104 3-Meo-Ph (CH2)3 CH,(3-Pip)
2-105 3-Meo-Ph (CH,), CH2(l-Me-3-Pip)
15 2-106 3-Meo-Ph (CH2)3 CH2(l-Et-3-Pip)
2-107 3-Meo-Ph (CH2)3 CH2(2-Mor)
2-108 3-Meo-Ph (CH2)3 CH2(4-Me-2-Mor)
2-109 3-Meo-Ph (CH2)3 4-Pip
2-110 3-Meo-Ph (CH2)3 l-Me-4-Pip
20 2-111 3-Me-Ph (ch2)3 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-112 3-Me-Ph (CH2)3 (CH2)2(2-Pyrd)
2-113 3-Me-Ph (CH2)3 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-114 3-Me-Ph (CH,), (CH2)2(2-Pip)
2-115 3-Me-Ph (CH,)3 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
25 2-116 3-Me-Ph (CH2), CH2(3-Pip)
2-117 3-Me-Ph (CH,), CH2(l-Me-3-Pip)
2-118 3-Me-Ph (CH2), CH2(l-Et-3-Pip)
2-119 3-Me-Ph (CH2), CH2(2-Mor)
2-120 3-Me-Ph (CH2), CH2(4-Me-2-Mor)
30 2-121 3-Me-Ph (ch2), 4-Pip
2-122 3-Me-Ph (CH2), 1-Me—4—Pip
2-123 3-Cl-Ph (CH2), CH,CH(OH)CH2NMe2
2-124 3-Cl-Ph (CH2), (CH2)2(2-Pyrd)
2-125 3-Cl-Ph (ch2), (CH2)2( l-Me-2-Pyrd)
35 2-126 3-Cl-Ph (CH2), (CH2)2(2-Pip)
2-127 3-Cl-Ph (CH2), (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-128 3-Cl-Ph (ch2), CH2(3-Pip)
2-129 3-Cl-Ph (CH,), CH2(l-Me-3-Pip)
2-130 3-Cl-Ph (CH2), CH2(l-Et-3-Pip)
40 2-131 3-Cl-Ph (CH,), CH2(2-Mor)
2-132 3-Cl-Ph (CH2), CH2(4-Me-2-Mor)
2-133 3-Cl-Ph (CH2), 4-Pip
2-134 3-Cl-Ph (CH2), l-Me-4-Pip
2-135 3-F-Ph (CH2), CH2CH(OH)CH2NMe2
45 2-136 3-F-Ph (CH,), (CH2)2(2-Pyrd)
2-137 3-F-Ph (CH2), (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-138 3-F-Ph (CH2), (CH2)2(2-Pip)
2-139 3-F-Ph (CH,), (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-140 3-F-Ph (CH,), CH2(3-Pip)
50 2-141 3-F-Ph (CH2), CH2(l-Me-3-Pip)
2-142 3-F-Ph (CH2), CH2(l-Et-3-Pip)
2-143 3-F-Ph (CH2), CH2(2-Mor)
2-144 3-F-Ph (CH2), CH2(4—Me-2-Mor)
-36CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování slouč.
č. R1 A R3
5 2-145 3-F-Ph (CH2)3 4-Pip
2-146 3-F-Ph (ch2)3 l-Me-4-Pip
2-147 3-F-Ph (CH2)3 l-Et-4—Pip
2-148 Ph (ch2)6 (CH2)2NMe2
10 2-149 Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-150 Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-151 Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pyrd)
2-152 Ph (ch2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-153 Ph (ch2)6 (CH2)2(2-Pip)
15 2-154 Ph (ch2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-155 Ph (ch2)6 CH2(3-Pip)
2-156 Ph (CH2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
2-157 Ph (ch2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
2-158 Ph (Ch2)6 CH2(2-Mor)
20 2-159 Ph (ch2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-160 Ph (CH2)6 4-Pip
2-161 Ph (CH2)6 l-Me-4-Pip
2-162 3-Meo-Ph (CH2)6 (CH2)2NMe2
2-163 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
25 2-164 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2(1-Pip)
2-165 3-Meo-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pyrd)
2-166 3-Meo-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-167 3-Meo-Ph (ch2)6 (CH2)2(2-Pip)
2-168 3-Meo-Ph (CH2)6 (CH2}>(l-Me-2-Pip)
30 2-169 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2(3-Pip)
2-170 3-Meo-Ph (ch2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
2-171 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
2-172 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
2-173 3-Meo-Ph (CH2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
35 2-174 3-Meo-Ph (ch2)6 4-Pip
2-175 3-Meo-Ph (CH2)6 l-Me-4-Pip
2-176 3-Me-Ph (ch2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-177 3-Me-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pyrd)
2-178 3-Me-Ph (ch2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
40 2-179 3-Me-Ph (CH2)6 (CH^-Pip)
2-180 3-Me-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-181 3-Me-Ph (CH2)6 CH2(3-Pip)
2-182 3-Me-Ph (ch2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
2-183 3-Me-Ph (CH2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
45 2-184 3-Me-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
2-185 3-Me-Ph (ch2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-186 3-Me-Ph (CH2)6 4-Pip
2-187 3-Me-Ph (CH2)6 1-Me—4-Pip
2-188 3-Cl-Ph (ch2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
50 2-189 3-Cl-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pyrd)
2-190 3-Cl-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-191 3-Cl-Ph (ch2)6 (CH2)2(2-Pip)
2-192 3-Cl-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
-37CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování slouč.
Č. R* A R3
5 2-193 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(3-Pip)
2-194 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
2-195 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
2-196 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
10 2-197 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-198 3-Cl-Ph (CH2)6 4-Pip
2-199 3-Cl-Ph (CH2)6 l-Me-4-Pip
2-200 3-F-Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-201 3-F-Ph (CH2)6 (CH^-Pyrd)
15 2-202 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-203 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pip)
2-204 3-F-Ph (ch2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-205 3-F-Ph (CH2)6 CH2(3-Pip)
2-206 3-F-Ph (CH2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
20 2-207 3-F-Ph (CH2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
2-208 3-F-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
2-209 3-F-Ph (ch2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-210 3-F-Ph (CH2)6 4-Pip
2-211 3-F-Ph (ch2)6 l-Me-4-Pip
25 2-212 Ph (CH2>7 (CH2)2NMe2
2-213 Ph (CH2)7 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-214 Ph (CH2>7 (CH2)2(2-Pyrd)
2-215 Ph (CH2)7 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-216 Ph (CH2)7 (CH2)2(2-Pip)
30 2-217 Ph (CH2)7 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-218 Ph (CH2)7 CH2(3-Pip)
2-219 Ph (ch2)7 CH2(l-Me-3-Pip)
2-220 Ph (CH2)7 CH2( l-Et-3-Pip)
2-221 Ph (CH2)7 CH2(2-Mor)
35 2-222 Ph (ch2)7 CH2(4-Me-2-Mor)
2-223 Ph (ch2)7 4-Pip
2-196 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
2-197 3-Cl-Ph (CH2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-198 3-Cl-Ph (CH2)6 4-Pip
40 2-199 3-Cl-Ph (CH2)6 l-Me-4-Pip
2-200 3-F-Ph (CH2)6 CH2CH(OH)CH2NMe2
2-201 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pyrd)
2-202 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-203 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2(2-Pip)
45 2-204 3-F-Ph (CH2)6 (CH2)2( l-Me-2-Pip)
2-205 3-F-Ph (CH2)6 CH2(3-Pip)
2-206 3-F-Ph (ch2)6 CH2(l-Me-3-Pip)
2-207 3-F-Ph (CH2)6 CH2(l-Et-3-Pip)
2-208 3-F-Ph (CH2)6 CH2(2-Mor)
50 2-209 3-F-Ph (ch2)6 CH2(4-Me-2-Mor)
2-210 3-F-Ph (ch2)6 4-Pip
2-211 3-F-Ph (CH2)6 1-Me-A—Pip
2-212 Ph (CH2)7 (CH2)2NMe2
-38CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování slouč.
č. R1 A R3
5 2-213 Ph (CH,), CH,CH(OH)CH,NMe,
2-214 Ph (CH,), (CH,),(2-Pyrd)
2-215 Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pyrd)
2-216 Ph (CH,), (CH,),(2-Pip)
10 2-217 Ph (CH2)7 (CH,),(l-Me-2-Pip)
2-218 Ph (CH2)7 CH,(3-Pip)
2-219 Ph (CH,), CH,(l-Me-3-Pip)
2-220 Ph (CH2)7 CH,(l-Et-3-Pip)
2-221 Ph (CH2)7 CH,(2-Mor)
15 2-222 Ph (CH,), CH,(4-Me-2-Mor)
2-223 Ph (CH,), 4—Píp
2-224 Ph (CH,), l-Me-4-Pip
2-225 3—Meo-Ph (CH,), CH,CH(OH)CH,NMe,
2-226 3-Meo-Ph (CH,), (CH,),(2-Pyrd)
20 2-227 3-Meo-Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pyrd)
2-228 3-Meo-Ph (CH,), (CH,),(2-Pip)
2-229 3-Meo-Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pip)
2-230 3-Meo-Ph (CH,), CH,(3-Pip)
2-231 3-Meo-Ph (CH,), CH,(l-Me-3-Pip)
25 2-232 3-Meo-Ph (CH,), CH,(l-Et-3-Pip)
2-233 3-Meo-Ph (CH,), CH,(2-Mor)
2-234 3-Meo-Ph (CH,), CH,(4-Me-2-Mor)
2-235 3-Meo-Ph (CH,), 4-Pip
2-236 3-Meo-Ph (CH,), 1—Me—4—Píp
30 2-237 3-Me-Ph (CH,), CH,CH(OH)CH,NMe,
2-238 3-Me-Ph (CH,), (CH,),(2-Pyrd)
2-239 3-Me-Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pyrd)
2-240 3-Me-Ph (CH,), (CH,),(2-Pip)
2-241 3-Me-Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pip)
35 2-242 3-Me-Ph (CH,), CH,(3-Pip)
2-243 3-Me-Ph (CH,), CH,(l-Me-3-Pip)
2-244 3-Me-Ph (CH,), CH,(l-Et-3-Pip)
2-245 3-Me-Ph (CH,), CH,(2-Mor)
2-246 3-Me-Ph (CH,), CH,(4—Me-2-Mor)
40 2-247 3-Me-Ph (CH,), 4-Pip
2-248 3-Me-Ph (CH,), l-Me-4-Pip
2-249 3-CI-Ph (CH,), (CH,),(2-Pyrd)
2-250 3-Cl-Ph (CH,), (CH,),( l-Me-2-Pyrd)
2-251 3-Cl-Ph (CH,), (CH,),(2-Pip)
45 2-252 3-Cl-Ph (CH,), (CH,),(l-Me-2-Pip)
2-253 3-Cl-Ph (CH,), CH,(3-Pip)
2-254 3-Cl-Ph (CH,), CH,(l-Me-3-Pip)
2-255 3-Cl-Ph (CH,), CH,(l-Et-3-Pip)
2-256 3-Cl-Ph (CH,), CH,(2-Mor)
50 2-257 3-Cl-Ph (CH,), CH,(4-Me-2-Mor)
2-258 3-Cl-Ph (CH,), 4-Pip
2-259 3-Cl-Ph (CH,), l-Me-4-Pip
2-260 3-F-Ph (CH,), (CH,),(2-Pyrd)
-39CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování slouč.
č. R1 A R3
5 2-261 3-F-Ph (CH2)7 (CH2)2(l-Me-2-Pyrd)
2-262 3-F-Ph (CH2)7 (CH2)2(2-Pip)
2-263 3-F-Ph (CH2)7 (CH2)2(l-Me-2-Pip)
2-264 3-F-Ph (CH2)7 CH2(3-Pip)
10 2-265 3-F-Ph (CH2)7 CH2(l-Me-3-Pip)
2-266 3-F-Ph (CH2)7 CH2(l-Et-3-Pip)
2-267 3-F-Ph (CH2)7 CH2(2-Mor)
2-268 3-F-Ph (CH2)7 CH2(4-Me-2-Mor)
2-269 3-F-Ph (CH2)7 4-Pip
15 2-270 3-F-Ph (CH2)7 l-Me-4-Pip
2-271 Ph (CH2)3 (CH2)3NMe2
2-272 2-OMe-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-273 2-OMe-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-274 2-OMe-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
20 2-757 2-OMe-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-276 2-OMe-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-277 2-OMe-Ph (CH2)5 CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
2-278 4-OMe-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-279 4-OMe-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
25 2-280 4—OMe-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-281 4-OMe-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-282 4-OMe-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-283 4-OMe-Ph (ch2)5 CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
2-284 2-Me-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
30 2-285 2-Me-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-286 2-Me-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-287 2-Me-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-288 2-Me-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-289 2-Me-Ph (ch2)5 CH2CH2( 1 -Me-2-Pyrd)
35 2-290 4-Me-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-291 4-Me-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-292 4-Me-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-293 4-Me-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2-294 4-Me-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
40 2-295 4-Me-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-296 2-F-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-297 2-F-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-298 2-F-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-299 2-F-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
45 2-300 2-F-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-301 2-F-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-302 4-F-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-303 4-F-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-304 4-F-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
50 2-305 4-F-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-306 4-F-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-307 4-F-Ph (ch2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-308 2-Cl-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
-40CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. Rl A R3
5 2-309 2-Cl-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-310 2-Cl-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2-311 2-Cl-Ph (CH2)s CH2CH2(2-Pyrd)
2-312 2-Cl-Ph (CH2)s CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
10 2-313 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-314 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-315 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-316 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-317 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
15 2-318 4-Cl-Ph (CH2)5 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-319 2-OEt-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-320 2-OEt-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-321 2-OEt-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-322 2-OEt-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
20 2-323 2-OEt-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-324 2-OEt-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-325 3-OEt-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-326 3-OEt-Ph (CH2)5 CH2( l-Me-3-Pip)
2-327 3-OEt-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
25 2-328 3-OEt-Ph (CH2)5 CH2( l-Me-2-Mor)
2-329 3-OEt-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-330 3-OEt-Ph (CH2)5 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-331 4-OEt-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-332 4-OEt-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
30 2-333 4-OEt-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-334 4-OEt-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-335 4-OEt-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-336 4-OEt-Ph (ch2)5 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-337 2-OH-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
35 2-338 2-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-339 2-OH-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-340 2-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-341 2-OH-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-342 2-OH-Ph (ch2)5 CH,CH2(l-Me-2-Pyrd)
40 2-343 3-OH-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-344 3-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-345 3-OH-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-346 3-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-347 3-OH-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
45 2-348 3-OH-Ph (ch2)5 CH2CH?(1-Me—2-Pyrd)
2-349 4-OH-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-350 4-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-351 4-OH-Ph (ch2)5 CH2(2-Mor)
2-352 4-OH-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
50 2-353 4-OH-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-354 4-OH-Ph (ch2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-355 2-CN-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-356 2-CN-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
-41 CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. R1 A R3
5 2-357 2-CN-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-358 2-CN-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-359 2-CN-Ph (CH2)s CH2CH2(2-Pyrd)
2-360 2-CN-Ph (CH2)j CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
10 2-361 3-CN-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-362 3-CN-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-363 3-CN-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2-364 3-CN-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-365 3-CN-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
15 2-366 3-CN-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-367 4-CN-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-368 4-CN-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-369 4-CN-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-370 4-CN-Ph (CH2)3 CH2(l-Me-2-Mor)
20 2-371 4-CN-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-372 4-CN-Ph (CH2)s CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-373 2-OCF2H-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-374 2-OCF2H-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-375 2-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2(2-Mor)
25 2-376 2-OCF2H-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2-377 2-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2CH2(2-Pyrd)
2-378 2-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-379 3-OCF2H-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-380 3-OCF2H-Ph (ch2)3 CH2(l-Me-3-Pip)
30 2-381 3-OCF2H-Ph (ch2)3 CH2(2-Mor)
2-382 3-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2( l-Me-2-Mor)
2-383 3-OCF2H-Ph (ch2)3 CH2CH2(2-Pyrd)
2-384 3-OCF2H-Ph (ch2)3 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-385 4-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2(3-Pip)
35 2-386 4-OCF2H-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-387 4-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2(2-Mor)
2-388 4-OCF2H-Ph (ch2)3 CH2(l-Me-2-Mor)
2-389 4-OCF2H-Ph (CH2)s CH2CH2(2-Pyrd)
2-390 4-OCF2H-Ph (CH2)3 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
40 2-391 2-OCFHj-Ph (CH2)3 CH2(3-Pip)
2-392 2-OCFHr-Ph (CH2)3 CH2(l-Me-3-Pip)
2-393 2-OCFHr-Ph (CH2)3 CH2(2-Mor)
2-394 2-OCFHr-Ph (ch2)3 CH2(l-Me-2-Mor)
2-395 2-OCFHr-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
45 2-396 2-OCFHr-Ph (CH2)3 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-397 3-OCFHr-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-398 3-OCFHr-Ph (CH2)3 CH2(l-Me-3-Pip)
2-399 3-OCFH2-Ph (ch2)3 CH2(2-Mor)
2-400 3-OCFHr-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
50 2-401 3-OCFHz-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-402 3-OCFH2-Ph (CH2)3 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-403 4-OCFHr-Ph (ch2)3 CH2(3-Pip)
2-404 4-OCFHr-Ph (CH2)3 CH2(l-Me-3-Pip)
-42CZ 283720 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč.
č. R1 A R3
5 2-405 4-OCFHr-Ph (CH2)5 CH2(2-Mor)
2—406 4-OCFHr-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2^107 4-OCFHr-Ph (CH2)s CH2CH2(2-Pyrd)
2-408 4-OCFHr-Ph (CH2)5 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
10 2-409 2-OCFj-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-410 2-OCF3-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-411 2-OCF3-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-412 2-OCF3-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2-413 2-OCF3-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
15 2-414 2-OCF3-Ph (CH2)s CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2-415 3-OCF3-Ph (CH2)s CH2(3-Pip)
2-416 3-OCFr-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-417 3-OCFr-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-418 3-OCF3-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
20 2-419 3-OCF3-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-420 3-OCF3-Ph (CH2)s CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-421 4—OCF3-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-422 4-OCF3-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-423 4-OCF3—Ph (CH2)j CH2(2-Mor)
25 2-424 4-OCF3-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2—425 4-OCF3-Ph (ch2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-426 4-OCF3-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-427 3,5-diOMe-Ph (ch2)5 CH2(3-Pip)
2-428 3,5-diOMe-Ph (CH2)j CH2(l-Me-3-Pip)
30 2-429 3,5-diOMe-Ph (CH2)j CH2(2-Mor)
2-430 3,5-diOMe-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-431 3,5-diOMe-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-132 3,5-diOMe-Ph (CH2)5 CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
2—433 2-Br-Ph (CH2)j CH2(3-Pip)
35 2-434 2-Br-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2—435 2-Br-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-436 2-Br-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
2-437 2-Br-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
2-438 2-Br-Ph (CH2)j CH2CH2( l-Me-2-Pyrd)
40 2—439 3-Br-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-440 3-Br-Ph (CH2)s CH2(l-Me-3-Pip)
2-^41 3-Br-Ph (CH2)j CH2(2-Mor)
2-442 3-Br-Ph (CH2)s CH2(l-Me-2-Mor)
2—443 3-Br-Ph (CH2)5 CH2CH2(2-Pyrd)
45 2-444 3-Br-Ph (CH2)j CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
2-445 4-Br-Ph (CH2)5 CH2(3-Pip)
2-146 4-Br-Ph (CH2)5 CH2(l-Me-3-Pip)
2-447 4-Br-Ph (CH2)s CH2(2-Mor)
2-448 4-Br-Ph (ch2)5 CH2(l-Me-2-Mor)
50 2-449 4-Br-Ph (CH2)s CH2CH2(2-Pyrd)
2-450 4-Br-Ph (CH2)5 CH2CH2(l-Me-2-Pyrd)
-43CZ 283720 B6
Tabulka 3
slouč. č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-1 l-Me-2-Pyrd H H H 2
3-2 l-Me-3-Pyrd H H H 2
3-3 2-Pyrd H H H 2
3-4 3-Pyrd H H H 2
10 3-5 l-Et-2-Pyrd H H H 2
3-6 l-Pr-2-Pyrd H H H 2
3-7 2-Pip H H H 2
3-8 3-Pip H H H 2
3-9 4-Pip H H H 2
15 3-10 l-Me-2-Pip H H H 2
3-11 l-Me-3-Pip H H H 2
3-12 l-Me-4-Pip H H H 2
3-13 l-Et-2-Pip H H H 2
3-14 l-Pr-2-Pip H H H 2
20 3-15 2-Pip H H H 1
3-16 3-Pip H H H 1
3-17 4-Pip H H H 1
3-18 l-Me-2-Pip H H H 1
3-19 l-Me-3-Pip H H H 1
25 3-20 l-Me-4-Pip H H H 1
3-21 l-Et-3-Pip H H H 1
3-22 l-Pr-3-Pip H H H 1
3-23 3-Pip H H H 0
3-24 4—Pip H H H 0
30 3-25 l-Me-3-Pip H H H 0
3-26 l-Me-4-Pip H H H 0
3-27 l-Et-4-Pip H H H 0
3-28 l-Pr-4—Pip H H H 0
3-29 2-Pyrd H H H 1
35 3-30 l-Me-2-Pyrd H H H 1
3-31 2-Mor H H H 1
3-32 l-Me-2-Mor H H H 1
3-33 l-Et-2-Mor H H H 1
3-34 2-Tmor H H H 1
40 3-35 l-Me-2-Tmor H H H 1
3-36 4—OH-l-Me-2-Pyrd H H H 1
3-37 4-OH-2-Pyrd H H H 1
3-38 4-OH-l-Me-2-Pyrd H H H 2
3-39 l-Me-2-Pyrd 3-OH H H 2
45 3-40 l-Me-2-Pip 3-OH H H 2
3-41 l-Me-2-Mor 3-OH H H 1
3-42 4-0 Η-1 -Me-2-Py rd 3-OH H H 1
3-43 l-Me-2-Pip 2-OH H H 2
3-44 l-Me-2-Pyrd 2-OH H H 2
50 3-45 l-Me-2-Mor 2-OH H H 1
3-46 l-Me-2-Pip 4-OH H H 2
3-47 l-Me-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-48 l-Me-2-Mor 4-OH H H 1
-44CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
Č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-49 2-Pyrd 3-OH H H 2
3-50 l-Me-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-51 2-Pip 3-OMe H H 2
3-52 l-Me-2-Pip 3-OMe H H 2
10 3-53 l-Me-3-Pip 3-OMe H H 2
3-54 l-Me-4-Pip 3-OMe H H 2
3-55 l-Et-2-Pip 3-OMe H H 2
3-56 l-Me-2-Pip 3-OMe H H 1
3-57 l-Me-3-Pip 3-OMe H H 1
15 3-58 l-Me-4-Pip 3-OMe H H 1
3-59 l-Me-3-Pip 3-OMe H H 0
3-60 1—Me—4—Píp 3-OMe H H 0
3-61 1-Me—2-Pyrd 3-OMe H H 1
3-62 4-OH-l-Me-2-Pyrd 3-OMe H H 1
20 3-63 4-Me-2-Mor 3-OMe H H 1
3-64 2-Mor 3-OMe H H 1
3-65 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe H 2
3-66 l-Me-2-Pip 3-OMe 4-OMe H 2
3-67 4-Me-2-Mor 3-OMe 4-OMe H 1
25 3-68 l-Me-2-Pip 3-OMe 4-OMe H 1
3-69 3-Pip 3-OMe 4-OMe H 1
3-70 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-71 l-Me-2-Píp 3-OMe 5-OMe H 2
3-72 4—Me—2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1
30 3-73 3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1
3-74 l-Me-3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1
3-75 1-Me—4—Pip 3-OMe 5-OMe H 0
3-76 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 1
3-77 4-OMe-1 -Me-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
35 3-78 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe 5-OMe 2
3-79 l-Me-2-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 2
3-80 4—Me-2-Mor 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1
3-81 l-Me-3-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1
3-82 1-Me—4-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 0
40 3-83 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1
3-84 1-Me—2-Pyrd 3-Me H H 2
3-85 l-Me-2-Pip 3-Me H H 2
3-86 4—Me—2—Mor 3-Me H H 1
3-87 l-Me-3-Pip 3-Me H H 1
45 3-88 l-Me-4—Píp 3-Me H H 0
3-89 l-Me-2-Pyrd 3-Me H H 1
3-90 l-Me-2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-91 l-Me-2-Pip 3-C1 H H 2
3-92 4-Me-2-Mor 3-C1 H H 1
50 3-93 l-Me-3-Pip 3-C1 H H 1
3-94 l-Me-4-Pip 3—Cl H H 0
3-95 l-Me-2-Pyrd 3-F H H 2
3-96 l-Me-2-Pip 3-F H H 2
-45CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Re m
5 3-97 4—Me-2-Mor 3-F H H 1
3-98 l-Me-3-Pip 3-F H H 1
3-99 l-Me-2-Pyrd 3-F H H 1
3-100 l-Me-2-Pyrd 2-CN H H 2
10 3-101 l-Me-3-Pip 2-CN H H 1
3-102 l-Me-2-Pip 2-CN H H 2
3-103 4—Me-2-Mor 2-CN H H 1
3-104 l-Me-4—Píp 2-CN H H 0
3-105 l-Me-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
15 3-106 l-Me-3-Pip 2-CONH2 H H 1
3-107 l-Me-2-Pip 2-CONH2 H H 2
3-108 4—Me-2-Mor 2-CONHz H H 1
3-109 l-Me-2-Pyrd 2-CONH2 H H 1
3-110 l-Me-2-Pyrd 3-OEt H H 2
20 3-111 l-Me-2-Pip 3-OEt H H 2
3-112 l-Me-3-Pip 3-OEt H H 1
3-113 4-Me-2-Mor 3-OEt H H 1
3-114 l-Me-4-Pip 3-OEt H H 0
3-115 1-Me—2-Pyrd 2-OMe H H 2
25 3-116 l-Me-2-Pip 2-OMe H H 2
3-117 4-Me-2-Mor 2-OMe H H 1
3-118 l-Me-3-Pip 2-OMe H H 1
3-119 l-Me-2-Pyrd 2-OMe H H 1
3-120 l-Me-2-Pyrd 4-OMe H H 2
30 3-121 l-Me-2-Pip 4-OMe H H 2
3-122 l-Me-3-Pip 4-OMe H H 1
3-123 4—Me-2-Mor 4-OMe H H 1
3-124 l-Me-4-Pip 4-OMe H H 0
3-125 l-Me-2-Pyrd 3-Et H H 2
35 3-126 l-Me-2-Pip 3-Et H H 2
3-127 l-Me-2-Pyrd 4—Et H H 2
3-128 l-Me-2-Pip 3-Et 5-OMe H 2
3-129 l-Me-2-Pyrd 4-iPr H H 2
3-130 l-Me-2-Pyrd 4-Ph H H 2
40 3-131 l-Me-2-Pip 4-Ph H H 2
3-132 l-Me-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-133 I-Me-2-Pyrd 3-OEt 5-OEt H 2
3-134 l-Me-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2
3-135 l-Me-2-Pyrd 4—Me H H 2
45 3-136 l-Me-2-Pyrd 2-Me H H 2
3-137 l-Me-2-Pyrd 3-Br H H 2
3-138 l-Me-2-Pip 3-Br H H 2
3-139 l-Et-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-140 l-Me-2-Pip 2-C1 H H 2
50 3-141 l-Me-2-Pyrd 4—C1 H H 2
3-142 l-Me-2-Pyrd 2-C1 3-C1 H 2
3-143 l-Me-2-Pyrd 3-C1 4-C1 H 2
3-144 l-Me-2-Pyrd 3-C1 5-C1 H 2
-46CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Re
3-145 1 -Me—4-Suco-2-Pyrd H H H
3-146 l-Me-4-AcO-2-Pyrd H H H
3-147 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OMe H H
3-148 1 -Me—4—AcO-2-Pyrd 3-OMe H H
3-149 1 -Me—4—SucO-2-Pyrd H H H
3-150 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd H H H
3-151 l-Me-3-Pip 3-OH H H
3-152 1-Me 4 Píp 3-OH H H
3-153 2-Pip 3-OH H H
3-154 1-Me 4 SucO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H
3-155 l-Me-4—GluO-2-Pyrd H H H
3-156 1 -Me-4-GluO-2-Pyrd 3-OMe H H
3-157 l-Me-4-OCONHr-2-Pyrd H H H
3-158 l-Me-4-OCONHr-2-Pyrd 3-OMe H H
3-159 l-Me-^-OCON(Me)2- -2-Pyrd H H H
3-160 1 -Me—4-OCON(Me)2-2-Pyrd 3-OMe H H
3-161 4-Pip 3-OMe H H
3-162 2-Pyrd 3-OH H H
3-163 l-Me-2-Pyrd 3-OH H H
3-164 3-Pip 3-OMe H H
3-165 3-Pip 3-OMe H H
3-166 4-Pip 3-OMe H H
3-167 4-Pip 3-OH H H
3-168 1-Me—4—Píp 3-OH H H
3-169 2-Pip 3-OMe H H
3-170 4—OH-2-Pyrd 3-Me H H
3-171 2-Pip 4-Et H H
3-172 l-Me-2-Pip 4-Et H H
3-173 2-Pyrd 3-OMe H H
3-174 1 -Me—4—OMe-Pyrd 3-OMe 5-OMe H
3-175 4—OH—2-Pyrd H H H
3-176 4-EtOCOO-2-Pyrd H H H
3-177 4-iPrOCOO-2-Pyrd H H H
3-178 4-tBuOCOO-2-Pyrd H H H
3-179 4-AcO-2-Pyrd H H H
3-180 4—PalO-2-Pyrd H H H
3-181 4-SteO-2-Pyrd H H H
3-182 l-Et-4-OH-2-Pyrd H H H
3-183 1-Et—4-EtOCOO-2-Pyrd H H H
3-184 1-Et—4-iPrOCOO-2-Pyrd H H H
3-185 1 -Et-4-tBuOCOO-2-Pyrd H H H
3-186 1 -Et—4-AcO-2-Pyrd H H H
3-187 1 -Et—4-PalO-2-Pyrd H H H
3-188 1 -Et-4—SteO-2-Py rd H H H
3-189 3-Pip 3-OH H H
3-190 l-Me-3-Pip 3-OH 5-OH H
0 2 o
o
-47CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-191 2-Mor 3-OH H H 1
3-192 2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2
3-193 l-Et-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-194 4-OH-2-Pyrd 3-OH H H 2
10 3-195 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-196 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-197 4—iPrOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-198 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-199 4-AcO-2-Pyrd 3-OH H H 2
15 3-200 4—PalO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-201 4—SteO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-202 l-Me-4—EtOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-203 l-Me-4—iPrOCOO—2—Pyrd 3-OH H H 2
3-204 1-Me—4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OH H H 2
20 3-205 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-206 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-207 1-Me—4-SteO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-208 3-Pip 2-OH H H 1
3-209 1-Me—3-Pip 2-OH H H 1
25 3-210 2-Mor 2-OH H H 1
3-211 2-Pyrd 2-OH H H 2
3-212 4-OH-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-213 l-Me-4-OH-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-214 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
30 3-215 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-216 4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-217 4-AcO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-218 4-PalO—2-Pyrd 2-OH H H 2
3-219 4-SteO-2-Pyrd 2-OH H H 2
35 3-220 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-221 1 -Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-222 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-223 1 -Me-4—AcO-2-Py rd 2-OH H H 2
3-224 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-OH H H 2
40 3-225 l-Me-4—SteO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-226 3-Pip 4-OH H H 1
3-227 l-Me-3-Pip 4-OH H H 1
3-228 2-Mor 4-OH H H 1
3-229 2-Pyrd 4-OH H H 2
45 3-230 4-OH-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-231 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-232 4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-233 4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-234 4—tBuOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
50 3-235 4—AcO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-236 4—PalO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-237 4-SteO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-238 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
-48CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování stouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-239 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-240 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-241 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-242 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-OH H H 2
10 3-243 l-Me-4—SteO-2-Pyrd 4-OH H H 2
3-244 3-Pip 3-OMe 4-OMe 5-OMe 1
3-245 l-Et-3-Pip 3-OMe H H 1
3-246 l-Et-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-247 4—OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2
15 3-248 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-249 l-Et-4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-250 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-251 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-252 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
20 3-253 4-AcO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-254 4-PalO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-255 4—SteO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-256 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-257 1 -Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
25 3-258 l-Me-4—tBuOCOO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-259 1 -Me—4-AcO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-260 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-261 1 -Me—4- SteO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-262 3-Pip 2-OMe H H 1
30 3-263 l-Me-3-Pip 2-OMe 3-OMe H 1
3-264 2-Mor 2-OMe H H 1
3-265 4-Me-2-Mor 2-OMe 3-OMe H 1
3-266 2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-267 l-Me-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
35 3-268 4-OH-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-269 1 -Me-4—OH-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-270 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-271 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-272 4—tBuOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
40 3-273 4—AcO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-274 4—PalO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-275 4-SteO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-276 1 -Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-277 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
45 3-278 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-279 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-280 l-Me-4—PalO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-281 1 -Me-4-SteO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-282 3-Pip 4-OMe H H 1
50 3-283 l-Me-3-Pip 3-OMe 4-OMe H 1
3-284 2-Mor 4-OMe H H 1
3-285 4-Me-2-Mor 3-OMe 4-OMe H 1
3-286 2-Pyrd 4-OMe H H 2
-49CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
Č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-287 l-Me-2-Pyrd 3-OMe 4-OMe H 2
3-288 4-OH-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-289 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-290 4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
10 3-291 4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-292 4-tBuOCOO-2—Pyrd 4-OMe H H 2
3-293 4-AcO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-294 4-PalO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-295 4—SteO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
15 3-296 1—Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-297 l-Me-4—iPrOCOO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-298 1-Me—4—tBuOCOO—2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-299 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-300 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
20 3-301 1 -Me-4-SteO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-302 3-Pip 2-Ome 3-Ome H 1
3-303 2-Mor 2-Ome 3-Ome H 1
3-304 2-Pyrd 2-Ome 3-Ome H 2
3-305 4-OH-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
25 3-306 l-Me-4-OH-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-307 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-308 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-309 4-tBuOCOO-2—Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-310 4-AcO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
30 3-311 4-PalO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-312 4-SteO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-313 l-Me-4-EtOCOO—2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-314 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
3-315 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-OMe 3-OMe H 2
35 3-316 3-Pip 3-Me H H 1
3-317 2-Mor 3-Me H H 1
3-318 2-Pyrd 3-Me H H 2
3-319 4-OH-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-320 1 -Me-4-OH-2-Pyrd 3-Me H H 2
40 3-321 4—EtOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-322 4-iPrOCOO-2—Pyrd 3-Me H H 2
3-323 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-324 4—AcO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-325 4—PalO-2-Pyrd 3-Me H H 2
45 3-326 4—SteO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-327 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-328 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-329 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Py rd 3-Me H H 2
3-330 3-Pip 3-F H H 1
50 3-331 2-Mor 3-F H H 1
3-332 2-Pyrd 3-F H H 2
3-333 4-OH-2-Pyrd 3-F H H 2
3-334 1 -M e—4-OH-2-Pyrd 3-F H H 2
-50CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-335 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-336 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-337 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-338 4-AcO-2-Pyrd 3-F H H 2
10 3-339 4-PalO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-340 4-SteO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-341 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-342 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
3-343 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-F H H 2
15 3-344 3-Pip 3-C1 H H 1
3-345 2-Mor 3-C1 H H 1
3-346 2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-347 4-OH-2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-348 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3—Cl H H 2
20 3-349 4—EtOCOO-2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-350 4—iPrOCOO-2-Pyrd 3-CI H H 2
3-351 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-CI H H 2
3-352 4-AcO-2-Pyrd 3-CI H H 2
3-353 4-PalO-2-Pyrd 3-C1 H H 2
25 3-355 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-356 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-CI H H 2
3-357 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-CI H H 2
3-358 3-Pip 2-CN H H 1
3-359 2-Mor 2-CN H H 1
30 3-360 2-Pyrd 2-CŇ H H 2
3-361 4-OH-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-362 1-Me—4-OH-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-363 4—EtOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-364 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
35 3-365 4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-366 4—AcO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-367 4-PalO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-368 4-SteO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-369 1-Me—4-EtOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
40 3-370 1 -Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-371 1-Me—4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-372 3-Pip 3-OEt H H 1
3-373 2-Mor 3-OEt H H 1
3-374 2-Pyrd 3-OEt H H 2
45 3-375 4-OH-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-376 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-377 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-378 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-379 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
50 3-380 4—AcO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-381 4-PalO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-382 4-SteO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-383 1-Me—4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
-51 CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
Č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-384 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-385 1 -Me—4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OEt H H 2
3-386 3-Pip 2-CONH2 H H 1
3-387 2-Mor 2-CONH2 H H 1
10 3-388 2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-389 4-OH-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-390 l-Me-4-OH-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-391 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-392 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
15 3-393 4-tBuOCOO—2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-394 4-AcO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-395 4-PalO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-396 4—SteO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-397 1 -Me—4-EtOCOO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
20 3-398 1 -Me—4—iPrOCOO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-399 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-CONH2 H H 2
3-400 3-Pip 3-OCF2H H H 1
3—401 l-Me-3-Pip 3-OCF2H H H 1
3-402 2-Mor 3-OCF2H H H 1
25 3-403 4—Me-2-Mor 3-OCF2H H H 1
3-404 2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-405 l-Me-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3—406 l-Et-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-407 4-OH-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
30 3-408 1 -Me—4—OH-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-409 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3—410 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3—411 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-412 4-AcO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
35 3-413 4-PalO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-414 4-SteO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-415 1 -Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-416 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3—417 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
40 3-418 1 -Me—4-AcO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-419 1 -Me—4-PalO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3-420 1 -Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OCF2H H H 2
3—421 3-Pip 2-OCF2H H H 1
3-422 l-Me-3-Pip 2-OCF2H H H 1
45 3-423 2-Mor 2-OCF2H H H 1
3-424 4-Me-2-Mor 2-OCF2H H H 1
3—425 2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-426 l-Me-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-427 4-OH—2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
50 3—428 1 -Me—4-OH-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3—429 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3—430 4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-431 4-tBuOCOO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
-52CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
Č. Rd Ra Rb Rc m
5 3—432 4-AcO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-433 4-PalO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-434 4—SteO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3—435 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OCFzH H H 2
10 3-436 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-437 l-Me-4—tBuOCOO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3—438 1 -Me-4—AcO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-439 1 -Me—4—PalO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
3-440 1-Me—4-SteO-2-Pyrd 2-OCF2H H H 2
15 3-441 3-Pip 4-OCF2H H H 1
3-442 l-Me-3-Pip 4-OCF2H H H 1
3-443 2-Mor 4-OCF2H H H 1
3-444 4—Me-2-Mor 4-OCF2H H H 1
3-445 2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
20 3-446 l-Me-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3—447 4-OH-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-448 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-449 4-EtOCOO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-450 4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
25 3-451 4-tBuOCOO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-452 4-AcO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-453 4-PalO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-454 4-SteO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3—455 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4~OCF2H H H 2
30 3-456 1 -Me—4—iPrOCOO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-457 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3—458 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3-459 1 -Me-4—PalO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
3—460 1 -Me-4-SteO-2-Pyrd 4-OCF2H H H 2
35 3—461 3-Pip 3-OCFH2 H H 1
3-462 l-Me-3-Pip 3-OCFH2 H H 1
3-463 2-Mor 3-OCFH2 H H 1
3-464 4-Me-2-Mor 3-OCFH2 H H 1
3-465 2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
40 3-466 l-Me-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3—467 l-Et-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-468 4—OH-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-469 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-470 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
45 3-471 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-^472 4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-473 4—AcO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-474 4—PalO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3—475 4-SteO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
50 3—476 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-^477 1-Me—4—jPrOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-478 1 -Me—4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-479 1 -Me-4—AcO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
-53CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-480 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3-481 1 -Me-4-SteO-2-Pyrd 3-OCFH2 H H 2
3^82 3-Pip 2-OCFH2 H H 1
3-483 l-Me-3-Pip 2-OCFH2 H H 1
10 3-484 2-Mor 2-OCFH2 H H 1
3-485 4-Me-2-Mor 2-OCFH2 H H 1
3-486 2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3^87 l-Me-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-488 4-OH-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
15 3—489 l-Me—4-OH-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-490 4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-491 4—iPrOCOO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-492 4—tBuOCOO-2—Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-493 4-AcO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
20 3-494 4-PalO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-495 4—SteO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-496 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-497 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-498 1 -Me—4-tBuOCOO-2—Pyrd 2-OCFH2 H H 2
25 3-499 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-500 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-501 1 -Me-4-S teO-2-Pyrd 2-OCFH2 H H 2
3-502 3-Pip 4-OCFH2 H H 1
3-503 l-Me-3-Pip 4-OCFH2 H H 1
30 3-504 2-Mor 4-OCFH2 H H 1
3-505 4-Me—2-Mor 4-OCFH2 H H 1
3-506 2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-507 l-Me-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-508 4-OH-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
35 3-509 1 -Me-4-OH-2-Pyrd 4~OCFH2 H H 2
3-510 4—EtOCOO-2-Pyrd 4—OCFH2 H H 2
3-511 4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-512 4-tBuOCOO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-513 4-AcO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
40 3-514 4-PalO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-515 4-SteO-2-Pyrd 4—OCFH2 H H 2
3-516 l-Me-4—EtOCOO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-517 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-518 1 -Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
45 3-519 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4—OCFH2 H H 2
3-520 1 -Me-4-PalO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-521 1 -Me-4- SteO-2-Pyrd 4-OCFH2 H H 2
3-522 3-Pip 3-OCF3 H H 1
3-523 l-Me-3-Pip 3-OCF3 H H 1
50 3-524 2-Mor 3-OCF3 H H 1
3-525 4-Me-2-Mor 3-OCF3 H H 1
3-526 2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-527 1-Me—2-Pyrd 3-OCFj H H 2
-54CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-528 l-Et-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-529 4-OH-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-530 1-Me—4-OH-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-531 4—EtOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
10 3-532 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-533 4—tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-534 4-AcO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-535 4-PalO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-536 4-SteO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
15 3-537 l-Me-4—EtOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-538 1 -Me—4—iPrOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-539 1 -Me—4—tBuOCOO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-540 1 -Me—4-AcO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
3-541 1 -Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OCF3 H H 2
20 3-542 1 -Me—4—SteO-2-Py rd 3-OCF3 H H 2
3-543 l-Et-3-Pip 3-OMe 5-OMe H 1
3-544 2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1
3-545 4-Et-2-Mor 3-OMe 5-OMe H 1
3-546 2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
25 3-547 l-Et-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-548 4-OH-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-549 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-550 1-Et—4—OH-2—Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-551 4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
30 3-552 4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-553 4—tBuOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-554 4-AcO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-555 4-PalO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-556 4-SteO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
35 3-557 1-Me—4-EtOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-558 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-559 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-560 1 -Me 4 AcO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-561 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
40 3-562 1 -Me—4-SteO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-563 1-Me—4-EtOCOO-2-Pyrd H H H 2
3-564 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd H H H 2
3-565 l-Me-4-tBuOCOO-2-Pyrd H H H 2
3-566 1 -Me-4—PalO-2-Pyrd H H H 2
45 3-567 1 -Me—4-SteO-2-Pyrd H H H 2
3-568 l-Me-4- SucO-2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-569 2-Pyrd 3-OMe H H 2
3-570 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OMe 5-OMe H 2
3-571 l-Me-2-Pyrd 2-F H H 2
50 3-572 2-Pyrd 2-F H H 2
3-573 3-Pip 2-F H H 1
3-574 l-Me-3-Pip 2-F H H 1
3-575 4—Me-2-Mor 2-F H H 1
-55CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Re m
5 3-576 1-Me—4-OH-2-Pyrd 2-F H H 2
3-577 1 -Me—4—SucO-2-Pyrd 2-F H H 2
3-578 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-F H H 2
3-579 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 2-F H H 2
10 3-580 1 -Me-^-PalO-2-Pyrd 2-F H H 2
3-581 l-Me-2-Pyrd 4-F H H 2
3-582 2-Pyrd 4-F H H 2
3-583 3-Pip 4-F H H 1
3-584 l-Me-3-Pip 4-F H H 1
15 3-585 4-Me-2-Mor 4-F H H 1
3-586 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-F H H 2
3-587 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 4-F H H 2
3-588 1 -Me—4-EtOCOO-2—Pyrd 4-F H H 2
3-589 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4-F H H 2
20 3-590 1 -Me-4-PalO-2-Pyrd 4-F H H 2
3-591 l-Me-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-592 2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-593 3-Pip 2-C1 H H 1
3-594 4—Me-2-Mor 2-CI H H 1
25 3-595 l-Me-4-OH-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-596 1 -Me—4—SucO-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-597 l-Me-4—EtOCOO-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-598 1 -Me 4 AcO-2-Pyrd 2-C1 H H 2
3-599 1 -Me—4-PalO-2-Pyrd 2-C1 H H 2
30 3-600 2-Pyrd 4-CI H H 2
3-601 3-Pip 4—Cl H H 1
3-602 l-Me-3-Pip 4—Cl H H 1
3-603 4-Me-2-Mor 4-CI H H 1
3-604 1-Me—4-OH-2-Pyrd 4-CI H H 2
35 3-605 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 4-CI H H 2
3-606 1 -Me—4—EtOCOO—2-Pyrd 4-CI H H 2
3-607 1 -Me-4-AcO-2-Pyrd 4-CI H H 2
3-608 1 -Me-4-PalO-2-Pyrd 4—Cl H H 2
3-609 l-Me-2-Pyrd 4-CN H H 2
40 3-610 2-Pyrd 4-CN H H 2
3-611 3-Pip 4-CN H H 1
3-612 l-Me-3-Pip 4-CN H H 1
3-613 4-Me-2-Mor 4-CN H H 1
3-614 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-CN H H 2
45 3-615 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 4-CN H H 2
3-616 1 -Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 4-CN H H 2
3-617 1 -Me-4—AcO-2-Pyrd 4-CN H H 2
3-618 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 4-CN H H 2
3-619 l-Me-2-Pyrd 3-CN H H 2
50 3-620 2-Pyrd 3-CN H H 2
3-621 3-Pip 3-CN H H 1
3-622 l-Me-3-Pip 3-CN H H 1
3-623 4-Me-2-Mor 3-CN H H 1
-56CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování slouč.
č. Rd Ra Rb Rc m
5 3-624 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-CN H H 2
3-625 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 3-CN H H 2
3-626 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-CN H H 2
3-627 1-Me 4 AcO-2-Pyrd 3-CN H H 2
10 3-628 l-Me-4-PalO-2-Pyrd 3-CN H H 2
3-629 4-Me-2-Mor 3-Br H H 1
3-630 1-Me—4—0 H-2-Pyrd 3-Br H H 2
3-631 1 -Me—4-SucO-2-Pyrd 3-Br H H 2
3-632 l-Me->EtOCOO-2-Pyrd 3-Br H H 2
15 3-633 1 -Me—4-AcO-2-Pyrd 3-Br H H 2
3-634 1-Me—4—PalO-2-Pyrd 3-Br H H 2
3-635 l-Me-3-Pip 2-Me H H 1
3-636 4-Me-2-Mor 2-Me H H 1
3-637 1-Et—4—OH-2-Pyrd 2-Me H H 2
20 3-638 1 -Me—4—S ucO—2-Pyrd 2-Me H H 2
3-639 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 2-Me 3-OMe H 2
3-640 1 -Me—4—AcO-2-Pyrd 2-Me H H 2
3-641 l-Me-4—PalO-2-Pyrd 2-Me H H 2
3-642 l-Me-3-Pip 4-Me H H 1
25 3-643 4-Me-2-Mor 4—Me H H 1
3-644 1-Me—4-OH-2-Pyrd 4-Me H H 2
3-645 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 4-Me H H 2
3-646 l-Me-4—EtOCOO—2-Pyrd 4-Me H H 2
3-647 1-Me—4-AcO-2-Pyrd 4-Me H H 2
30 3-648 1-Me—4-PalO-2—Pyrd 4-Me H H 2
3-649 2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-650 3-Pip 3-Me 5-Me H 1
3-651 l-Me-3-Pip 3-Me 5-Me H 1
3-652 4-Me-2-Mor 3-Me 5-Me H 1
35 3-653 1 -Me—4-OH-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-654 1 -Me—4-SucO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-655 l-Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-656 l-Me-4-iPrOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-657 1 -Me—4-tBuOCOO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
40 3-658 1 -Me—4-AcO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-659 1-Me—4—PalO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-660 1 -Me-4—SteO-2-Pyrd 3-Me 5-Me H 2
3-661 l-Me-3-Pip 4-Et H H 1
3-662 4-Me-2-Mor 4-Et H H 1
45 3-663 l-Me-4-OH-2-Pyrd 4-Et H H 2
3-664 l-Me-4-SucO-2-Pyrd 4-Et H H 2
3-665 1 -Me—4—EtOCOO-2-Pyrd 4-Et H H 2
3-666 l-Me-3-Pip 3-Et H H 1
3-667 4—Me-2-Mor 3-Et H H 1
50 3-668 l-Me-4-OH-2-Pyrd 3-Et H H 2
3-669 1-Me—4—SucO-2-Pyrd 3-Et H H 2
3-670 1 -Me-4-EtOCOO-2-Pyrd 3-Et H H 2
3-671 2-Pip 3-OMe H H 2
-57CZ 283720 B6
Tabulka 3 - pokračování
slouč. č. Rd Ra Rb Rc m
3-672 4-OH-2-Pyrd 3-OMe H H 1
3-673 1-Me—4-SucO-2-Pyrd 2-OH H H 2
3-674 1 -Me-4—SucO-2-Py rd 4—OH H H 2
3-675 1 -Me-4—SucO-2-Pyrd 3-OH H H 2
3-676 l-Me-4—SucO-2-Pyrd 3-Me H H 2
3-677 1-Me—4-SucO-2-Pyrd 3-C1 H H 2
3-678 l-Me-4-SucO-2-Pyrd 3- H H 2
3-679 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 2-CN H H 2
3-680 1-Me—4-SucO-2-Pyrd 3-Et H H 2
3-681 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OMe H H 2
3-682 1 -Me-4—SucO-2-Pyrd 4-OMe H H 2
3-683 1 -Me-4-OH-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2
3-684 1 -Me-4—SucO-2-Pyrd 3-OH 5-OH H 2
3-685 l-Me-3-Pip 3-Br H H 1
3-686 l-Me-3-Pip 2-C1 H H 1
3-687 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 2-OCHF2 H H 2
3-688 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 4-OCHF2 H H 2
3-689 1 -Me-4—SucO-2-Pyrd 3-OCH2 H H 2
3-690 1 -Me-4-SucO-2-Pyrd 3-OC3 H H 2
3-691 l-Me-2-Pyrd 4-OEt H H 2
3-692 l-Me-3-Pip 4-OEt H H 1
3-693 4-Me-2-Mor 4-OEt H H 1
3-694 1 -Me-4-OH-2—Pyrd 4-OEt H H 2
3-695 1-Me—4-SucO-2-Pyrd 4-OEt H H 2
3-696 l-Me-2-Pyrd 2-OEt H H 2
3-697 l-Me-3-Pip 2-OEt H H 1
3-698 4—Me-2-Mor 2-OEt H H 1
3-699 1-Me—4-OH-2-Pyrd 2-OEt H H 2
3-700 1-Me—4-Suco-2-Pyrd 2-OEt H H 2
Ze svrchu uvedených sloučenin jsou výhodné pro léčení oběhových chorob, následující sloučeniny č.:
1-1, 1-3, 1-9, 1-17, 1-18, 1-30, 1-32, 1-37, 1-38, 1-39,
1-49, 1-59, 1-61, 1-68, 1-78, 1-81, 1-83, 1-85, 1-93,
1-117,1-130,1-161,1-197,1-203, 3-1, 3-5, 3-10, 3-16,
3-18, 3-19, 3-24, 3-26, 3-30, 3-31, 3-32, 3-35, 3-36,
3-38, 3-39, 3-41, 3^14, 3^15, 3-50, 3-52, 3-57, 3-60,
3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-70, 3-72, 3-73,
3-74, 3-75, 3-78, 3-81, 3-82, 3-84, 3-86, 3-87, 3-88,
3-90, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-97, 3-98, 3-100, 3-101,
3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-110, 3-111, 3-112, 3-113,
3-114, 3-115, 3-117, 3-118, 3-120, 3-121, 3-122, 3-123,
3-124, 3-125, 3-127, 3-130, 3-132, 3-133, 3-134, 3-135,
3-136, 3-137, 3-141, 3-149, 3-150, 3-151, 3-152, 3-161,
3-164, 3-175, 3-189, 3-190, 3-195, 3-202, 3-209, 3-213,
-58CZ 283720 B6
3-247, 3-248, 3-256, 3-257, 3-258, 3-259, 3-260, 3-261,
3-262, 3-263, 3-265, 3-267, 3-268, 3-269, 3-276, 3-277,
3-280, 3-282, 3-288, 3-289, 3-296, 3-299, 3-306, 3-320,
3-327, 3-330, 3-334, 3-341, 3-348, 3-355, 3-362, 3-369,
3-372, 3-373, 3-375, 3-376, 3-383, 3-384, 3-390, 3-400,
3-401, 3-402, 3—403, 3-104, 3^105, 3-408, 3-415, 3-416,
3-417, 3-418, 3-419, 3-420, 3-422, 3-424, 3-426, 3-428,
3-435, 3-139, 3-142, 3-144, 3-146, 3-448, 3-455, 3-158,
3-459, 3-161, 3-462, 3-164, 3-466, 3-169, 3-476, 3-479,
3-480, 3-483, 3-185, 3-187, 3-189, 3-196, 3-503, 3-505,
3-507, 3-509, 3-523, 3-525, 3-527, 3-530, 3-537, 3-538,
3-540, 3-541, 3-548, 3-549, 3-557, 3-558, 3-560,3-561,
3-562, 3-563, 3-564, 3-565, 3-566, 3-567, 3-568, 3-569,
3-570, 3-571, 3-574, 3-575, 3-576, 3-577, 3-578, 3-580,
3-581, 3-584, 3-585, 3-586, 3-587, 3-588, 3-591, 3-593,
3-594, 3-595, 3-596, 3-597, 3-598, 3-599, 3-602, 3-603,
3-604,3-605, 3-606, 3-607, 3-608, 3-609, 3-612, 3-613,
3-614, 3-615, 3-616, 3-619, 3-622, 3-623, 3-624,3-625,
3-626, 3-628, 3-629, 3-630, 3-631, 3-633, 3-634, 3-635
3-636, 3-637, 3-642, 3-643, 3-644, 3-649, 3-650, 3-651,
3-652, 3-653, 3-661, 3-662, 3-663, 3-664, 3-665, 3-666,
3-667, 3-668, 3-669, 3-670, 3-675, 3-676, 3-677, 3-678,
3-679, 3-680, 3-681, 3-682, 3-683, 3-685, 3-686, 3-687,
-688, 3-689, 3-690, 3-691, 3-694, 3-696 a 3-699.
Mnohem výhodnějšími sloučeninami pro léčení oběhových chorob jsou sloučeniny číslo:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38, 1-59, 1-61, 1-68, 1-81, 1-83,
1-85, 1-117, 1-130, 1-197, 3-1, 3-16, 3-19, 3-26, 3-32,
3-38, 3-39, 3-44, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63, 3-65, 3-70,
3-74, 3-75, 3-78, 3-84, 3-87, 3-90, 3-93, 3-95, 3-98,
3-100, 3-105, 3-110, 3-112, 3-113, 3-115, 3-118, 3-120,
3-122, 3-125, 3-127, 3-132, 3-133, 3-135, 3-136, 3-137,
1-141, 3-149, 3-150, 3-151, 3-152, 3-164, 3-195, 3-202,
3-213, 3-248, 3-256, 3-257, 3-259, 3-260, 3-261, 3-269,
3-289, 3-296, 3-320, 3-334, 3-348, 3-362, 3-376, 3-383,
3—400, 3—401, 3-403, 3-405, 3-408, 3—415, 3—416, 3—418,
3-419, 3-426, 3-428, 3^146, 3-448, 3-166, 3-469, 3^187,
3-489, 3-507, 3-509, 3-527, 3-530, 3-549, 3-557, 3-558,
3-560, 3-561, 3-562, 3-563, 3-564, 3-566, 3-568, 3-570,
3-571, 3-576, 3-577, 3-581, 3-586, 3-587, 3-591, 3-595,
3-596, 3-604, 3-605, 3-609, 3-614, 3-615, 3-619, 3-624,
3-625, 3-630, 3-631, 3-633, 3-634, 3-637, 3-644, 3-651,
3-663, 3-668, 3-675, 3-677, 3-678, 3-680, 3-681, 3-682,
3-687, 3-690, 3-691, 3-694,3-696 a 3-699.
Ještě více výhodné sloučeniny k léčení oběhových chorob jsou sloučeniny číslo:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38, 1-61, 1-68, 1-81, 1-83, 1-197,
3-1, 3-38, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63, 3-70, 3-90, 3-95,
3-100, 3-110, 3-135, 3-137, 3-141, 3-149, 3-164, 3-248,
3-256, 3-257, 3-259, 3-260, 3-269, 3-334, 3-348, 3-376,
3—100, 3-401, 3-405, 3-108, 3-415, 3-418, 3-469, 3-549,
3-557, 3-560, 3-568, 3-570, 3-571, 3-576, 3-581, 3-586,
-59CZ 283720 B6
3-591, 3-595, 3-604, 3-609, 3-614, 3-619, 3-630, 3-631,
3-632, 3, 680, 3-687, 3-691 a 3-696.
Ještě více výhodné sloučeniny pro léčení oběhových chorob jsou sloučeniny číslo:
1-1, 1-18, 1-30, 1-38,3-1, 3-38, 3-50, 3-57, 3-60, 3-63,
3-70, 3-95, 3-100, 3-110, 3-135, 3-137, 3-248, 3-256,
3-259, 3-334, 3-401, 3^05, 3-408, 3-549, 3-568, 3-570,
3-571, 3-630, 3-687,3-691 a 3-696.
Nejvýhodnější sloučeniny pro léčení oběhových chorob jsou sloučeniny číslo:
1-1. 3-dimethylamino-l-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/-2-propanol,
1-18. l-methyl-2-/2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin,
1-38. 1 -methy l-2-/2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
3-1. l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
3-38. 4-hydroxy-l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin,
3-50. l-methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
3-70. 2-(2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)-ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin,
3-95. 2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl>-l-methylpyrrolidin,
3-137. 2-(2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin,
3-248. 4—hydroxy-l-methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pynOlidin,
3-334. 2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethy 1/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-1 -methylpyrrolidin,
3-405. 2-(2-/2-/2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin,
3-408. 2-(2-/2-/2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-lmethylpyrrolidin,
3-549. 2-(2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpynOlidin,
3-568. l-methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxypyrrolidin,
3-570. 2-(2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxy-lmethylpyrrolidin,
3-630. 2-{2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin, a
3-687. 2-(2-/2-/2-(2-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxy)-lmethylpyrrolidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
-60CZ 283720 B6
Následující sloučeniny jsou výhodné pro léčení psychiatrických onemocnění, tj. sloučeniny číslo:
1-2, 1-3, 1-5,1-6, 1-17, 1-18, 1-19,1-20, 1-21,1-22,
1-26, 1-29, 1-32, 1-38, Ml, 1M2, 1-43, 1-47, 1M9,
1-50, 1.-52, 1-57,1-58, 1-61,1-64, 1-68, 1-75,1-79,
1-81, 1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-127,1-129, 1-132,
1-133, 1-135,1-137, 1-139, 1-140,1-145, 1-146,1-151,
1-152, 1-155, 1-157, 1-161, 1-163, 1-167,1-169, 1-170,
1-173, 1-175, 1-181,1-187, 1-188, 1-191,1-193, 1-197,
1-199, 1-203, 1-205, 1-210,1-214,1-216,1-223, 1-228,
1-249, 1-264,1-265, 1-269, 1-270, 1-272,1-273, 1-277,
1-278, 1-280,1-281, 1-285,1-286,1-288,1-294,1-300,
1- 306, 1-315, 1-321, 1-328, 2-13, 2-17,2-21,2-29,
2- 33, 2-37,2-47, 2-51, 2-60, 2-64,2-73, 2-77,2-87,
2-91, 2-101,2-105, 2-113, 2-117, 2-125, 2-129,2-137,
2-141, 2-148,2-152,2-156, 2-162, 2-166,2-170, 2-178,
2-182, 2-190, 2-194, 2-202, 2-206, 2-219, 2-231,2-243,
2-254, 2-265,2-271, 2-277, 2-279,2-283,2-285, 2-289,
2-291,2-295, 2-297, 2-301, 2-303,2-307, 2-308,2-312,
2-318, 2-320, 2-324, 2-326, 2-332, 2-338, 2-344, 2-350,
2-356, 2-360, 2-362, 2-368, 2-374, 2-378, 2-380, 2-384,
2-386, 2-390, 2-392, 2-398, 2-404, 2-408, 2-410, 2-414,
2- 416, 2—424, 2-428, 2-434, 2-440, 2-446, 2-450, 3-10,
3- 19, 3-26, 3-44, 3-52, 3-54, 3-57, 3-60, 3-70, 3-74,
3-75, 3-78, 3-81, 3-82, 3-87, 3-88, 3-93, 3-94, 3-98,
3-112, 3-114, 3-128, 3-172, 3M01, 3M22, 3M42, 3-462,
3-483, 3-503, 3-523, 3-571, 3-649, 3-685 a 3-686.
Ještě více výhodnými sloučeninami pro léčení psychiatrických onemocnění jsou sloučeniny číslo:
1-2, 1-3, 1-6, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-29,
1-32, 1-38, 1-41, 1-43, 1-47, 1-49, 1-57, 1-61, 1-68,
1-79, 1-81, 1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-139, 1-145,
1-151, 1-157, 1-163, 1-169,1-175,1-187,1-193, 1-199,
1-210, 1-228, 1-264, 1-270, 1-272, 1-280, 1-306, 1-315,
1- 321, 2-13, 2-17, 2-21, 2-29, 2-33, 2-37, 2-51,2-64,
2- 77, 2-152, 2-156, 2-162, 1-166, 2-170, 2-182, 2-194,
2-206, 2-279,2-285, 2-291, 2-297, 2-303,2-308, 2-314,
2-326, 2-374, 2-378, 2-380, 2-384, 2-386, 2-392, 2-398,
2- 404, 2-410,2-416,2M28, 2-440, 3-10, 3-19, 3M4,
3- 52, 3-54, 3-57, 3-70, 3-74, 3-78, 3-81, 3-93, 3-112,
3-172, 3-401,3-571 a 3-685.
Nej výhodnějšími sloučeninami pro léčení psychiatrických onemocnění jsou sloučeniny číslo:
1-3, 1-18, 1-21, 1-22, 1-32, 1M1, 1-43, 1-79, 1-81,
1-85, 1-117, 1-122, 1-126, 1-139, 1-145, 1-151, 1-169,
1- 187, 1-264, 1-306, 1-315, 1-321,2-17,2-21,2-37,
2- 156, 2-170, 2-428 a 3-52.
Nej výhodnějšími sloučeninami pro léčení psychiatrických onemocnění jsou sloučeniny číslo:
-61 CZ 283720 B6
1-3. N,N-dimethyl-3-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/propylamin,
1-18. l-methyl-2-/2-/2-(4—fenylbutyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin,
1-21. 1 -methyl-3-/2-(4-fenyIbutyl)fenoxymethyl/piperidin,
1-32. N,N-dimethyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamid,
1-43. l-methyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidin,
1-79. Ν,Ν-dimethy l-3-/2-/4-(2-methoxyfenyl)buty 1/fenoxy/propy lamin,
1-81. 1 -methyl-2-(2-/2-/4-(2-methoxyfeny l)buty l/fenoxy/ethy l)pyrrolidin,
1-117. 2-(2-/2-/4-(3,5—dimethoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethylý-l-methylpyrrolidin,
1-122. 3-/2-/4-(3,5-dimethoxyfenyl)buty 1/fenoxymethyl/-1 -methylpiperidin,
1- 139. l-methyl-3-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidin,
2- 17. l-methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pynOlidin,
2-21. l-methyl-3-/2-(5-fenylpentyl)fenoxymethyl/piperidin,
2-37. 1—methyl-3-/2-/5-(3-methoxyfenyl)pentyl/fenoxymethyl/piperidin,
2-156. l-methyl-3-/2-(6-fenylhexyl)fenoxymethyl/piperidin,
2-170. l-methyl-3-/2-/6-(3-methoxyfenyl)hexyl/fenoxymethyl/piperidin a
2-428. 3-/2-/5-(3,5-dimethoxyfenyl)penty 1/fenoxymethyl/-1 -methylpiperidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny řadou metod dobře známých ve výrobě sloučenin tohoto typu. Například mohou být vyrobeny tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce Π
OH
kde
R2 má svrchu uvedený význam,
Rla znamená jakoukoli ze skupin reprezentovaných R1, s tou výjimkou, že hydroxyskupiny (jsou-li nějaké) jsou chráněny, a
A' znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 8 atomů uhlíku nebo takovou skupinu, ve které nejméně jedna meziuhlíková jednoduchá vazba (a výhodně pouze jedna) je nahrazena meziuhlíkovou dvojnou vazbou, se sloučeninou vzorce ΠΙ, IV nebo VII
-62CZ 283720 B6
(III)
(IV)
Z - D - R^a (VII) kde
D má svrchu uvedený význam,
B' znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku a
R4a a R5a znamenají jakoukoli ze skupin reprezentovaných R4 a R5 a takové skupiny, ve kterých hydroxyskupiny (jsou-li nějaké), jsou chráněny nebo substituovány,
Z znamená hydroxyskupinu nebo skupinu nebo atom schopný odštěpení jako nukleofilní zbytek, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny a popřípadě se provádí jeden nebo větší počet následujících stupňů i) až viii):
i) přemění skupiny vzorce > C = C < ve skupině reprezentované A' na skupinu vzorce >CH-CH<, ii) přemění kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu, iii) přemění skupiny vzorce
CH2 - CH - CH2 na skupinu vzorce -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a, kde R4a a R5a mají svrchu uvedený význam, iv) přeměnění skupiny vzorce -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a na skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2NR4aR5a, kde R4a, R5a a R6 mají svrchu uvedený význam,
v) alkylace skupiny vzorce >NH,
-63CZ 283720 B6 vi) přeměnění alkoxykarbonylové skupiny na methylovou skupinu, vii) přeměnění alkanoylové skupiny na alkylovou skupinu, a viii) převedení na sůl nebo esterifíkace produktu.
Příklady výhodných skupin a atomů Z, schopných odštěpení jako nukleofilní zbytek zahrnují:
atomy halogenu, jako estery chloru, bromu a jodu, alifatické acyloxyskupiny, včetně:
alkylkarbonyloxyskupiny, jako acetoxy- a propionyloxyskupiny, halogenované alkylkarbonyloxyskupiny, jako chloracetoxy-, dichloracetoxy-, trichloracetoxy- a trifluoracetoxyskupiny, nižší alkoxyalkylkarbonyloxyskupiny, jako methoxyacetoxyskupiny, alkenylkarbonyloxyskupiny, jako (E)-2-methyl-2-butenoyloxyskupina, aromatické acyloxyskupiny, včetně arylkarbonyloxyskupin, jako benzoyloxyskupina, halogenované arylkarbonyloxyskupiny, jako 4-chlorbenzoyloxyskupina, nižší alkylované arylkarbonyloxyskupiny, jako 2,4,6-trimethylbenzoyloxy- a 4— toluoyloxyskupiny, nižší alkoxylované arylkarbonyloxyskupiny, jako 4-anisoyloxyskupina, a nitrované arylkarbonyloxyskupiny, jako 4-nitrobenzoyloxy- a 2-nitro-benzoyloxyskupiny, trihalogenmethoxyskupiny, jako trichlormethoxyskupina, nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, propansulfonyloxy- a butansulfonyloxyskupiny, halogenované nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako trifluormethansulfonyloxy-, pentanfluorethansulfonyloxyskupiny, a arylsulfonyloxyskupiny, jako benzensulfonyloxy-, o-, m- nebo ρ-toluenysulfonyloxy-, o-, mnebo ρ-methoxybenzensulfonyloxy-, o-, m- nebo ρ-chlorbenzensulfonyloxy-, o-, m- nebo pfluorbenzensulfonyloxy-, o-, m- nebo p-nitrobenzensulfonyloxy- a naftalensulfonyloxyskupiny.
Z těch se dává přednost atomům halogenů, nižším alkansulfonyloxyskupinám, halogenovaným nižším alkansulfonyloxyskupinám a arylsulfonyloxyskupinám, ze kterých jsou výhodnější atomy chloru, bromu a jodu a methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, benzensulfonyloxy-, ptoluensulfonyloxy- a p-nitrobenzensulfonyloxyskupiny.
-64CZ 283720 B6
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu ochranných skupin užitých k ochraně hydroxyskupin v těchto reakcích, a jakákoli skupina běžně užívaná pro tyto cíle může být stejně užita i zde.
Zejména je možné užít ochranné skupiny schopné štěpení chemickými prostředky, jako hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza a ochranné skupiny schopné štěpení biologickými prostředky, jako hydrolýza in vivo.
Příklady ochranných skupin na hydroxyskupině schopné štěpení chemickými prostředky zahrnují:
alifatické acylové skupiny, výhodně:
alkanoylové skupiny, mající od 1 do 25 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 20 atomů uhlíku, ještě více výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku, a nejvýhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, (jako formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, pivaloylové, valerylové, isovalerylové, hexanoylové, heptanoylové, oktanoylové, nonanoylové, dekanoylové, lauroylové, myristoylové, tridekanoylové, palmitoylové, stearoylové, 3-methylnonanoylové, 8-methylnonanoylové, 3-ethyloktanoylové, 3,7— dimethyloktanoylové, undekanoylové, tridekanoylové, pentadekanoylové, 1-methylpentadekanoy lové, 14—methy lpentadekanoy lové, 13,13-dimethy ltetradekanoylové, heptadekanoylové, 15-methylhexadekanoylové, 1-methy lheptadekanoy lové, nonadekanoylové, ikosanoylové a henikosanoylové skupiny, ze kterých jsou nej výhodněji acetylové skupiny), karboxylované alkylkarbonylové skupiny, jako sukcinylové, glutarylové a adipoylové skupiny, halogenované alkanoylové skupiny, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, zejména halogenované acetylové skupiny, jako chloracetylové, dichloracetylové, trichloracetylové a trifluoracetylové skupiny, nižší alkoxyalkanoylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 5, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku aalkanoylová část má od 2 do6 atomů uhlíku a jde výhodně o acetylovou skupinu, jako methoxyacetylovou, a nenasycené analogy takových skupin, zejména alkenylové nebo alkinoylové skupiny mající od 3 do 6 atomů uhlíku, jako akryloylové, methakryloylové, propionylové, isokrotonoylové a (E)-2-methyl-2-butenoylové skupiny, aromatické acylové skupiny, výhodně arylkarbonylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 14, mnohem výhodněji od 6 do 10, ještě výhodněji od 6 do 10 a nej výhodněji 6 uhlíkových atomů v kruhu a je karbocyklickou skupinou, která je nesubstituovaná nebo má od 1 do 5, výhodně od 1 do 3 substituentů zvolených ze skupiny tvořené svrchu uvedenými substituenty alfa, a níže příklady uvedenými výhodně:
nesubstituované skupiny, jako benzoylové, alfa-naftoylové a beta-naftoylové skupiny, halogenované arylkarbonylové skupiny, jako 2-brombenzoylové a 4-chlorbenzoylové skupiny, nižší alkyl-substituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých alkylový nebo každý alkylový substituent má od 1 do 5, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 2,4,6trimethylbenzoylové a 4-toluylové skupiny,
-65CZ 283720 B6 nižší alkoxy-substituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých alkoxy- nebo každý alkoxy-substituent výhodně má od 1 do 5, výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 4— anisoylová skupina, karboxysubstituované arylkarbonylové skupiny, jako 2-karboxybenzoylové, 3karboxybenzoylové a 4-karboxybenzoylové skupiny, nitro-substituované arylkarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzoylové a 2-nitrobenzoylové skupiny, nižší alkoxykarbonyl-substituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých alkoxy- nebo každý alkoxy-substituent výhodně má od 2 do 6 atomů uhlíku, jako 2(methoxykarbonyl)benzoylová skupina, a arylem substituované arylkarbonylové skupiny, ve kterých arylový substituent má svrchu definovaný význam, až na to, že je-li substituován další arylovou skupinou, arylová skupina sama není substituována arylovou skupinou, jako 4-fenylbenzoylová skupina, heterocyklické skupiny mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž 1 nebo 2 jsou heteroatomy zvolené ze skupiny tvořené atomy kyslíku, síry a dusíku, výhodně atomů kyslíku nebo síry, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou mít nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny tvořené substituenty alfa, svrchu definované a příklady uvedené, a atomů kyslíku, příklady zahrnují:
tetrahydropyranylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako tetrahydropyran-2-ylové a 4-methoxytetrahydropyran-4~ylové skupiny, tetrahydrothiopyranylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako tetrahydrothiopyran—2-ylové a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylové skupiny, tetrahydrofuranylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako tetrahydrofuran-2-ylové skupiny, a tetrahydrothienylové skupiny, které mohou být substituované nebo nesubstituované, jako tetrahydrothien-2-ylová skupina, tri-substituované silylové skupiny, ve kterých všechny tri nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny mající od 1 do 5, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a žádný, jeden nebo dva ze substituentů jsou arylové skupiny, jak byly svrchu definovány, ale výhodně fenylové nebo substituované fenylové skupiny, výhodně tri(nižší alkyl)silylové skupiny, jako trimethylsilylové, triethylsilylové, isopropyldimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové, methyldiisopropylsilylové, methylditerc.butylsilylové a triisopropylsilylové skupiny, a tri(nižší alkyl)silylové skupiny, ve kterých jedna nebo dvě z alkylových skupin byly nahraženy arylovými skupinami, jako difenylmethylsilylovými, difenylbutylsilylovými, difenyl-terc.butylsilylovými, difenylisopropylsilylovými a fenyldiisopropylsilylovými skupinami, alkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylove a alkylové části každá mají od 1 do 5, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména alkoxymethylové skupiny, a takové skupiny, které mají nejméně jeden, výhodně od 1 do 3, a nejvýhodněji 1 substituent, výhodně:
-66CZ 283720 B6 nižší alkoxymethylové skupiny a další alkoxyalkylové skupiny, jako methoxymethylové, 1,1-dimethyl-l-methoxymethylové, ethoxymethylové, propoxymethylové, isopropoxymethylové, butoxymethylové a terc.butoxymethylové skupiny, nižší alkoxy-substituované nižší alkoxymethylové skupiny, jako methoxymethoxymethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, halogenované nižší alkoxymethylové skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxymethylové a bis(2-chlorethoxy)methylové skupiny, a nižší alkoxy-substituované ethylové skupiny, jako 1-ethoxyethylové, 1-methyl-lmethoxyethylové a 1-isopropoxyethylové skupiny, další substituované ethylové skupiny, výhodně:
halogenované ethylové skupiny, jako 2,2,2-trichlorethylová skupina, arylselenyl—substituované ethylové skupiny, ve kterých arylová část má svrchu definovaný význam, jako 2-(fenylselenyl)ethylová skupina, aralkylové skupiny, výhodně alkylové skupiny mající od 1 do 4, výhodně od 1 do 3 a nej výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou substituované s od 1 do 3 aiylovými skupinami, jak byly svrchu definovány a příklady uvedeny, které mohou být nesubstituované, jako benzylové, 1-fenylethylové, alfa-naftylmethylové, beta-naftylmethylové, difenylmethylové, trifenylmethylové, alfa-naftyldifenylmethylové a 9-anthrylmethylové skupiny, nebo substituované na arylové části s nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou nebo alkylendioxyskupinou mající od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodně methylendioxy skupinou, jako 4-methylbenzylovými, 2,4,6-trimethylbenzylovými, 3,4,5-trimethylbenzylovými, 1,4-methoxybenzylovými, 4—methoxyfenyldifenylmethylovými, 2nitrobenzylovými, 4-nitrobenzylovými, 4—chlorbenzoylovými, 4-brombenzylovými, 4— kyanobenzylovými, 4-kyanobenzyldifenylmethylovými, bis(2-nitrofenyl)methylovými a piperonylovými skupinami, alkoxykarbonylové skupiny, zejména takové skupiny, mající od 2 do 7, mnohem výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku a které mohou být nesubstituované, jako methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, a isobutoxykarbonylové skupiny, nebo substituované s atomem halogenu nebo s tri-substituovanou silylovou skupinou, například tri(nižší alkylsilylovou)skupinou, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové a 2-trimethylsilylethoxykarbonylové skupiny, alkenyloxykarbonylové skupiny, ve kterých alkenylová část má od 2 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, jako vinyloxykarbonylové a allyloxykarbonylové skupiny, a aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová část má svrchu definovaný a příklady uvedený význam a ve které arylový kruh, je-li substituován, výhodně má jeden nebo dva alkoxynebo nitro-substituenty, jako benzyloxykarbonylové, 4-methoxybenzyloxykarbonylové, 3,4dimethoxybenzyloxykarbonylové, 4-brombenzyloxykarbonylové, 2-nitrobenzyloxykarbonylové a 4-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny.
Příklady ochranných skupin schopných štěpení biologickými prostředky, jako je hydrolýza in vivo zahrnují:
-67CZ 283720 B6 například předcházející karbonyloxyalkylové skupiny, předchozí alifatické acylové skupiny, předcházející aromatické acylové skupiny, solné zbytky karboxylovaných nižších alkylkarbonylových skupin, jako solný zbytek monoesterů kyseliny jantarové, solný zbytek fosfátu, esterový zbytek aminokyseliny, karbamoylová skupina, substituovaná karbamoylová skupina, která je karbamoylovou skupinou substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami každá mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methylkarbamoylové, dimethylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, propylkarbamoylové, butylkarbamoylová, terc.butylkarbamoylová, pentylkarbamoylová nebo hexylkarbamoylová skupina, a karbonyloxyalkyloxykarbonylovou skupinu, jako pivaloyloxymethyloxykarbonylovou skupinu. Je jednoduché stanovit zda ochranná skupina je schopná štěpení biologickými prostředky, jako hydrolýza in vivo, aplikací chráněné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli intravenosní injekcí laboratornímu zvířeti, jako je krysa nebo myš, a potom určením povahy aktivní sloučeniny získané z tělesných tekutin užitého zvířete.
Příklady výhodných ochranných skupin pro chráněné hydroxyskupiny zahrnují: tetrahydrofuranylové, tetrahydropyranylové a tetrahydrothiopyranylové skupiny, silylové skupiny, alkoxymethylové skupiny, methoxymethoxymethylovou skupinu, aralkylové skupiny, a aralkyloxykarbonylové skupiny, mnohem výhodněji tetrahydropyranylové, methoxymethylové, benzylové, p-methoxybenzylové, p-brombenzylové, benzyloxykarbonylové, p-methoxybenzyloxykarbonylové a p-brombenzyloxykarbonylové skupiny.
R7a znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R7, ale ve které atom nebo atomy dusíku v kruhu je nebo jsou substituovány skupinou chránící aminoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu a jeden nebo více z uhlíkových atomů v kruhu může být popřípadě substituován s jakýmkoliv ze substituentů eta svrchu definovaných a příklady uvedených, vyjma, že jakákoliv hydroxyskupina je chráněna.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu ochranné skupiny na aminoskupině, a jakékoli takové běžně pro tento účel užívané skupiny se mohou stejně použít i zde. Příklady výhodných ochranných skupin na aminoskupině zahrnují: alifatické acylové skupiny, aromatické acylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkenyloxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, silylové skupiny a aralkylové skupiny, všechny jako jsou ty svrchu definované ve vztahu ke skupinám chránícím hydroxyskupiny. Z těch se dává přednost terc.butoxykarbonylovým, benzylovým, p-methoxybenzylovým, p-brombenzylovým, benzyloxykarbonylovým, p-methoxybenzyloxykarbonylovým a p-brombenzyloxykarbonylovým skupinám.
Detailněji je výroba sloučenin podle vynálezu ilustrována v následujících reakčních schématech A, B a C.
Reakční schéma A:
Podle reakčního schématu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce la, jde o sloučeniny obecného vzorce I, v němž je symbol B nahrazen symbolem B' ve svrchu uvedeném významu.
-68CZ 283720 B6
Z---B'----N (III)
Reakční schéma A:
Rla---
stupeň Al
Ve svrchu uvedených vzorcích R1 R2, Rla, A, A', B', Z, R4, R5, R4a a R5a mají svrchu uvedený význam.
Stupeň A:
Stupeň tohoto reakčního schématu zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce Ia uvedením do reakce sloučeniny vzorce Π se sloučeninou vzorce ΙΠ.
V případě, že Z znamená skupinu nebo atom, schopné odštěpení v nukleofilní reakci, jako atom halogenu, alkansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, reakce se běžně a výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle a v přítomnosti zásady.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a jakákoli zásada běžně užívaná v reakcích tohoto typu se stejně může použít i zde za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na jakoukoli část molekuly reakčních složek. Příklady výhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, fluoridy alkalických kovů, jako fluorid sodný nebo fluorid draselný, hydridy alkalických kovů, jako
-69CZ 283720 B6 hydrid sodný, hydrid draselný, nebo hydrid lithný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, nebo methoxid lithný, a organické aminy, jako pyridin, picolin, triethylamin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylaminopyridin. Z těch se dává přednost uhličitanům alkalických kovů, fluoridům alkalických kovů, hydridům alkalických kovů a alkoxidům alkalických kovů.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté složky, a že je může alespoň v jistém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan, benzen nebo toluen, halogenované uhlovodíky, výhodně alifatické halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton, nebo methylethylketon, nitrily, jako acetonitril, amidy, jako dimethylacetamid, dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidinon nebo triamid hexamethylfosforečný a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Může být užito jediné z těchto rozpouštědel nebo směs jakýchkoli dvou nebo většího počtu z nich. Dává se přednost etherům, ketonům, amidům a sulfoxidům.
Aby reakce mohla postupovat účinněji, může být uskutečněna v přítomnosti kvartemí amoniové soli, jako benzyltriethylammoniumchloridu nebo korunový ether, jako dibenzo-18-crown-6.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv výhodná teplota se může měnit, v závislosti na povaze výchozích sloučenin Π a ΠΙ, stejně jako na povaze zásady a rozpouštědla. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od 10 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze složek a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude stačit období od 30 do 48 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 24 hodin.
Kde Z znamená hydroxyskupinu, reakce tohoto stupně je běžně a výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle v přítomnosti trifenylfosfinu a esterů azodikarboxylových kyselin, jako dimethylazodikarboxylát nebo diethylazodikarboxylát.
Inertní rozpouštědla jež budou užita, jsou taková jak je svrchu uvedeno příklady, výhodně jsou to aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo ether.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv se výhodná teplota může měnit v závislosti na povaze výchozích sloučenin II a III, stejně jako na povaze rozpouštědla a zásady. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -20 do 100 °C, mnohem výhodněji od 10 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 30 minut do 48 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 24 hodin bude obvykle dostatečné.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina vzorce Ia získána z reakční směsi běžnými prostředky. Například v jednom vhodném postupu pro získání jsou nerozpustné materiály, jsou-li přítomny, odfiltrovány a proto je rozpouštědlo oddestilováno z filtrátu pod sníženým tlakem, aby vznikla žádaná sloučenina. Jinak je rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek je zředěn vodou, oddestilován pod sníženým tlakem, zbytek zředěn vodou a extrahován s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, extrakt je sušen sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý, a nakonec je rozpouštědlo oddestilováno. Výsledný zbytek může být, je-li třeba, dále čištěn běžnými prostředky například rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
-70CZ 283720 B6
Stupeň A2
Stupeň A2 je případný a může sestávat z jedné nebo více následujících reakcí:
Reakce a): odštěpení ochranných skupin na hydroxyskupině ve významu v Rla. R4a nebo R5a, reakce b): redukce jakékoli meziuhlíkové dvojné vazby ve významu v A', a reakce c): přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu.
Tyto reakce mohou být uskutečněny v jakémkoli požadovaném pořadí.
Reakce a):
V reakci a) se odštěpuje ochranná skupina na hydroxyskupině ve významu Rla, R4a nebo R5a. Povaha této reakce bude ovšem záviset na typu ochranné skupiny, ale zahrnuté reakce jsou dobře známy v oblasti organické syntetické chemie.
Například v případě, že ochranná skupina na hydroxyskupině je aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, může být odštěpení uskutečněno reakcí chráněné sloučeniny s vodíkem (normálně pod tlakem od 1 do 10 atmosfér = 105 Pa, mnohem výhodněji 105 do 3 x 105 Pa).
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklad vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol, ethanol, nebo isopropanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofúran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako toluen, benzen nebo xylen, alifatické uhlovodíky, jako hexan nebo cyklohexan, estery, jako ethylacetát nebo butylacetát, a mastné kyseliny, jako kyselina octová. Může být také použita směs jakéhokoli jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel s vodou.
Reakce je uskutečněna v přítomnosti katalyzátoru pro katalytickou redukci, výhodně paladia na aktivním uhlí, Raneyova niklu, kysličníku platičitého, platinové černi, rhodia na oxidu hliníku, trifenylfosfin-chlorid rhoditý nebo paladium na síranu bamatém.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od 20 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a pouze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 48 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 24 hodin.
Reakce je doprovázena redukcí jakékoli dvojné vazby zahrnuté v A'.
V případě, že ochranná skupina na hydroxyskupině je alkoxyalkylová skupina, jako methoxymethylová nebo methoxymethoxymethylová skupina, nebo heterocyklická skupina, jako tetrahydropyranylová skupina, odštěpení může být uskutečněno uvedením do reakce chráněné sloučeniny s kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou nebo kyselinou sírovou, organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, methansulfonovou kyselinou nebo kyselinou p-toluensulfonovou, Lewisovou kyselinou, jako fluoridem boritým, nebo silně kyselou kationtomeničovou pryskyřicí, jako je
-71 CZ 283720 B6
Dowex 50. Z těch se dává přednost anorganickým a organickým kyselinám, výhodněji kyselině chlorovodíkové, kyselině sírové nebo kyselině trifluoroctové.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na užití reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan nebo benzen, halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, estery, jako ethylacetát, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, alkoholy, jako methanol nebo ethanol, ethery, jako dichlorether, tetrahydrofuran nebo dioxan, a směsi jakéhokoliv jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel s vodou. Dává se přednost esterům, etherům a halogenovaným uhlovodíkům.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 100 °C mnohem výhodněji od -5 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci s může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 5 minut do 48 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 10 hodin.
Po ukončení reakce, může být žádaná sloučenina získána z reakční směsi běžnými prostředky. Například je reakční směs neutrálisována, nerozpustné materiály, jsou-li nějaké, jsou odfiltrovány, filtrát je zředěn s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, extrakt je promyt vodou a potom je rozpouštědlo oddestilováno. Žádaná sloučenina může být, je-li to třeba, čištěna běžnými prostředky, například rekrystalizaci, reprecipitací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografíí na sloupci.
Reakce b):
V reakci b) je dvojná vazba reprezentovaná A' redukována. Užité reakční podmínky jsou podobné jako ty, které byly užity v předcházející reakci a), v případě, že ochranná skupina na hydroxyskupině je aralkylová skupina.
Reakce c):
V reakci c) je kyanoskupina přeměněna na karbamoylovou skupinu, například uvedením do reakce kyanosloučeniny se zásadou. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, jakákoliv zásada, běžně užívaná v reakcích tohoto typu může být užita i zde za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na jakoukoliv část molekul reakčních složek. Příklady výhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, z nichž se dává přednost hydroxidům alkalických kovů.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnutí reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu, vodné alkoholy, jako vodný methanol a vodný ethanol, a vodné ethery, jako vodný diethylether, vodný tetrahydrofuran nebo vodný dioxan, ze kterých se dává přednost vodným alkoholům.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 10 do 200 °C, mnohem výhodněji od 50 do 150 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak
-72CZ 283720 B6 za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 48 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 20 hodin.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina získána z reakční směsi běžnými prostředky.
Například je reakční směs neutralizována nebo nerozpustné materiály, jsou-li nějaké, jsou odfiltrovány, ke směsi je přidáno s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jeho ethylacetát, extrakt je promyt vodou a pak je rozpouštědlo oddestilováno. Žádaná sloučenina takto získaná, je-li to žádáno, může být dále čištěna běžnými prostředky, například rekrystalizací, reprecipitací, nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Reakční schéma B:
V reakčním schématu B je vyrobena sloučenina vzorce Ib, to je sloučenina vzorce I, ve které R3 znamená skupinu vzorce
-CH2CH(ORfr)CH2-NR4R5, ve které R4, R5 a R6 mají svrchu uvedený význam.
-73CZ 283720 B6
Reakční schéma B:
Rla
(V) scupen B2
HN ^R«a
R5a (VI)
Stupeň Bl:
Ve stupni Bl je vyrobena sloučenina vzorce V uvedením do reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce IV. Tato reakce je zásadně stejná jako reakce popsaná svrchu ve stupni Al metody A, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a podmínek reakce.
-74CZ 283720 B6
Stupeň B2:
Ve stupni B2 je vyrobena sloučenina vzorce Ib' uvedením do reakce sloučeniny vzorce V s aminosloučeninou vzorce VI.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan, benzen nebo toluen, halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nitrily, jako acetonitril, amidy, jako dimethylacetamid, dimethylformamaid, N-methyl2-pyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a voda nebo směs jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv se výhodná teplota může měnit v závislosti na povaze výchozích sloučenin V a VI, stejně jako na povaze rozpouštědla a zásady. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od 20 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 48 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 24 hodin.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina vzorce Ib získána z reakční směsi běžnými prostředky. Například, v jednom vhodném postupu pro získání sloučeniny, je rozpouštědlo jednoduše oddestilováno za sníženého tlaku. Jinou možností je, že rozpouštědlo je oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek je smísen s vodou a extrahován s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a potom je extrakt sušen sušícím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý, potom je rozpouštědlo oddestilováno za vzniku žádané sloučeniny. Produkt může být, je-li třeba, dále čištěn běžnými prostředky například rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografii na sloupci.
Stupeň B3:
Stupeň B3 je případný a může sestávat z jakékoli jedné nebo více následujících reakcí:
Reakce a): acylace hydroxyskupiny vytvořené ve stupni B2,
Reakce b): odštěpení ochranné skupiny na hydroxyskupině zahrnuté v Rla, R4a a/nebo R5a,
Reakce c): redukce dvojné vazby zahrnuté v A', a
Reakce d): přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu.
Tyto reakce se mohou uskutečnit v jakémkoli požadovaném pořadí.
Reakce a):
V reakci a) může být acylace hydroxyskupiny uskutečněna dobře známými postupy v organické syntéze. Například acylace může být uskutečněna uvedením do reakce výchozí sloučeniny s alkanoylhalogenidem se 2 až 5 atomy uhlíku, jako je acetylchlorid, propionylchlorid,
-75 CZ 283720 B6 butyrylchlorid, butyrylbromid, valerylchlorid nebo pivaloylchlorid, s anhydridem alifatické karboxylové kyseliny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je směsný anhydrid kyseliny mravenčí, a kyseliny octové, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny valerové nebo anhydrid kyseliny pivalové, nebo anhydrid cyklické kyseliny, jako anhydrid kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny glutarové nebo anhydrid kyseliny adipové.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, estery, jako ethylacetát, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, a amidy, jako dimethylacetamid.
Reakce může být uskutečněna v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady, výhodně organického terciárního aminu, jako triethylaminu, pyridinu, diethylisopropylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná teplota reakce není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 120 °C, mnohem výhodněji od 0 do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek bude obvykle stačit období od 1 hodiny do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 16 hodin.
Po ukončení reakce může být reakční produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například může být izolace uskutečněna podobným způsobem jako je popsán ve stupni Al metody A.
Reakce b):
V reakci b) je ochranná skupina na hydroxyskupině odštěpena. Tato reakce je v podstatě stejná jako popsaná svrchu v reakci a), stupně A2 metody A, a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek a podmínek reakce. Zvolením typu ochranné skupiny a podmínek užitých pro její odštěpení může být ochranná skupina zahrnutá v Rla, R4a a/nebo R5a selektivně odštěpena.
Reakce c):
V reakci c) je uskutečněna redukce dvojné vazby zahrnuté v A'. Tato reakce je v podstatě stejná jako svrchu popsaná v reakci a) stupně A2 z metody A, ve které ochranná skupina na hydroxyskupině je aralkylová skupina a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Reakce d):
V reakci d) je uskutečněna přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu. Tato reakce je podstatně stejná jako reakce popsaná svrchu v reakci c) stupně A2 metody A, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Reakční schéma C:
V reakčním schématu C je vyrobena sloučenina vzorce Ic, to je sloučenina vzorce I, ve které R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, ve které R7 a D mají svrchu uvedený význam.
-76CZ 283720 B6
Reakční schéma C:
.OH
Rla— -‘-AC Z---D---R7a (VII) stuoeň Cl
(II) K*
Rla
Stupeň Cl:
Ve stupni Cl je vyrobena sloučenina vzorce lc' uvedením do reakce sloučeniny vzorce Π se sloučeninou vzorce VII. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce popsaná svrchu ve stupni Al metody A a může být uskutečněna s užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň C2:
Stupeň C2 je případný a může sestávat z jakékoli jedné nebo více následujících reakcí:
Reakce a): odštěpení ochranných skupin na hydroxyskupině zahrnuté v R,a a R7a,
Reakce b): alkylace, acylace nebo karbamoylace hydroxyskupiny získané reakcí a),
-77CZ 283720 B6
Reakce c): odštěpení skupiny chránící dusík včetně v R7a,
Reakce d): přeměna alkoxykarbonylové skupiny zahrnuté v R7a na methylovou skupinu nebo alkanoylové skupiny zahrnuté v R7a na alkylovou skupinu,
Reakce e): alkylace -NH skupiny vytvořené reakcí c),
Reakce f): redukce dvojné vazby zahrnuté v A', a
Reakce g): přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu.
Tyto reakce mohou být uskutečněny v jakémkoli požadovaném pořadí.
Reakce a):
V reakci a) je odštěpena ochranná skupina na hydroxyskupině. Reakce je v podstatě stejná jako svrchu popsaná v reakci a) stupně A2 metody A, a může být uskutečněna s užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek. Zvolením typu ochranné skupiny a užitých podmínek pro její odštěpení je možno odštěpit pouze ochrannou skupinu ve významu R7a.
Reakce b):
V reakci b) se provádí alkylace, acylace nebo karboamoylace hydroxyskupiny užitím alkylačních, acylačních nebo karbamoylačních činidel v přítomnosti zásady. Reakce je v podstatě stejná jako reakce popsaná svrchu v reakci a) stupně B3 metody B a může být uskutečněna užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Příklady vhodných alkylačních, acylačních nebo karbamoylačních činidel, jež mohou být užita zahrnují: alkylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methyljodid, ethyljodid, propyljodid, butyljodid, pentyljodid nebo hexyljodid, alkylhalogenmravenčany s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylchlormravenčan, methylbrommravenčan, ethylchlormravenčan, propylchlormravenčan, isopropylchlormravenčan, butylchlormravenčan, butylchlormravenčan, terc.butylchlormravenčan, pentylchlormravenčan nebo hexylchlormravenčan, alkanoylhalogenidy se 2 až 20 atomy uhlíku, jako acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylbromid, valerylchlorid, pivaloylchlorid, hexanoylchlorid, heptanoylchlorid, oktanoylchlorid, lauroylchlorid, myristoylchlorid, tridekanoylchlorid, pentadekanoylchlorid, palmitoylchlorid, heptadekanoylchlorid, stearoylchlorid, nonadekanoylchlorid nebo ikosanoylchlorid, anhydridy alifatických karboxylových kyselin se 3 až 10 atomy uhlíku, jako směsný kyselý anhydrid kyseliny mravenčí a kyseliny octové, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny valerové nebo anhydrid kyseliny pivalové, anhydridy cyklických kyselin, jako anhydrid kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny glutarové nebo anhydrid kyseliny adipové, kyselina isokyanová, alkylisokyanáty s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylisokyanát, ethylisokyanát, propylisokyanát, butylisokyanát, pentylisokyanát nebo hexylisokyanát a dialkylkarbamoylhalogenidy, ve kterých každá alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako Ν,Ν-dimethylkarbamoylchlorid, N,Ndiethylkarbamoylchlorid, N,N-dipropylkarbamoylchlorid, Ν,Ν-dibutylkarbamoylchlorid, N,N— dipentylkarbamoylchlorid nebo N,N-dihexylkarbamoylchlorid.
Příklady vhodných zásad, které mohou být užity v této reakci zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, fluoridy alkalických kovů, jako fluorid sodný nebo fluorid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, a organické terciární aminy, jako triethylamin, pyridin, diethylisopropylamin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Reakce c):
-78CZ 283720 B6
V reakci c) je uskutečněno odštěpení ochranné skupiny na dusíku ve významu v R7a. Povaha reakce závisí na typu ochranné skupiny, ale reakce může být uskutečněna prostředky dobře známými v organické syntéze.
Například, kde ochranná skupina na dusíku je aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, odštěpení může být uskutečněno podobným způsobem jako v reakci a) stupně B3, ve kterém ochranná skupina na hydroxyskupině je aralkylová skupina.
Kde ochranná skupina na dusíku je alkoxykarbonylový zbytek, odpovídající ochranná skupina může být odštěpena hydrolýzou chráněné sloučeniny s užitím zásady, výhodně hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný. Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, voda, a směs jakéhokoliv jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel s vodou.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do teploty 60 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.
Po ukončení reakce, produkt reakce může být získán z reakční směsi podobnými prostředky jak je popsáno ve stupni AI metody A.
Reakce d):
V reakci d) se provádí přeměna alkoxykarbonylové skupiny zahrnuté v R7a na methylovou skupinu nebo na alkanoylovou skupinu zahrnutou v R7a na alkylovou skupinu a použitím redukčního činidla, výhodně aluminiumhydridu alkalického kovu, jako lithiumaluminiumhydridu.
Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji při teplotě místnosti do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.
Po ukončení reakce může být reakční produkt získán z reakční směsi podobnými prostředky jako jsou popsané ve stupni AI metody A.
Reakce e):
-79CZ 283720 B6
V reakci e) se provádí alkylace =NH skupiny vytvořené reakcí c), s užitím alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methyljodidu, ethyljodidu, propyljodidu, butyljodidu, pentyljodidu nebo hexyljodidu jako alkylačního činidla v přítomnosti zásady, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného nebo hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného. Reakce je v podstatě stejná jak ta popsaná svrchu v reakci a) stupně B3, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Reakce f):
V reakci f) jsou podmínky pro redukování dvojné vazby ve významu v A' podobné podmínkám popsaným v reakci a) stupně A2 metody A ve vztahu k odštěpení aralkylové ochranné skupiny na hydroxyskupině.
Reakce g):
V reakci g) je uskutečněna přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce popsaná svrchu v reakci c), stupně A2 metody A, a může být uskutečněna s užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Sloučeniny vzorce I mohou být přeměněny na farmaceuticky přijatelné soli působením kyseliny běžnými způsoby. Například soli mohou být připraveny uvedením do reakce zásady s odpovídající kyselinou. Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol nebo ethanol, a halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek bude obvykle dostačovat období od 5 minut do 1 hodiny. Rozpouštědlo může být odstraněno destilací za sníženého tlaku. Druhou možností je, že sloučenina vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou je adsorbována na sloupec naplněný kyselou pryskyřicí (například CM Sephadex C-25 - obchodní známka) a materiál je eluován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, aby vznikl hydrochlorid.
Výchozí sloučeniny užívané v metodách A až C jsou známé nebo mohou být připraveny známými metodami, například zveřejněná japonská patentová Kokai přihláška č. Sho 55-20740 č. Hei 2-304022 a podobné. Některé sloučeniny vzorce II mohou být také připraveny postupy shrnutými v následujících reakčních schématech D a E:
-80CZ 283720 B6
Reakční schéma D:
(VIII)
P(R13)3 stupeň Dl
stuoeň D2
(Ha)
-81 CZ 283720 B6
Reakční schéma E:
stupeň Σ1
(XII) stupeň E3
(ΧΠΙ)
-82CZ 283720 B6
Ve svrchu uvedených vzorcích:
RIa a R2 mají svrchu uvedený význam,
A znamená tetramethylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alkylovou skupinou mající od 1 do 4 atomů uhlíku,
R8, R, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,
R12 znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině,
R13 znamená arylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku, a
R14 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku.
Reakční schéma D:
V reakčním schématu D je připravena sloučenina vzorce Ha, tj. sloučenina vzorce Π, ve které A' 20 je skupina vzorce A, ve kterém A má svrchu uvedený význam.
Stupeň Dl:
Ve stupni Dl je sloučenina vzorce X vyrobena uvedením do reakce sloučeniny vzorce VIII se 25 sloučeninou vzorce IX. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 200 °C, mnohem výhodněji od 20 do 150 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených, 30 výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 10 hodin. Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují nitrily, jako acetonitril, aromatické 35 uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, amidy, jako dimethylacetamid, N-methyl-2pyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. Sloučenina vzorce IX se snadno získá syntetickou metodou přes ylid, která je dobře známá v oblasti organické chemie. Například může být syntetizována uvedením do reakce sloučeniny vzorce IX'
OR12
-83CZ 283720 B6 kde R2, R11, R12 aR13 mají svrchu uvedený význam aX znamená atom halogenu, se zásadou, například aminem, jako l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec—7-en nebo l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5— en, hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, hydridem alkalického kovu, jako hydridem lithným, hydridem sodným nebo hydridem draselným, amidem alkalického kovu, jako amidem sodným nebo amidem draselným, nebo alkoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodným, ethoxidem sodným nebo terc.butoxidem draselným. Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od 10 do 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude postačovat období od 10 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin. Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují nitrily, jako acetonitril, uhlovodíky, jako hexan, benzen nebo toluen, amidy, jako dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, voda, nebo směs jednoho nebo více z těchto organických rozpouštědel s vodou.
Stupeň D2:
Ve stupni D2, je vyrobena sloučenina vzorce Ha ze sloučeniny vzorce X redukcí dvojné vazby a následným odštěpením ochranné skupiny na hydroxyskupině reprezentované R12. Tato reakce je v podstatě stejná jako ta popsaná svrchu ve stupni A2 metody A a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Reakční schéma E:
V reakčním schématu E je vyrobena sloučenina vzorce lib, to je sloučenina vzorce II, ve které A' znamená skupinu vzorce
CH(R8)CH(R9)CH=C(R‘ ’) kde R8, R9 a R11 mají svrchu uvedený význam, nebo sloučenina vzorce líc, to je sloučenina vzorce Π, ve které A' znamená skupinu vzorce
CH(R8)CH(R9)CH2CH(R1') kde R8, R9 a R11 mají svrchu uvedený význam.
Stupeň El:
Ve stupni Elje vyrobena sloučenina vzorce XII ze sloučeniny vzorce XI redukcí dvojné vazby a alkoxykarbonylové skupiny. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce, popsaná v reakci b) stupně A2 metody A, může být uskutečněna s užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň E2:
-84CZ 283720 B6
Ve stupni E2 je vyrobena sloučenina vzorce XIII uvedením do reakce sloučeniny vzorce ΧΠ s oxidačním činidlem například oxalylchloriddimethylsulfoxidtriethylaminem, komplexem trioxidu síry a pyridinu, pyridiniumchlorchromátem, pyridiniumdichromátem, nebo aktivovaným oxidem manganičitým. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 100 °C, mnohem výhodněji od 10 do 60 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude dostatečné období od 10 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 20 minut do 3 hodin. Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na reakční složky a že je může, alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklad vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, výhodně halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, a estery jako ethylacetát.
Stupeň E3:
Ve stupni E3 je vyrobena sloučenina vzorce nb uvedením do reakce sloučeniny vzorce ΧΙΠ se sloučeninou vzorce LX. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce popsaná svrchu ve stupni Dl metody D, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň E4:
Ve stupni E4 je vyrobena sloučenina vzorce líc ze sloučeniny vzorce lib redukcí dvojné vazby a následným odštěpením ochranné skupiny na hydroxyskupině reprezentované R12. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce popsaná svrchu ve stupni A2 metody A, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Biologická aktivita
Biologický příklad 1
Vasokonstrikční pokus
Kontrakce kaudálních arterií potkana byly zkoumány metodou podle Van Neutena a dalších, J. Pharmacol. Exp. Ther.,218, 217-230, 1981.
Sprague-Dawley potkanní samci, každý vážící přibližně 500 g byli usmrceni rychlým vykrvácením. Kaudální arterie byly vypreparovány bez pojivové tkáně a rozřezány na spirální proužky (2 x 20 mm). Výsledné preparáty byly umístěny do lázniček na izolované orgány, z nichž každá obsahovala 10 ml Tyrodova roztoku udržovaného na teplotě 37 °C s probubláváním směsí 95 % objemových O2 a 5 % CO2. Preparáty byly ponechány stát jednu hodinu před použitím v pokuse.
Počáteční optimální klidová tense 0,5 g byla aplikována na preparáty a byly zaznamenávány isometrické kontrakce na transduceru (force-displacement). Relaxační účinky testovaných sloučenin byly stanoveny na prekontrahovaných preparátech s 5-HT(5-hydroxytryptamidem) (3 x 10-6 M), který je agonistou na 5-TH2 receptorech, nebo fenylefrinem (10-6 M), který je agonistou adrenalinových alfaj receptorů. Potom, co kontrakční odpovědi na 5-HT nebo na venylefrin dosáhly stálého stavu, byla do prostředí lázničky kumulativně přidána testovaná sloučenina. Na konci experimentů byl přidán papaverin (10-4 M) k vyvolání maximální relaxace.
-85CZ 283720 B6
Relaxace vyvolaná každou testovanou sloučeninou byla vypočtena jako procento maximální relaxace vyvolané 10”4 M papaverinu. Koncentrace vyvolávající jednu polovinu maximální relaxace (IC50) byly vypočteny metodou nejmenších čtverců. Výsledky ukazuje tabulka 4.
Tabulka 4
sloučenina z pokusu č. 5-HT2 IC50(nM) adrenalin-a]
1 6,0 6800
2 4,7 3600
14 6,9 5600
48 3,7 2500
50 4,3 3700
58 5,0 4900
97 6,5 860
98 5,4 2200
99 6,1 1300
101 3,7 3700
108 2,2 1700
113 2,2 1200
114 5,7 1100
115 3,3 2300
116 2,2 -
117 1,8 5900
118 2,6 5400
120 4,2 -
121 2,2 *-
123 5,7 -
124 4,6 -
MCI-9042 72,0 50000
Biologický příklad 2
Vazba na receptor
Frakce mozkové membrány byly připraveny podle metody Leysona a dalších. Mol. Pharmacol., 21, 301 - 314, 1982. Samci potkanů kmene Wistar, každý o hmotnosti 280 a 320 g byli použiti jako pokusná zvířata.
Potkani byli zabiti dekapilací a bezprostředně potom byly mozky vyňaty z lebek. Kortex a striatum byly odděleny, zmrazený a pak skladovány při -80 °C až do použití. Mrazené mozkové tkáně byly umístěny v 50 mM tris-HCl pufru (pH 7,7) a homogenizovány použitím Polytronu PT-20, potom byly odstředěny při 49.000 g po 10 minut. /Tris je tris(hydroxymethyl)aminomethan/. Výsledná usazenina byla opět uvedena do suspenze ve stejném tris-pufru a odstředění bylo opakováno. Nakonec byla výsledná usazenina opět uvedena do suspenze ve stejném, tris-pufru, s upravením obsahu proteinu na 0,57 mg proteinu na ml a suspenze byla skladována při -80 °C.
-86CZ 283720 B6
Zkouška na vazbu na receptory byla zahájena přidáním 440 mikrolitrů membránové suspenze do zkumavky obsahující 50 mikrolitrů 3H-ligandu a 10 mikrolitrů testované sloučeniny, rozpuštěné v dimethylsulfoxidu. Směs byla jednu hodinu inkubována pri 30 °C a pak byla reakce zastavena filtrací pod vakuem přes skleněný filtr Whatman GF/B. Filtr byl dvakrát promyt, pokaždé 4 ml ledově chladného tris-pufřu a pak byl přidán ACS-II a byla změřena radioaktivita na filtru použitím kapalinového scintilačního počítače.
Nespecifická vazba byla měřena v dodatečné přítomnosti 20 μΜ atropinu.
Inhibice vazby zkoumanou sloučeninou byla analyzována ke stanovení IC50 (koncentrace testované sloučeniny působící 50 inhibici vazby) s použitím metody nejmenších čtverců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
sloučenina z pokusu č. IC50 (ng/ml)
serotonin-2 dopamin-2
1 8,9 118
2 4,9 6,2
5 11,5 10,5
14 1,7 87,1
20 54 8
78 0,5 17
79 8,7 16
80 2,3 22
81 3,0 22
82 1,7 17
83 0,9 3,7
85 5,4 8,8
86 1,7 168
90 5,5 168
Jak jasně ilustrují výsledky v tabulce 4, sloučeniny podle vynálezu se silně váží a jsou selektivní pro serotoninové 2-receptory.
Sloučeniny podle vynálezu tedy silně a selektivně blokují serotoninové 2-receptory nalezené v endotheliálních buňkách krevních cév a v destičkách. Výsledkem je, že jsou velmi užitečné pri blokování vasokonstrikce a aglutinace krevních destiček zaprostředkované skrze serotonin-2— receptory. V důsledku toho jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčení a prevenci opětovného výskytu poruch cirkulačních orgánů, například ischemických onemocnění, jako jsou arytmie, angína pectoris a infarkty myokardu, cerebrovaskulámích onemocnění, jako je spasmus cév, následující po subarachoidální hemorhagii a periferních cirkulačních chorob jako je Raynaudova nemoc a Buergerova nemoc.
Jak jasně ilustrují výsledky v tabulce 5, sloučeniny podle vynálezu se silně váží na serotonin-2receptory a dopamin-2-receptory.
-87CZ 283720 B6
V důsledku toho sloučeniny podle vynálezu silně blokují serotonin-2-receptory a dopamin-2receptory a jsou proto velmi užitečné pro léčení a prevenci psychotropních onemocnění, jako psychofrenie bez extrapyramidálního syndromu.
K těmto účelům mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány perorálně v jakékoliv vhodné formě, například ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů, nebo parenterálně injekcí, jako čípky a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou být připraveny smísením sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo více pomocnými látkami, jako nosným prostředím, například organická nosná prostředí včetně derivátů cukrů, jako je laktosa, sacharosa, glukosa, maniitol nebo sorbitol, škrobové deriváty, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alfa-škrob, dextrin nebo karboxymethylový škrob, celulosové deriváty, jako krystalická celulosa, hydropropylacelulosa s nízkým stupněm substituce, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy nebo vnitřně zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextran, Pullulan, anorganická nosná prostředí, včetně silikátů jako anhydrid kyseliny křemičité (koloidní oxid křemičitý), syntetický aluminiumsilikát nebo aluminát kyseliny magnesium metakřemičité, fosfáty jako fosfát vápenatý, uhličitany, jako uhličitan vápenatý a sírany, jako síran vápenatý, kluzné látky (tj. stearáty kovů jako kyselina stearová, stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý, mastek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako včelí guma nebo vorvanina, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, laurylsulfáty, jako laurylsulfát sodný nebo laurylsulfát hořečnatý, silikáty, jako anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité, a svrchu uvedené škrobové deriváty), pojivá, například polyvinylpyrrolidon, Macrogol (polymer glykolů), a podobné sloučeniny, desintegrační činidla, látky podobné sloučeninám svrchu popsaným, a chemicky modifikované škrobové celulosy, jako sodná sůl Crosscaramelosy (příčně zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulosy), sodná sůl karboxymethylškrobu, nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon, stabilizátory, například p-hydroxybenzoáty, jako methylparaben nebo propylparaben, alkoholy, jako chlorbutanol, benzylakohol nebo fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly, jako fenol nebo kresol, thimerosal, kyselina dehydrooctová, a kyselina sorbová), látky pro úpravu chuti, například sladidla, vinný ocet nebo parfémy, které jsou běžně používány, ředidla a podobné látky.
Dávka se bude měnit v závislosti na stavu a věku pacienta a na způsobu typu aplikace, například mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány v denní dávce od 1 do 1000 mg (výhodně od 10 do 500 mg) v případě perorální aplikace nebo v denní dávce od 0,1 do 500 mg (výhodně od 1 do 300 mg) v případě intravenosní injekce dospělému člověku, tato množství mohou být aplikována v jednotlivé dávce nebo v rozdělených dávkách.
Vynález je dále osvětlen následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Dimethylamino-l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolhydrochlorid /a/ 2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxymethy l//oxiran
7,84 g t-butoxidu draselného bylo při teplotě místnosti přidáno k roztoku 15,81 g 2-/4— fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/ v 350 ml dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě 20 minut, potom bylo ke směsi přidáno
11,46 ml epibromhydridu. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti přes noc, potom
-88CZ 283720 B6 byla reakční směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla potom promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7 : 1 jako eluens, bylo získáno 19,68 g /výtěžek 99,8 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,9 /6H, multiplet/,
3,2 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,97 /1H, dublet dubletů, J = 5 a 11Hz/,
4,19 /1H, dublet dubletů, J = 3 a 11Hz/,
6.8 - 6,9 /2H, multiplet/,
7.1 -7,35/7H, multiplet/.
1/b/ 3-Dimethylamino-l-//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//-2-propanol ml 50% vodního roztoku dimethalaminu bylo přidáno k roztoku 19,68 g 2-//2-/4fenylbutyl/fenoxymethyl//oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni tal výše/ ve 300 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Na konci táto doby bylo při sníženém tlaku oddestilováno rozpouštědlo a světle žlutý olejovitý zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 20,6 g /výtěžek 90,4 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,34 /6H, singlet/,
2,3-2,8/6H, multiplet/,
3.9 - 4,2 /3H, multiplet/,
6.8 - 7,3 /9H, multiplet/.
1/c/ 3-Dimethylamino-l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolhydrochlorid
23,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 20,5 g 3-dimethylamino-l//2-/4fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ ve 200 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Na konci této doby, byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny, bylo získáno 22,1 g /výtěžek 97 % výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, tající při teplotě 120 až 122 °C.
NMR spektrum /CDC13 + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,89 /6H, singlet/,
3.1 -3,4/2H, multiplet/,
3.8 - 4,2 /2H, multiplet/,
4,4 - 4,6 /1H, multiplet/,
-89CZ 283720 B6
6,83 /1H, dublet, J = 8,3 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /CHCI3/, vmax cm-1:
1600,1585,1493,1474,1450,1225.
Příklad 2
N, N-Dimethyl-3-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//propylaminhydrochlorid
2/a/ N,N-Dimethyl-3-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//propylamin mg hydridu sodného /jako 55 % disperze v minerálním oleji/ bylo přidáno během chlazení ledem a promíchávání k roztoku 226 mg 2-/4-fenylbutyl/-fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/ v 10 ml dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo přidáno 174 mg 3-dimethylaminopropylchloridu hydrochloridu a reakční směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 14 hodin. Potom byla nalita do ledové vody a vodní směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen přes bezvodý síran sodný a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Olejovitý zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 210 mg /výtěžek 67%/ výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
1,9-2,1 /2H, multiplet/,
2,29 /6H, singlet/,
2,51 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/, 4,00 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
2/b/ N,N-Dimethyl-3-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//propylaminhydrochlorid
O, 18 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 210 mg N,N-dimethyl-3//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//propylaminu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla zkoncentrována oddestilováním při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v malém množství ethylacetátu a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány za vzniku 210 mg /výtěžek 89 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 104 až 106 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55- 1,8 /4H, multiplet/,
2,3 - 2,45 /2H, multiplet/,
2,55 - 2,8 /4H, multiplet/,
2,76 /6H, singlet/,
-90CZ 283720 B6
3.1 -3,2/2H, multiplet/,
4,06 /2H, triplet, J = 5,6 Hz/,
6,80 /1H, dublet, J = 7,8 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7.1 - 7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, VnuxCm’:
1600, 1586, 1494, 1472,1452, 1241.
Příklad 3
N, N-Dimethyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylaminhydrochlorid
3/a/ N,N-Dimethyl-2-//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//ethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, v dimethylacetamidu reagovalo 226 mg 2-/4-fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, 96 mg hydridu sodného /jako 55 % disperze v minerálním oleji/ a 173 mg dimethylaminoethylchloridu hydrochloridu. Extrahovaný surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20:1, bylo získáno 230 mg /výtěžek 77 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, 6 ppm:
1.5- 1,8 /4H, multiplet/,
2,35 /6H, singlet/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,74 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
4,07 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1-7,3 /7H, multiplet/.
3/b/ N,N-Dimethyl-2-//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//ethylaminhydrochlorid
O, 39 mg 4N roztoku chlorodovíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 230 mg N,N-dimethyl-2//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//ethylaminu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu, výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, promyty ethylacetátem a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 241 mg /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 170 až 173 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.5- 1,8/4H, multiplet/,
2,55 - 2,8 /4H, multiplet/,
2,83 /6H, singlet/,
3,37 /2H, triplet, J = 4,4 Hz/,
4,46 /2H, triplet, J = 4,4 Hz/,
6,83/1H, dublet, J = 7,8 Hz/,
6,94/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
-91 CZ 283720 B6
IR spektrum /KBr/, vmaxcm *:
1602, 1588, 1497,1473,1454,1244.
Příklad 4
N, N-Diethyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylaminhydrochlorid
4/a/ N,N-Diethyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ve 20 ml dimethylacetamidu reagovalo 340 mg 2-/4-fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, 140 mg hydridu sodného /jako 55% disperze v minerálním oleji/ a 310 mg 2-diethylaminoethylchloridu hydrochloridu. Surový výrobek, který byl extrahován podobným způsobem jako v Příkladu 2, byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 30 : 1, bylo získáno 480 mg /výtěžek 98 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,08 /6H, triplet, J = 7,3 Hz/,
1,55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,6- 2,75 /8H, multiplet/,
2,89 /2H, triplet, J = 6,3 Hz/,
4,04 /2H, triplet, J = 6,3 Hz/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7.1- 7,35/7H, multiplet/.
4/b/ N,N-Diethyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylaminhydrochlorid
O, 59 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 490 mg N,N-diethyl-2-//2/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylaminu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu, krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, promyty ethylacetátem a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 216 mg /výtěžek 40 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 135 až 138 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,42 /6H, triplet, J = 7,3 Hz/,
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,7 /4H, multiplet/,
3,05 - 3,35 /4H, multiplet/,
3,35 - 3,5 /2H, multiplet/,
4,45 - 4,55 /2H, multiplet/,
6,86/1H, dublet, J = 8,3 Hz/,
6,94 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7.1- 7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, vmax cm“1:
1602, 1588, 1497,1456,1246.
-92CZ 283720 B6
Příklad 5 l-Methyl-2-{2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}-pyrolidinhydrochlorid
5/a/ l-Methyl-2-{2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}-pyrolidin
522 mg diethylazodikarboxylátu bylo během chlazení ledem a promíchávání přidáno k roztoku 226 mg 2-/4fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, 390 mg 2-/2hydroxyethyl/-l-methylpyrolidinu a 790 mg trifenylfosfinu ve 40 ml methylenchloridu, výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran sodný a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný olejovitý koncentrát byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 130 mg /výtěžek 38 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6 - 2,6 /12H, multiplet/,
2,44 /3H, singlet/,
2,6-2,75/4H, multiplet/,
3,2 - 3,3 /1H, multiplet/,
3,95 - 4,15 /2H, multiplet/,
6,85 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,89/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7.1 - 7,4 /7H, multiplet/.
5/b/ l-Methyl-2-{2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}pyrolidinhydrochlorid
0,2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 130 mg 1-methy 1-2-2-//2/4-fenylbutyl/fenoxy//ethylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla dále zpracována podobným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 1/c/. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl vysušen in vacuo, bylo získáno 144 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3 + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1,55-1,8/4H, multiplet/,
1,9 - 2,15 /2H, multiplet/,
2,15-2,35 /2H, multiplet/,
2,35-2,85 /7H, multiplet/,
2,75 /3H, singlet/,
3.2 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,8-4,3/3H, multiplet/,
6,82/1H, dublet, J = 8,3 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /CHC13/, vmaxcm_l:
-93 CZ 283720 B6
1602, 1588,1497, 1475,1452,1235.
Příklad 6
4-2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//ethylmorfolinhydrochlorid
6/a/ 4-{ 2-//2-/4-Feny lbuty l/fenoxy//ethyl} morfol in
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2, ve 20 ml dithylacetamidu reagovalo 340 mg 2-/4-fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, 330 mg 4-/2-chlorethyl/morfolinhydrochlorid a 140 mg hydridu sodného /jako 55% disperze v minerálním oleji/. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2, byl purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 2, bylo získáno 390 mg /výtěžek 76 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2.55 - 2,7 /8H, multiplet/,
2,79 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
3,72 /4H, triplet, J = 4,6 Hz/,
4,10 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,05 - 7,3 /7H, multiplet/.
6/b/ 4-{2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//ethyl} morfolinhydrochlorid
0,57 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 390 mg 4-2-//2-/4fenylbutyl/fenoxy//ethylmorfolinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Olejovitý odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 400 mg /výtěžek 92 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, tající při teplotě 129 až 131 °C.
NMR spektrum /CDC13 + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,55-2,7/4H, multiplet/,
2,8 - 3,7 /4H, multiplet/,
3,33 /2H, triplet, J = 4,4 Hz/,
3,8-4,3/4H, multiplet/,
4,51 /2Η, triplet, J = 4,4 Hz/,
6,84/1H, dublet, J = 7,8 Hz/,
6,94 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1-7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cm’1:
1602, 1587, 1496, 1471, 1452, 1241.
-94CZ 283720 B6
Příklad 7
2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxythyl//morfolinhydrochlorid
7/a/ 4—t-Butoxykarbonyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolin
218 mg hydridu sodného /jako 55% disperze v minerálním oleji/ bylo přidáno při chlazení ledem a promíchávání k roztoku 1,13 g 2-/4-fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/ ve 20 ml dithylacetamidu, výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo přidáno 2,04 g 4-t-butoxykarbonyl-2-/ptoluensulfonyloxymethyl/morfblinu a reakční směs byla dále promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin. Směs byla potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs benzenu a acetonitrilu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 671 mg výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,47 /9H, singlet/,
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,75 /4H, multiplet/,
2,75 -3,1 /2H, multiplet/,
3,5-4,2/7H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,89 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
7/b/ 2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxythyl//morfolinhydrochlorid
671 mg 4-t-butoxykarbonyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 10 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, během chlazení ledem a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu. Takto získaný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 494 mg/výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 131 až 132 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,8 /4H, multiplet/,
3,0-3,2 /2H, multiplet/,
3,33 /1H, dublet, J = 12,5 Hz/,
3,46 /1H, dublet, J = 12,5 Hz/,
3,95 - 4,2 /4H, multiplet/,
4,25 -4,4 /1H, multiplet/,
6,78/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,4 /7H, multiplet/.
-95 CZ 283720 B6
IR spektrum /KBr/, VmaxCm'1:
1602, 1589, 1497, 1483,1455, 1248.
Příklad 8
4-Methyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolinhydrochlorid
8/a/ 4-Methyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolin
115 mg uhličitanu draselného a 118 mg methyljodidu bylo přidáno k roztoku 300 mg 2-//2-/4fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolinhydrochloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 7/ v 6 ml dimethylacetamidu a výsledný roztok byl ponechán reagovat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Na konci této doby byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran horečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel při použití ethylacetátu jako eluens, bylo získáno 183 mg /výtěžek 65 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, 8 ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,0 - 2,25 /2H, multiplet/,
3,32 /3H, singlet/,
2,6 — 2,75 /5H, multiplet/,
2,92/1H, dublet, J = 11,9 Hz/,
3,65 — 3,8 /1H, multiplet/,
3,85 - 4,1 /4H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/.
8/b/ 4-Methyl-2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfolinhydrochlorid
0,26 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 183 mg 4-methyl-2-//2/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//morfoIinu /připravený tak, jek to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 175 mg /výtěžek 86%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé jehličky, tající při teplotě 135 až 136 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,75 /4H, multiplet/,
2,76 /3H, singlet/,
2,8 - 3,0 /2H, multiplet/,
3,3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3,95-4,2/3H, multiplet/,
4,36 /1H, triplet, J = 12,2 Hz/,
4.55 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,81 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,93 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
-96CZ 283720 B6
7.1 - 7,35 /7H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, vniaxcm ':
1601, 1586, 1493, 1453, 1242.
Příklad 9 l-{2-//4-/2-Kyanofenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
9/a/ 2-{2-//4-/2-K.yanofenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, v 6 ml dimethylacetamidu reagovalo 634 mg 2-//4-/2-kyanofenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 11/, 283 mg t-butoxidu draselného a 345 mg epibromhydrinu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1, byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1, bylo získáno 690 mg /výtěžek 89 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1.5 - 2,0 /4H, multiplet/,
2.5 - 3,1 /6H, multiplet/,
3.1 -3,4 /IH, multiplet/,
3,7-4,3 /2H, multiplet/,
6.6 - 7,6 /8H, multiplet/.
9/b/ l-{2-//4-/2/Kyanofenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanol ml 50% vodného roztoku dimethylaminu bylo přidáno k roztoku 319 mg 2—{2—//4—/2— kyanofenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs reagovala a byla dále zpracována podobným zbůsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 1/b/. Výsledný surový výrobek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 267 mg /výtěžek 73%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,35 /6H, singlet/,
2,46 /IH, dublet dubletů, J = 3,6 a 11,9 Hz/,
2,59 /IH, dublet dubletů, J = 9,2 a 11,9 Hz/,
2,68 /2H, triplet, J = 7,2 Hz/,
2,88 /2H, triplet, J = 7,2 Hz/,
3,9 - 4,15 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1-7,35/4H, multiplet/,
7,49/IH, triplet, J = 8,6 Hz/,
7,59/IH, dublet, J = 9,2 Hz/.
9/c/ l-{2-//4-/2-K.yanofenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
-97CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, roztok 267 mg l—{2—//4—/2— kyanofenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ ve vhodném množství ethylacetátu byl zpracován s 0,5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl vysušen in vacuo, bylo získáno 294 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,64 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,85 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,9 - 3,1 /6H, multiplet/,
3,3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3,96 /IH, triplet, J = 9,2 Hz/,
4,18 /IH, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz/,
4,55-4,7 /IH, multiplet/,
6,84 /IH, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,91 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1-7,3/4H, multiplet/,
7,53 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,60 /IH, dublet, J = 7,3 Hz/.
IR spektrum /tekutý film/ v^cm'1:
2225, 1595, 1585, 1490, 1450, 1240.
Příklad 10
2-{4-//2-/3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy/fenyl//butyl} benzamid ml vodného roztoku s obsahem 1 g hydroxidu sodného bylo přidáno k roztoku 430 mg l-{2//4-/2-kyanofenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 9/b/ / v 5 ml ethanolu a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Na konci této doby byla reakční směs neutralisována přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové, potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl smíchaný s ethanolem, nerozpustné částice byly odfiltrovány. Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku a odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 3:1, byl získán bezbarvý olejovitý materiál, který byl rozpuštěn v malém množství methylenchloridu, potom byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 238 mg /výtěžek 62 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé kiystaly, tající při teplotě 149 až 151 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,7 /4H, multiplet/,
2,60 /2H, triplet, J = 6,6 Hz/,
2,7 - 2,85 /2H, multiplet/,
2,77 /6H, singlet/,
3,0-3,3 /2H, multiplet/,
3,9 - 4,05 /2H, multiplet/,
4,2 - 4,3 /IH, multiplet/,
-98CZ 283720 B6
6,8 - 7,0 /2H, multiplet/,
7,1 - 7,4 /6H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, vmaxcm_1:
1652, 1615, 1492, 1451,1373,1243.
Příklad 11 l-{2-//4—/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
11/a/ 2-{2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ve 20 ml dimethylacetamidu reagovalo 1,9 g 2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9/, 0,75 g t-butoxidu draselného a0,91g epichlorhydrinu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, byl purifikovaný za vzniku 1,81 g /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 60 MHz/, δ ppm:
1.5- 1,9 /4H, multiplet/,
2.4 - 3,0 /6H, multiplet/,
3.1 - 3,6 /1H, multiplet/,
3.76 /6H, singlet/,
3.8 - 4,6 /2H, multiplet/,
6,34 /3H, přímý singlet/,
6.7 - 7,4 /4H, multiplet/.
11/b/ l-{2-//4//3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 0,42 g 2-(2-//4//3,5dimethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 10 ml tetrahydrofuranu byl zpracován se 2 ml 50% vodného dimethylaminu. Po purifikaci bylo získáno 0,29 g /výtěžek 62 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.6- 1,7 /4H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,44 /1H, dublet dubletu, J = 3,3 a 11,9 Hz/,
2.5 - 2,7 /5H, multiplet/,
3.77 /6H, singlet/,
3.9 - 4,15 /3H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7.1 - 7,2 /2H, multiplet/.
11/c/ 1-(2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
-99CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 2 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 0,29 g 1-(2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v ethylacetátu, rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl vysušen ve vakuu, bylo získáno 320 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDClj, 270 MHz/, δ ppm:
1,55-1,7 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,88 /6H, singlet/,
3,1-3,3 /2H, multiplet/,
3,77 /6H, singlet/,
3,85 - 4,0 /1H, multiplet/,
4.1 -4,2 /1H, multiplet/,
4,45 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,30 /3H, singlet/,
6,82/1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,6 Hz/,
7.1 - 7,2 /2H, multiplet/.
IR spektrum /tekutý film/ Vn^cm“1:
1596,1494,1463, 1429, 1242, 1204, 1150.
Příklad 12
3-//N,N-Bis/2-hydroxyethyl/amino//-l-{2-//4—/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2propanolhydrochlorid
12/a/ 3-//N,N-B is/2-hydroxyethyl/amino//-1/2-//4-/3,5-dimethoxyfeny 1/buty l//fenoxy} -2propanol
530 mg diethanolaminu bylo přidáno k roztoku 345 mg 2-(2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl)oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 11/a/ / v 10 ml tetrahydrofůranu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C. Na konci teto doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 7:1, bylo získáno 333 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,7 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,9 /10H, multiplet/,
3.55 - 3,8 /4H, multiplet/,
3,76 /6H, singlet/,
3,9 - 4,05 /2H, multiplet/,
4,05 - 4,2 /1H, multiplet/,
6,25 - 6,35 /3H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,88/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
-100CZ 283720 B6
7.1 - 7,2 /2H, multiplet/.
12/b/ 3-//N,N-Bis/2-hydroxyethyl/amino-l-(2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2propanolhydrochlorid
0,37 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 333 mg 3-//N,N-bis/2hydroxyethyl/amino//-l-{2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Olejovitý zbytek takto získaný byl potom rozpuštěn v malém množství ethylacetátu a sloučenina byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny, ve vakuu, bylo získáno 270 mg /výtěžek 75 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 78 až 80 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,7 /4H, multiplet/,
2.5 - 2,7 /4H, multiplet/,
3.2 - 3,7 /6H, multiplet/,
3,74 /6H, singlet/,
3,9 - 4,2 /6H, multiplet/,
4.5 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,26/1H, singlet/,
6,29 /2H, singlet/,
6,80 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,87/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,05 - 7,2 /2H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/ v^cm“1:
1596, 1495, 1460, 1428,1246,1205,1150.
Příklad 13
1-(2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4—hydroxypiperidino/-2-propanolhydrochlorid
13/a/ 1-(2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-hydroxypiperidino/-2-propanol
561 mg t-butoxidu draselného bylo při chlazení ledem přidáno k roztoku 688 mg 4—hydroxypiperidinhydrochloridu v methanolu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při snížené tlaku, zbytek byl smíchán s tetrahydrofuranem a nerozpustné částice byly odfiltrovány. Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku, byl získán bezbarvý olej, který byl rozpuštěný ve 20 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku bylo přidáno 1,02 g 2-(2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 11/a/ / a směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 1,26 g /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
-101 CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,75/6H, multiplet/,
1.8 - 2,0 /2H, multiplet/,
2,2-2,35/1H, multiplet/,
2,45-2,7/7H, multiplet/,
2,7- 2,85 /1H, multiplet/,
2.9 - 3,0 /1H, multiplet/
3.7 - 3,85 /1H, multiplet/,
3,77 /6H, singlet/,
3.9 - 4,2 /3H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1 - 7,2 /2H, multiplet/.
13/b/ l-{2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-hydroxypiperidin/-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 11/c/, byl zpracován roztok 810 mg l-{2-//4-/3,5-dimethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4—hydroxypiperidin/-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v ethylacetátu s 1,4 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl vysušen ve vakuu, bylo získáno 876 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvá amorfní pevná látka.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1,55-1,7/4H, multiplet/,
1.8 - 2,0 /2H, multiplet/,
2,4 - 2,7 /6H, multiplet/,
3,0 - 3,6 /6H, multiplet/,
3,77 /6H, singlet/,
3,87/1H, triplet, J = 8,2 Hz/,
4,05-4,3/2H, multiplet/,
4.55 - 4,7 /1H, multiplet/,
6,31 /3H, singlet/,
6,80 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 -7,25 /2H, multiplet/.
IR spektrum /roztavený film/ vmaxcm-1:
1596, 1495,1455, 1429, 1242,1205, 1151, 1053.
Příklad 14
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/3-methoxyfenyl/butyl//-fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
14/a/ 2- {2-//4-/3-Methoxyfeny 1/buty l//fenoxymethy 1} oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 3,40 g 2-//4-/3-methoxyfenyl/butylŽ/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 7/, 1,5 g t-butoxidu draselného a 3,63 g epibromhydrinu reagovalo v 70 ml dimethylacetamidu. Surový produkt,
-102CZ 283720 B6 extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 3,73 g /výtěžek 90 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2.55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,74 /IH, dublet dubletů, J = 2,6 a 4,6 Hz/,
2.88 /IH, triplet, J = 4,6 Hz/,
3,25- 3,4 /IH, multiplet/,
3,79 /3H, singlet/,
3,98 /IH, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,20 /IH, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6,7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,2 /3H, multiplet/.
14/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/3-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 300 mg 2-(2-//4-/3methoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v tetrahydrofuranu reagoval s 50% vodným roztokem dimethylaminu. Po purifikaci, která proběhla tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 335 mg /výtěžek 97 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,34 /6H, singlet/,
2,45 /IH, dublet dubletů, J = 4 a 12,5 Hz/,
2,5 - 2,7 /5H, multiplet/,
3,79 /3H, singlet/,
3,9-4,15/3H, multiplet/,
6,7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7.1 - 7,2 /3H, multiplet/.
14/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/3-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
0,71 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 335 mg 3-dimethylaminol-{2-//4-/3-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/v 5 ml ethylacetátu a výsledná směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Olejovitý odparek byl rozpuštěn v malém množství ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při pokojové teplotě. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 295 mg /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly tající při teplotě 102 až 104 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,55-2,7/4H, multiplet/,
2,87 /6H, singlet/,
3.1 -3,3 /2H, multiplet/,
3.89 /3H, singlet/,
3,92 /IH, dublet dubletů, J = 7,6 a 9,9 Hz/,
-103CZ 283720 B6
4,14 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,9 Hz/,
4,45 - 4,6 /1H, multiplet/,
6,7 - 7,0 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,25 /3H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, vmaxcm_1:
1611, 1602, 1584, 1492,1478, 1456, 1281, 1259, 1239.
Příklad 15
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
15/a/ 2-{2-//4-/2-Methoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 230 mg 2-//4-/2methoxyfenyl/butyl/Žfenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4/, 101 mg tbutoxidu draselného a 246 mg epibromhydrinu reagovalo v 15 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 260 mg /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55- 1,75 /4H, multiplet/,
2.55- 2,75/4H, multiplet/,
2,76 /IH, dublet dubletů, J = 2,6 a 5,3 Hz/,
2,85- 2,95 /1H, multiplet/,
3,3 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,81 /3H, singlet/,
4,00 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,19 /1H, dublet dubletů, J = 2,6 a 11,2 Hz/,
6,7 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,0 - 7,2 /4H, multiplet/.
15/b/ 3-Dimethy lamino-1 - {2-//4-/2-methoxyfeny 1/buty 1// fenoxy} -2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 260 mg 2—{2—//4—/2— methoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 10 ml tetrahydrofuranu byl zpracován s 2 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu a pak byl zpracován. Výsledný surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10:1, bylo získáno 250 mg /výtěžek 84 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,7 /4H, multiplet/,
2,35 /6H, singlet/,
2,48 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz/,
2.55- 2,7 /5H, multiplet/,
3,81 /3H, singlet/,
3,94 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz/,
4,0 - 4,3 /2H, multiplet/,
- 104CZ 283720 B6
6,8 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,1 - 7,25 /4H, multiplet/.
15/c/ 3-Dimethylamino-l -{2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy }-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, roztok 250 mg 3— dimethylamino-l-{2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v 5 ml ethylacetátu byl zpracován s 0,35 ml 4 Ν roztoku chlorovodíku v dioxanu. Rozpouštědlo bylo pak oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl vysušen ve vakuu, bylo získáno 275 mg /kvantitativní výtěžek/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13 + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2.55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,89 /6H, singlet/,
3.15 - 3,4 /2H, multiplet/,
3,80 BC /3H, singlet/,
3,93 /1H, dublet dubletů, J = 7,8 a 9,8 Hz/,
4.15 /1H, dublet dubletů, J = 4,4 a 9,8 Hz/,
4,5 - 4,6 /1H, multiplet/,
6,8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,1 - 7,25 /4H, multiplet/.
IR spektrum /CHCI3/ v^cnú
1600,1585,1490, 1465, 1450, 1240.
Příklad 16
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-isopropylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
16/a/ 2-{2-//4-/4-Isopropylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 3,04 g 2-//4-/4isopropylfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, 1,27 g t-butoxidu draselného a 3,11 g epibromhydrinu reagovalo v 60 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ a který byl purifíkovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/. Bylo získáno 3,23 g /výtěžek 88 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1,23 /6H, dublet, J = 6,6 Hz/,
1,6-1,75 /4H, multiplet/,
2,55 - 3,0 /7H, multiplet/,
3,3 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,98 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 10,6 Hz/,
4,19 /1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 10,6 Hz/,
6,81/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,89 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
- 105 CZ 283720 B6
7,05 - 7,2 /6H, multiplet/.
16/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4—/4-isopropylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 648 mg 2-(2-//4-/4isopropylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 13 ml tetrahydrofuranu byl zpracován s 2,6 ml 50% vodným roztokem dimethylaminu. Reakční směs byla zpracována a purifikována tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 703 mg /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,23 /6H, dublet, J = 7,3 Hz/,
1,6 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,44 /1H, dublet dubletů, J = 4 a 11,9 Hz/,
2,5 - 2,7 /5H, multiplet/,
2.8 - 3,0 /1H, multiplet/,
3,9-4,15/3H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1 - 7,2 /6H, multiplet/.
16/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-isopropylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 1 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu byl přidán k roztoku 703 mg 3-dimethylamino-l-{2-//4-/4—isopropylfenyl/butyl//-fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše / v 7 ml ethylacetátu. Výsledná směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný olejovitý odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a ponechán stát. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu za vzniku 665 mg /výtěžek 82 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 76 až 77 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,23 /6H, dublet, J = 7,3 Hz/,
1,55- 1,7/4H, multiplet/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,88 /6H, singlet/,
2.8 - 3,0 /1H, multiplet/,
3,15-3,35/2H, multiplet/,
3,93 /1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 Hz/,
4,16 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz/,
4,5-4,65 /1H, multiplet/,
6,83 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,05 - 7,2 /6H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cm1:
1602, 1588, 1496, 1464, 1454, 1247.
-106CZ 283720 B6
Příklad 17
3-Dimethy lamino-1 - {2-//4-/3-methy lfenyl/buty l//fenoxy} -2-propanolhydrochlorid
17/a/ 2-{2-//4-/3-Methylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 1,90 g 2-//4-/3methylfenyl/butyl//fenolu /vyrobený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10/, 0,89 g t-butoxidu draselného a 1,08 g epibromhydrinu reagovalo ve 20 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek byl extrahován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ a také tak purifikován, bylo získáno 1,83 g /výtěžek 78 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.6 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,32 /3H, singlet/,
2.5 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,74 /1H, dublet dubletů, J = 2,6 a 5,3 Hz/,
2,88 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,3 Hz/,
3,25 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,98 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,20 /1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6,8 - 7,2 /8H, multiplet/.
17/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4—/3-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 1,83 g 2-(2-//4-73methylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno se 4 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Takto získaný surový výrobek byl dále purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, a bylo získáno 1,25 g /výtěžek 59 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,7 /4H, multiplet/,
2,32 /9H, singlet/,
2,4 - 2,8 /6H, multiplet/,
3,8-4,1 /3H, multiplet/,
6.7 - 7,2 /8H, multiplet/.
17/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4—/3-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
1,25 g 3-dimethylamino-l-{2-//4-/3-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo absorbováno na sloupci CM Sephadexu /výrobní značka/ C-25 /H+ tap/, jako rozpouštědlo byl použit methanol, potom byl absorbát eluován 0,1 N roztokem chlorovodíku v methanolu. Eluát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku a vysušen ve vakuu, bylo získáno 0,93 g /výtěžek 67 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.6 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,32 /3H, singlet/,
2.55 - 2,7 /4H, multiplet/,
-107CZ 283720 B6
2.85 /6H, singlet/,
3.1 - 3,3 /2H, multiplet/,
3,92 /1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 Hz/,
4,14 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz/,
4,5 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,82 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6.85 - 7,05 /4H, multiplet/,
7.1 - 7,25 /3H, multiplet/.
IR spektrum /tekutý film/ v^cnT1:
1601,1588, 1494, 1453, 1243.
Příklad 18 l-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanoldihydrochlorid
18/a/ l-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanol
3,89 g N-fenylpiperazinu bylo přidáno k roztoku 1,69 g 2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ / ve 30 ml acetnitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 3, bylo získáno 920 mg /výtěžek 34 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,7 /8H, multiplet/,
2,75 - 2,9 /2H, multiplet/,
3,15-3,3 /4H, multiplet/,
3,9-4,2/3H, multiplet/,
6,8 - 7,4 /14H, multiplet/.
18/b/ 1-//2-/4—Fenylbutyl/fenoxy//-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanoldihydrochlorid
1,55 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 920 mg l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 20 ml ethylacetátu, výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 990 mg /výtěžek 92 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, tající při teplotě 102 až 104 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/ δ ppm:
1,55-1,8/4H, multiplet/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
3,3-4,8/13H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,8 Hz/,
6,92 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
-108CZ 283720 B6
7,1 - 7,3 /7H, multiplet/,
7,4 - 7,6 /3H, multiplet/,
7,82 /2H, dublet, J = 7,3 Hz/.
IR spektrum /KBr/, v^cní1:
1599, 1587, 1493, 1453, 1442, 1245.
Příklad 19
3-/Imidazol-l-yl/-l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolhydrochlorid
19/a/ 3-/Imidazol-l-yl/-l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanol
940 mg imidazolu bylo přidáno k roztoku 780 mg 2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxymethyl//oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ ve 25 ml acetonitrilu, výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zbavena rozpouštědla oddestilováním při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 798 mg /výtěžek 82%/ výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,6-2,75/4H, multiplet/,
3.8 - 4,3 /5H, multiplet/,
6,78 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6.9 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,01 /1H, singlet/,
7,1- 7,3 /7H, multiplet/,
7,46 /1H, singlet/.
19/b/ 3-/Imidazol-l-yl/-l-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolhydrochlorid
1,7 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 790 mg 3-/imidazol-l-yl/1-//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v ethylacetátu výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 810 mg /výtěžek 92 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 128 až 130 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,65 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,7 /4H, multiplet/,
3,72 /1H, triplet, J = 8,8 Hz/,
4,12 /1H, dublet dub letů, J = 4,4 a 9,5 Hz/,
4,3 - 4,45 /2H, multiplet/,
4,55/1H, dublet, J= 12,5 Hz/,
6,80 /1H, dublet, J = 8,1 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
6,95 /1H, singlet/,
-109CZ 283720 B6
7,1 - 7,3 /8H, multiplet/,
9,26 /1H, singlet/.
IR spektrum /KBr/, v^cm“1:
1601, 1574, 1494, 1476, 1452,1240.
Příklad 20
N,N-Dimethyl-3-{2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}propylaminhydrochlorid
20/a/ N,N-Dimethyl-3-(2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}propylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2/a/, 200 mg 2-//4-/2methoxyfenyl/butyl/žfenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4/, 74 mg hydridu sodného /jako 55% disperze v minerálním oleji/ a 0,14 g 3-dimethylaminopropylchloridu hydrochloridu reagovalo ve 20 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2/a/, byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 227 mg /výtěžek 85 %/ výsledné sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.6- 1,75/4H, multiplet/,
1,9-2,1 /2H, multiplet/,
2,32 /6H, singlet/,
2,57 /2H, triplet, J = 7,6 Hz/,
2.6- 2,7 /4H, multiplet/,
3,81 /3H, singlet/,
4,01 /2H, triplet, J = 5,9 Hz/,
6,75 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,1 -7,3/4H, multiplet/.
20/b/ N,N-Dimethyl-3-{2-//4-/2-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}propylaminhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 0,24 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 227 mg N,N-dimethyl-3-2-//4-/2methoxyfenyl/butyl//fenoxypropylaminu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml ethylacetátu. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 120 mg /výtěžek 48 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 130 až 133 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55- 1,75/4H, multiplet/,
2,3 - 2,5 /2H, multiplet/,
2,6 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,77 /6H, singlet/,
3,17 /2H, triplet, J = 8 Hz/,
3,80 /3H, singlet/,
4,01 /2H, triplet, J = 5,4 Hz/,
6,75-6,95/4H, multiplet/,
- 110CZ 283720 B6
7,05 - 7,25 /4H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/ Vn^cm“1:
1600,1588,1497, 1472, 1242.
Příklad 21
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
21/a/ 2-{2-//4-/4-Methylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 0,70 g 2-//4-/4-methylfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6/, 0,33 g t-butoxidu draselného a 0,8 g epibromhydrinu reagovalo ve 40 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 0,63 g /výtěžek 73 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,31 /3H, singlet/,
2.55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,74 /1H, dublet dubletů, J = 2,6 a 5,3 Hz/,
2,85 - 2,95 /1H, multiplet/,
3,3 - 3,4 /ÍH, multiplet/,
3,98 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,19 /1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,89 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7,07 /4H, singlet/,
7,1 -7,2 /2H, multiplet/.
21/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 0,63 g 2-{2-//4-/4— methylfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 10 ml tetrahydrofuranu byl zpracován se 2 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Takto získaný surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 0,65 g /výtěžek 89 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1,65 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,31 /3H, singlet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,35-2,7/6H, multiplet/,
3,9-4,15 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,9 /2H, multiplet/,
7,0 - 7,2 /2H, multiplet/,
7,07 /4H, singlet/.
-111 CZ 283720 B6
21/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
0,95 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 640 mg 3-dimethylaminol-{2-//4/4—methylfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ ve vhodném množství ethylacetátu a výsledný roztok byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl potom vysušen ve vakuu, bylo získáno 708 mg /kvantitativní výtěžek/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,7 /4H, multiplet/,
2,31 /3H, singlet/,
2.5 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,87 /6H, singlet/,
3,1 - 3,4 /2H, multiplet/,
3,92 /1H, dublet dubletů, J = 7,8 a 9,3 Hz/,
4,15 /1H, dublet dubletu, J = 4,6 a 9,3 Hz/,
4.5 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,82/1H, dublet, J = 8,3 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,1 Hz/,
7,0 - 7,2 /6H, multiplet/.
IR spektrum /CHClý, vmaxcm”‘:
1600, 1585,1525, 1495, 1475, 1455, 1235.
Příklad 22
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}—2-propanolhydrochlorid
22/a/ 2-{2-//4-/2-Benzyloxyfenyl/-l-buten-l-yl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 330 mg 2-//4-/2benzyloxyfenyl/-l-buten— 1-yl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 14/, 124 mg t-butoxidu draselného a 151 mg epibromhydrinu reagovalo v 10 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, purifikovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/. Bylo získáno 328 mg /výtěžek 85 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz, cis-trans směs/, δ ppm:
2,5 - 2,95 /6H, multiplet/,
3,3 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,9 - 4,05 /1H, multiplet/,
4,15 -4,25 /1H, multiplet/,
5,10a5,l 1 /dohromady 2H, každý singlet/,
5,7-7,5/15H, multiplet/.
22/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
-112CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, roztok 328 mg 2-(2-//4-/2benzyloxyfenyl/-l-buten—l-yl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěný v 5 ml tetrahydrofuranu byl zpracován se 3 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Výrobek v surovém stavu byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, byl získán 3-dimethylamino-l-(2-//4-/2-benzyloxyfenyl/-l-buten-l-yl//fenoxy}-2— propanol jako bezbarvý olej.
Celé množství tohoto bezbarvého oleje bylo rozpuštěno ve 20 ml ethanolu. Výsledný roztok byl promícháván při teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodiny v prostředí vodíku při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 20 mg 5% paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 281 mg /výtěžek 96 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8/4H, multiplet/,
2,35 /6H, singlet/,
2,42 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz/,
2,55-2,8 /5H, multiplet/,
3,9 - 4,2 /3H, multiplet/,
6,7 - 7,2 /8H, multiplet/.
22/c/ 3-Dimethylamino-l-(2-//4-/2-hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1/c/, 0,5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 281 mg 3-dimethylamino-l-{2-//4—/2hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v ethylacetátu. Reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný olejovitý odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, roztok byl potom zchlazen. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 156 mg /výtěžek 50 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 122 až 124 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,5 - 1,65 /4H, multiplet/,
2,5-2,7/4H, multiplet/,
2,83 /6H, singlet/,
3,15-3,4 /2H, multiplet/,
3,85 - 4,05 /2H, multiplet/,
4,2 - 4,4 /1H, multiplet/,
6,65 - 7,2 /8H, multiplet/,
9,21 /1H, singlet/.
IR spektrum /KBr/, v^cnT1:
1604, 1591, 1494, 1454, 1243.
Příklad 23
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/3-hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
-113 CZ 283720 B6
23/a/ 2-(2-//4-/3-Methoxymethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 2,87 g 2-//4-/3methoxymethoxyfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/, 1,18 g t— butoxidu draselného, 1,67 g epibromhydrinu reagovalo ve 30 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, pak bylo získáno 2,05 g výsledné sloučeniny /výtěžek 60 %/ jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1,5-1,9 /4H, multiplet/,
2,4 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,1 - 3,6 /IH, multiplet/,
3,47 /3H, singlet/,
3,8 - 4,6 /2H, multiplet/,
5.14 /2H, singlet/,
6.7 - 7,4 /8H, multiplet/.
23/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4—/3-methoxymethoxyfenyl/butyl//fenoxy)-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 1,40 g 2-(2-//4-/3methoxymethoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 14 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno s 2,8 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 1,51 g /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1,5-1,9 /4H, multiplet/,
2,30 /6H, singlet/,
2.3 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,46 /3H, singlet/,
3.8 - 4,3 /3H, multiplet/,
5.15 /2H, singlet/,
6,7 - 7,3 /8H, multiplet/.
23/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4—/3-hydroxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid ml 4 N roztoku chlorovodíku vdioxanu bylo přidáno k roztoku 1,00 g 3-dimethylamino-l(2-//4-/3-methoxymethoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v 10 ml methylenchloridu a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a potom ponechán stát. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,87 g /výtěžek 89 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 124 až 125 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,45 - 1,7 /4H, multiplet/,
2.4 - 2,65 /4H, multiplet/,
2,84 /6H, singlet/,
-114CZ 283720 B6
3,1-3,3 /2H, multiplet/,
3,9 - 4,1 /2H, multiplet/,
4,2 - 4,4 /1H, multiplet/,
6,5 - 6,65 /3H, multiplet/,
6,8 - 7,2 /5H, multiplet/,
9,19 /1H, singlet/.
IR spektrum /KBr/, v”“cm
1600, 1586,1494, 1484, 1475, 1453, 1242.
Příklad 24 l-{2-//4-/2-Chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
24/a/ 2-{2-//4-/2-chlorfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 800 mg 2-7/4-72— chlorfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 18/, 344 mg t-butoxidu draselného a 835 mg epibromhydrinu reagovalo ve 20 ml dimethylacetmidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 860 mg /výtěžek 88 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,68 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2.7 - 2,85 /3H, multiplet/,
2,89 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,0 Hz/,
3,3-3,4/1H, multiplet/,
3,99 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,20 /1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6,82 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,90/1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,05 - 7,4 /6H, multiplet/.
24/b/ l-{2-//4-/2-Chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 860 mg 2-(2-//4-/2chlorfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno se 4 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Takto získaný výrobek v surovém stavu byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 790 mg /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,44 /1H, dublet dubletů, J = 4, 0 a 11,9 Hz/,
2,5 - 2,8 /5H, multiplet/,
3,9 - 4,15 /3H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
-115CZ 283720 B6
7,1 - 7,4 /6H, multiplet/.
24/c/ l-{2-//4-/2-Chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu VHd, 500 mg 1-(2-//4-/2chlorfenyl/buty!//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni Po! výše/ bylo konvertováno na hydrochlorid pasáží přes sloupec CM Sephadexu C-25 /FT typ/. Surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 17/c/, bylo získáno 398 mg /výtěžek 72 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,62 /2H, triplet, J = 6,6 Hz/,
2,75 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,85 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,2-3,35/2H, multiplet/,
3,93 /1H, dublet dubletu, J = 8,0 a 9,2 Hz/,
4,16 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 9,2 Hz/,
4,5 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,82 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,1- 7,4 /6H, multiplet/.
IR spektrum /tekutý film/ vmaxcm~
1601, 1588,1494, 1475, 1453, 1243.
Příklad 25 l-{2-//4-/3-Chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
25/a/ 2-{2-//4—/3-Chlorfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 800 mg 2-//4-/3chlorfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 17/, 344 mg t-butoxidu draselného a 835 mg epibromhydrinu reagovalo ve 20 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek, extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, byl purifikovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 840 mg /výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 ΜΗζ/δ ppm:
1.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,74 /1H, dublet dubletů, J = 2,6 a 5,3 Hz/,
2.89 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,3 Hz/,
3,25 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,97 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,21 /1H, dublet dubletů, J - 2,6 a 11,2 Hz/,
6,82/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6.90 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,0 - 7,25 /6H, multiplet/.
-116CZ 283720 B6
25/b/ 1 -{2-//4-/3-Chlorfenyl/butyl//fenoxy }-3-dimethylamino-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 840 mg 2-(2-//4-/3chlorfenyl/butyl//fenoxymethyl//oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno se 4 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Surový výrobek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 789 mg /výtěžek 82 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,42 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz/,
2.5 - 2,7 /5H, multiplet/,
3,9 - 4,15 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,0- 7,25 /6H, multiplet/.
25/c/ l-(2-//4-/3-Chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 17/c/, 760 mg 1-(2-//4-/3chlorfenyl/butyl//fenoxy}-3-dimethylamino-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo konvertováno v hydrochlorid pasáží přes sloupec CM Sephadexu C-25 /H' typ/ a rekrystalisací z ethylacetátu, bylo získáno 571 mg /výtěžek 68 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 83 až 85 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,8 /4H, multiplet/,
2,12 /4H, triplet, J = 6,6 Hz/,
2,90 /6H, singlet/,
3,15- 3,35 /2H, multiplet/,
3,94 /1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 HZ/,
4,15 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz/,
4.5 - 4,7 /1H, multiplet/,
6,84/1H, dublet, J = 7.,9 Hz/,
6,94/1H, triplet, J = 7,6 Hz/,
7,04 /1H, dublet, J = 6,6 Hz/,
7,l-7,3/5H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cm’1:
1598, 1459, 1477, 1455, 1251.
Příklad 26
3-Dimethylamino-l-(2-//4-/4-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
26/a/ 2-{2-//4-/4-Methoxymethyl/butyl//fenoxymethyl}oxiran
- 117CZ 283720 B6
Roztok 1,53 g diethylazodikarboxylátu ve 2 ml methylenchloridu byl po kapkách přidán během chlazení ledem a promíchávání k roztoku 1,5 g 2-//4-/4-methoxyfenyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 12/, 0,65 g glycidolu a2,3g trifenylfosfinu ve 25 ml methylenchloridu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s vodou a vrstva methylenchloridu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran sodný a potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 0,54 g /výtěžek 29 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55- 1,75 /4H, multiplet/,
2.55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2.74 /IH, dublet dubletů, J = 2,6 a 5,3 Hz/,
2,88 /IH, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,3 Hz/,
3,3 - 3,4 /IH, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,97 /IH, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,20 /IH, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6.75 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,2 /4H, multiplet/.
26/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 208 mg 2—{2—//4—/4— methoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno s 1 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 223 mg /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,43 /IH, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz/,
2,5-2,75 /5H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,9 - 4,15 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,2 /4H, multiplet/.
26/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/4-methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 0,23 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 216 mg 3-dimethylamino-l-{2-//4-/4methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v 10 ml ethylacetátu. Reakční směs byla pak zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a pak byl ponechán stát. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, bylo získáno 191 mg /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 97 až 98 9C.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
-118CZ 283720 B6
1,5-1,7/4H, multiplet/,
2.5 - 2,65 /4H, multiplet/,
2,87 /6H, singlet/,
3,1-3,35 /2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,93 /IH, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 Hz/,
4,14 /IH, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz/,
4.5 - 4,6 / IH, multiplet/,
6,8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,2 /4H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cnT1:
1610, 1584,1513, 1496, 1473, 1465, 1452, 1243.
Příklad 27
2-Dimethylamino-l-//2-/4—fenylbutyl/fenoxymethyl//ethylhydrogen sukcinát hydrochlorid
0,57 g anhydridu sukcinátu bylo přidáno k roztoku 1,79 g 3-dimethylamino-l-//2-/4fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/ / v 50 ml acetonu a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena a bylo k ní přidáno 1,5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 2,20 g /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 123 až 125 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55- 1,75/4H, multiplet/,
2.5 - 2,9 /8H, multiplet/,
2,85 /6H, singlet/,
3,3 - 3,55 /2H, multiplet/,
4,10 /IH, dublet dubletů, J = 5,3 a 10,6 Hz/,
4,20 /IH, dublet dubletů, J = 4,0 a 10,6 Hz/,
5.6 - 5,8 /IH, multiplet/,
6,80 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,92 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 -7,35/7H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cnf1:
1736, 1718,1599, 1493, 1461,1452, 1402, 1379, 1249, 1209, 1166.
Příklad 28
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
8/a/ 2-{ 2-//4-/2-N afty 1/buty l//fenoxymethy 1} oxiran
- 119CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 300 mg 2-//4-/2naftyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 15/, 122 mg t-butoxidu draselného a 301 mg epibromhydrinu reagovalo v 15 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ a byl purifikovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/, bylo získáno 303 mg /výtěžek 84 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.6- 1,9 /4H, multiplet/,
2,6 - 2,9 /6H, multiplet/,
3,2 - 3,3 /1H, multiplet/,
3,94 /1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 11,2 Hz/,
4,17 /1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6.7- 7,9/llH, multiplet/.
28/b/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 291 mg 2-{2-//4-/2naftyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěný v 5 ml tetrahydrofůranu byl zpracován s 1 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Takto získaný výrobek v surovém stavu byl dále purifikován na chromatografické koloně, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 279 mg /výtěžek 84 %/ výsledné sloučeniny.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,85/4H, multiplet/,
2,29 /6H, singlet/,
2,35 - 2,6 /2H, multiplet/,
2,67 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2.80 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,9-4,1 /3H, multiplet/,
6.8- 7,9/11H, multiplet/.
28/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-//4-/2-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 17/c/, 279 mg 3-dimethylaminol-{2-//4—/2-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo konvertováno na hydrochlorid pasáží přes sloupec CM Sephadexu C-25 /ΤΓ typ/, bylo získáno 270 mg /výtěžek 88 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.55 - 1,8 /4H, multiplet/,
2.55 - 2,7 /2H, multiplet/,
2.62 /3H, singlet/,
2.63 /3H, singlet/,
2,79 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,9 - 3,2 /2H, multiplet/,
3,88/1H, triplet, J = 8,6 Hz/,
4,0 - 4,15 /1H, multiplet/,
4,4 - 4,55 /1H, multiplet/,
6.81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
-120CZ 283720 B6
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,5 /5H, multiplet/,
7,57 /1H, singlet/, Ί,Ί - 7,85 /3H, multiplet/.
Příklad 29
3-Dimethylamino-l-{2-//4-/l-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
29/a/ 2- {2-//4-/1 -Nafty l/butyl//fenoxymethy 1} oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 329 mg 2-//4-/1naftyl/butyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 16/, 134 mg t-butoxidu draselného a 334 mg epibromhydrinu reagovalo v 15 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ a purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 /a/ bylo získáno 316 mg /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCl3, 270 MHz/, δ ppm:
1,65 - 1,9 /4H, multiplet/,
2,65-2,8/3H, multiplet/,
2.83 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,3 Hz/,
3,11 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,25-3,35/1H, multiplet/,
3,97 /1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz/,
4,19/1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz/,
6,81 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,89/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1-7,55/6H, multiplet/,
7.69 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
7.84 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
8,03 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/.
29/b/ 3-Dimethy lamino-1 -(2-//4-/1 -naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 300 mg 2-(2-//4-/1naftyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 6 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno s 1,2 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 265 mg /výtěžek77 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.7- 1,9 /4H, multiplet/,
2,29 /6H, singlet/,
2,41 /1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz/,
2,56 /1H, dublet dubletů, J = 9,5 a 12,5 Hz/,
2.69 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,10/2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,9-4,1 /3H, multiplet/,
6.8- 8,1 /11H, multiplet/.
- 121 CZ 283720 B6
29/c/ 3-Dimethylamino-l-{2-V/4—/l-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 17/c/, 265 mg 3-dimethylaminol-{2-//4—/l-naftyl/butyl//fenoxy}-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/výše/ bylo konvertováno na hydrochlorid pasáží přes sloupec CM Sephadexu C-25 /typ H*/, bylo získáno 200 mg /výtěžek 60 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1.65 - 1,9 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,7 /2H, multiplet/,
2,62 /3H, singlet/,
2.66 /3H, singlet/,
2,9 - 3,2 /4H, multiplet/,
3,8 - 3,95 /1H, multiplet/,
4,0 - 4,2 /1H, multiplet/,
4,4 - 4,6 /1H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,92 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,5 /6H, multiplet/,
7,71 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
7,85 /1H, dublet, J = 9,2 Hz/,
8,01 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/.
IR spektrum /tekutý film/, vmaxcm“’:
1598,1588, 1494, 1453, 1242.
Příklad 30
3-Dimethylamino-l-//2-/3—methyl—4—fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolhydrochlorid
0/a/ 2-//2-/3-Methy 1—4—feny lbutyl/fenoxymethyl// oxiran
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, 0,98 g 2-/3-methyl—4fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 13/, 0,46 g t-butoxidu draselného a 0,56 g epibromhydrinu reagovalo v 10 ml dimethylacetamidu. Surový výrobek byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/a/ a byl stejným způsobem purifikován, bylo získáno 1,0 g/výtěžek 83 %/výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
0,94 /3H, dublet, J = 6,8 Hz/,
1,4-1,9 /3H, multiplet/,
2,42 /1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 13,9 Hz/,
2,5 - 3,0 /5H, multiplet/,
3,25 - 3,35 /1H, multiplet/,
3,9 - 4,0 /1H, multiplet/,
4,1 -4,25 /1H, multiplet/,
6,7 - 7,3 /9H, multiplet/.
30/b/ 3-Dimethylamino-l-//2-/3-methyl—4-fenylbutyl/fenoxy//-2-propanol
- 122CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, 1,0 g 2-//2-/3-methyl-4fenylbutyl/fenoxymethyl//oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo zpracováno se 4 ml 50% vodného roztoku dimethylaminu. Surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/, bylo získáno 0,99 g /výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,93 /3H, dublet, J = 5,9 Hz/,
1,4-1,9 /3H, multiplet/,
2,33 /6H, singlet/,
2,4 - 2,8 /6H, multiplet/,
3.8 - 4,15 /3H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7.1 - 7,35 /7H, multiplet/.
0/ c/ 3-Dimethy lamino-1 -//2-/3-methyl-4-feny lbutyl/fenoxy//-2-própanolhydrochlcrid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 987 mg 3-dimethylamino1-//2-/3 methy 1-4—fenylbutyl/fenoxy//-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ rozpuštěného ve 20 ml ethylacetátu bylo konvertováno na hydrochlorid zpracováním s 0,9 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl vysušen ve vakuu, bylo získáno 1,09 g /kvantitativní výtěžek/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,94 /3H, dublet, J = 5,9 Hz/,
1,3-1,9 /3H, multiplet/,
2,4 - 2,8 /4H, multiplet/,
2.85 /3H, singlet/,
2,78 /3H, singlet/,
3,15-3,3/2H, multiplet/,
3.85 - 4,0 /1H, multiplet/,
4.1 -4,2 /1H, multiplet/,
4,45 - 4,6 /1H, multiplet/,
6,82 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,90 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7.1 -7,35/7H, multiplet/.
IR spektrum /tekutý film/ vmaxcm_1:
1601,1588,1494,1453,1243.
Příklad 31
2-{2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinhydrochlorid /a/ 1 -t-Butoxykarbonyl-2-{2-//2-/4-fenylbuty l/fenoxy//ethyl} piperidin
- 123 CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 5/a/, 1,69 g 2-/4-fenylbutyl/fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, 1,72 g l-t-butoxykarbonyl-2/2-hydroxyethyl/piperidinu, 5,9 g trifenylfosfinu a 3,92 g diethylazodikarboxylátu reagovalo v 75 ml methylenchloridu. Surový olejovitý výrobek byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 5/a/, byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 1,13 g /výtěžek 34 %/ výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,39 /9H, singlet/,
1.3 - 1,75 /10H, multiplet/,
1.8 - 2,0 /1H, multiplet/,
2.1 - 2,3 /1H, multiplet/,
2,6 - 2,7 /4H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,82/1H, triplet, J = 13,1 Hz/,
3,85 - 4,1 /3H, multiplet/,
4.4 - 4,55 /1H, multiplet/,
6,77 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,84 /1H, triplet, J = 6,6 Hz/,
7,05 - 7,3 /7H, multiplet/.
31/b/ 2-(2-//2-/4-Fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinhydrochlorid ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 1,13 g 1-t-butoxykarbonyl2-{2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ v 10 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo z reakční směsi oddestilováno rozpouštědlo při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl promyt hexanem a vysušen ve vakuu, bylo získáno 0,94 g /výtěžek 97 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.2 - 2,3 /11H, multiplet/,
2.4 - 2,7 /5H, multiplet/,
2,75 - 2,9/1H, multiplet/,
3,15 -3,3 /1H, multiplet/,
3,45 /1H, dublet, J = 12,5 Hz/,
4,0 - 4,2 /2H, multiplet/,
6.8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,3 /7H, multiplet/.
IR spektrum /CHCI3/, vmaxcm-1:
1600,1585,1495, 1475, 1450, 1235.
Příklad 32 l-Methyl-2-{2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinhydrochlorid
32/a/ l-Methyl-2-(2-//2-/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidin
- 124CZ 283720 B6
Roztok 820 mg l-t-butoxykarbonyl-2-{2-//2-/4fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 31/a/ / ve 4 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán k disperzi 140 mg lithium aluminium hydridu ve 4 ml tetrahydrofuranu během chlazení ledem. Poté byla reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a pak byla zchlazena. Dekahydrát síranu sodného byl opatrně ke směsi přidán. Potom byly odfiltrovány nerozpustné částice a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 bylo získáno 455 mg /výtěžek 69 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,15-1,5/2H, multiplet/,
1,6 - 1,95 /9H, multiplet/,
2.1- 2,3/3H, multiplet/,
2,35 /3H, singlet/,
2,64 /4H, triplet, J = 6,9 Hz/,
2,85 - 3,0 /1H, multiplet/,
3,95 - 4,1 /2H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7.1 - 7,3 /7H, multiplet/.
32/b/ l-Methyl-2-{2-//2-/4—fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinhydrochlorid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/c/, 450 mg l-methyl-2-{2-//2/4-fenylbutyl/fenoxy//ethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 5 ml ethylacetátu bylo konvertováno v hydrochlorid zpracováním s 0,4 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a vysušena ve vakuu, bylo získáno 496 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3 + D2O, 270 MHz/, δ ppm:
1.2 - 1,5 /1H, multiplet/,
1,55-2,45 /11H, multiplet/,
2,45-2,9/5H, multiplet/,
2,76 /3H, singlet/,
2,9-3,7/2H, multiplet/,
3,95 - 4,2 /2H, multiplet/,
6,81 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7.1- 7,3/7H, multiplet/.
IR spektrum /CHCI3/, v^cm-1:
1600, 1585, 1495, 1470, 1450, 1230.
Příklad 33 l-{2-//4-/4-Methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanolhydrochlorid
33/a/ l-{2-//4-/4—Methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanol
-125CZ 283720 B6
Roztok 185 mg 2-(2-//4-/4-methoxyfenyl/butyl//fenoxymethyl}oxiranu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 26/a/ / a 96 mg 1-fenylpiperazinu v 5 ml tetrahydrofuranu byl promícháván při 60 °C po dobu 24 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 296 mg /výtěžek 96%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCl3, 270 MHz/, δ ppm:
1.5 - 1,75 /4H, multiplet/,
2.5 - 2,9 /10H, multiplet/,
3,1-3,3/4H, multiplet/,
3,77 /3H, singlet/,
3,9 - 4,2 /3H, multiplet/,
6,7 - 7,3 /13H, multiplet/.
33/b/ l—{2—//4—/4—Methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-piperazin-l-yl/-2-propanoldihydrochlorid
0,23 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 286 mg 1-(2-//4-/4methoxyfenyl/butyl//fenoxy}-3-/4-fenylpiperazin-l-yl/-2-propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml dioxanu a výsledná směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný olejovitý odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a potom ponechán stát. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 223 mg /výtěžek 72 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 147 až 149 °C.
NMR spektrum /CDC13 + D20,270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,7 /4H, multiplet/,
2.5 - 2,7 /4H, multiplet/,
3,1 -3,8/10H, multiplet/,
3,74 /3H, singlet/,
3,93 /1H, dublet dubletů, J = 7,6 a 9,5 Hz/,
4,14 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,5 Hz/,
4.6 - 4,8 /1H, multiplet/,
6,75-7,4/13H, multiplet/.
IR spektrum /KBr/, v^cm’1:
1610,1599,1587, 1511,1495, 1453,1253, 1238.
Příklad 34 (R4)-4-hydroxy-2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid
34a) (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxymethyl/pyrrolidin
Za stálého míchání a chlazení bylo ve 20 ml dimethylacetamidu rozpuštěno 441 mg 2-(4— fenylbutyl)fenolu jehož příprava je popsána v přípravě 3, a 241 mg terc.butoxidu draselného. Do tohoto roztoku bylo přidáno 900 mg (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluen
-126CZ 283720 B6 sulfonyloxymethyl)pyrrolidinu a vzniklá směs byla při teplotě 40 °C míchána 5 hodin. Reakční směs byla zchlazena a dělena mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva byla sušena nad bezvodým sulfátem sodným a zahuštěna odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 242 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 24 % hmotnostních.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1.45 (9H, singlet),
1.5- 1,75 (4H, multiplet),
2,1-2,3 (2H, multiplet),
2.5- 2,7 (4H, multiplet),
3,4 - 4,6 (8H, multiplet),
6,7 - 6,95 (2H, multiplet), 7,05 - 7,4 (12H, multiplet).
34b) (4R)-l-butoxykarbonyl—4-hydroxy-2-/2-(4—fenylbutyl)fenoxymethyl)pyrolidin
V atmosféře vodíku za atmosférického tlaku byl 6 hodin míchán při teplotě 55 °C, roztok 238 mg (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části a) příkladu 34, v 10 ml ethanolu a současně za přítomnosti 29 mg paladia na aktivním uhlí s koncentrací 5 % objemových. Směs byla zchlazena, zbavena katalyzátoru filtrací a filtrát byl zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku. Po adsorpci na sloupec silikagelu byl vzniklý zbytek čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 177 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 90 % hmotnostních.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.46 (9H, singlet),
1.5- 1,8 (4H, multiplet),
2,0 - 2,3 (2H, multiplet),
2.5- 2,7 (4H, multiplet),
3.4 - 4,6 (6H, multiplet),
6,75 - 6,95 (2H, multiplet), 7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
34c) (4R)-4-hydroxy-2-/2-(4-fenylbutyl)fenyloxymethyl)pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 173 mg (4R)-l-terc.butoxykarbonyl—4-hydroxy-2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části b) příkladu 34, ve 3 ml dioxanu se přidá 3 ml 4 N HC1 v dioxanu a výsledná směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla pak odpařována za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Po přidání ethylacetátu do vzniklého roztoku se nechala vzniklá směs stát. Precepitací vznikly krystaly, které byly odděleny filtrací. Vzniklo 109 mg bezbarvých krystalů s výtěžkem 74 % hmotnostních o teplotě tání 135 až 137 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,6 - 1,85 (4H, multiplet),
1,9 - 2,05 (1H, multiplet),
2,14 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 a 13,2 Hz),
2.5 - 2,7 (4H, multiplet),
- 127CZ 283720 B6
3,25 (1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 12,5 Hz),
3,56 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
4,05 (1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 10,6 Hz),
4,23 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 10,6 Hz),
4,2 - 4,4 (1H, multiplet),
4,4 - 4,55 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,88 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,05 - 7,3 (7H, multiplet).
IR spektrum (KBr), v^cnf1:
1602,1588,1495, 1465, 1451, 1237.
Příklad 35
2-/2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
35a) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidin
Do roztoku 20,0 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20, v 50 ml dimethylacetamidu bylo během chlazení a za stálého míchání přidáno 9,83 g terc.butoxidu draselného a vzniklá reakční směs byla míchána 30 minut za stálé teploty. Vznikl 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolát draselný.
Mezitím bylo do roztoku 16,1 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinhydrochloridu přidáno v lázni vody a ledu a za stálého míchání 9,83 g terc.butoxidu draselného. Vznikla volná aminosloučenina, která byla při teplotě místnosti a za stálého míchání přidána do 2-/2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenolátu draselného, jehož příprava je shora popsaná.
Vzniklá reakční směs byla míchána 20 hodin při teplot 70 °C, potom byla zchlazena a zředěna 500 ml ethylacetátu. Po promytí zředěného roztoku vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla reakční směs sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a vzniklý zbytek byl čištěn po adsorpci na sloupci silikagelu chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 14,6 g bezbarvého oleje s výtěžkem 49 % hmotnostních.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,55-2,6 (8H, multiplet),
2,42 (3H, singlet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,1-3,3 (1H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3,9-4,15 (2H, multiplet),
6,7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
35b) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 14,5 g 2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části 35a) ve 100 ml ethylacetátu bylo v lázni vody a ledu
-128CZ 283720 B6 přidáno 11 ml 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá reakční směs se nechala stát při teplotě místnosti. Precipitací vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 13,0 g bezbarvých krystalů (s výtěžkem 81 % hmotnostních) o teplotě tání 109 až 110 °C.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), δ ppm:
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2,15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2.77 (3H, singlet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
3,2 - 3,4 (1H, multiplet),
3.78 (3H, singlet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4.15- 4,3 (1H, multiplet),
6.7 - 7,0(5H, multiplet),
7.15- 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 36
2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-pyrolidinhydrochlorid
36a) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidin
Do roztoku 10,6 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20,
8,4 g l-methyl-2-pyrolidynethanolu a 17 g trifenylfosfinu ve 200 ml methylenchloridu bylo v lázni vody a ledu za stálého míchání po kapkách přidáno 11,3 g diethylazodikarboxylátu. Vzniklá reakční směs byla míchána 15 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění odpařováním za sníženého tlaku byl vzniklý odparek dělen mezi ethylacetát a vodu. Organický podíl byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odděleno destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl po adsorpci na sloupci silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 5,70 g bezbarvého oleje (s výtěžkem 36 % hmotnostních).
NMR spektrum tohoto produktu je identické sNMR spektrem sloučeniny, jejíž syntéza je popsána v příkladu 35a.
36b) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyi)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 35a za použití 5,70 g 2-(2-/2/2-(3-methoxyfenyí)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinu jako výchozí sloučeniny, jejíž příprava je popsána v předchozí části 36a). Vzniklo 4,89 g bezbarvých krystalů (s výtěžkem 36 % hmotnostních).
Teplota tání a NMR spektrum této sloučeniny byly identické s teplotou tání a NMR spektrem sloučeniny, popsané v příkladu 35b).
Příklad 37
4-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinhydrochlorid
-129CZ 283720 B6
37a) l-terc.Butoxykarbonyl-4-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidin
Sloučenina byla vyrobena podle příkladu 36a) za použití 456 mg 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20,600 mg 1-terc.butoxykarbonyl—4— hydroxypiperidinu a 865 mg trifenylfosfinu, do kterých bylo přidáno 575 mg diethylazodikarboxylátu ve 30 ml methylenchloridu. Reakční směs byla zpracována podle postupu z příkladu 36a) a surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 379 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny (s výtěžkem 46 % hmotnostních).
NMR spektrum (CDCl3, 270 MHz), δ ppm:
1,47 (9H, singlet),
1.7 - 2,0 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,35 - 3,55 (2H, multiplet),
3.6 - 3,75 (2H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
4,55 - 4,6 (1H, multiplet),
6.7 - 6,9 (5H, multiplet),
7.1 - 7,3 (3H, multiplet).
37b) 4-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinhydrochlorid
V 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo rozpuštěno 379 mg 1-terc.butoxykarbonyl—4/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části 37a). Vzniklý roztok se nechal stát za teploty místnosti jednu hodinu. Po zahuštění destilací za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a pak se reakční směs nechala stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé precipitací byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 290 mg bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny (s výtěžkem 90 % hmotnostních) o teplotě tání 121 až 122 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
2,05 - 2,2 (2H, multiplet),
2,25 - 2,4 (2H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.2 - 3,4 (4H, multiplet),
3,76 (3H, singlet),
4,55 - 4,6 (1H, multiplet),
6,6 - 6,8 (4H, multiplet),
6,92 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 38
4-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methyIpiperidinhydrochlorid
38a) 4-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidin
Do disperze 44,5 mg lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu bylo za stálého míchání přidán po kapkách roztok 482 mg l-terc.butoxykarbonyl-4-/2-/2-(3-methoxyfenylethyl
-130CZ 283720 B6 /fenoxy/piperidinu, jehož příprava je popsána v příkladu 37, v 5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem jednu hodinu a pak zchlazena. Dostatečné množství dekahydrátsulfátu sodného bylo do reakční směsi přidáno tak, aby došlo k rozkladu přebytku hydridu a pak byla směs míchána asi 30 minut. Po oddělení nerozpustného podílu filtrací byl filtrát zbaven rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 220 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny (s výtěžkem 57 % hmotnostních).
NMR spektrum (CDCl3, 270 MHz), δ ppm:
1,85-2,15 (4H, multiplet),
2,3-2,5 (2H, multiplet),
2,33 (3H, singlet),
2,6-2,75 (2H, multiplet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
4,35-4,5 (IH, multiplet),
6,7 - 6,9 (5H, multiplet),
7.1 - 7,3 (3H, multiplet).
38b) 4-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 220 mg 4-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/—1-methylpiperidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části 38a), ve 20 ml ethylacetátu byly po kapkách přidány 0,2 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs se nechala stát při teplotě místnosti a precipitací vzniklé krystaly byly odděleny filtrací. Po sušení ve vakuu vzniklo 170 mg (s výtěžkem 69% hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 147 až 148 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
2,0-2,25 (2H, multiplet),
2.5 -2,8 (2H, multiplet),
2,73 (3H, singlet),
2,8-3,1 (6H, multiplet),
3.2 - 3,4 (2H, multiplet),
3,76 (3H, singlet),
3.6 - 3,8 (IH, multiplet),
6,65 - 6,85 (4H, multiplet),
6,95 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
7,15-7,3 (3H, multiplet).
Příklad 39
2-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinhydrochlorid
39a) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidin
Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 35a). Jako výchozích sloučenin bylo použito 2,37 g 2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 21, 1,03 g terc.butoxidu draselného a 1,69 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinhydrochloridu, které byly uvedeny do reakce v 50 ml dimethylacetamidu. Vzniklá reakční
-131 CZ 283720 B6 směs byla zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 35a) a surový produkt byl čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 1,87 g (s výtěžkem 62% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1,5 - 2,4 (8H, multiplet),
2,39 (3H, singlet),
2,8-3,0 (4H, multiplet),
3,05 - 3,2 (1H, multiplet),
3,48 (3H, singlet),
3,95-4,15 (2H, multiplet),
5.15 (2H, singlet),
6.8 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
39b) 2-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinhydrochlorid
Ve 20 ml 4 N roztoku chlorovodíku vdioxanu bylo rozpuštěno 1,80 g 2-(2-/2-/2-(3methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidinu, jehož příprava je popsaná v předchozí části 39a). Vzniklý roztok se nechal 30 minut stát při teplotě místnosti. Po zahuštění směsi destilací za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu. Pak byl pomalu přidán ethylacetát pouze do vzniku zákalu. Směs se nechala stát při teplotě místnosti přes noc a precipitací vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu za vzniku 1,25 g (s výtěžkem 71 % hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 68 až 70 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.9 - 2,6 (6H, multiplet),
2,65-3,1 (5H, multiplet),
2,83 (3H, singlet),
3.15 - 3,45 (1H, multiplet),
3,6-4,1 (3H, multiplet),
6,57 (1H, dublet, J = 7,3 Hz),
6,7 - 6,8 (2H, multiplet),
6,92 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,00 (1H, singlet),
7,05 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,25 (2H, multiplet).
Příklad 40 (S)-2-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/methyl/pyrolidinhydrochlorid
40a) (S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidin
Do roztoku 1,66 g 2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyI/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 21, v 5 ml dimethylacetamidu bylo v lázni vody a ledu přidáno 0,721 g terc.butoxidu draselného. Vzniklá směs byla 15 minut míchána a po přidání 2,28 g (S)-l-terc.butoxykarbonyl
- 132CZ 283720 B6
2-(p-toluensulfonyloxymethyl)pyrolidinu, byla reakční směs 2 hodiny míchána při teplotě 50 °C. Reakční směs byla chlazena a dělena mezi ethylacetát a vodu.
Podíl ethylacetátu byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,70 g (s výtěžkem 60 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
1.47 (9H, singlet),
1.75 - 2,2 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,25 - 3,55 (2H, multiplet),
3.48 (3H, singlet),
3.75 -4,3 (3H, multiplet),
5,15 (2H, singlet),
6.8 - 7,0 (5H, multiplet), 7,05 - 7,8 (3H, multiplet).
40b) (S)-2-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
V 10 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo v lázni vody a ledu rozpuštěno 630 mg (S)l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části 40a). Vzniklý roztok se nechal stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění odpařováním za sníženého tlaku byl odparek rozpuštěn v malém množství isopropylalkoholu a vzniklý roztok se nechal stát v lázni vody a ledu. Krystaly vzniklé precipitací byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 318 mg (s výtěžkem 66% hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 127 až 129 °C.
/alfa/25 D: +10,5° (c = 1,0, methanol).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz) ppm:
1.8 - 2,0 (1H, multiplet),
2,05 - 2,2 (2H, multiplet),
2.2 - 2,35 (1H, multiplet),
2,7-3,1 (4H, multiplet),
3.2 - 3,35 (1H, multiplet),
3,č - 3,55 (1H, multiplet), 4,05-4,25 (3H, multiplet), 6,61 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,66 (1H, dublet dubletů, J = 1,3 a 7,9 Hz),
6,84 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,94 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,0 - 7,25 (4H, multiplet).
Příklad 41
2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
- 133 CZ 283720 B6
a) 2-/2-/2-(3-Methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidin
Sloučenina byla vyrobena podle příkladu 38 za použití výchozích sloučenin 1,00 g 1— terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož příprava je popsána v příkladu 49a), a disperse 88,1 mg lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 38 a vzniklý surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 668 mg (s výtěžkem 83% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1.7- 2,0 (3H, multiplet),
2,0 - 2,2 (1H, multiplet),
2,3-2,45 (1H, multiplet),
2,53 (3H, singlet),
2.7 — 3,0 (5H, multiplet),
3.1- 3,2 (1H, multiplet),
3,48 (3H, singlet),
3,85 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 a 9,2 Hz),
4,08 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz),
5,15 (2H, singlet),
6.8 - 6,9 (5H, multiplet),
7.1- 7,3 (3H, multiplet).
41b) 2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
V 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo rozpuštěno 660 mg 2-/2-/2-{3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidinu, jehož příprava je popsána v předchozí části 41a), a roztok se nechal 30 minut stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za sníženého tlaku a vzniklý pevný zbytek se nechal rekrystalizovat z isopropylalkoholu. Vzniklo 529 mg (s výtěžkem 82 % hmotnostních) bezbarvých jehličkových krystalů s teplotou tání 232 až 233 °C (za rozkladu).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz) ppm:
1.8 - 2,2 (3H, multiplet),
2.2- 2,4(lH, multiplet),
2,7 - 2,95 (4H, multiplet),
2,97 (3H, singlet),
3,05-3,25 (1H, multiplet),
3,5-3,7 (1H, multiplet),
3.8- 3,95 (1H, multiplet),
4,28 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 10,6 Hz),
4,40 (1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 10,6 Hz),
6,55 - 6,7 (3H, multiplet),
6,75 - 7,1 (3H, multiplet),
7,15-7,3 (2H, multiplet).
Příklad 42 (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
-134CZ 283720 B6
42a) (R)-4-terc.butoxykarbonyl—2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolin
Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeném v příkladu 40a) za použití 1,14 g 2-/2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je uvedena v přípravě 20, 0,560 g terc.butoxidu draselného a 1,86 g (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)morfolinu jako výchozích sloučenin a při užití 20 ml dimethylacetamidu. Vzniklá směs byla zpracována podle postupu uvedeného v přípravě 40a) a surový produkt byl čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,68 g (s výtěžkem 79 % hmotnostních) oleje jako výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,44 (9H, singlet),
2,8-3,1 (6H, multiplet),
3,5-3,7 (IH, multiplet),
3.7 - 4,2 (6H, multiplet),
3,77 (3H, singlet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
42b) (R)-2-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfblinhydrochlorid
Do roztoku 1,68 g (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolin, jehož příprava je popsána v předchozí části 42a), v 10 ml dioxanu bylo přidáno 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti 30 minut. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v malém množství methylenchloridu. Ethylacetát byl přidán do směsi, která se pak nechala stát při teplotě místnosti. Precipitací vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 1,24 g (s výtěžkem 86 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 112 až 113°C.
/alfa/25 D: -7,4° (c = 1,0, voda).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
2,75-2,95 (4H, multiplet),
3,0-3,2 (2H, multiplet),
3,35 (IH, dublet, J = 13,2 Hz),
3,46 (IH, dublet, J = 11,2 Hz),
3,75 (3H, singlet),
3,95 -4,2 (4H, multiplet),
4,3 - 4,4 (IH, multiplet),
6,65 - 6,95 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 43 (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4-methylmorfolinhydrochlorid
43a) (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/—4—methylmorfolin
Do roztoku 404 mg (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochloridu, jehož příprava je popsána v příkladu 42, v 10 ml dimethylacetamidu bylo přidáno 152 mg
-135CZ 283720 B6 uhličitanu draselného a vzniklá směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 157 mg methyljodidu byla směs míchána 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a zředěný roztok byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek po adsorpcí na sloupec silikagelu byl čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 310 mg (s výtěžkem 82 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
2,0-2,25 (2H, multiplet),
2,32 (3H, singlet),
2,65-2,75 (1H, multiplet),
2,8 - 3,05 (5H, multiplet),
3.7 - 3,85 (1H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3,9-4,1 (4H, multiplet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
43b) (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4-methylmorfolinhydrochlorid
Do roztoku 310 mg (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/—4-methylmorfolinu, jehož příprava je popsána v příkladu 43a), v malém množství ethylacetátu bylo přidáno 0,25 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé precipitací, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu za vzniku 323 mg bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 184 až 185 °C.
/alfa/2s D: -5,5° (c = 1,0, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
2,75 (3H, singlet),
2,75 - 3,05 (6H, multiplet),
3,38 (2H, triplet, J = 13,2 Hz),
3,78 (3H, singlet),
4,0 - 4,2 (3H, multiplet),
4,3 - 4,45 (1H, multiplet),
4,5 - 4,6 (1H, multiplet),
6,7 - 6,9 (4H, multiplet),
6,94 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1-7,3 (3H, multiplet).
Příklad 44
2-(2-/2-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy//ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
44a) 2-(2-/2-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy//ethyl/-l-methylpyrolidin
Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 35a) za použití 1,30 g 2-/2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 27, 1,69 terc.butoxidu draselného a 1,39 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinu, které byly uvedeny do reakce ve 30 ml dimethylacetamidu. Směs byla upravována podle postupu z příkladu 35a) a surový produkt
-136CZ 283720 B6 byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 1,50 g (s výtěžkem 80% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,55 - 2,5 (8H, multiplet),
2,41 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.15- 3,25 (1H, multiplet),
3,83 (3H, singlet),
3,86 (3H, singlet),
3,9-4,15 (2H, multiplet),
6,6 - 6,9 (5H, multiplet),
7,05 - 7,25 (2H, multiplet).
44b) 2-(2-/2-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy//ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 1,50 g 2-(2-/2-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidinu, jehož příprava je popsána shora v příkladu 44a), ve 20 ml methylenchloridu bylo přidáno 2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok se nechal stát při teplotě místnosti a krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 1,10 g (s výtěžkem 67% hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 147 až 148 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,95-2,15 (2H, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (2H, multiplet),
2,76 a 2,78 (společně 3H, každý singlet),
2,75-3,0 (5H, multiplet),
3.15- 3,55 (1H, multiplet),
3,80 (3H, singlet),
3,86 (3H, singlet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4.15- 4,3 (1H, multiplet),
6,6 - 7,0 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (2H, multiplet).
Příklad 45
2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
45a) 4-terc.Butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolin
Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 40, za použití 1,00 g 2-/2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20, 1,63 g 4-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)morfolinu a 0,490 g terc.butoxidu draselného, které byly uvedeny do reakce ve 20 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována podle postupu k příkladu 40 a surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,87 g (s výtěžkem 94,5 % hmotnostních) bezbarvého oleje.
-137CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,45 (9H, singlet),
2,8-3,1 (6H, multiplet),
3,55 - 3,7 (1H, multiplet),
3.7 - 4,2 (6H, multiplet),
3,77 (3H, singlet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 -7,3 (3H, multiplet),
45b) 2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
Do roztoku 0,99g 4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedeném příkladě 45a, ve 2 ml dioxanu byly přidány 2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala 16 hodin stát při teplotě místnosti. Po zahuštění destilací za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a roztok se nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 0,42 g (s výtěžkem 52 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 110 až 112 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,0-3,2 (2H, multiplet),
3,36 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
3,48 (1H, dublet, J = 13,2 Hz),
3,76 (3H, singlet),
4,0 - 4,2 (4H, multiplet),
4,25 - 4,4 (1H, multiplet),
6,7 - 7,0 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 46
2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4—methylmorfolinhydrochlorid
46a) 2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4—methylmorfolin
870 mg 4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinu, jehož příprava je popsána v příkladu 45a, se uvede do reakce s disperzí 113 mg lithiumaluminiumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs byla zpracována podle postupu z příkladu 38 a surový produkt byl po adsorpci na sloupci silikagelu čištěn chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10:1. Vzniklo 620 mg (s výtěžkem 94 % hmotnostních) bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
2,0 - 2,3 (2H, multiplet),
2,33 (3H, singlet),
2,65 - 2,75 (1H, multiplet),
2,8 - 3,0 (5H, multiplet),
3,7 - 3,85 (1H, multiplet),
-138CZ 283720 B6
3.78 (3H, singlet),
3,9-4,1 (4H, multiplet),
6.7- 6,95 (5H, multiplet),
7,1-7,3 (3H, multiplet).
46b) 2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4—methylmorfolinhydrochlorid
Do roztoku 620 mg 2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylmorfolinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedené části 45a) v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku. Vzniklý pevný zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu za vzniku 476 mg (s výtěžkem 69 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 174 až 176 °C.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz) ppm:
2,77 (3H, singlet),
2.7- 3,1 (6H, multiplet),
3,40 (2H, triplet, J = 11,9 Hz),
3.79 (3H, singlet),
4,0 - 4,2 (3H, multiplet),
4,3-4,5 (1H, multiplet),
4,5-4,65 (1H, multiplet),
6,7 - 6,9 (4H, multiplet),
6,95 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 47
2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
47a) l-terc.Butoxykarbonyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidin
Při postupu syntézy popsané v příkladu 36a se uvede do reakce 1,00 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20, 1,5 g l-terc.butoxy-karbonyl-2-(2hydroxyethyl)piperidinu, 1,72 g trifenylfosfinu a 1,14 g diethylazodikarboxylátu, ve 20 ml methylenchloridu. Vzniklý surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 0,630 g (s výtěžkem 32 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1,46 (9H, singlet),
1,4 - 2,0 (7H, multiplet),
2,15 -2,35 (1H, multiplet),
2,65 - 3,0 (5H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3,9 - 4,2 (3H, multiplet),
4,35 - 4,45 (1H, multiplet),
6,7 - 6,9 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
47b) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinhydrochlorid
- 139CZ 283720 B6
Do roztoku 0,63 g l-terc.butoxykarbonyl-2-(2-/2-/2(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedeném příkladu 47a), v 1 ml dioxanu, byl přidán 1 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá reakční směs se nechala 2,5 hodiny stát při teplotě místnosti. Po zahuštění destilací za sníženého tlaku byl odparek dělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštění destilací za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek rozpuštěn v ethanolu. Po adsorpci roztoku na sloupec naplněný CM Sephadexem C-25 (H* typ), byl sloupec promyt ethanolem aeluován 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Eluát byl zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku a vzniklý odparek byl sušen ve vakuu. Vzniklo 0,22 g (s výtěžkem 40 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,3-2,1 (6H, multiplet),
2,1 -2,3 (1H, multiplet),
2,5 - 2,7 (1H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
3,15 - 3,35 (1H, multiplet),
3,4 - 3,55 (1H, dublet, J = 13,2 Hz),
3,77 (3H, singlet),
4,0 - 4,25 (2H, multiplet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet), 7,05-7,3 (3H, multiplet).
IR spektrum (tekutý film), vmax cm'1:
1601, 1585, 1495, 1455, 1436, 1241.
Příklad 48
2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
48a) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpiperidin
Při postupu syntézy popsané v příkladu 38 bylo do reakce uvedeno 1,70 g 1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyL/fenoxy/ethyl)piperidin, jehož příprava je popsána v příkladu 47a), s disperzí 0,294 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 0,730 g (s výtěžkem 53% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,2-2,0 (7H, multiplet),
2,05 - 2,35 (3H, multiplet),
2,34 (3H, singlet),
2,8 - 3,0 (5H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
4,04 (2H, triplet, J = 7,3 Hz),
6,7 - 6,9 (5H, multiplet),
7,1 - 7,25 (3H, multiplet).
-140CZ 283720 B6
48b) 2-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 0,730 g 2-{2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedené části 48a), v odpovídajícím množství ethylacetátu byl přidán 1 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu. Roztok se nechal stát při teplotě místnosti, krystaly vzniklé vyrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 0,561 g (s výtěžkem 69 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 115 až 117°C.
NMR spektrum (CDCfi, 270 MHz), ppm:
1.3 - 2,2 (5H, multiplet),
2,2 - 2,45 (2H, multiplet),
2,45-2,7 (2H, multiplet),
2,75 (3H, singlet),
2,8 - 3,2 (5H, multiplet),
3.4 - 3,55 (1H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3,95-4,2 (2H, multiplet),
6,65 - 6,8 (3H, multiplet),
6,84 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 49
3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/piperidinhydrochlorid
49a) l-terc.Butoxykarbonyl-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/piperidin
Podle postupu uvedeného v příkladu 40 bylo 0,790 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20, 0,388 g terc.butoxidu draselného a 1,28 g 1-terc.butoxykarbonyl-3-(p-toluensulfonyloxymethyl)piperidinu uvedeného do reakce 15 ml dimethylacetamidu. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsi hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4 : 1. Vzniklo 1,09 g (s výtěžkem 74% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCfi, 270 MHz) ppm:
1,1-1,8 (3H, multiplet),
1,43 (9H, multiplet),
1,85-2,15 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (6H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,85 (2H, dublet, J = 5,9 Hz),
3,9 - 4,25 (2H, multiplet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
49b) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/piperidinhydrochlorid
-141 CZ 283720 B6
Ve 4 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu bylo rozpuštěno 240 mg 1-terc.butoxykarbonyl-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/piperidinu, jehož příprava je uvedena ve shora uvedeném příkladu 49a). Roztok se nechal 3 hodiny stát při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku byl vzniklý odparek rozpuštěn v ethylacetátu a roztok se nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 183 mg (s výtěžkem 76 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 155 až 157 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,4-2,2 (4H, multiplet),
2,45 - 2,6 (IH, multiplet),
2,7 - 3,0 (6H, multiplet),
3,4 - 3,6 (2H, multiplet),
3,76 (3H, singlet),
3,86 (2H, dublet, J = 4,6 Hz),
6,65 - 6,85 (4H, multiplet),
6,89 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 -7,3 (3H, multiplet).
Příklad 50
3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinhydrochlorid
50a) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidin
Za použití 850 mg l-terc.butoxykarbonyl-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/piperidinu, jehož syntéza je uvedena v příkladě 49, který byl uveden do reakce se 113 mg lithiumaluminiumhydridu, byla vzniklá směs zpracována podle postupu popsaného v příkladu 38. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 520 mg (s výtěžkem 76% hmotnostních) pevné látky výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,1-1,3 (IH, multiplet),
1,6- 2,3 (6H, multiplet),
2,31 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (5H, multiplet),
3,0 - 3,1(1H, multiplet), i 3,78 (3H, singlet),
I 3,8-3,95 (2H, multiplet),
I 6,7 - 6,9 (5H, multiplet), í 45 7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
50b) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 520 mg 3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinu, jehož 50 syntéza je uvedena ve shora uvedené části 50a), v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Po zahuštění směsi destilací za sníženého tlaku vznikl hydrochlorid jako pevná látka, která byla rozpuštěna v malém množství methylenchloridu. Po přidání ethylacetátu se vzniklý roztok nechal stát při teplotě místnosti.
- 142 CZ 283720 B6
Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací. Vzniklo 443 mg (s výtěžkem 77 % hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 až 193 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,44 - 2,1 (3H, multiplet),
2,2 - 3,0 (8H, multiplet),
2,75 (3H, singlet),
3,4 - 3,6 (2H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,85 - 4,0 (2H, multiplet),
6,7 - 6,9 (4H, multiplet),
6,94 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 51
3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinhydrochlorid
51a) 1 -terč .Butoxykarbony l-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidin
Za použití 1,50 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 20, 2,64 g l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxypiperidinu, 3,44 g trifenylfosfinu a 2,29 g diethylazodikarboxylátu a podle postupu uvedeném v příkladu 36a) byl vyroben surový produkt, který po adsorpci na sloupec silikagelu byl čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 7:1. Vzniklo 1,68 g (s výtěžkem 62% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,37 (9H, singlet),
1,4 - 2,2 (4H, multiplet),
2,75 - 2,95 (4H, multiplet),
3,0 - 3,8 (4H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
4,2 - 4,4 (1H, multiplet),
6,7 - 6,95 (5H, multiplet), 7,05 - 7,25 (3H, multiplet).
51b) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinhydrochlorid
V 8 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu bylo rozpuštěno 800 mg 1terc.butoxykarbonyl-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedené části 51a), a vzniklý roztok se nechal 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Po zahuštění odpařováním za sníženého tlaku byl odparek rozpuštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok se nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 300 mg (s výtěžkem 44 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 130 až 132 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6 - 1,8 (1H, multiplet),
1,9 - 2,3 (3H, multiplet),
- 143 CZ 283720 B6
2,8 - 3,1 (6H, multiplet),
3,25 - 3,4 (1H, multiplet),
3,55 (1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 12,6 Hz),
3,77 (3H, singlet),
4.7 - 4,85 (1H, multiplet),
6.7 - 6,8 (3H, multiplet),
6,85 - 7,0 (2H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 52
3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidinhydrochlorid
52a) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidin
Za použití 880 mg l-terc.butoxykarbonyl-3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/piperidinu, jehož příprava je popsána v příkladu 51a), a 162 mg lithiumaluminiumhydridu byla směs zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 38. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10:1. Vzniklo 360 mg (s výtěžkem 51 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 60 MHz) ppm:
1,1-2,4 (6H, multiplet),
2,28 (3H, singlet),
2.5 - 3,3 (6H, multiplet),
3.77 (3H, singlet),
4.1 -4,7 (1H, multiplet),
6.6 - 7,4 (8H, multiplet).
52b) 3-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 360 mg 3-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/-l-methylpiperidinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedené části 52a), v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,4 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklý roztok byl zahuštěn destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok se nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 383 mg (s výtěžkem 95 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 158 až 160 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1.4 - 1,65 (1H, multiplet),
1.9- 2,1 (1H, multiplet),
2.2 - 2,6 (3H, multiplet),
2.6 - 2,8 (1H, multiplet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
2,82 (3H, singlet),
3.4 - 3,7 (2H, multiplet),
3.78 (3H, singlet),
4.9- 5,3 (1H, multiplet),
6,7-6,8 (3H, multiplet),
6,94 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,0 - 7,3 (4H, multiplet).
-144CZ 283720 B6
Příklad 53
4-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinhydrochlorid
53a) 1-terc.Butoxykarbonyl—4-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidin
Za použití 1,20 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 20, 2,00 g l-terc.butoxykarbonyl-4-/2-p-toluensulfonyloxy)ethyl/piperidinu, 0,590 g terc.butoxidu draselného a za použití 20 ml dimethylacetamidu a podle postupu uvedeného v příkladu 40a) byla vyrobena směs, která po adsorpci na sloupec silikagelu byla čištěna chromatografíí při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4 : 1. Vzniklo 2,00 g (s výtěžkem 86% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.1- 1,3 (2H, multiplet),
1,45 (9H, singlet),
1.6 -1,85 (5H, multiplet),
2,68 (2H, triplet, J = 12,5 Hz),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.78 (3H, singlet),
4,0 - 4,ě (2H, multiplet),
4,18 (2H, triplet, J = 5,9 Hz),
6.7 - 6,9 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
b) 4-(2-/2-/2-(3-methoxyfeny l)ethy 1/fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
V 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu byly rozpuštěny 2,00 g 1terc.butoxykarbonyl—4-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/piperidinu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedené části 53 a), a vzniklý roztok se nechal 4 hodiny stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a vzniklý pevný zbytek byl rozpuštěn v malém množství methylenchloridu. Po přidání ethylaceátu do roztoku vznikly vysrážením krystaly, které byly odděleny filtrací. Vzniklo 1,59 g (s výtěžkem 93% hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 119 až 121 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1.6 - 2,05 (7H, multiplet),
2.7 - 2,95 (6H, multiplet),
3,47 (2H, dublet, J = 12,5 Hz),
3.79 (3H, singlet),
4,00 (2H, triplet, J = 5,9 Hz),
6.7 - 7,0 (5H, multiplet),
7.1- 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 54
4-(2-/2-/2-(3-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
- 145CZ 283720 B6
Za použití 2,15 g 1-terc.butoxykarbonyl—4-(2-/2-/2-(3—methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, jehož příprava je popsána v příkladu 53a), a disperze 0,37 g lithiumaluminiumhydridu ve 40 ml tetrahydrofuranu a podle postupu uvedeného v Příkladu 38, byl vyroben surový produkt, který byl po adsorpci na sloupci silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methanolu a methylenchloridu v poměru objemů 1 : 10. Vzniklo 1,56 g (s výtěžkem 90% hmotnostních) 4-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinu jako oleje.
Celé množství tohoto oleje bylo rozpuštěno v odpovídajícím množství ethylacetátu a do vzniklého roztoku bylo přidáno 1,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Po zahuštění odpařováním za sníženého tlaku byl vzniklý odparek rozpouštěn ve 25 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 1,06 g (s výtěžkem 61% hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 97 až 99 °C.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz) ppm:
1,75 - 2,2 (7H, multiplet),
2,56 (2H, triplet, J = 11,2 Hz),
2,70 (3H, singlet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.47 (2H, dublet, J = 11,2 Hz).
3,79 (3H, singlet),
4,02 (2H, triplet, J = 5,9 Hz),
6.7 - 7,0 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 55
4-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pipéridinhydrochlorid
55a) l-terc.Butoxykarbonyl-4-(2-/2-/2-(3-methóxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidin
1,58 g 2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenolu, 2,34 g 1-terc.butoxykarbonyl—4-/2-(ptoluensulfonyloxy)ethyl/piperidinu a 0,686 g terc.butoxidu draselného, byly uvedeny do reakce s 10 ml dimethylacetamidu podle postupu uvedeného v příkladu 40a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupci silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,96 g (s výtěžkem 68% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,1-1,3 (2H, multiplet),
1,45 (9H, singlet),
1,65 - 1,85 (5H, multiplet),
2,68 (2H, triplet, J = 12,5 Hz),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.48 (3H, singlet),
4,0 - 4,2 (2H, multiplet),
4,02 (2H, triplet, J = 5,9 Hz),
5,15 (2H, singlet),
6.8 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
-146CZ 283720 B6
55b) 4-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
Do roztoku 890 mg l-terc.butoxykarbonyl-4-(2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, jehož syntéza je uvedena ve shora uvedené části 55a), v 8 ml dioxanu, bylo přidáno 8 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací, promyty ethylacetátem a sušeny ve vakuu za vzniku 651 mg (s výtěžkem 95 %) bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 156 až 158 °C.
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz) ppm:
1,3-1,5 (2H, multiplet),
1.65 - 1,95 (5H, multiplet),
2.65 - 2,9 (6H, multiplet),
3,24 (2H, dublet, J = 12,5 Hz),
4,02 (2H, triplet, J = 5,9 Hz),
6,55 - 6,7 (3H, multiplet),
6,84 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
6,95 (IH, dublet, J = 7,9Hz),
7,06 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1-7,2 (2H, multiplet).
Příklad 56
4-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
56a) 4-(2-/2-/2-(3-Methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidin
Za použití 1,40 g 1-terc.butoxykarbonyl—4-(2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, jehož syntéza je popsána v příkladu 55a), a disperze 240 mg lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu byla podle postupu uvedeného v příkladu 38 vyrobena reakční směs. Po adsorpci na sloupec silikagelu byl surový produkt čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10:1. Vzniklo 710 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1,3-1,9 (7H, multiplet),
1,95 - 2,1 (2H, multiplet),
2,32 (3H, singlet),
2,75-3,0 (6H, multiplet),
3,48 (3H, singlet),
4,02 (2H, triplet, J = 6,3 Hz),
5,16 (2H, singlet),
5,16 (2H, singlet),
6,8 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
56b) 4-(2-/2-/2-(3-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 710 mg 4—(2-/2-/2-(3-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinu, popsaného ve shora uvedené části 56a), ve 2,3 ml dioxanu bylo přidáno 2,3 ml 4N
- 147CZ 283720 B6 roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala 1 hodinu stát při teplotě místnosti. Po zahuštění odpařováním za sníženého tlaku byl vzniklý odparek rozpuštěn v malém množství methylenchloridu. Po přidání ethylacetátu se nechal vzniklý roztok stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 294 mg (s výtěžkem 42 % hmotnostních) krystalického prášku o teplotě tání 130 až 132 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6-2,2 (7H, multiplet),
2.6 - 2,9 (6H, multiplet),
2,74 (3H, singlet),
3,45 (2H, dublet, J= 11,9 Hz),
3,96 (2H, triplet, J = 5,0 Hz),
6,62 (1H, dublet, J = 7,3 Hz),
6.7 - 6,85 (2H, multiplet),
6,91 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
6,95 - 7,0 (1H, multiplet),
7,08 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,25 (2H, multiplet),
8,05 (1H, široký singlet).
Příklad 57 (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pynolidinhydrochlorid
57a) (S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidin
Za použití 2,00 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož příprava je uvedena v přípravě 20,3,74 g (S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)pyrolidinu a 0,983 g terc.butoxidu draselného a současně 20 ml dimethylacetamidu byla podle postupu uvedeného v příkladu 40a), vyrobena reakční směs, která po zpracování na surový produkt, byla čištěna po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,65 g (s výtěžkem 45% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,47 (9H, singlet),
1.8 - 2,2 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,3-3,5 (2H, multiplet),
3,7-4,3 (3H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
6,7 - 7,0 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
57b) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidin
Do roztoku 1,65 g (S)-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je uvedena v části 57a), v 5 ml dioxanu bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Po zahuštění směsi odpařováním za sníženého tlaku byl odparek po adsorpci na sloupec silikagelu
-148CZ 283720 B6 čištěn chromatografii při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 910 mg (s výtěžkem 73 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1.7 - 2,05 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,05 - 3,25 (2H, multiplet),
3.65 - 3,8 (1H, multiplet),
3,76 (3H, singlet),
3,95-4,1 (2H, multiplet),
6.7 - 6,8 (3H, multiplet),
6,85 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,25 (3H, multiplet).
57c) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 410 mg (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidmu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedené části 57b), v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs byla destilována za sníženého tlaku. Vzniklo 458 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
/alfa/25 D: +6° (c = 1,0, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.8 - 2,2 (4H, multiplet),
2.8 - 3,1 (4H, multiplet),
3,29 (2H, triplet, J = 6,6 Hz),
3,75 (3H, singlet),
3.9 - 4,0 (1H, multiplet),
4,11 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,9 Hz),
4,22 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,9 Hz),
6.65 - 6,75 (3H, multiplet),
6,85 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,2 (3H, multiplet).
Příklad 58 (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
58a) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidin
Do roztoku 500 mg (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána v příkladu 57b) v 5 ml dimethylacetamidu, bylo přidáno 130 mg uhličitanu draselného a vzniklá směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Po přidání 288 mg methyljodidu byla reakční směs 5 minut míchána a pak zředěna ethylacetátem. Po promytí zředěného roztoku vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byl roztok vysušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Vzniklo 320 mg, (s výtěžkem 61% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
- 149CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1.6 - 2,0 (3H, multiplet),
2,0 - 2,2 (1H, multiplet),
2,.34 (1H, kvartet, J = 8,6 Hz),
2,52 (3H, singlet),
2,65 -2,8 (1H, multiplet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,05-3,2 (1H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,85 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 a 9,2 Hz),
4,07 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7.1 - 7,3 (3H, multiplet).
58b) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
Do roztoku (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrolidinu, jehož syntéza je uvedena v předchozí části 58a), v 10 ml ethylacetátu bylo přidáno 0,37 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 101 mg (s výtěžkem 28 % hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 až 126 °C.
/alfa/25 D: 3,8° (c = 1,0, ethanol).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1,75-2,2 (3H, multiplet),
2.2 - 2,4 (1H. multiplet),
2.75 -3,0 (4H, multiplet),
2,95 (3H, singlet),
3,0-3,2(lH, multiplet),
3,5-3,7(lH, multiplet),
3,72 (3H, singlet),
3.75 - 3,95 (1H, multiplet),
4,2-4,45 (2H, multiplet),
6,7 - 6,85 (3H, multiplet),
6,91 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,00 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
7,15-7,3 (3H, multiplet).
Příklad 59 l-Methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrochlorid.
59a) l-Methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyrolidin
900 mg 2-(2-fenylethyl)fenolu, jehož příprava je popsána v přípravě 19, 1,02 g terc.butoxidu draselného a 836 mg 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinhydrochloridu byly uvedeny do reakce v 10 ml diacetylacetamidu. Směs byla zpracována podle příkladu 35a), a surový produkt po adsorpci na sloupec silikagelu byl čištěn chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10:1. Vzniklo 480 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
-150CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDClj, 270 MHz), ppm:
1,55 - 2,15 (5H, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 3,0 (1H, multiplet),
2,42 (3H, singlet),
2.8- 3,0 (4H, multiplet),
3.1- 3,25 (1H, multiplet),
3.9- 4,2 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
59b) 1 -Methyl-2-/2-/2-(2-fenylethy l)fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 480 mg l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrochloridu v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá reakční směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu. Roztok se nechal stát při teplotě místnosti a krystaly vzniklé vy srážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 130 mg bezbarvých krystalů (s výtěžkem 24% hmotnostních) o teplotě tání 154 až 156 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.9- 2,15 (2H, multiplet),
3.15- 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
2,75 (3H, singlet),
3.2- 3,4(lH, multiplet),
3.8 - 4,05 (2H, multiplet),
4.15- 4,3 (1H, multiplet),
6,85 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
Příklad 60 l-Methyl-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrochlorid
60a) l-Methyl-2-(2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrolidin
1,00 g 2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoiu, jehož syntéza je popsána v přípravě 25, 1,05 g terc.butoxidu draselného a 0,870 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinhydrochloridu bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována podle příkladu 35a). Vzniklý surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí methylenchloridu a methanolu při poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 150 mg (s výtěžkem 11 % hmotnostních) oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,6-2,0 (4H, multiplet),
2,0 - 2,15 (1H, multiplet),
2,2-2,55 (3H, multiplet),
-151 CZ 283720 B6
2,33 (3H, singlet),
2,42 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3.15 - 3,25 (1H, multiplet),
3,95 - 4,2 (2H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,0-7,1 (3H, multiplet),
7.1 - 7,25 (3H, multiplet).
60b) l-Methyl-2-(2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 150 mg l-methyl-2-(2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 60a) v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Rekrystalizací z ethylacetátu vzniklo 87 mg (s výtěžkem 52 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.9 - 2,15 (2H, multiplet),
2.15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,33 (3H, singlet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
2,75 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4.2 - 4,3 (1H, multiplet),
6.8 - 7,1 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 61
2-/2-/2-(2-Fenylethyl)fenoxy/ethyL/piperidinhydrochlorid
61a) l-terc.Butoxykarbonyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin
0,930 g 2-(2-fenylethyl)fenolu, jehož syntéza je uvedena v přípravě 19, 0,527 g terc.butoxidu draselného a 1,66 l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl/piperidinu, bylo uvedeno do reakce ve 20 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována podle příkladu 40a). Surový produkt byl po adsorpcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,34 g (s výtěžkem 75 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,3-1,8 (6H, multiplet),
1,38 (9H, singlet),
1.8 - 2,0 (1H, multiplet),
2,15 - 2,35 (1H, multiplet),
2,7 - 3,0 (5H, multiplet),
3.9 - 4,15 (3H, multiplet),
4,4 - 4,6 (1H, multiplet),
6,75 - 6,9 (2H, multiplet),
-152CZ 283720 B6
7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
61b) 2-/2-/2-(2-F enylethyl)fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
Do roztoku 440 mg l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyperidinu, jehož syntéza je popsána v části 60a), v 5 ml dioxanu, bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs se nechala 2 hodiny stát při teplotě místnosti a po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl vzniklý pevný zbytek rozpuštěn v malém množství methylenchloridu. Do roztoku bylo přidáno 20 ml ethylacetátu a pak se roztok nechal stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 214 mg (s výtěžkem 53 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,3 - 1,5 (1H, multiplet),
1,7-2,1 (5H, multiplet),
2,15-2,3 (1H, multiplet),
2,5 - 2,7 (1H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
3,2-3,35 (1H, multiplet),
3,45 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
4,0-4,2 (2H, multiplet),
6.8 - 6,9 (2H, multiplet),
7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
Příklad 62 l-Methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
62a) 1 -Methyl-2-/2-/2-(2-feny lethyl)fenoxy/ethyl/piperidin
1,34 g l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin, jehož syntéza je popsána v předchozí části příkladu 61a), bylo uvedeno do reakce s disperzí 0,269 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs byla zpracována podle příkladu 38. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 1,12 g (s výtěžkem 96% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,2 - 2,4 (10H, multiplet),
2,35 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (5H, multiplet),
4,0 - 4,1 (2H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
62b) l-Methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/piperidinhydrochlorid
Do roztoku 670 mg l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/piperidinu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedené části 62a), v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,6 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku
-153CZ 283720 B6 a pevný zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu. Vzniklo 350 mg (s výtěžkem 47 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 128 až 130 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.2 - 2,4 (7H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2,74 (3H, singlet),
2,á- 3,2 (5H, multiplet),
3.2 - 3,6 (1H, multiplet),
3,95 - 4,2 (2H, multiplet),
6,84 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,92 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
Příklad 63
2-(2-/2-/2-(2-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidÍnhydrichlorid
63a) 2-(2-/2-/2-(2-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrrolidin
1,00 g 2-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 23, 1,47 g terc.butoxidu draselného a 1,61 g 2-(2-chlorethyl)-l-methyipyrolidinhydrochloridu bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována podle příkladu 35a). Surový produkt byl čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 300 mg (s výtěžkem 20% hmotnostních) oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3), ppm:
1,5 - 1,95 (4H, multiplet),
2,0 - 2,15 (1H, multiplet),
2,2 - 2,55 (3H, multiplet),
2,38 (3H, singlet),
2,89 (4H, singlet),
3,1 - 3,2 (1H, multiplet),
3,82 (3H, singlet),
3,9-4,15 (2H, multiplet),
6,8 - 6,9 (4H, multiplet),
7,1-7,25 (4H, multiplet).
63b) 2-(2-/2-/2-(2-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 300 mg 2-(2-/2-/2-(2-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrolidinu, jehož syntéza je popsána v části 63a), v odpovídajícím množství ethylacetátu, bylo přidáno 0,3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a pevný zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu. Vzniklo 186 mg (s výtěžkem 56% hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 143 až 145 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,7 - 2,65 (6H, multiplet),
2,65 - 2,95 (5H, multiplet),
-154CZ 283720 B6
2.74 (3 H, singlet),
3,25-3,4 (1H, multiplet),
3.75 - 3,9 (1H, multiplet),
3,80 (3H, singlet),
3,9 - 4,05 (1H, multiplet),
4,15 - 4,3 (1H, multiplet),
6,8 - 7,0 (4H, multiplet), 7,05 - 7,3 (4H, multiplet).
Příklad 64 l-Methyl-2-(2-/2-/2-(2-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrolidinhydrichlorid
64a) 1 -Methyl—2-{2-/2-/2-(2-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrolidin
1,00 g 2-/2-(2-methylfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 24, 1,59 g terc.butoxidu draselného a 1,73 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinhydrochloridu bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu, byla směs zpracována podle příkladu 35a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při elucí směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemu 10 : 1. Vzniklo 350 mg (s výtěžkem 23% hmotnostních) pevné látky výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,5-1,9 (4H, multiplet),
1,95-2,5 (4H, multiplet),
2,34 (3H, singlet),
2,37 (3H, singlet),
2,86 (4H, singlet),
3.1 -3,2 (1H, multiplet),
3,9 - 4,2 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7.1 - 7,25 (6H, multiplet).
64b) l-Methyl-2-(2-/2-/2-(2-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pyrolidinhydrichlorid
Do roztoku 350 mg l-methyl-2-(2-/2-/2-(2-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrolidinu, jehož příprava je uvedena v části 64a), v odpovídajícím množství ethylacetátu bylo přidáno 0,3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 7 ml ethylacetátu. Roztok se nechal stát při teplotě místnosti a krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací, vzniklo 212 mg (s výtěžkem 54% hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 163 až 165 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.85 - 2,6 (6H, multiplet),
2,29 (3H, singlet),
2, ž - 2,95 (5H, multiplet),
2,73 (3H, singlet),
3, ě-3,4 (1H, multiplet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4, ě - 4,3 (1H, multiplet),
6.86 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
-155 CZ 283720 B6
6,93 (1H, triplet, J = 7,6Hz),
7,1 - 7,3 (6H, multiplet).
Příklad 65 (4R)-4-hydroxy-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
65a) (4R)-4—benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidin
200 mg 2-(2-fenylethyl)fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 19,124 mg terc.butoxidu draselného a 500 mg (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)pyrolidinu bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu a směs byla zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 40a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1. Vzniklo 400 mg (s výtěžkem 81 % hmotnostních), bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1.45 (9H, singlet),
2,15-2,35 (2H, multiplet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,4 - 4,6 (8H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05-7,4 (12H, multiplet).
65b) (4R)-l-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidin
Roztok 390 mg (4R)-4—benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedené části (65a) ve 25 ml ethanolu, byl 5 hodin míchán v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku při teplotě 60 °C a za přítomnosti paladia na aktivním uhlí s koncentrací 5 % hmotnostních. Po oddělení katalyzátoru filtrací a zahuštění filtrátu destilací za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 310 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.46 (9H, singlet),
2,0 - 2,4 (2H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,4-3,7 (2H, multiplet),
4,0 - 4,6 (4H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H, multiplet),
7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
65c) (4R)—4-hydroxy-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 200 mg (4R)-l-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy—2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož příprava je popsána ve shora uvedené části 65b) ve 3 ml dioxanu byly přidány 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklý reakční roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění destilací za sníženého tlaku a po rozpuštění zbytku v malém množství methylenchloridu bylo do roztoku přidáno odpovídající množství ethylacetátu. Směs se nechala stát při teplotě místnosti a krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo
-156CZ 283720 B6
133 mg (s výtěžkem 79 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 143 až 145 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,8 - 2,0 (1H, multiplet),
2,13 (1H, dublet dubletů, J = 2,3 a 13,9 Hz),
2,85 - 3,0 (4H, multiplet),
3,21 (1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,9 Hz),
3,51 (1H, dublet, J = 11,9 Hz),
4,01 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 10,6 Hz),
4,10 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 10,6 Hz),
4,2 - 4,35 (1H, multiplet),
4,4 - 4,5 (1H, multiplet),
6,75 - 6,95 (2H, multiplet),
7,0 - 7,3 (7H, multiplet).
Příklad 66 (4R)-4-hydroxy-l-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
66a) (4R)-4-hydroxy-l-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidin
Bylo použito 300 mg (4R)-l-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je provedena v příkladu 65b) a disperze 85,9 mg lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 38. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 150 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,95 - 2,1 (2H, multiplet),
2,38 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,9 Hz),
2,51 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,0 - 3,15 (1H, multiplet),
3,42 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 10,6 Hz),
3,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz),
4,02 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz),
4,35 - 4,5 (1H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
66b) (4R)-4-hydroxy-l-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 150 mg (4R)-4-hydroxy-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána v předchozí částí příkladu 66a), v odpovídajícím množství dioxanu, bylo přidáno 0,36 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá reakční směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku. Pevný zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu za vzniku 91,6 mg (s výtěžkem 55 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 97 až 99 °C.
- 157CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,1 - 2,4 (2H, multiplet),
2.7 - 3,3 (5H, multiplet),
2,89 (3H, singlet),
3,8-4,3 (3H, multiplet),
4,5 - 4,8 (2H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H, multiplet), 7,05-7,35 (7H, multiplet).
Příklad 67 (4R)-4—hydroxy-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
67a) (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidin
Za použití 400 mg 2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 25, 232 mg terc.butoxidu draselného, 870 mg (4R)-4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-(ptoluensulfonyloxymethyOpyrolidinu a 25 ml dimethylacetamidu byla podle postupu uvedeném v příkladu 40a) vyrobena reakční směs. Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 560 mg (s výtěžkem 59 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3), ppm:
1.45 (9H, singlet),
2,15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,31 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,4 - 4,6 (8H, multiplet),
6,8 - 7,55 (13H, multiplet).
67b) (4R)-l-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidin
Ve 20 ml ethanolu bylo rozpuštěno 550 mg (4R)—4-benzyloxy-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2— (3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána v předchozí části příkladu 67a). Vzniklý roztok byl hydrogenován v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a za přítomnosti 120 mg paladia na aktivním uhlí s koncentrací 5% hmotnostních. Směs byla zpracována podle postupu z příkladu 65b) a surový produkt byl čištěn po adsorpci na sloupci silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 370 mg (s výtěžkem 82 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:
1.46 (9H, singlet),
2,0 - 2,4 (2H, multiplet),
2,34 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,4 - 4,6 (6H, multiplet),
6,8 - 7,3 (8H, multiplet).
- 158CZ 283720 B6
67c) (4R)-4-hydroxy-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinhydrochlorid
Do roztoku 348 mg (4R)-l-terc.butoxykarbonyl—4-hydroxy-2-/2-/2-(3-methylfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrolidinu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 67b), ve 3 ml dioxanu, byly přidány 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Po přidání ethylacetátu se nechal roztok stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 208 mg (s výtěžkem 70 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 141 až 143 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,85-2,05 (1H, multiplet),
2,14 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 a 13,2 Hz),
2,27 (3H, singlet),
2,7 - 2,95 (4H, multiplet),
3,18 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz),
3,49 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
4,01 (1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 10,6 Hz),
4,12 (1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 10,6 Hz),
4,2 - 4,35 (1H, multiplet),
4,4 - 4,5 (1H, multiplet),
6,75 - 7,2 (8H, multiplet).
Příklad 68
2-(2-/2-/2-(3,5-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinhydrochlorid
68a) 2-(2-/2-/2-(3,5-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidin
Při použití 1,00 g 2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 27, 1,30 g terc.butoxidu draselného, 1,06 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrolidinu a 10 ml dimethylacetamidu byla reakční směs zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 35a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii pri eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 1,15 g (s výtěžkem 80% hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz) ppm:
1,5-2,5. (8H, multiplet),
2,39 (3H, singlet),
2.75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,1 -3,2 (1H, multiplet),
3.76 (6H, singlet),
3,95-4,15 (2H, multiplet),
6,3 - 6,4 (3H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,25 (2H, multiplet).
68b) 2-(2-/2-/2-(3,5-Dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l -methylpyrolidinhydrochlorid
-159CZ 283720 B6
Přidáním 0,9 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu do 1,14 g 2-(2-/2-/2-(3,5dimethyloxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrolidinu, jehož syntéza je popsána ve shora uvedené části 68a) vznikl hydrochlorid. Po rekrystalizaci z ethylacetátu vzniklo 0,657 g (s výtěžkem 52 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 99 až 101 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,9-2,6 (6H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
2,78 (3H, singlet),
3,35-3,45 (1H, multiplet),
3,76 (6H, singlet),
3.8 - 4,05 (2H, multiplet),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,25 - 6,35 (3H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H, multiplet),
7.15 - 7,25 (2H, multiplet).
Příklad 69
2-(2-/2-/2-(4-Ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinhydrochlorid
69a) l-terc.Butoxykarbonyl-2-(2-/2-/2-(4-ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidin
Za použití 1,00 g 2-/2-(4-ethylfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je popsána v přípravě 26, 0,496 g terc.butoxidu draselného, 1,70 g l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl/piperidinu a 20 ml dimethylacetamidu byla podle postupu uvedeného v příkladu 40a) reakční směs zpracována a surový produkt byl čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,92 g (s výtěžkem 99 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,23 (3H, triplet, J = 7,3 Hz),
1,3-1,8 (6H, multiplet),
1,38 (9H, singlet),
1.8 - 2,0 (1H, multiplet),
2,15-2,35 (1H, multiplet),
2,63 (2H, kvartér, J = 7,3 Hz),
2.75 - 3,0 (5H, multiplet),
3.9 - 4,15 (3H, multiplet),
4,4 - 4,6 (1H, multiplet),
6.75 - 6,9 (2H, multiplet),
7,1 - 7,25 (6H, multiplet).
69b) 2-(2-/2-/2-(4-Ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-piperidinhydrochlorid
Do roztoku 0,91 g l-terc.butoxykarbonyl-2-(2-/2-/2-(4-ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 69a), v 5 ml dioxanu, bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklý roztok se nechal jednu hodinu stát při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v malém množství ethylacetátu. Po přidání diethyletheru se roztok nechal stát při teplotě místnosti.
-160CZ 283720 B6
Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 687 mg (s výtěžkem 88 % hmotnostních) bezbarvých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 74 až 76 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,21 (3H, triplet, J = 7,6 Hz),
1,3-1,5 (IH, multiplet),
1,7-2,1 (6H, multiplet),
2,15-2,3 (IH, multiplet),
2,61 (2H, kvartet, J = 7,6 Hz),
2,6 - 3,0 (5H, multiplet),
3,2-3,35 (IH, multiplet),
3,4 - 3,55 (IH, multiplet),
4,0-4,2 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,2 (6H, multiplet).
Příklad 70
2-(2-/2-/2-(4-Ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
70a) 2-(2-/2-/2-(4-Ethy lfeny l)ethy 1/fenoxy/ethy 1)-1 -methy lpiperidin
Bylo užito 1,00 g 1-terc.butoxykarbonyl—2-(2-/2-/2-(4-ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)piperidin, jehož syntéza je popsána v příkladu 69a) a disperze 0,179 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs byla zpracována podle příkladu 38a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 0,650 g (s výtěžkem 81 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,23 (3H, triplet, J = 7,6 Hz),
1,2 - 2,35 (10H, multiplet),
2,38 (3H, singlet),
2,63 (2H, kvartet, J = 7,6 Hz),
2.8 - 3,0 (5H, multiplet),
4,0 - 4,15 (2H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H, multiplet),
7,1 - 7,25 (6H, multiplet).
70b) 2-(2-/2-/2-(4-Ethylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinhydrochlorid
Do roztoku 0,650 g 2-(2-/2-/2-(4-ethylfenyI)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinu, jehož syntéza byla uvedena v předchozí části 70a) v odpovídajícím množství ethylacetátu, bylo přidáno 0,6 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklý roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku v ethylacetátu a malém množství diethyletheru se nechal roztok stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 0,590 g (s výtěžkem 82 % hmotnostních) bezbarvých kiystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 101 až 103 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
-161 CZ 283720 B6
1,23 (3 H, triplet, J = 7,6 Hz),
1,25 - 1,55 (IH, multiplet),
1,6 - 2,7 (8H, multiplet),
2,63 (2H, kvartet, J = 7,6 Hz),
2,74 (3H, singlet),
2.8 - 3,2 (5H, multiplet),
3,3 -3,55 (IH, multiplet),
3,95-4,2 (2H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H, multiplet), 7,05 - 7,25 (6H, multiplet).
Příklad 71 (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
a) (S)-4-terc .butoxykarbony l-2-/2-/2-(3-methoxyfeny l)ethy 1/fenoxymethy 1/morfol in
Za použití 1,14 g 2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, jehož syntéza je uvedena v přípravě 20, 0,560 g terc.butoxidu draselného, 1,86 g (S)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)morfolinu a 25 ml dimethylacetamidu, byla směs zpracována podle postupu z příkladu 40a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 5:1. Vzniklo 1,97 g (s výtěžkem 92 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,44 (9H, singlet),
2,8 - 3,1 (6H, multiplet),
3,5-3,7 (IH, multiplet),
3.7 - 4,2 (6H, multiplet),
3,77 (3H, singlet),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
b) (A)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
Do roztoku 420 mg (S)—4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 71a) v 5 ml dioxanu, bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklý roztok se nechal jednu hodinu stát při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu. Roztok se nechal stát při teplotě místnosti a krystaly vzniklé vysrážením byly odděleny filtrací. Vzniklo 279 mg (s výtěžkem 78 % hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 až 106 °C.
/alfa/25 D: +7,3° (c = 1,0, voda).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,75 - 2,95 (4H, multiplet),
3,0-3,2 (2H, multiplet),
3,35 (IH, dublet, J = 12,5 Hz),
3,46 (IH, dublet, J = 12,5 Hz),
- 162CZ 283720 B6
3,76 (3H, singlet),
3,95-4,2 (4H, multiplet),
4,3 - 4,4 (1H, multiplet),
6,65 - 6,95 (5H, multiplet), 7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 72 (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4—methylmorfolinhydrochlorid
72a) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4-methylmorfolin
Bylo použito 1,50 g (S)-4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/morfolinu, jehož syntéza je uvedena v příkladu 71a) a disperze 167 mg lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs byla zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 38a). Surový produkt byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methanolu a methylenchloridu v poměru objemů 1 : 20. Vzniklo 1,04 g (s výtěžkem 87 % hmotnostních) bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,0-2,25 (2H, multiplet),
2,31 (3H, singlet),
2,65 - 2,75 (1H, multiplet),
2,8 - 3,0 (5H, multiplet),
3.7- 3,85 (1H, multiplet),
3.77 (3H, singlet),
3,9-4,1 (4H, multiplet),
6,7 - 6,95 (5H, multiplet),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
72b) (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4-methylmorfolinhydrochlorid
Do roztoku 1,04 g (S)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-4-methylmorfolinu, jehož syntéza je uvedena v předchozí části 72a) ve 20 ml ethylacetátu, byl přidán 1 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a vzniklá směs se nechala stát při teplotě místnosti. Krystaly vzniklé vysrážením, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu. Vzniklo 1,05 g (s výtěžkem 91% hmotnostních) bezbarvých krystalů o teplotě tání 186 až 187 °C.
/alfa/25 D: +5,7° (c = 1,0, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2.77 (3H, singlet),
2.7- 3,1 (6H, multiplet),
3,41 (2H, triplet, J = 10,2 Hz),
3.78 (3H, singlet),
4,0 - 4,2 (3H, multiplet),
4,3 - 4,45 (1H, multiplet),
4,5-4,6 (1H, multiplet),
6,7 - 6,9 (4H, multiplet),
6,94 (1H, triplet, J = 7,4 Hz),
7,1 - 7,3 (3H, multiplet).
- 163 CZ 283720 B6 (R)-l-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid
a) (R)-1 -methy l-2-/2-(2-feny lethy í)fenoxymethyl/pyrrolidin
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 38a), 1,14 g (R)—l— terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v příkladu 74a), bylo uvedeno do reakce s 0,227 g hydridu lithnohlinitého dispergovaného v 10 mi tetrahydrofiiranu. Směs byla zpracována jak je popsáno v příkladu 38a) a takto získaný surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu za použití 10 : 1 objemové směsi methylenchloridu a methanolu, jako elučního činidla, čímž se získalo 0,670 g (výtěžek 76 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,6-1,95 (3H, multiplet),
2,0 - 2,2 (1H, multiplet),
2,25-2,4 (1H, multiplet),
2,52 (3H, singlet),
2,65-2,8 (1H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,05-3,2 (1H, multiplet),
3,84 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 a 9,2 Hz),
4,06 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz),
6.8 - 6,9 (2H, multiplet),
7,1-7,35 (7H, multiplet).
b) (R)-1 -methy l-2-/2-(2-feny lethy l)fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid
0,63 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 670 mg (R)-l-methyl-2-/2(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v malém množství dioxanu a výsledná směs byla zbavena rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v malém množství methanolu, k roztoku byl přidán ethylacetát a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 596 mg (výtěžek 85 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 211 až 212 °C.
/alfa/25 D: -5,6° (c = 3,42, methanol).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1.8 - 2,2 (3H, multiplet),
2.2 - 2,4 (1H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
2,94 (3H, singlet),
3,0 - 3,3 (1H, multiplet),
3,5 - 3,7 (1H, multiplet),
3,75-3,95 (1H, multiplet),
4.2 - 4,45 (2H, multiplet),
6,91 (1H, triplet, J = 6,9 Hz),
6,99 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
7,15-7,35 (7H, multiplet).
-166CZ 283720 B6
Příklad 76 (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrroiídinhydrochlorid
76a) (R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pynOlidin
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 40a), 1,00 g 2-/2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 20, 0,740 g terc.butoxidu draselného a 2,33 g (R)-l-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)pyrrolidinu, bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována jak je popsáno v příkladu 40a) a surový produkt takto získaný byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi : 1 hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získalo 1,54 g (výtěžek 85 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,47 (9H, singlet),
1.8 - 2,2 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3, š - 3,5 (2H_ multiplet),
3.7 - 4,3 (3H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
6.7 - 7,0 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
76b) (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 540 mg (R)-lterc.butoxykarbonyl-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrrolidinu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v 5 ml dioxanu. Výsledný roztok byl ponechán stát jednu hodinu při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl sušen ve vakuu, čímž se získalo 456 mg (kvantitativní výtěžek) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
/alfa/25 D: -5,5° (c = 2,04, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.75 - 2,2 (4H, multiplet),
2,8-3,1 (4H, multiplet),
3,30 (2H, triplet, J = 6,6 Hz),
3.75 (3H, singlet),
3.85 - 4,0 (1H, multiplet),
4,11 (1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,9 Hz),
4,23 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,9 Hz),
6,65 - 6,75 (3H, multiplet),
6.85 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 77 (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpynOlidinhydrochlorid
-167CZ 283720 B6
Příklad 73 l-Methyl-2-(2-/2-/2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/pyrrolidinhydrochlorid
73a) l-Methyl-2-(2-/2-/2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 35a), 1,00 g 2-/2-(3,4,5trimethoxyfenyl)ethyl/fenolu, připravený jak je popsáno v přípravě 28, 1,18 g terc.butoxidu draselného a 0,958 g hydrochloridu 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinu bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována jak je popsáno v příkladu 35a) a surový produkt takto získaný byl čištěn na sloupci silikagelu za použití objemové směsi 10:1 methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získalo 0,900 g (výtěžek 65 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6- 2,6 (8H, multiplet),
2,46 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,25-3,35 (1H, multiplet),
3.81 (6H, singlet),
3.82 (3H, singlet),
3,9 - 4,2 (2H, multiplet),
6,35 (2H, singlet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,25 (2H, multiplet).
73b) l-Methyl-2-(2-/2-/2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidinhydrochlorid
0,84 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 0,900 g l-methyl-2-(2-/2/2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidinu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, ve vhodném množství dioxanu a výsledný roztok byl zbaven rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methylenchloridu a ethylacetát byl přidán k roztoku, který byl pak ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,755 g (výtěžek 77 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 130 až 131 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,9-2,1 (2H, multiplet),
2.1 -2,35 (2H, multiplet),
2,35-2,55 (2H, multiplet),
2,70 (3H, singlet),
2,75 - 2,95 (5H, multiplet),
3,0-3,1 (1H, multiplet),
3,7 - 4,0 (2H, multiplet),
3,77 (6H, singlet),
3,81 (3H, singlet),
4.1 - 4,2 (1H, multiplet),
6,27 (2H, singlet),
6.83 (IH, dublet, J = 8,6 Hz),
-164CZ 283720 B6
6,94 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1-7,25 (2H, multiplet).
Příklad 74 (R)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid
74a) (R)-1 -terč .butoxykarbony l-2-/2-(2-feny lethy l)fenoxymethy 1/pyrrolidin
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 40a), 1,00 g 2-(2-fenylethyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 19, 2,89 g l-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)pyrrolidinu a 0,906 g terc.butoxidu draselného bylo uvedeno do reakce v 10 ml dimethylacetamidu. Směs byla zpracována jak je popsáno v příkladu 40a) a surový produkt byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi 4 : 1 hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získalo 1,77 g (výtěžek 92 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,47 (9H, singlet),
1.8 - 2,2 (4H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,3 - 3,5 (2H, multiplet),
3.8 - 4,3 (3H, multiplet),
6.8 - 7,0 (2H multiplet),
7,05 - 7,35 (7H, multiplet).
74b) (R)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinhydrochlorid ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 630 mg (R)—l— terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/pyrrolidinu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v 5 ml dioxanu a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti jednu hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný olejovitý zbytek byl zchlazen. Vznikla pevná látka, která byla rozetřena s pentanem a výsledný prášek byl oddělen filtrací, čímž se získalo 360 mg (výtěžek 68 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, tající při 73 až 88 °C.
/alfa/25 D: -7,5° (c = 3,76, ethanol).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1,75-2,1 (3H, multiplet),
2.1 - 2,25 (1H, multiplet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,15 - 3,3 (2H, multiplet),
3.9 - 4,05 (1H, multiplet),
4,1-4,3 (2H, multiplet),
6,89 (1H, triplet, J = 6,9 Hz),
6,97 (1H, dublet, J = 7,3 Hz),
7.1 - 7,35 (7H, multiplet).
Příklad 75
-165CZ 283720 B6
77a) (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 38a), 1,00 g (R)-l-terc.butoxykarbonyl-
2-/2-/2-(3-methoxyenyl)ethyl/fenoxymethyl/pyrrolidin, připravený jak je popsáno v příkladu 76a), byl uveden do reakce s 0,184 g hydridu lithnohlinitého dispergovaného v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla zpracována jak je popsáno v příkladu 38a) a surový produkt takto získaný byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití 20 : 1 objemové směsi methylenchloridu a methanolu, jako elučního činidla, čímž se získalo 0,750 g (výtěžek 95 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.6 - 1,95 (3H, multiplet),
2,0-2,2 (IH, multiplet),
2,25 - 2,4 (IH, multiplet),
2,52 (3H, singlet),
2,65 - 2,8 (IH, multiplet),
2,8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,05 - 3,2 (IH, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,84 (IH, dublet dubletů, J = 6,6 a 9,2 Hz),
4,06 (IH, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz),
6.7 - 6,95 (5H, multiplet),
7.1 - 7,3 (3H, multiplet).
77b) (R)-2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,7 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku 750 mg (R)-2-/2-/2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenoxymethyl/-l-methylpyrrolidinu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, ve vhodném množství dioxanu a výsledná směs byla koncentrována odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olejovitý zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 686 mg (výtěžek 82 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého prášku tajícího při 124 až 125 °C.
/alfa/25 D: -4,2° (c = 3,45, ethanol).
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1.75 - 2,2 (3H, multiplet),
2.2 - 2,4 (1H, multiplet),
2.75 - 3,0 (4H, multiplet),
2,94 (3H, singlet),
3,0 - 3,2 (IH, multiplet),
3,5 - 3,7 (IH, multiplet),
3,72 (3H, singlet),
3.75 - 3,95 (IH, multiplet),
4.2 - 4,45 (2H, multiplet),
6,7 - 6,85 (3H, multiplet),
6,92 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
7,00 (IH, dublet, J = 7,9 Hz),
7,15 - 7,3 (3H, multiplet).
-168CZ 283720 B6
Příklad 78
2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
78a) 2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
1,48 g terc.butoxidu draselného bylo přidáno k roztoku 1,35 g 2-/4—(3-methoxyfenyl)butyl/fenolu, připravenému jak je popsáno v přípravě 7, ve 20 ml dimethylacetamidu za současného chlazení ledem a míchání. 1,45 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu pak bylo přidáno k roztoku a směs byla dvě hodiny míchána při 55 °C. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena, bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody a směs byla protřepána. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetátová vrstva byla zkoncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný odparek byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití 10:1 objemové směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získalo 0,92 g (výtěžek 48 %) výsledné sloučeniny ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,55 - 2,5 (12H, multiplet),
2,38 (3H, singlet),
2,55-2,7 (4H, multiplet),
3,05 - 3,2 (1H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,9 - 4,15 (2H, multiplet),
6,65 - 6,9 (5H, multiplet),
7.1 - 7,25 (3H, multiplet).
78b) 2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l—methylpyrrolidinhydrochlorid
900 mg 2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připravený jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,8 ml 4N roztoku hydrogenchloridu v dioxanu bylo přidáno k výslednému roztoku. Roztok byl protřepán, pak zkoncentrován destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 343 mg (výtěžek 35 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 65 až 66 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,5-1,8 (4H, multiplet),
1,85-2,15 (2H, multiplet),
2,15-2,35 (2H, multiplet),
2,35 - 2,9 (7H, multiplet),
2,74 (3H, singlet),
3,2-3,35 (1H, multiplet),
3,7 -4,1 (2H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
4.1 -4,3 (1H, multiplet),
6,65 - 6,8 (3H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 8,6 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7.1 - 7,3 (3H, multiplet).
- 169CZ 283720 B6
Příklad 79
2-(2-/2-/4-(2-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
79a) 2-(2-/2-/4-(2-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l -methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 78a), 900 mg (výtěžek 36 %) výsledné sloučeniny bylo získáno ve formě bezbarvého oleje, použitím 1,74 g 2-/4-(2methoxyfenyl)butyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 4, 1,9 g terc.butoxidu draselného, 1,87 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.5- 1,9 (8H, multiplet),
1,95-2,1 (1H, multiplet),
2.15- 2,5 (3H, multiplet),
2,38 (3H, singlet),
2,55 -2,7 (4H, multiplet),
3.1 -3,2 (1H, multiplet),
3.79 (3H, singlet),
3.9- 4,1 (2H, multiplet),
6.75 - 6,9 (4H, multiplet),
7.1 - 7,2 (4H, multiplet).
79b) 2-(2-/2-/4-(2-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l/-methylpyrrolidinhydrochlorid
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 78b), byl následován ještě rekrystalizaci z ethylacetátu. Bylo získáno 530 mg (výtěžek 54 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, tající při 111 až 112 °C. Bylo použito 900 ml 2-(2-/2-/4—(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, a 8,0 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.5- 1,8 (4H, multiplet),
1.9- 2,15 (2H, multiplet),
2.15- 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,9 (7H, multiplet),
2.75 (3H, singlet),
3,25 - 3,5 (1H, multiplet),
3,7-4,05 (2H, multiplet),
3.80 (3H, singlet),
4,15 -4,3 (1H, multiplet),
6,8 - 7,0 (4H, multiplet), 7,05 - 7,25 (4H, multiplet).
Příklad 80
2-(2-/2-/4-(4-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
80a) 2-(2-/2-/4-(4- Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
- 170CZ 283720 B6
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 78a). Bylo získáno 0,830 g (výtěžek 39 %) výsledné sloučeniny ve formě oleje. Bylo použito 1,50 g 2-/4—(4—methoxyfenyl)butyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 12, 1,64 g terc.butoxidu draselného, 1,62 g 2—(2chlorethylj-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 30 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.5- 1,95 (8H, multiplet),
1,95 - 2,15 (1H, multiplet),
2.15 — 2,5 (3H, multiplet),
2,40 (3H, singlet),
2,5 - 2,7 (4H, multiplet),
3,1 -3,25 (1H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3,9 - 4,1 (2H, multiplet),
6,75 - 6,9 (4H, multiplet),
7,05 - 7,2 (4H, multiplet).
80b) 2-(2-/2-/4-(4—Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 78b), byl následován ještě rekrystalizací z ethylacetátu. Bylo získáno 0,275 g (výtěžek 30 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, tající při 91 až 92 °C. Bylo použito 0,830 g 2-(2-/2-/4-(4-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrrolidinu a 0,75 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.5- 1,75 (4H, multiplet),
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2,15-2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,7 (6H, multiplet),
2.7- 2,9(lH, multiplet),
2,73 a 2,75 (společně 3H, každý singlet),
3,2-3,35 (1H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3.8- 4,1 (2H, multiplet),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,75 - 6,9 (3H, multiplet),
6,91 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,0 - 7,2 (4H, multiplet).
Příklad 81
2-(2-/2-/4-(3,5-Dimethoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
a) 2-(2-/2-/4-(3,5-Dimethoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 78a). Bylo získáno 1,00 g (výtěžek 40 %) výsledné sloučeniny ve formě oleje. Bylo použito 1,80 g 2-/4-(3,5-dimethoxyfenyl)butyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 9, 1,79 g terc.butoxidu draselného, 1,76 g 2-(2chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 35 ml dimethylacetamidu.
- 171 CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.5 - 2,5 (12H, multiplet),
2,38 (3H, singlet),
2.5 - 2,7 (4H, multiplet),
3.1 - 3,2 (1H, multiplet),
3,77 (6H, singlet),
3,9-4,1 (2H, multiplet),
6,25 - 6,4 (3H, multiplet),
6.75 - 6,9 (2H, multiplet),
7.1 - 7,2 (2H, multiplet).
b) 2-(2-/2-/4-(3,5-Dimethoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
1,00 g 2-(2-/2-/4-(3,5-dimethoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v příkladu a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a 0,8 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k výslednému roztoku. Směs byla míchána a pak koncentrována odpařením za sníženého tlaku. Vhodné množství pentanu bylo přidáno ke koncentrátu a směs byla míchána. Vrchní pentanová vrstva byla odstraněna a výsledný olej byl sušen ve vakuu, čímž bylo získáno 1,09 g (kvantitativní výtěžek) výsledné sloučeniny ve formě oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,55-1,7 (4H, multiplet),
1,85-2,9 (11H, multiplet),
2.75 a 2,77 (společně 3H, každý singlet),
3,2-3,4(lH, multiplet),
3.76 (6H, singlet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4,15-4,3 (1H, multiplet),
6,30 (3H, singlet),
6,82 (1H, dublet, J = 8,6 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,25 (2H, multiplet).
IR spektrum (kapalný film): vmax cm-1:
1596,1456, 1239, 1205, 1151.
Příklad 82
3-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidinhydrochlorid
82a) l-terc.Butoxykarbonyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidin
0,965 g terc.butoxidu draselného bylo přidáno k roztoku 1,70 g 2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenolu, připravenému jak je popsáno v přípravě 7, ve 30 ml dimethylacetmidu za současného chlazení ledem a směs byla při stejné teplotě 15 minut míchána. Roztok 3,18 g 1terc.butoxykarbonyl-3-(p-toluensulfonyloxymethyl)piperidinu ve 30 ml dimethylacetamidu, pak byl po kapkách přidán k roztoku při stejné teplotě. Směs byla 1,5 hodiny míchána při 55 °C. Na konci této doby byla reakční směs míchána a 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody bylo přidáno ke směsi, která byla promíchána. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, dvakrát promyta nasyceným
- 172CZ 283720 B6 vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem horečnatým. Ethylacetátová vrstva byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a koncentrát byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití objemové směsi hexanu a ethylacetátu 3:1, jako elučního činidla, čímž se získalo 4,54 g (výtěžek 95 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.3- 2,1 (9H, multiplet),
1,45 (9H, singlet),
2,55 - 2,9 (6H, multiplet),
3,7-4,2 (4H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
6,7 - 6,9 (5H, multiplet),
7,1 - 7,25 (3H, multiplet).
82b) 3-/3-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidinhydrochlorid
1,79 g l-terc.butoxykarbonyl-3-/2-/4—(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidin, připravený jak je popsáno ve stupni a) výše, byl rozpuštěn v 5 ml dioxanu a 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku. Směs byla ponechána stát 2 hodiny při teplotě místnosti, po čemž bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 1,31 g, výtěžek 85 % výsledné sloučeniny ve formě jehliček, tajících při 136 až 137 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.3- 2,2 (9H, multiplet),
2.4 - 2,95 (6H, multiplet),
3.4 - 3,6 (2H, multiplet),
3,75 - 4,0 (2H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
6,65 - 6,85 (4H, multiplet),
6,89 (1H, dublet, J = 7,3 Hz),
7,1-7,25 (3H, multiplet).
Příklad 83
3-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinhydrochlorid
83a) 3-/2-/4-(3-Methoxyfenyi)butyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidin
Roztok 2,70 g l-terc.butoxykarbonyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidinu, připraveného jak je popsáno v příkladu 82a), ve 25 ml tetrahydrofuranu, byl po kapkách přidán ke směsi 0,450 g hydridu lithno-hlinitého ve 30 ml tetrahydrofuranu, za současného chlazení a míchání. Směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti a pak míchána 2 hodiny za současného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena adekahydrát síranu sodného byl přidán ke směsi, aby se rozložil přebytek hydridu lithno-hlinitého. Nerozpustné látky byly odstraněny filtrací a filtrát byl koncentrován destilací za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn na sloupci silikagelu, za použití 10 : 1 objemové směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla čímž se získalo 2,10 g (výtěžek 96 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
-173CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,5-2,3 (11H, multiplet),
2,30 (3H, singlet),
2,55-2,7 (4H, multiplet),
2,82 (1H, dublet, J = 10,6 Hz),
2,9-3,1 (1H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,7-3,9 (2H, multiplet),
6.7 - 6,8 (4H, multiplet),
6,85 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7.1 - 7,25 (3H, multiplet).
83b) 3-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinhydrochlorid
2,10 g 3-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a k roztoku bylo přidáno 1,7 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, který byl protřepán, a pak koncentrován destilací za sníženého tlaku, čímž vznikla pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a pak bylo přidáno k roztoku 50 ml ethylacetátu. Výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo
1,92 g (výtěžek 83% výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček tajících při 141 až
152,5 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,3-2,1 (7H, multiplet),
2.2 - 3,0 (4H, multiplet),
2,62 (4H, triplet, J = 6,6 Hz),
2,74 (3H, singlet),
3,35-3,6 (2H, multiplet),
3,78 (3H, singlet),
3.8 - 4,0 (2H, multiplet),
6,7 - 6,85 (4H, multiplet),
6,91 (1H, triplet, J = 6,9 Hz),
7,1 - 7,25 (3H, multiplet).
Příklad 84
2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)piperidinhydrochlorid
84a) l-terc.Butoxykarbonyl-2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)piperidin
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 82a) s výjimkou toho, že bylo užito objemové množství 5 : 1 hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Bylo získáno 1,99 g (výtěžek 87%) výsledné sloučeniny ve formě oleje. Bylo užito 1,20 g 2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 7, 0,68 g terc.butoxidu draselného,
2,34 g l-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(p-toluensulfonyloxy)ethyl/piperidinu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,3- 1,8(1 OH, multiplet),
- 174CZ 283720 B6
1,39 (9H, singlet),
1,8 - 2,0 (1H, multiplet),
2.1- 2,3 (1H, multiplet),
2,5 - 2,7 (4H, multiplet),
2.7 - 2,95 (1H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3.8- 4,1 (3H, multiplet),
4.35 - 4,55 (1H, multiplet),
6.7 - 6,9 (5H, multiplet),
7,05 - 7,25 (3H, multiplet).
84b) 2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)piperidinhydrochlorid
400 mg l-terc.butoxykarbonyl-2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)piperidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno ve 2 ml dioxanu a k roztoku byly přidány 2 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, roztok byl pak ponechán stát 30 minut při teplotě místnosti. Na konci této doby byl roztok koncentrován destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v diethyletheru a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 276 mg (výtěžek 80 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, tající při 76 až 79 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.2- 2,1 (9H, multiplet),
2.1 - 3,0 (7H, multiplet),
3.1 -3,3 (1H, multiplet),
3.35 - 3,6 (1H, multiplet),
3,77 (3H, singlet),
3.8- 4,2 (3H, multiplet),
6,55 - 6,9 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 85
2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidincitrát
85a) 2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 83a). Bylo získáno 1,10 g (výtěžek 89 %) výsledné sloučeniny ve formě oleje. Bylo užito 1,50 g l-terc.butoxykarbonyl-2-(2-/2-/4—(3methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl/piperidinu, připraveného jak je popsáno v příkladu 84a), 0,245 g hydridu lithno-hlinitého a 30 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,2 - 2,3 (14H, multiplet),
2,35 (3H, singlet),
2,55 - 2,7 (4H, multiplet),
2,85-3,0 (1H, multiplet),
3,79 (3H, singlet),
3,9-4,1 (2H, multiplet),
6,65 - 6,9 (5H, multiplet),
7,05 - 7,25 (3H, multiplet).
- 175CZ 283720 B6
b) 2-(2-/2-/4-(3-Methoxyfeny l)buty 1/fenoxy/ethy 1)-1 -methylpiperidinc itrát
1,05 g 2-(2-/2-/4-(3-methylfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpiperidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, a 0,58 g monohydrátu kyseliny citrónové, bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu a výsledný roztok byl koncentrován odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 1,20 g (výtěžek 76%) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, tající při 77 až 79 °C.
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1,2-2,3 (12H, multiplet),
2,5 - 3,7 (11H, multiplet),
2,69 (3H, singlet),
3,71 (3H, singlet),
3,9-4,1 (2H, multiplet),
6,7 - 6,8 (3H, multiplet),
6,86 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
6,92 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
7,1-7,3 (3H, multiplet).
Příklad 86
N,N-dimethyl-3-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/propylaminhydrochlorid
86a) N,N-dimethyl-3-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/propylamin
134 mg 3-(N,N-dimethylamino)propanolu a 342 mg trifenylfosfínu, bylo přidáno k roztoku 230 mg 2-(3-fenylpropyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 29, v 10 ml methylenchloridu. Směs byla chlazena ledem a míchána. Pak bylo k roztoku po kapkách přidáno 227 mg diethylazodikarboxylátu a směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a ethylacetát a voda byly přidány k odparku a protřepány. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití 10 : 1 objemové směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získalo 115 mg (výtěžek 36%) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (60 MHz, CDCI3), ppm:
1.6 - 3,0 (10H, multiplet),
2,23 (6H, singlet),
4,00 (2H, triplet, J = 6 Hz),
6.7 - 7,4 (9H, multiplet).
86b) N,N-dimethyl-3-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/propylaminhydrochlorid
100 mg N,N-dimethyl-3-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/propylaminu bylo rozpuštěno ve 2 ml dioxanu a 0,1 ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu bylo k roztoku přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v malém množství ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny
-176CZ 283720 B6 filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 53,9 mg (výtěžek 48 %) výsledné sloučeniny ve formě jehliček, tajících při 147 až 149 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,8 - 2,0 (2H, multiplet),
2,3 - 2,45 (2H, multiplet),
2,6 - 2,8 (4H, multiplet),
2,76 (6H, singlet),
3,0-3,2 (2H, multiplet),
4,06 (2H, triplet, J = 5,6 Hz),
6,80 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,92 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
Příklad 87
3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
87a) 2-/2-(3-F eny lpropy l)fenoxymethy 1/oxiran
Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 26a), s výjimkou toho, že keluci bylo použito hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Bylo získáno 0,450 g (výtěžek 34 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,05 g 2-(3-fenylpropyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 29, 0,44 g glycidolu, 1,56 g trifenylfosfinu, 20 ml methylenchloridu a 1,03 g diethylazodikarboxylátu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,85 - 2,05 (2H, multiplet),
2,6 - 3,0 (6H, multiplet),
3,3-3,45 (1H, multiplet),
3,98 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz),
4,15 - 4,3 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 8,6 Hz),
6,90 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1-7,3 (7H, multiplet).
87b) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/-2-propanol ml 50% vodného (% objemová) dimethylaminu bylo přidáno k roztoku 0,45 g 2-/2-(3fenylpropyl)fenoxymethyl)oxiranu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v 10 ml tetrahydrofuranu a směs byla jeden den míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografíí na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 2:1, čímž se získalo 0,31 g (výtěžek 59 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,85 - 2,0 (2H, multiplet),
2,32 (6H, singlet),
2,41 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,5 Hz),
2,54 (1H, dublet dubletů, J = 9,2 a 12,5 Hz),
- 177CZ 283720 B6
2,67 (4H, triplet, J = 7,6 Hz),
3,9-4,1 (3H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
87c) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(3-fenoxypropyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
0,30 g 3.(N,N-dimethylamino)-l-/2-(3-fenylpropyl)fenoxy/-2-propanolu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) výše, bylo rozpuštěno v malém množství ethylacetátu a 0,48 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku, který byl pak koncentrován destilací za sníženého tlaku. Tento postup byl dvakrát opakován a výsledný olej byl pak sušen ve vakuu, čímž se získalo 0,41 g (kvantitativní výtěžek), výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.8 - 2,0 (2H, multiplet),
2,55-2,75 (4H, multiplet),
2,86 (6H, singlet),
3.1- 3,3 (2H, multiplet),
3.92 (IH, dublet dubletů, J = 7,8 a 9,3 Hz),
4,14 (IH, dublet dubletů, J = 4,4 a 9,3 Hz),
4,45 - 4,6 (IH, multiplet),
6,82 (IH, dublet, J = 7,8 Hz),
6.93 (IH, triplet, J = 7,3 Hz),
7.1- 7,35 (5H, multiplet).
IR spektrum (CHC13), v^ cm“1:
1660, 1585, 1495, 1470,1450, 1235, 1050.
Příklad 88
3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
88a) 2-/2-( 5-Fenylpentyl)fenoxymethyl/oxiran
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 26a), s výjimkou toho, že keluci bylo užito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 5:1. Bylo získáno 0,484 g (výtěžek 49 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 0,800 g 2-(5-fenylpentyl)fenolu připraveného jak je popsáno v přípravě 31, 0,370 g glycidolu, 1,31 g trifenylfosfinu, 12 ml methylenchloridu a 0,874 g diethylazodikarboxylátu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.3- 1,8 (6H, multiplet),
2,55 - 2,7 (4H, multiplet),
2,76 (IH, dublet dubletů, J - 2,6 a 5,3 Hz),
2,88 (IH, dublet dubletů, J = 4,0 a 5,3 Hz),
3.3- 3,4(lH, multiplet),
3,98 (IH, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz),
4,21 (IH, dublet dubletů, J = 2,6 a 11,2 Hz),
6,81 (IH, dublet, J = 7,9 Hz),
6,90 (IH, triplet, J = 7,9 Hz),
-178CZ 283720 B6
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
88b) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/-2-propanol
0,7 ml 50% vodného (% objemová) dimethylaminu, bylo přidáno k roztoku 0,208 g 2-/2-(5fenylpentyl)fenoxymethyl/oxiranu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v 9 ml tetrahydrofuranu a směs byla jeden den míchána pri teplotě místnosti. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu pri použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1, čímž se získalo 0,230 g (výtěžek 96 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,35 - 1,5 (2H, multiplet),
1,55- 1,75 (4H, multiplet),
2,31 (6H, singlet),
2,43 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 12,6 Hz),
2,5 - 2,7 (5H, multiplet),
3,9-4,15 (3H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,4 (7H, multiplet).
88c) 3-(N,N-<limethylamino)-l-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
0,225 g 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/-2-propanolu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) výše, bylo rozpuštěno v malém množství ethylacetátu a 0,25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo k roztoku přidáno. Směs byla pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. Pentan byl přidán k výslednému koncentrátu a směs byla protřepána, a pak byla odstraněna vrchní pentanová vrstva. Postup byl dvakrát opakován a výsledný olej byl sušen ve vakuu, čímž se získalo 0,235 g (výtěžek 94 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,3 -1,5 (2H, multiplet),
1,5-1,7 (4H, multiplet),
2.5 - 2,65 (4H, multiplet),
2.89 (6H, singlet),
3,15-3,4 (2H, multiplet),
3,92 (1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 Hz),
4,16 (1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 9,2 Hz),
4.5 - 4,65 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6.90 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7,1 - 7,4 (7H, multiplet).
IR spektrum (CHC13), vmax cm’1:
1600, 1585, 1490, 1470, 1450, 1235, 1110, 1040.
Příklad 89
3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(6-fenylhexyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
- 179CZ 283720 B6
89a) 2-/2-(6-Fenylhexyl)fenoxymethyl/oxiran
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 26a), s výjimkou toho, že k eluci bylo užito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 5:1. Bylo získáno 1,58 g (výtěžek 43 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 3,00 g 2-(6-fenylhexyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 32, 1,31 g glycidolu, 4,64 g trifenylfosfinu, 30 ml methylenchloridu a 4,65 g diethylazodikarboxylátu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,3-1,7 (8H, multiplet),
2,5 - 2,7 (4H, multiplet),
2.7 - 2,8 (1H, multiplet),
2,85-2,95 (1H, multiplet),
3,3 - 3,4 (1H, multiplet),
3,98 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 11,2 Hz),
4,21 (1H, dublet dubletů, J = 3,3 a 11,2 Hz),
6,81 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,90 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,3 (7H, multiplet).
89b) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(6-fenylhexyl)fenoxy/-2-propanol
0,7 ml 50% vodného (% objemová) dimethylaminu bylo přidáno k roztoku 0,200 g 2-/2-(6fenylhexyl)fenoxymethyl/oxiranu, připravenému jak je popsáno ve stupni a) výše, v 7 ml tetrahydrofuranu a směs byla jeden den míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 15 : 1 jako elučního činidla, čímž se získalo 0,227 g (výtěžek 99%) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.2- 1,7 (8H, multiplet),
2,32 (6H, singlet),
2,44 (1H, dublet dubletů, J = 3,6 a 12,2 Hz),
2,5 - 2,7 (5H, multiplet),
3,9 - 4,15 (3H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
89c) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(6-fenylhexyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
0,226 g 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(6-fenylhexyl)fenoxy/-2-propanolu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) výše, bylo rozpuštěno v malém množství ethylacetátu a 0,25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku. Výsledná směs byla pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byl přidán pentan a směs byla protřepána a pak koncentrována za sníženého tlaku. Tento postup byl dvakrát opakován a výsledný olej byl sušen ve vakuu, čímž se získalo 0,237 g (kvantitativní výtěžek) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13 + D2O,270 MHz), ppm:
1.3- 1,7 (8H, multiplet),
- 180CZ 283720 B6
2,5 - 2,65 (4H, multiplet),
2.90 (6H, singlet),
3,15-3,4 (2H, multiplet),
3,94 (1H, dublet dubletů, J = 7,8 a 9,3 Hz),
4,15 (1H, dublet dubletů, J = 4,4 a 9,3 Hz),
4.5- 4,65 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 7,8 Hz),
6.90 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,4 (7H, multiplet).
IR spektrum (tekutý film), vmax cm-1:
1600, 1580, 1490, 1445, 1285,1240, 1175,1110, 1045.
Příklad 90
3-(N,N-dimethylamino)-l—/2-(7-fenylheptyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
90a) 2-/2-(7-F eny lhepty l)fenoxymethyl/oxiran
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 26a), s výjimkou toho, že k eluci bylo užito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 5:1. Bylo získáno 0,41 g surové sloučeniny, obsahující výslednou sloučeninu, ve formě oleje. Bylo užito 0,400 g 2-(7-fenylheptyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 30, 0,330 g glycidolu, 1,17 g trifenylfosfinu, 15 ml methylenchloridu a 0,779 g diethylazodikarboxylátu. Sloučenina byla užita v dalším stupni bez dalšího čištění.
90b) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(7-fenylheptyl)fenoxy/-2-propanol
1,0 ml 50% vodného (% objemová) dimethylaminu bylo přidáno k roztoku 0,41 g surové sloučeniny obsahující 2-/2-(7-fenylheptyl)fenoxymethyl/oxiran, připravený jak je popsáno ve stupni a) výše, v 6 ml tetrahydrofuranu a směs byla jednu hodinu míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19 : 1 jako elučního činidla, čímž se získalo 0,32 g (výtěžek 69%) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,2-1,4 (6H, multiplet),
1.5- 1,7 (4H, multiplet),
2,34 (6H, singlet),
2,46 (1H, dublet dubletů, J = 3,6 a 12,2 Hz),
2,5 - 2,7 (5H, multiplet),
3,9 - 4,2 (3H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,35 (7H, multiplet).
90c) 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(7-fenyIheptyl)fenoxy/-2-propanolhydrochlorid
0,31 g 3-(N,N-dimethylamino)-l-/2-(7-fenylheptyl)fenoxy/-2-propanolu, připraveného jak je popsáno ve stupni b) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml ethylacetátu a 0,33 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, bylo přidáno k roztoku za současného chlazení ledem a míchání.
-181 CZ 283720 B6
Výsledná směs byla několik minut míchána při teplotě místnosti, a pak byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. K výslednému koncentrátu byl přidán pentan a směs byla protřepána a pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. Tento postup byl dvakrát opakován, a pak byl výsledný olej sušen ve vakuu, čímž se získalo 0,34 g (kvantitativní výtěžek) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,2-1,4 (6H, multiplet),
1.45 - 1,7 (4H, multiplet),
2.45 - 2,65 (4H, multiplet),
2.93 (6H, singlet),
3,2 - 3,4 (2H, multiplet),
3.93 (1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 9,2 Hz),
4,16 (1H, dublet dubletů, J = 4,0 a 9,2 Hz),
4.45 - 4,7 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,6 Hz),
7.1 - 7,35 (7H, multiplet).
IR spektrum (kapalný film), vmax cm“1:
1600, 1585, 1490, 1450, 1285, 1240, 1180, 1115,1045.
Příklad 91 l-Methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pynOlidinhydrochlorid
91a) l-Methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 5a), s výjimkou toho, že k eluci bylo užito směsi methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Bylo získáno 130 mg (výtěžek 19 %) výsledné sloučeniny ve formě žlutého oleje. Bylo použito 480 mg 2-(5-fenylpentyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 31, 387 mg 2-{2-hydroxyethyl)-lmethylpyrrolidinu, 786 mg trifenylfosfinu, 10 ml methylenchloridu a 520 mg diethylazodikarboxylátu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,35-1,5 (2H, multiplet),
1,55 - 2,0 (8H, multiplet),
2,0 - 2,5 (4H, multiplet),
2,42 (3H, singlet),
2,64 (4H, triplet, J = 7,6 Hz),
3.1 - 3,3 (1H, multiplet),
3,9 - 4,2 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,4 (7H, multiplet).
91b) l-Methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidinhydrochlorid
125 mg l-methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno ve 3 ml dioxanu a 0,13 ml 4N roztoku chlorovodíku
-182CZ 283720 B6 v dioxanu bylo přidáno k roztoku. Výsledná směs byla promíchána a koncentrována destilací za sníženého tlaku. K výslednému koncentrátu byl přidán pentan a směs byla míchána a pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. Tento postup byl dvakrát opakován a pak byl výsledný olej sušen ve vakuu, čímž se získalo 0,139 g (kvantitativní výtěžek) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13 + D2O, 270 MHz), ppm:
1,3-1,5 (2H, multiplet),
1,5 - 1,75 (4H, multiplet),
1,8-2,15 (2H, multiplet),
2.15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,7 (7H, multiplet),
2,71 (3H, singlet),
3,2 - 3,5 (1H, multiplet),
3,8 - 4,1 (2H, multiplet),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 8,3 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1-7,4 (7H, multiplet).
IR spektrum (CH3C1), ν^ cm1:
1600,1585, 1495, 1450, 1230.
Příklad 92
2-(2-/2-/2-(3-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
92a) 2-(2-/2-/2-(3-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpyrrolidin
1,06 g terc.butoxidu draselného bylo přidáno k roztoku 1,00 g 2-/2-(3-chlorfenyl)ethyl/fenolu, připravenému jak je popsáno v přípravě 44, ve 20 ml dimethylacetamidu, za současného chlazení ledem s chloridem sodným a míchání. Pak bylo přidáno k roztoku 0,949 g 2-(2-chlorethyl)-lmethylpyrrolidinhydrochloridu a směs byla tři hodiny míchána při teplotě 50 °C. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena a 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody bylo přidáno ke směsi, která pak byla protřepána. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, dvakrát promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Ethylacetátová vrstva byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a koncentrát byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 20 : 1. Získalo se 0,770 g (výtěžek 52 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,55- 1,95 (4H, multiplet),
1,95-2,15 (1H, multiplet),
2,2 - 2,5 (3H, multiplet),
2,42 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3,1-3,25 (1H, multiplet),
3,9 - 4,15 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,0 - 7,3 (6H, multiplet).
-183CZ 283720 B6
92b) 2-(2-/2-/2-(3-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,752 g 2-(2-/2-/2-(3-chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 15 ml ethylacetátu a 0,6 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k výslednému roztoku. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,530 g (výtěžek 64 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 119 až 121 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.95 - 2,2 (2H, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (2H, multiplet),
2.7- 3,0 (5H, multiplet),
2,79 (3H, singlet),
3.15- 3,4 (IH, multiplet),
3.8- 4,1 (2H, multiplet),
4.15- 4,3 (IH, multiplet),
6,84 (IH, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (IH, triplet, J = 7,9 Hz),
6.95 - 7,05 (IH, multiplet),
7,1 - 7,3 (5H, multiplet).
Příklad 93
2-(2-/2-/2-(2-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
93a) 2-(2-/2-/2-(2-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,410 g (výtěžek 29 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky. Bylo užito 0,950 g 2-/2-(2-chlorfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 45, 1,15 g terc.butoxidu draselného, 1,13 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpynOlidinchloridu a 20 ml dimethyl acetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0-2,15 (IH, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (1H, multiplet),
2,44 (3H, singlet),
2,85-3,05 (4H, multiplet),
3,15-3,3 (IH, multiplet),
3,9-4,1 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,2 (5H, multiplet),
7,3-7,4(lH, multiplet).
93b) 2-(2-/2-/2-(2-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
-184CZ 283720 B6
0,410 g 2-(2-/2-/2-(2-chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 5 ml methylenchloridu a 0,35 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Výsledná směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methylenchloridu a k roztoku bylo přidáno 30 ml ethylacetátu. Roztok byl pak ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,408 g (výtěžek 90 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů tajících při 187 až 188 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2,15-2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (2H, multiplet),
2.7 - 3,1 (5H, multiplet),
2,78 (3H, singlet),
3.3 - 3,5 (1H, multiplet),
3.8 - 4,0 (2H, multiplet),
4,1 - 4,2 (1H, multiplet),
6,82 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,94 (1H, triplet, J = 7,6 Hz), 7,05 - 7,25 (5H, multiplet),
7.3 - 7,4 (1H, multiplet).
Příklad 94
2-(2-/2-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
94a) 2-(2-/2-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpynOlidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,450 g (výtěžek 30 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 46, 1,21 g terc.butoxidu draselného, 1,19 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,6 - 2,7 (8H, multiplet),
2,47 (3H, singlet),
2,86 (4H, singlet),
3,2 - 3,35 (1H, multiplet),
3,9-4,15 (2H, multiplet),
6,8 - 6,95 (2H, multiplet), 7,0-7,3 (6H, multiplet).
94b) 2-(2-/2-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,450 g 2-(2-/2-/2-(4-Chlorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl/-l-methylpynOlidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,36 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,350 g (výtěžek 70 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 145 až 146 °C.
-185CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (IH, multiplet),
2,77 (3H, singlet),
2,86 (4H, singlet),
3.15 - 3,3 (IH, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4,1 -4,25 (IH, multiplet),
6,82 (IH, dublet, J = 8,6 Hz),
6,92 (IH, triplet, J = 7,6 Hz), 7,0-7,15 (3H, multiplet),
7.15 - 7,3 (3H, multiplet).
Příklad 95
2-(2-/2-/2-(3-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
95a) 2-(2-/2-/2-(3-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup byl stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,940 g (výtěžek 62%) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(3fluorfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 48, 1,14 g terc.butoxidu draselného, 1,02 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0 - 2,1 (IH, multiplet),
2,2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (IH, multiplet),
2,44 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,15-3,3 (IH, multiplet),
3.9- 4,2 (2H, multiplet),
6.8 - 7,0 (5H, multiplet),
7,05 - 7,3 (3H, multiplet).
95b) 2-(2-/2-/2-(3-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
0,923 g 2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 15 ml ethylacetátu a 0,8 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,585 g (výtěžek 56 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 135 až 136 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.9- 2,2 (2H, multiplet),
-186CZ 283720 B6
2.2 - 2,4 (2H, multiplet), 2,4. - 2,65 (2H, multiplet),
2,7-3,0 (1H, multiplet),
2,78 (3H, singlet),
2,88 (4H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4,15 -4,3 (1H, multiplet),
6.8 - 7,0 (5H, multiplet),
7,1-7,3 (3H, multiplet).
Příklad 96
2-(2-72-/2-( 4—Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-inethylpyrrolidinhydrochlorid
96a) 2-(2-/2-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,560 g (výtěžek 37 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 49, 1,30 g terc.butoxidu draselného, 1,27 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,55 - 1,95 (4H, multiplet),
1,95-2,15 (1H, multiplet),
2,15-2,5 (3H, multiplet),
2,40 (3H, singlet),
2,75 - 2,95 (4H, multiplet),
3.1 - 3,2 (1H, multiplet),
3.9- 4,15 (2H, multiplet),
6,8 - 7,0 (4H, multiplet),
7,05 - 7,25 (4H, multiplet).
96b) 2-(2-/2-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
0,560 g 2-(2-/2-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml ethylacetátu a 0,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku. Výsledná směs byla pak koncentrována destilací za sníženého tlaku, a koncentrát byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,484 g (výtěžek 78 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 114ažll5°C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.9- 2,2 (2H, multiplet),
2.2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2,7 - 3,0 (1H, multiplet),
2,78 (3H, singlet),
2,86 (4H, singlet),
3,15 - 3,35 (1H, multiplet),
- 187CZ 283720 B6
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4,15 - 4,3 (1H, multiplet),
6.8 - 7,0 (4H, multiplet),
7,0 - 7,2 (4H, multiplet).
Příklad 97
2-(2-/2-/2-(2-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
97a) 2-(2-/2-/2-(2-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 82a). Bylo získáno 0,316 g (výtěžek 21 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(2-fluorfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 47, 1,30 g terc.butoxidu draselného, 1,26 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpynOlidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3,270 MHz), ppm:
1.6- 2,6 (7H, multiplet),
2,54 (3H, singlet),
2,6 - 2,9 (1H, multiplet),
2,90 (4H, singlet),
3.3 - 3,45 (1H, multiplet),
3,9-4,2 (2H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
6,95 - 7,1 (2H, multiplet),
7.1 - 7,25 (4H, multiplet).
97b) 2-(2-/2-/2-(2-Fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,311 g 2-(2-/2-/2-(2-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml ethylacetátu a 0,36 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla ponechána stát při teplotě místnosti a krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,290 g (výtěžek 84 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů tajících při 178 až 180 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.9 - 2,2 (2H, multiplet),
2,2-2,7 (4H, multiplet),
2.7- 3,0 (1H, multiplet),
2,84 (3H, singlet),
2,87 (4H, singlet),
3.4 - 3,65 (1H, multiplet),
3.8- 4,1 (2H, multiplet),
4.2 - 4,3 (1H, multiplet),
6,8 - 7,3 (8H, multiplet).
Příklad 98
2-(2-/2-/2-(3-Bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
-188CZ 283720 B6
98a) 2-(2-/2-/2-03-Bromfeny l)ethyl/fenoxy/ethy I)-1 -methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,450 g (výtěžek 32 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(3-bromfenyl> ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 50, 1,01 g terc.butoxidu draselného, 0,996 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,6 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0 - 2,6 (4H, multiplet),
2,44 (3H, singlet),
2.8 - 2,95 (4H multiplet),
3.15 - 3,3 (1H, multiplet),
3,9-4,15 (2H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7.1 - 7,4 (6H, multiplet).
98b) 2-(2-/2-/2-(3-Bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,450 g 2-(2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,4 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,394 g (výtěžek 80 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 127 až 129 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.9 - 2,2 (2H, multiplet),
2.2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,7 (2H, multiplet),
2,75 - 3,1 (5H, multiplet),
2,79 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,85 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,05 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,1 - 7,4 (5H, multiplet).
Příklad 99
2-(2-/2-/2-(3-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynolidinhydrochlorid
99a) 2-(2-/2-/2-(3-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,900 g (výtěžek 35 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,78 g 2-/2-(3-ethoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 33, 2,06 g terc.butoxidu draselného, 2,03 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 40 ml dimethylacetamidu.
-189CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,40 (3H, triplet, J = 7,3 Hz),
1.6 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0 - 2,15 (1H, multiplet),
2.2 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (1H, multiplet),
2,45 (3H, singlet),
2,75 - 3,0 (4H, multiplet),
3.15 - 3,3 (1H, multiplet),
3.9- 4,2 (2H, multiplet),
4,00 (2H, kvartet, J = 7,3 Hz),
6.7 - 7,0 (5H, multiplet),
7,05 - 7,25 (3H, multiplet).
99b) 2-(2-/2-/2-(3-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,891 g 2-(2-/2-/2-(3-ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství ethylacetátu a 0,76 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a koncentrát byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,518 g (výtěžek 53 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 120 až 121 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,39 (3H, triplet, J = 7,3 Hz),
1.9- 2,15 (2H, multiplet),
2.15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
2,78 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4,00 (2H, kvartet, J = 7,3 Hz),
4,1 -4,2 (1H, multiplet),
6,65 - 6,8 (3H, multiplet),
6,84 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1-7,25 (3H, multiplet).
Příklad 100
2-(2-/2-/2-(2-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochIorid
100a) 2-(2-/2-/2-(2-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,636 g (výtěžek 40 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo použito 1,10 g 2-/2-(2-ethoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 34, 1,27 g terc.butoxidu draselného, 1,26 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 15 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
-190CZ 283720 B6
1,42 (3H, triplet, J = 7,2 Hz),
1,55 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0-2,15 (1H, multiplet),
2,2 - 2,55 (3H, multiplet),
2.40 (3H, singlet),
2,90 (4H, singlet),
3.1 - 3,25 (1H, multiplet),
3,9 - 4,15 (2H, multiplet),
4,02 (2H, kvartet, J = 7,2 Hz),
6.8 - 6,95 (4H, multiplet),
7.1 - 7,25 (4H, multiplet).
100b) 2-(2-/2-/2-(2-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
0,600 g 2-(2-/2-/2-(2-ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství ethylacetátu a 0,41 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a 30 ml ethylacetátu bylo přidáno k roztoku, který byl pak ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,420 g, (výtěžek 63 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 148 až 150 °C.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.40 (3H, triplet, J = 7,3 Hz),
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2,15-2,4 (2H, multiplet),
2,4-2,65 (2H, multiplet),
2,65 - 3,0 (5H, multiplet),
2,71 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4,02 (2H, kvartet, J = 7,3 Hz),
4,15 - 4,3 (1H, multiplet),
6.8 - 7,0 (4H, multiplet),
7,05 - 7,25 (4H, multiplet).
Příklad 101
2-(2-/2-/2-(4-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
101a) 2-(2-/2-/2-(4-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 1,00 g (výtěžek 69 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(4-ethoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 35, 1,16 g terc.butoxidu draselného, 1,14 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 15 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,40 (3H, triplet, J = 7,2 Hz),
1,55 -1,95 (4H, multiplet),
-191 CZ 283720 B6
1,95 -2,15 (1H, multiplet),
2.15 - 2,5 (3H, multiplet),
2.40 (3H, singlet),
2.75 - 2,95 (4H, multiplet),
3.1 -3,25(1 H, multiplet),
3.9- 4,15 (2H, multiplet),
4,00 (2H, kvartet, J = 7,2 Hz),
6.75 - 6,9 (4H, multiplet),
7,05 - 7,2 (4H, multiplet).
101b) 2-(2-/2-/2-(4-Ethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
1,00 g 2-(2-/2-/2-(4-ethoxyfenyl)-ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml ethylacetátu a 0,8 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a 30 ml k roztoku bylo přidáno 30 ml ethylacetátu. Roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,810 g (výtěžek 73 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 131 až 132 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.40 (3H, triplet, J = 7,2 Hz),
1.9- 2,15 (2H, multiplet),
2,15- 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2,7 - 3,0 (5H, multiplet),
2.76 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4,01 (2H, kvartet, J = 7,2 Hz),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,75 - 6,9 (3H, multiplet),
6,92 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,04 (2H, dublet, J = 8,6 Hz),
7,1 - 7,25 (2H, multiplet).
Příklad 102 (R)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
102a) (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 40a), s výjimkou toho, že je k eluci užito směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1. Bylo získáno 1,96 g (výtěžek 98%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-(2-fenylethyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 19, 2,33 g (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl)morfolinu, 0,743 g terc.butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR. spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,45 (9H, singlet),
2,8 - 3,1 (6H, multiplet),
-192CZ 283720 B6
3,5 -3,7 (1H, multiplet),
3,75 - 4,2 (6H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1 - 7,3 (7H, multiplet).
102b) (R)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
0,930 g (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku, který byl ponechán stát jednu hodinu při teplotě místnosti. Na konci této doby byla směs koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,692 g (výtěžek 89 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 150 až 151 °C.
/alfa/D: -7,94° (c = 1,0, voda).
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
2.8 - 3,0 (4H, multiplet),
3,0-3,2 (2H, multiplet),
3,33 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
3,45 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
3.9 - 4,2 (4H, multiplet),
4,25 - 4,4 (1H, multiplet),
6,79 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,4 (7H, multiplet).
Příklad 103 (R)-4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
103 a) (R)-4-methy l-2-/2-(2-feny lethyl)fenoxymethyl/morfolin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 38a). Bylo získáno 0,800 g (výtěžek 99 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,03 g (R)-4-terc.butoxykarbonyl-2/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno v příkladu 102a), 0,196 g hydridu lithnohlinitého a 20 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,2-2,4 (2H, multiplet),
2,44 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (5H, multiplet),
3,08 (1H, dublet, J= 11,2 Hz),
3.8 - 4,2 (5H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,35 (7H, multiplet).
103b) (R)-4—methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
- 193 CZ 283720 B6
0,800 g (R)-4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a 0,8 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla pak koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo (výtěžek 61 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 123 až 125 °C.
/alfa/D: -5,08° (c = 1,3, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2.7 - 3,0 (6H, multiplet),
2,73 (3H, singlet),
3,40 (2H, triplet, J= 11,9 Hz),
4,0 - 4,2 (3H, multiplet),
4,37 (1H, triplet, J = 11,9 Hz),
4.5 - 4,6 (1H, multiplet),
6,83 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,94 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,3 (7H, multiplet).
Příklad 104 (S)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
104a) (S)-4-terc .butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 40a) s výjimkou toho, že jako elučního činidla bylo užito směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1. Bylo získáno 1,23 g (výtěžek 99 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 0,620 g 2-(2fenylethyl)fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 19, 1,51 g (S)-4-terc.butoxykarbonyl— 2-(p-toluensulfonyloxymethyl)morfolinu, 0,460 g terc.butoxidu draselného a 16 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,45 (9H, singlet),
2.8 - 3,1 (6H, multiplet),
3.5 - 3,7 (1H, multiplet),
3,75 - 4,2 (6H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,3 (7H, multiplet).
104b) (S)-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochlorid
0,500 g (A)-4-terc.butoxykarbonyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno ve 2 ml dioxanu a 4 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno k roztoku, který byl pak ponechán stát jednu hodinu při teplotě místnosti. Na konci této doby, byla směs koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,345 g (výtěžek 82 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 143 až 145°C.
- 194CZ 283720 B6 /alfa/D: +7,25° (c = 1,49, voda).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,8 - 3,0 (4H, multiplet), 3,0 - 3,2 (2H, multiplet),
3,33 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
3,45 (1H, dublet, J = 12,5 Hz),
3,9-4,2 (4H, multiplet),
4,25 - 4,4 (1H, multiplet),
6,79 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
6,91 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,4 (7H, multiplet).
Příklad 105 (S)-4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrochIorid
105a) (S)-4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 38a). Bylo získáno 0,560 g (výtěžek 99 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 0,720 g (S)-4-terc.butoxykarbonyl-2/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno v příkladu 104a), 0,142 g hydridu lithnohlinitého a 15 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,2-2,4 (2H, multiplet),
2,44 (3H, singlet),
2.8 - 3,0 (5H, multiplet),
3,08 (1H, dublet, J= 11,2 Hz),
3.8 - 4,2 (5H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,1-7,35 (7H, multiplet).
105b) (S)—4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinhydrichlorid
0,560 g (S)—4-methyl-2-/2-(2-fenylethyl)fenoxymethyl/morfolinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a 0,56 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,448 g (výtěžek 72 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 125 až 127 °C.
/alfa/D: +5,20° (c = 1,36, ethanol).
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
2,7 - 3,0 (6H, multiplet),
2,73 (3H, singlet),
3,40 (2H, triplet, J = 11,9 Hz),
4,0 - 4,2 (3H, multiplet),
4,38 (1H, triplet, J = 11,9 Hz),
- 195CZ 283720 B6
4,5-4,6 (1H, multiplet),
6,83 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,94 (1H, triplet, J = 7,9 Hz),
7,1 - 7,3 (7H, multiplet).
Příklad 106
2-(2-/2-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methyIpyrrolidinhydrochlorid
106a) 2-(2-/2-/2-{4-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,602 g (výtěžek 40 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo použito 1,00 g 2-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 36, 1,23 g terc.butoxidu draselného, 1,61 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1.5 - 2,7 (8H, multiplet),
2,65 (3H, singlet),
2,75-3,0 (4H, multiplet),
3.5 - 3,7 (1H, multiplet),
3,83 (3H, singlet),
3,95-4,1 (1H, multiplet),
4,15-4,25 (1H, multiplet),
6,8 - 7,0 (4H, multiplet),
7.1 - 7,3 (4H, multiplet).
106b) 2-(2-/2-/2-(4-Methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,602 g 2-(2-/2-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,66 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,331 g (výtěžek 50 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 136 až 138 °C.
NMR spektrum (CDC13 + D2O, 270 MHz), ppm:
1,9-2,15 (2H, multiplet),
2.15 - 2,4 (2H, multiplet),
2,4 - 2,6 (2H, multiplet),
2.7- 2,95 (5H, multiplet),
2.78 (3H, singlet),
3.2 - 3,35 (1H, multiplet),
3.79 (3H, singlet),
3.8- 4,1 (2H, multiplet),
4.15 -4,3 (1H, multiplet),
6,8 - 6,9 (3H, multiplet),
6,92 (1H, triplet, J = 7,6 MHz),
7,0 - 7,25 (4H, multiplet).
-196CZ 283720 B6
Příklad 107
2-(2-/2-/2-(4-Methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
107a) 2-(2-/2-/2-(4-Methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný, jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,813 g (výtěžek 53 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(4- methylfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 37, 1,32 g terc.butoxidu draselného, 1,30 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.6 - 2,0 (4H, multiplet),
2,0 - 2,2 (1H, multiplet),
2.2 - 2,4 (2H, multiplet),
2.32 (3H, singlet),
2,45-2,65 (1H, multiplet),
2,46 (3H, singlet),
2,75-2,95 (4H, multiplet),
3.2 - 3,35 (1H, multiplet),
3,9 - 4,3 (2H, multiplet),
6.8 - 6,95 (2H, multiplet),
7,05 - 7,25 (6H, multiplet).
107b) 2-(2-/2-/2-(4-Methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,813 g 2-(2-/2-/2-(4-methylfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a 0,95 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 15 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,740 g (výtěžek 82 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 137 až 138 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.9 - 2,15 (2H, multiplet),
2,15- 2,4 (2H, multiplet),
2.33 (3H, singlet),
2,4 - 2,65 (2H, multiplet),
2.7 - 3,0 (5H, multiplet),
2,75 (3H, singlet),
3.2 - 3,4 (1H, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4.2 - 4,3 (1H, multiplet),
6,85 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6,93 (1H, triplet, J = 6,9 Hz),
7,0 - 7,3 (6H, multiplet).
Příklad 108
2-(2-/2-/2-(2-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
-197CZ 283720 B6
108a) 2-(2-/2-/2-(2-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný, jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,201 g (výtěžek 13 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(2-kyanofenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 40), 1,26 g terc.butoxidu draselného, 1,24 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCU, 270 MHz), ppm:
1,55- 1,95 (4H, multiplet),
1,95-2,2 (IH, multiplet),
2.2- 2,35 (2H, multiplet),
2,35 - 2,55 (IH, multiplet),
2,43 (3H, singlet),
2,9 - 3,3 (5H, multiplet),
3,95 - 4,15 (2H, multiplet),
6.8 - 6,9 (2H, multiplet),
7,05 - 7,35 (4H, multiplet),
7,47 (IH, triplet, J = 7,6 Hz),
7.60 (IH, dublet, J = 8,6 Hz).
108b) 2-(2-/2-/2-(2-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidinhydrochlorid
0,201 g 2-(2-/2-/2-(2-kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byla odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,170 g (výtěžek 76 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů tajících při 172 až 173 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,95-2,2 (2H, multiplet),
2.2- 2,7 (4H, multiplet),
2,75 - 3,2 (5H, multiplet),
2,88 (3H, singlet),
3,55 - 3,8 (IH, multiplet),
3.8 - 4,1 (2H, multiplet),
4,15-4,3 (IH, multiplet),
6,85 (IH, dublet, J = 7,9 Hz),
6,92 (IH, triplet, J = 7,6 Hz),
7,1 - 7,4 (4H, multiplet),
7,52 (IH, triplet, J = 7,6 Hz),
7.61 (IH, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 109
2-(2-/2-/2-(3-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
109a) 2-(2-/2-/2-(3-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získá o 0,510 g (výtěžek 34 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(3-kyanofenyl)ethyl/
- 198CZ 283720 B6 fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 41, 1,26 g terc.butoxidu draselného, 1,24 g 2-(2chlorethyl-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDC13,270 MHz), ppm:
1,55 - 1,95 (4H, multiplet),
1.95 - 2,15 (1H, multiplet),
2.15 - 2,5 (3H, multiplet),
2,40 (3H, singlet),
2,91 (4H, singlet),
3.1 -3,2 (1H, multiplet),
3.95 - 4,15 (2H, multiplet),
6.8 - 6,9 (2H, multiplet),
7,04 (1H, dublet, J = 5,9 Hz),
7,19 (1H, triplet, J = 7,2 Hz),
7,25 - 7,55 (4H, multiplet).
109b) 2-(2-/2-/2-(3-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,50 g 2-(2-/2-/2-(3-kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrroHdinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,56 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,406 g (výtěžek 72 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů tajících při 101 až 102 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.95 - 2,2 (2H, multiplet),
2.2 - 2,45 (2H, multiplet),
2,45 - 2,65 (2H, multiplet),
2.8 - 3,0 (1H, multiplet),
2,83 (3H, singlet),
2.90 (4H, singlet),
3,2-3,4 (1H, multiplet),
3.85 - 4,1 (2H, multiplet),
4.15 - 4,3 (1H, multiplet),
6.85 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
6.91 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7,06 (1H, dublet, J = 7,3 Hz),
7,21 (1H, triplet), J = 7,9 Hz),
7.3 - 7,45 (3H, multiplet),
7,50 (1H, dublet, J = 6,9 Hz).
Příklad 110
2-(2-/2-/2-(4-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
110a) 2-(2-/2-/2-(4-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,310 g (výtěžek 21 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(4-kyanofenyl)ethyl/
-199CZ 283720 B6 fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 42, 1,26 g terc.butoxidu draselného, 1,24 g 2-(2— chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1.55 - 1,95 (4H, multiplet),
1,95 -2,15 (1H, multiplet),
2,2 - 2,5 (3H, multiplet),
2,42 (3H, singlet),
2.8 - 3,05 (4H, multiplet),
3,15 - 3,3 (1H, multiplet),
3.9 - 4,15 (2H, multiplet),
6,8 - 6,9 (2H, multiplet),
7,03 (1H, triplet, J = 5,9 Hz),
7,19 (1H, dublet, J = 7,9 Hz),
7,25 (2H, dublet, J = 7,9 Hz),
7.55 (2H, dublet, J = 7,9 Hz).
110b) 2-(2-/2-/2-(4-Kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,300 mg 2-(2-/2-/2-(4-kyanofenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v malém množství dioxanu a 0,25 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla koncentrována destilací za sníženého tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,170 g (výtěžek 49 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů tajících při 137,5 až 139 °C.
NMR spektrum (CDCI3, 270 MHz), ppm:
1,95 - 2,2 (2H, multiplet),
2,2-2,45 (2H, multiplet),
2,45 - 2,65 (2H, multiplet),
2,75-3,1 (5H, multiplet),
2,81 (3H, singlet),
3.15- 3,35 (1H, multiplet),
3,8-4,1 (2H, multiplet),
4.15- 4,3 (1H, multiplet),
6,8 - 7,0 (2H, multiplet),
7,02 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
7.15- 7,3 (3H, multiplet),
7.56 (2H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 111
2-(2-/2-/2-(2-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid lila) 2-(2-/2-/2-(2-Methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin
Následující postup je stejný jak je popsáno v příkladu 92a). Bylo získáno 0,660 g (výtěžek 46 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Bylo užito 1,00 g 2-/2-(2-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenolu, připraveného jak je popsáno v přípravě 38, 1,09 g terc.butoxidu draselného, 1,07 g 2-(2-chlorethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochloridu a 20 ml dimethylacetamidu.
-200CZ 283720 B6
NMR spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm:
1,6 - 2,0 (4H, multiplet), 2,0 - 2,2 (1H, multiplet),
2.2- 2,4 (2H, multiplet),
2,46 (3H, singlet),
2,45-2,65 (1H, multiplet),
2,91 (4H, singlet),
3.2- 3,35 (1H, multiplet),
3,48 (3H, singlet),
3,9 - 4,2 (2H, multiplet), 5,12 (2H, singlet),
6.8 - 7,0 (3H, multiplet), 7,05 - 7,2 (5H, multiplet).
111b) 2-(2-/2-/2-(2-Hydroxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinhydrochlorid
0,660 g 2-(2-/2-/2-(2-methoxymethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu bylo přidáno. Směs byla ponechána stát 30 minut při teplotě místnosti, pak byla koncentrována destilací za sníženého tlaku. Výsledná bezbarvá pevná látka byla rozpuštěna v malém množství směsi methylenchloridu a methanolu a asi 30 ml ethylacetátu bylo přidáno k roztoku, který byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysrážely, byly odděleny filtrací a sušeny ve vakuu, čímž se získalo 0,555 g (výtěžek 86 %) výsledné sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 168,5 až 171 °C.
NMR spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:
1,7-2,5 (6H, multiplet),
2,65-2,9 (4H, multiplet),
2,79 (3H, singlet),
2,9-3,15 (1H, multiplet),
3,3 - 3,65 (2H, multiplet),
3.9 - 4,2 (2H, multiplet),
6,69 (1H, triplet, J = 7,3 Hz),
6,8 - 7,2 (7H, multiplet).
Příklad 112
2-/2-{2-//2-/4-Hydroxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
112a/ 2-/2- {2-//2-/4-Methoxymethoxyfeny 1/ethy 1//fenoxy} ethyl/-1 -.methylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 92/a/, bylo získáno 0,411 g /výtěžek 26%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 1,10 g 2-//2-/4-methoxymethoxyfeny 1/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 39/, 1,20 g tbutoxidu draselného, 1,18 g 2-/2-chlorethyl/-l-methylpyrolidinihydrochloridu a 20 ml dimethy lacetam idu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
-201 CZ 283720 B6
1.7 - 2,2 /5H, multiplet/,
2,25 - 2,5 /2H, multiplet/,
2,54 /3H, singlet/,
2.6 - 2,95 /5H, multiplet/,
3,35 - 3,5 /1H, multiplet/,
3,48 /3H, singlet/,
3,95 -4,05 /1H, multiplet/,
4,05-4,2 /1H, multiplet/,
5,15 /2H, singlet/,
6.8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /4H, multiplet/.
112b/ 2-/2-{2-//2-/4-Hydroxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
0,400 g 2-/2-{2-//2-/4-methoxymethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a k roztoku bylo přidáno 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs byla potom ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledná bezbarvá látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a k roztoku bylo přidáno kolem 50 ml ethylacetátu, potom byl roztok ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,219 g /výtěžek 56%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 132 až 133,5 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1.7 - 2,5 /6H, multiplet/,
2,6 - 2,9 /4H, multiplet/,
2,80 /3H, singlet/,
2.95- 3,15/1H, multiplet/,
3,25-3,45/1H, multiplet/,
3,45-3,65/1H, multiplet/,
3.95- 4,15/2H, multiplet/,
6,67 /2H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
6.9 - 7,05 /3H, multiplet/,
7,1 -7,25/2H, multiplet/.
Příklad 113 /S/-2-/2-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxy)ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
113a/ /S/-l-Ethoxykarbonyl-2-/2-(2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 1,08 g /výtěžek 89 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 0,700 g 2-//2-/3methoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 20/, 1,15 g /S/-1ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,378 g t-butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,1 - 1,35 /3 H, multiplet/,
-202CZ 283720 B6
1.75 - 2,1 /5H, multiplet/,
2.1- 2,45/1H, multiplet/,
2,8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3,88 /3H, singlet/,
3,95-4,2 /5H, multiplet/,
6.7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /3H, multiplet/.
113b/ /S/-2-/2-{2-//2-73-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,852 g /výtěžek 94 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 1,06 g /S/— 1-ethoxykarbonyll-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 0,303 g lithium aluminium hydridu a 40 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDClj, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 2,0 /4H, multiplet/,
2,0-2,15/1H, multiplet/,
2.2- 2,4/2H, multiplet/,
2,4-2,6/1H, multiplet/,
2,43 /3H, singlet/,
2.8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.15- 3,3/1H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3.9- 4,15 /2H, multiplet/,
6.7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,1-7,3 /3H, multiplet/.
113c/ /S/-2-/2-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
0,829 g /S/-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinu bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu, potom bylo k roztoku přidáno 1,83 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, roztok byl potom zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěný v 15 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,741 g /výtěžek 81 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 133 až 135 °C.
//a//D: -18,4° /c = 1,29, methanol/.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.9- 2,15/2H, multiplet/,
2.15- 2,4/2H, multiplet/,
2.4 - 2,6 /2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /5H, multiplet/,
2.76 /3H, singlet/,
3,2 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3.8 - 4,05 /2H, multiplet/,
4.15- 4,3 /1H, multiplet/,
6,65 - 6,8 /3H, multiplet/,
-203CZ 283720 B6
6,84 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,93 /IH, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
Příklad 114 /R/-2-/2-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
114a/ /R/-1 -Ethoxykarbonyl-2-/2- {2-//2-/3-methoxyfenyl/ethy l//fenoxy} ethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 0,475 g /výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 0,320 g 2-//2-/3methoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 20/, 0,526 g /R/—1— ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,173 g t-butoxidu draselného a 15 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.1 - 1,35 /3H, multiplet/,
1,75 -2,1 /5H, multiplet/,
2.1 - 2,45 /IH, multiplet/,
2,8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,95 - 4,2 /5H, multiplet/,
6.7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /3H, multiplet/.
114b/ /R/-2-/2-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,392 g /výtěžek 99 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 0,460 g /R/-l-ethoxykarbonyl2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 0,132 g lithium aluminium hydridu a 20 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55-2,0/4H, multiplet/,
2,0-2,15/IH, multiplet/,
2.2 - 2,4 /2H, multiplet/,
2.4 - 2,6 /IH, multiplet/,
2,42 /3H, singlet/,
2.8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,15 - 3,3/IH, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,9-4,15/2H, multiplet/,
6,7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
114c/ /R/-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy} ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
-204CZ 283720 B6
0,392 g /R/-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylprolidinu bylo rozpuštěno v 7 ml dioxanu a pak bylo k roztoku přidáno 0,87 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, roztok byl potom zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěný v 10 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,272 g /výtěžek 67 %/ výsledná sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 133 až 136 °C.
llaJIO·. +18, 8° Ic = 1,08, methanol/.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1,9-2,15 /2H, multiplet/,
2.15 - 2,4 /2H, multiplet/,
2,4 - 2,6 /2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /5H, multiplet/,
2.77 /3H, singlet/,
3,2 - 3,4 /IH, multiplet/,
3.77 /3H, singlet/,
3.8 - 4,05 /2H, multiplet/,
4.15 -4,3 /IH, multiplet/,
6,65 - 6,8 /3H, multiplet/,
6,84/IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,93 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3/3 H, multiplet/.
Příklad 115 /S/-2-/2-{2-///2-//3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
115a/ /S/-l-Ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, krom toho, že byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 5 : 1 jako eluens, bylo získáno 0,723 g /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,450 g 2-//2-/3,5dimethoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 27/, 0,773 g /S/-1ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,254 g t-butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.1 - 1,35 /3 H, multiplet/,
1,75-2,1 /5H, multiplet/,
2.1 -2,45 /IH, multiplet/,
2.75 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3.76 /6H, singlet/,
3,95 - 4,2 /5H, multiplet/,
6.3 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,9 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /2H, multiplet/.
115b/ /S/-2-/2-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidin
-205CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,565 g /výtěžek 93 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,704 g /S/-1ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 0,187 g lithium aluminium hydridu a 35 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6 - 2,0 /4H, multiplet/,
2,0 - 2,2 /1H, multiplet/,
2.2 - 2,4 /2H, multiplet/,
2,4 - 2,65 /1H, multiplet/,,
2,46 /3H, singlet/,
2.75 - 2,95 /4H, multiplet/,
3,2- 3,35 /1H, multiplet/,
3.76 /6H, singlet/,
3,9-4,2/2H, multiplet/,
6.3 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/, 7,05 - 7,25 /2H, multiplet/.
115c/ /S/-2-/2-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy} ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
0,545 g /S/-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo rozpuštěno v 8 ml dioxanu a k této směsi bylo přidáno 1,11 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, roztok byl potom zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,361 g/výtěžek 60 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 125 až 126 °C.
//a//D: -19,0° /c = 1,15, methanol/.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,9-2,15 /2H, multiplet/,
2.15- 2,4 /2H, multiplet/,
2,4 - 2,65 /2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /5H, multiplet/,
2,78 /3H, singlet/,
3,2 - 3,4 /IH, multiplet/,
3,76 /6H, singlet/,
3.8 - 4,05 /2H, multiplet/,
4,15 -4,3 /1H, multiplet/,
6,25 - 6,35 /3H, multiplet/, 6,84 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/, 6,94/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7.15- 7,25/2H, multiplet/.
-206CZ 283720 B6
Příklad 116 /S/-2-/2-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methypyrolidinhydrochlorid
116a/ /S/-l-Ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3-difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 0,865 g /výtěžek 99 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej použitím 0,529 g 2-//2-/3difluormethoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 43/, 0,663 g /S/-l-ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,225 g t-butoxidu draselného a 10 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.1- 1,35 /3H, multiplet/,
1,75-2,1 /5H, multiplet/,
2.1- 2,45 /1H, multiplet/,
2,90 /4H, singlet/,
3,3 - 3,55 /2H, multiplet/,
3,9 - 4,2 /5H, multiplet/,
6,47 /1H, triplet, J = 74,6 Hz/,
6.8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,0-7,1 /2H, multiplet/,
7.1 -7,3/2H, multiplet/.
116b/ /S/-2-/2-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl-l-methylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,690 g /výtěžek 94 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,850 g /S/-1ethoxykarbony 1-2-//2- {2-//2-/3-difluormethoxyfeny l/ethyl//fenoxy} ethyl/pyrol idinu / připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 0,175 g lithium aluminium hydridu a 10 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,55- 1,95 /4H, multiplet/,
1,95 -2,15 /1H, multiplet/,
2.15- 2,45 /2H, multiplet/,
2,40 /3H, singlet/,
2,5 - 2,75/1H, multiplet/,
2.8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.1 -3,3 /1H, multiplet/,
3,9-4,15 /2H, multiplet/,
6,45 /1H, triplet, J = 74,2 Hz/,
6.8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,0 - 7,1 /2H, multiplet/,
7.15- 7,3/2H, multiplet/.
116c/ /S/-2-/2-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
-207CZ 283720 B6
0,690 g /S/-2-/2-{2-//2-/3-difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a k roztoku bylo přidáno 0,55 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs byla potom zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěný v 15 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,375 /výtěžek 50 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 119 až 120 °C.
//a//D: -16,4° /c = 2,38, methanol/.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,95-2,15 /2H, multiplet/,
2,15 - 2,4 /2H, multiplet/,
2,4 — 2,65 /2H, multiplet/,
2.75 - 3,0 /5H, multiplet/,
2,79 /3H singlet/,
3,2 - 3,4 /1H, multiplet/,
3,8-4,1 /2H, multiplet/,
4,15-4,3 /1H, multiplet/,
6,49 /1H, triplet, J = 73,9 Hz/,
6.75 - 7,05 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,35 /3H, multiplet/.
Příklad 117 /2R,4R/—4-Hydroxy-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinhydrochlorid
117a/ /2R,4R/-4—Benzyloxy-l-ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy} ethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 0,880 g /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,500 g 2-//2-/3methoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 20/, 1,19 g /2R,4R/4-benzyloxy-l-ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,270 g t-butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.1 - 1,35 /3H, multiplet/,
1,75-2,1 /2H, multiplet/,
2.2 - 2,6 /2H, multiplet/,
2,6 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,43 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 11,9 Hz/,
3,55 - 4,3 /7H, multiplet/,
3,75 /3H, singlet/,
4,45 /2H, singlet/,
6,65 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,05 - 7,4 /8H, multiplet/.
-208CZ 283720 B6
117b/ /2R,4R/-l-Ethoxykarbonyl—4-hydroxy-2-/2-{2-//2—/3-metnoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidin
Směs 0,853 g /2R,4R/-4—benzyloxy-l-ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3-metnoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 65 mg 5% paladia na aktivním uhlí v 6 ml ethanolu byla promíchávána v prostředí vodíku při teplotě 60 °C po dobu 7 hodin. Na konci této doby byla směs zchlazena a katalyzátor byl odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku a výsledný olej byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, bylo získáno 0,650 g /výtěžek 93%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCfi, 270 MHz/, δ ppm:
1.1 - 1,35 /3H, multiplet/,
1.7 - 2,3 /3H, multiplet/,
2.3 - 2,6 /1H, multiplet/,
2.8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,46 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 11,9 Hz/,
3,5 - 3,8 /1H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,95 - 4,3 /5H, multiplet/,
4,35 - 4,5 /1H, multiplet/,
6.7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7.1 - 7,3 /3H, multiplet/.
117c/ /2R,4R/-4-Hydroxy-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-lmethylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,523 g /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,640 g /2R,4R/-1ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-{2-//2-/3methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/, 0,176 g lithium aluminium hydridu a 30 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDCfi, 270 MHz/, δ ppm:
1.7 - 2,5 /5H, multiplet/,
2,48/3H, singlet/,
2.8 - 3,0 /5H, multiplet/,
3,59 /1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 10,6 Hz/,
3,78 /3H, singlet/,
3.9 - 4,2 /2H, multiplet/,
4.4 - 4,5 /1H, multiplet/,
6,7 - 7,0 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
117d/ /2R,4R/-4-Hydroxy-2-/2-/2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy} ethyl/-1 methylpyrolidinhydrochlorid
0,520 g /2R,4R/-4-hydroxy-2-/2-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methyl-pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /c/ výše/ bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a pak bylo k roztoku přidáno 1,1 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs byla potom
-209CZ 283720 B6 zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn ve 2 ml methylenchloridu a k roztoku bylo přidáno 40 ml ethylacetátu, směs byla potom ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,420 g /výtěžek 73 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 100 až 102 °C.
llaJIO\ -12,2° /c = 1,06, methanol/.
NMR spektrum /CDCI3 + D2O,400 MHz/, a ppm:
2,0 - 2,2 /1H, multiplet/,
2,3-2,65/3H, multiplet/,
2,75-3,1 /5H, multiplet/,
2,88 /3H, singlet/,
3,77 /3H, singlet/,
3,8-4,3 /4H, multiplet/,
4,55 - 4,7 /1H, multiplet/,
6,7 - 6,8 /3H, multiplet/,
6,83 /1H, dublet, J = 8,1 Hz/,
6,92 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 -7,3/3H, multiplet/.
Příklad 118 /2R,4R/-2-/2-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy//ethyl//—4-hydroxy-l-methylpyrolidinhydrochlorid
118a/ /2R,4R/-4-Benzyloxy-l-ethoxykarbonyl-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxyjethyl/pyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 0,960 g /výtěžek 78 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,605 2-//2-/3,5dimethoxyfenyl/ethy [//fenolu /připravený tak jak to bylo popsáno v Přípravě 27/, 1,15 g /2R,4R/4-benzyloxy-l-ethoxykarbonyl-2-//2-/p-toluensulfonyloxy/ethyl//pyrolidinu, 0,269 g t-butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,1-1,3 /3H, multiplet/,
1,75-2,1 /2H, multiplet/,
2,2 - 2,55 /2H, multiplet/,
2,75 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,43 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 11,9 Hz/,
3,55 - 4,3 /7H, multiplet/,
3.74 /6H, singlet/,
4,45 /2H, singlet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6.75 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,4 /7H, multiplet/.
118b/ /2R,4R/-l-Ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidin
-210CZ 283720 B6
Roztok 0,951 g /2R,4R/—4-benzyloxy-l-ethoxykarbonyl—2-/2-(2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu a 95 mg 5% paladia na aktivním uhlí v 6 ml ethanolu byl promícháván v prostředí vodíku při teplotě 60 °C po dobu 9 hodin. Na konci této doby byla směs zchlazena a katalyzátor byl odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl purifíkován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 2, bylo získáno 0,717 g /výtěžek 91 %/ /2R,4R/-l-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2-/2-(2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,1-1,3 /3H, multiplet/,
1.75- 2,3 /3H, multiplet/,
2,3-2,65/1H, multiplet/,
2.75- 3,0/4H, multiplet/,
3,46 /1H, dublet dubletů, J = 4,6 a 11,9 Hz/,
3,5 - 3,8 /1H, multiplet/,
3,77 /6H, singlet/,
3,95-4,3 /3H, multiplet/,
4,12 /2H, kvartet, J = 7,3 Hz/,
4,35-4,5/1H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,83 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,89/1H, dublet, J = 6,6 Hz/,
7,1 - 7,25 /2H, multiplet/.
118c/ /2R,4R/—4-Hydroxy-2-/2-(2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,547 g /výtěžek 91 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,693 g /2R,4R/-1ethoxykarbonyl—4-hydroxy-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ 0,178 g lithium aluminium hydridu a 30 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1.75 - 2,5 /5H, multiplet/,
2,51 /3H, singlet/,
2.75 - 3,1 /5H, multiplet/,
3,62 /1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 10,6 Hz/,
3,77 /6H, singlet/,
3,9 - 4,2 /2H, multiplet/,
4,4 - 4,55 /1H, multiplet/,
6,3 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,84/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,91 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,25 /2H, multiplet/.
118d/ /2R,4R/-2-/2-(2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl//-4-hydroxy-l-methylpyrolidinhydrochlorid
-211 CZ 283720 B6
0,535 g /2R,4R/-4-hydroxy-2-/2-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}ethyl/-l-methylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /c/ výše/ bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a pak bylo ke směsi přidáno 1,04 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs byla potom zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěný ve 2 ml methylenchloridu, k roztoku bylo přidáno 40 ml ethylacetátu a roztok byl potom ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,501 g /výtěžek 64 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 134 ažl36°C.
//a//D: -12,1° /c = 1,15, methanol/.
NMR spektrum /CDC13 + D2O,400 MHz/, δ ppm:
2,0 - 2,2 /1H, multiplet/,
2,3 - 2,65 /3H, multiplet/,
2,7-3,1 /5H, multiplet/,
2,69 /3H, singlet/,
3,76 /6H, singlet/,
3,8 - 4,3 /4H, multiplet/,
4,55 - 4,65 /1H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,83 /1H, dublet, J = 6,0 Hz/,
6,92 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1-7,3/2H, multiplet/.
Příklad 119 /S/-2-/3-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}propyl//-l-methylpyroIidinhydrochlorid
119a/ /S/— 1-Ethoxykarbony1—2—/3—{2—//2—/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy} propy 1/pyroiidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 1,68 g /výtěžek 98%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 1,00 g 2-//2-/3,5dimethoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak jak to bylo popsáno v Přípravě 27/, 1,51 g /S/-1ethoxykarbonyl-2-//3-/p-toluensulfonyloxy/propyl//pyrolidinu, 0,478 g t-butoxidu draselného a 17 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,15-1,3 /3H, multiplet/,
1,5-2,1 /8H, multiplet/,
2.75 - 3,0 /4H, multiplet/,
3.25 - 3,6 /2H, multiplet/,
3.76 /6H, singlet/,
3,8-4,2 /5H, multiplet/,
6.25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,6 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /2H, multiplet/.
119b/ /S/-2-/3-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyI//fenoxy}propyl/-l-methylpyrolidin
-212CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 1,22 g /výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 1,63 g /S/-l-ethoxykarbonyl2-/3-/2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}propyl/pyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, 0,419 g lithium aluminium hydridu a 35 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,4 - 2,3 /8H, multiplet/,
2,35 /3H, singlet/,
2,4-2,65/2H, multiplet/,
2.75 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,1-3,25 /1H, multiplet/,
3.76 /6H, singlet/,
3,9 - 4,1 /2H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /2H, multiplet/.
119c/ /S/-2-/3-{2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}propyl//-l-methylpyrolidinhydrochlorid
1,19 g /S/—2—/3—{ 2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy} propyl//- 1-methylpyrolidinhydrochlorid
1,19 g /S/-2-/3-{2-//2-/3,5-dimethoxyfenyl/ethyl//fenoxy}propyl/-l-methylpyrolidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni Po! výše/ bylo rozpuštěno v 8 ml dioxanu a k roztoku bylo potom přidáno 2,33 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs byla pak zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a k roztoku bylo přidáno kolem 4 ml diethyletheru, roztok byl pak ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,536 g /výtěžek 41 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 101 až 102 °C.
IIclIIq. -19,7° /c = 0,94, methanol/.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,75-2,4 /8H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /5H, multiplet/,
2,72 /3H, singlet/,
3,0 - 3,2 /1H, multiplet/,
3.77 /6H, singlet/,
3.8 - 4,15 /3H, multiplet/,
6,25 - 6,4 /3H, multiplet/,
6,82 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,91 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,25 /2H, multiplet/.
Příklad 120 /S/-3-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidinhydrochlorid
120a/ /S/-l-t-Butoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidin
-213 CZ 283720 B6
0,295 g 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo přidáno k roztoku 1,55 g 2-//2/3-methoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 21/ v 60 ml dimethylacetamidu během chlazení ledem a při promíchávání a směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 15 minut. Ke směsi bylo potom přidáno 2,50 g /S/—1-t-butoxykarbonyl3-/p-toluensulfonyloxymethyl/piperidinu, během chlazení ledem, směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 250 ml ethylacetátu a 150 ml vody a pak byla oddělena vrstva ethylacetátu. Vodní vrstva byla extrahována 50 ml ethylacetátu jednou a vrstva ethylacetátu a extrakt byly smíchány, byly dvakrát promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány destilací při sníženém tlaku. Koncentrát byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 2,78 g /výtěžek 96%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,4-1,8/3 H, multiplet/,
1,42 /9H, singlet/,
1,85-2,15 /2H, multiplet/,
2,75 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,8 - 4,25 /4H, multiplet/,
6,7 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,25 /3H, multiplet/.
120b/ /S/—3—{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl} piperidinhydrochlorid
1,00 g /S/-l-t-butoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a pak bylo ke směsi přidáno 10 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methylenchloridu a k roztoku bylo přidáno 50 ml ethylacetátu, směs byla pak dále ponechána stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,638 g /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 150 až 152 °C.
//a//D: -7,46° /c = 2,44, methanol/.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,4- 1,7/1H, multiplet/,
1,85-2,15 /3H, multiplet/,
2,45 - 2,65 /1H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,4 - 3,6 /2H, multiplet/,
3,76 /3H, singlet/,
3.8 - 3,95 /2H, multiplet/,
6,65 - 6,85 /4H, multiplet/,
6,89 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/, 7,05 - 7,3 /3H, multiplet/.
-214CZ 283720 B6
Příklad 121 /S/-3-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethy!//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinhydrochlorid
121a/ /S/-3-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, kromě toho, že jako eluens byla použita směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 1,82 g /výtěžek 97 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 2,35 g /S/—l—t— butoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}pyrolidinu, 0,210 g lithium aluminium hydridu a 40 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,05 - 1,3 /IH, multiplet/,
1.6 - 2,3 /6H, multiplet/,
2,28 /3H, singlet/,
2,7-3,1 /6H, multiplet/,
3,75-3,9/2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
6.7 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
121b/ /S/-3-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinhydrochlorid
1,80 g /S/-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a k roztoku bylo přidáno 1,5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu, roztok byl potom zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 1,16 g /výtěžek 59 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 206 až 207 °C.
//a//D: -4,48° /c = 2,1, methanol/.
NMR spektrum /CDCfi, 270 MHz/, δ ppm:
1,5-1,75/IH, multiplet/,
1,85-2,05/2H, multiplet/,
2,25-2,7/2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /6H, multiplet/,
2,74 /3H, singlet/,
3,4-3,6 /2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,85 - 4. G /2H, multiplet/,
6.7 - 6,85 /4H, multiplet/,
6,93 /IH, dublet, J = 7,2 Hz/,
7,1-7,3/3H, multiplet/.
Příklad 122
-215CZ 283720 B6 /R/-3-{2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinhydrochlorid
122a/ /R/-1 -t-Butoxykarbony 1-3- {2-//2-/3-methoxyfeny 1/ethy l//fenoxymethy 1} piperidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 36/a/, kromě toho, že jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 0,64 g výsledné sloučeniny /výtěžek 69 %/ jako bezbarvý olej při použití 0,53 g 2-//2-/3methoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 20/, 0,50 g /R/—1—t— butoxykarbonyl-3-hydroxymethylpiperidinu, 0,67 g trifenylfosfinu, 0,45 g diethylazodikarboxylátu a 15 ml methylenchloridu.
NMR spektrum /CDCl3,270 MHz/, δ ppm:
1,4 - 1,8 /3 H, multiplet/,
1,42 /9H, singlet/,
1,85 - 2,15 /2H, multiplet/,
2.75 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3,84 /2H, dublet, J = 5,9 Hz/,
3,85-4,25/2H, multiplet/,
6,7 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,1 -7,25 /3H, multiplet/.
122b/ /R/-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-1 -methylpiperidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, bylo získáno 0,430 g /výtěžek 86 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 0,63 g /R/—l—t— butoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidinu, 0,060 g lithium aluminium hydridu a 12 ml tetrahydrofuranu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,05 - 1,3 /1H, multiplet/,
1,55 - 2,3 /6H, multiplet/,
2,31 /3H, singlet/,
2,65 - 3,1 /6H, multiplet/,
3.75 - 3,95 /2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
6,7 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
122c/ /R/-3-{2-//2-/3-ethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}- 1-methylpiperidinhydrochlorid
0,43 g /R/-3-{2-//2-/3-methoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo rozpuštěno v 1 ml dioxanu, ke směsi bylo přidáno 0,38 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a roztok byl potom zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,39 g /výtěžek 82 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 190 až 193 °C.
//a//D: +4,56° /c = 2,41, methanol/.
-216CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,5 - 1,75 /1H, multiplet/,
1.85 - 2,05 /2H, multiplet/,
2,25 - 2,7/2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /6H, multiplet/, 2,74 /3H, singlet/, 3,4- 3,6 /2H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
3.85 - 4,0 /2H, multiplet/,
6.7 - 6,85 /4H, multiplet/,
6,93 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,1 - 7,3 /3H, multiplet/.
Příklad 123
3- {2-//2-/3-Difluormethoxyfeny 1/ethy l//fenoxymethyl} piperidinhydrochlorid
123 a/ 1 -t-Butoxy karbony 1-3- {2-//2-/3-difluormethoxyfeny 1/ethy l//fenoxymethyl} piperidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 40/a/, bylo získáno 1,55 g /výtěžek 84%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej při použití 1,05 g 2-//2-/3difluormethoxyfenyl/ethyl//fenolu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 43/, 1,47 g 1t-butoxykarbonyl-3-/p-toluensulfonyloxymethyl/piperidinu, 0,45 g t-butoxidu draselného a 20 ml dimethylacetamidu.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1,35 - 1,8 /3H, multiplet/,
1,42 /9H, singlet/,
1,85-2,15 /2H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /6H, multiplet/,
3,75-4,3/4H, multiplet/,
6,46 /1H, triplet, J = 74,6 Hz/,
6.8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,0 - 7,1 /2H, multiplet/,
7,1 -7,3/2H, multiplet/.
123b/ 3-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl} piperidinhydrochlorid
0,856 g l-t-butoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 6 ml dioxanu. Potom bylo ke směsi během chlazení ledem přidáno 8 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku a výsledný olej byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu. Roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti a krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,680 g /výtěžek 92 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 153 až 154 °C.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,4 - 1,65 /1H, multiplet/,
-217CZ 283720 B6
1,85 - 2,2 /3 H, multiplet/, 2,45 - 2,65 /1H, multiplet/,
2.7 - 3,0 /6H, multiplet/,
2,87 /4H, singlet/,
3,4 - 3,6 /2H, multiplet/,
3.8 - 3,95 /2H, multiplet/, 6,49 /1H, triplet, J = 73,9 Hz/,
6,75 - 7,35 /8H, multiplet/.
Příklad 124
3-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinhydrochlorid
124a/ 3-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 38/a/, 0,56 g /kvantitativní výtěžek/ výsledné sloučeniny bylo získáno jako bezbarvý olej při použití 0,69 g 1-tbutoxykarbonyl-3-{2-//2-/3-difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}piperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 123/a/, 0,053 g lithium aluminium hydridu a 10 ml tetrahydrofůranu.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,05 - 1,3 /1H, multiplet/,
1,6-2,1 /5H, multiplet/,
2,1 - 2,35 /1H, multiplet/,
2,30 /3H, singlet/,
2,75-3,1 /6H, multiplet/,
3.75 - 3,95 /2H, multiplet/,
6,46/1H, triplet, J = 74,6 Hz/,
6,8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,0 - 7,1 /2H, multiplet/,
7,1-7,3/2H, multiplet/.
124b/ 3-{2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl-{-l-methylpiperidinhydrochlorid
0,56 g 3-{2-//2-/3-difluormethoxyfenyl/ethyl//fenoxymethyl}-l-methylpiperidinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu, k roztoku bylo přidáno 0,45 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a roztok byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a k roztoku bylo přidáno asi 50 ml ethylacetátu. Roztok byl poté ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, vysušeny ve vakuu, bylo získáno 0,43 g /výtěžek 70%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 174 až 175 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,45 - 1,7 /1H, multiplet/,
1,85-2,05/2H, multiplet/,
2,3 - 3,0 /4H, multiplet/,
2.76 /3H, singlet/,
-218CZ 283720 B6
2,89 /4R, singlet/,
3,4 - 3,6 /2H, multiplet/,
3,8-4,05 /2H, multiplet/,
6,51 /1H, triplet, J = 73,9 Hz/,
6,75 - 7,35 /8H, multiplet/.
Příprava 1
2-Benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchlorid
151 g t-butoxidu draselného bylo během chlazení ledem přidáno k roztoku 152 g salicyl alkoholu v 600 ml dimethylformamidu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, potom bylo ke směsi po kapkách přidáno 160 ml benzylbromidu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě od 30 do 40 °C po dobu 2 hodin, poté byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla dvakrát promyta, pokaždé nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 228,5 g /výtěžek 87 %/ 2-benzyloxybenzyl alkoholu jako bezbarvý olej.
Celé množství takto získaného 2-benzyloxybenzyl alkoholu bylo rozpuštěno v 500 ml tetrahyrdofuranu a po kapkách bylo přidáno 85 ml thionylchloridu při chlazení ledem. Reakční směs byla potom ponechána stát přes noc při teplotě místnosti, potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku na tmavý barevný olej. Tetnto produkt byl rozpuštěný v toluenu a roztok byl odbarvený zpracováním se silikagelem pro chromatografii a následnou filtrací. Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku na 2-benzyloxybenzylchlorid jako žlutý olej, který byl použitý v následující reakci bez další purifikace.
Celé množství tohoto žlutého oleje bylo rozpuštěno v 500 ml toluenu a k výslednému roztoku bylo přidáno 420 g trifenylfosfinu. Směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Během zahřívání se v reakční směsi postupně objevovaly nerozpustné částice. Poté co byla směs zchlazena, usazené částice byly odfiltrovány a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 539,9 g /výtěžek 96 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
4,46 /2H, singlet/,
5,28 /2H, dublet, J = 14,0 Hz/,
6,5 - 8,0 /24H, multiplet/.
Příprava 2
2-Methoxymethoxybenzyltrifenylfosfoniumchlorid
2/a/ 2-Methoxymethoxybenzylchlorid
K roztoku 23,8 g 2-methoxymethoxybenzyl alkoholu ve 240 ml tetrahydrofuranu bylo během chlazení ledem nejprve přidáno 16,4 ml tetrachloridu uhlíku a potom 44,5 g trifenylfosfinu a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena, nerozpustné částice byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně
-219CZ 283720 B6 přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 15,5 g /výtěžek 57 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá kapalina.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
3,51 /3H, singlet/,
4,68 /2H, singlet/,
5,26 /2H, singlet/,
6,9 - 7,4 /4H, multiplet/.
2/b/ 2-MethoxymethoxybenzyltrifenyIfosfoniumchlorid g trifenylfosfinu bylo přidáno k roztoku 15,0 g 2-methoxymethoxybenzylchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 150 ml toluenu a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena a výsledné precipitáty byly odfiltrovány, promyty toluenem a vysušeny ve vakuu, bylo získáno 21,3 g /výtěžek 59 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
3,12 /3H, singlet/,
4,65 /2H, singlet/,
4,98 /2H, dublet, J = 15,2 Hz/,
6,64 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
6,9 - 7,1 /2H, multiplet/,
7,2-7,35/1H, multiplet/,
7,7 - 8,0/15H, multiplet/.
Příprava 3
2-/4-Fenylbutyl/fenol
5,28 g aldehydu skořicového a 19,8 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ bylo rozpuštěno se zahříváním ve 200 ml acetonitrilu a potom bylo ke směsi po kapkách přidáno 6 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu. Výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byly vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl znovu rozpuštěný ve 200 ml ethylacetátu se zahříváním a pak bylo k roztoku přidáno 50 ml hexanu, potom byly usazené nerozpustné částice odfiltrovány. Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 12,2 g /výtěžek
97,7 %/ l-/2-benzyloxyfenyl/—4-fenylbutadienu jako bezbarvý olej.
Celé množství tohoto l-/2-benzyloxyfenyl/—4-fenylbutadienu bylo smícháno se 300 ml ethanolu a směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin a prostředí vodíku a v přítomnosti 1 g 5% paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8 :1, bylo získáno 6,34 g /výtěžek 94, 4 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
-220CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDC13, 60 MHz/, δ ppm:
1,6-1,9 /4H, multiplet/,
2.4 - 2,9 /4H, multiplet/,
4,64 /1H, singlet/,
6.5 - 7,5 /9H, multiplet/.
Příprava 4
2-//4-/2-Methoxyfenyl/buty!//fenol
Roztok 980 mg ethyl 2-methoxycinamátu v 15 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán k disperzi 290 mg lithium aluminium hydridu a 10 ml tetrahydrofuranu při chlazení ledem. Poté, co bylo přidávání dokončeno, byla reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny a potom bylo pomalu přidáváno dostatečné množství dekahydrátu síranu sodného, během chlazení ledem, ke směsi k rozkladu nadbytku hydridu. Nerozpustné částice byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 640 mg 3-/2-methoxyfenyl/propanolu jako bezbarvý olej.
Zatím byl roztok 760 mg dimethylsulfoxidu ve 2 ml methylenchloridu po kapkách přidán k roztoku 740 mg oxalylchloridu ve 12 ml methylenchloridu při promíchávání a teplotě -60 °C a směs byla dále promíchávána při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby byl ke směsi po kapkách přidán roztok 640 mg 3-/2-Methoxyfenyl/propanolu /připravený tak, jak to bylo popsáno výše/ ve 3 ml methylenchloridu a směs byla promíchávána po dobu dalších 10 minut. Potom bylo ke směsi pomalu po kapkách při stejné teplotě přidáno 1,96 g triethylaminu. Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak byla smíchána s vodou. Vrstva methylenchloridu byla odstraněna, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 540 mg 3-/2-methoxyfenyl/propanalu jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,72 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,95 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,82 /3H, singlet/,
6,8 - 6,95 /2H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /2H, multiplet/,
9,80/1H, singlet/.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, celé množství 3-/2methoxyfenyl/propanalu /připravený tak, jak to bylo popsáno výše/, 1,65 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/, a 1,01 g 1,8diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu reagovalo ve 30 ml acetonitrilu. Surový výrobek, který byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3, byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 0,98 g benzyl 2-//4-/2-methoxyfenyl/-l-butenyl//fenyl etheru jako bezbarvý olej.
-221 CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v další části Přípravy 3, celé množství benzyl 2-//4—/2-methoxyfenyl/-l-butenyl//fenyl etheru, který byl připravený tak, jak to bylo popsáno výše, bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu a obohaceno vodíkem při teplot 50 °C a v prostředí vodíku při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 100 mg 5% paladia na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Surový výrobek takto získaný byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 0,44 g /výtěžek 60 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.6 - 1,75 /4H, multiplet,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
3,80 /3H, singlet/,
4,75 /1H, singlet/,
6.7 - 7,3 /8H, multiplet/.
Příprava 5
2-//4-/3-Methoxymethoxyfenyl/butyl//fenol
11,2 g t-butoxidu draselného bylo behěm chlazení ledem a promíchávání přidáno k roztoku 12,0 g 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml dimethylacetamidu a po asi deseti minutách bylo ke směsi po kapkách přidáno 8,05 g methoxymethylchloridu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 11,1 g /výtěžek 68%/ 3-methoxymethoxybenzaldehydu jako bezbarvý olej. 10 ml tohoto bezbarvého oleje bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu a k roztoku bylo přidáno 18,3 g /trifenylfosforanylden/acetaldehydu. Výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a zbytek byl smíchán se směsí ethylacetátu a hexanu v objemu přibližně 2 :1. Směs byla promíchávána a výsledný precipitát byl odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 7,16 g /výtěžek 62 %/ 3-/3-methoxymethoxyfenyl/-2propenalu jako bezbarvý olej.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, 7,00 g 3-/3methoxymethoxyfenyl/-2-propenalu a 18 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ bylo rozpuštěno ve 200 ml acetonitrilu, se zahříváním a pak bylo ke směsi přidáno 5,54 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu. Surový výrobek byl extrahován tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3 a byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3, bylo získáno 12,0 g l-/2-benzyloxyfenyl/-4-/3-methoxymethoxyfenyl/butadienu jako bezbarvý olej.
Celé množství tohoto oleje bylo rozpuštěno ve 250 ml ethanolu a výsledný roztok byl promícháván po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a v prostředí vodíku při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 500 mg 5% paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 8,46 g /výtěžek 91%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
-222CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
1,6- 1,75 /4H, multiplet/,
2,55-2,7/4H, multiplet/,
3,49 /3H, singlet/,
4.73 /IH, singlet/,
5,17/2H, singlet/,
6.74 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,8 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /3H, multiplet/.
Přípravy 6 až 12
Následující deriváty fenolů byly vyrobeny způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Přípravě 3 a 4.
Příprava 6
2-//4-/4-Methylfenyl/butyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,31 /3H, singlet/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
4,64 /IH, singlet/,
6,74/IH, dublet, J = 7,3 Hz/,
6,85 /IH, triplet, J = 7,6 Hz/,
7,05-7,11 /6H, multiplet/.
Příprava 7
2-//4-/3-Methoxyfenyl/butyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,63 /4H, triplet, J = 6,9 Hz/,
3,79 /3H, singlet/,
4,72 /IH, singlet/,
6,65 - 6,8 /4H, multiplet/,
6,85 /IH, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,0 - 7,25 /3H, multiplet/.
Příprava 8
2-//4-/4-Isopropylfenyl/butyl//fenol
-223CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,24 /6H, dublet, J = 7,3 Hz/,
1.65 - 1,8 /4H, multiplet/,
2,55 - 2,7 /4H, multiplet/,
2,8 - 3,0 /1H, multiplet/,
4.65 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,85 /1H, triplet, J = 7,6 Hz/, 7,0 - 7,2 /6H, multiplet/.
Příprava 9
2-//4-/3,5-Dimethoxyfenyl/buty l//fenol
NMR spektrum /CDCI3,60 MHz/, δ ppm:
1,6-1,9 /4H, multiplet/,
2,4 - 2,8 /4H, multiplet/,
3,77 /6H, singlet/,
4,70 /1H, singlet/,
6,33 /3H, singlet/,
6,6 - 7,3 /4H, multiplet/.
Příprava 10
2-//4-/3-Methylfenyl/butyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1,6-1,8 /4H, multiplet/,
2,32 /3H, singlet/,
2,5 - 2,7 /4H, multiplet/,
4,60 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 6,6 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
6,9 - 7,4 /6H, multiplet/.
Příprava 11
2-//4-/2-Kyanofenyl/butyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1,5 - 2,0 /4H, multiplet/,
2.4 - 3,0 /4H, multiplet/,
5,20 /1H, přímý singlet/,
6.5 - 7,7 /8H, multiplet/.
-224CZ 283720 B6
Příprava 12
2-//4-/4-MethoxyfenyI/butyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55 - 1,75 /4H, multiplet/,
2,5-2,7/4H, multiplet/,
3,78 /3H, singlet/,
4,73 /1H, singlet/,
6,7 - 6,9 /4H, multiplet/,
7,0 - 7,2 /4H, multiplet/.
Příprava 13
2-/3-Methyl-4-fenylbutyl/fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, 1,32 g alfarmethylcinamátu 4,47 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ a 1,37 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//-undek-7-enu reagovalo v acetonitrilu. Takto získaný surový výrobek byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3, bylo získáno 2,66 g /výtěžek 90 %/ l-/2-benzyloxyfenyl/-3-methyl-4-fenylbutadienu jako bezbarvý olej.
Potom následoval postup podobný tomu, který byl popsaný v další části Přípravy 3, bylo celé množství tohoto l-/2-benzyloxyfenyl/-3-methyl-4-fenylbutadienu obohaceno vodíkem za vzniku 1,87 g /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
0,94 /3H, dublet, J = 6,6 Hz/,
1,4-1,9 /3H, multiplet/,
2,43 /1H, dublet dubletů, J = 7,9 a 13,2 Hz/,
2,5 - 2,8 /3H, multiplet/,
4,57 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86/1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,05 - 7,35 /7H, multiplet/.
Příprava 14
2-//4—/2-Benzyloxyfenyl/-l-buten-l-yl//fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, 2,51 g 3-/2benzyloxyfenyl/propanalu, 5,6 g 2-methoxymethoxybenzylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2/ a 1,91 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu reagovalo v 50 ml acetonitrilu. Surový výrobek, který byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v první části Přípravy 3, byl purifikovaný na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:1, bylo získáno 2,52 g /výtěžek 64 %/ 1/2-methoxymethoxyfenyl/-4-/2-benzyioxyfenyl/-l-butenu jako bezbarvý olej.
-225CZ 283720 B6
Celé množství tohoto bezbarvého oleje bylo rozpuštěno v methylenchloridu. K. roztoku bylo potom přidáno 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku. Takto získaný olejovitý odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 1,60 g /výtěžek 72 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,5 - 2,9 /4H, multiplet/,
4,82a4,91 /dohromady IH, každý singlet/, 5,00a5,10 /dohromady 2H, každý singlet/, 5,9-7,5/15H, multiplet/.
Příprava 15
2-//4-/2-Nafiyl/butyl//fenol
Roztok 3,00 g 2-naftyldehydu a 6,69 g ethoxykarbonylmethyltrifenylfosforanu ve 100 ml acetonitrilu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 4,32 g /výtěžek 99 %/ ethyl 3-/2-nafityl-2-propenoátu jako bezbarvá pevná látka.
4.29 g tohoto ethyl 3-/2-naftyl-2-propenoátu bylo rozpuštěno v 60 ml ethanolu. Roztok byl promíchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin v prostředí vodíku a při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 500 mg 5% paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 4,04 g /výtěžek 93%/ ethyl 3-/2naftyl/propionátu jako bezbarvý olej.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 4, celé množství tohoto ethyl 3-/2-naftyl/propionátu reagovalo s 668 mg lithium aluminium hydridu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs zpracována a purifikována tak, jak to bylo popsáno v první části Přípravy 4, bylo získáno
3.29 g 3-/2-naftyl/propanolu jako bezbarvý olej.
Potom, způsobem podobným jaký byl popsaný ve druhé části Přípravy 4, celé množství tohoto 3/2-nafityl/propanolu reagovalo s 2,06 g dimethylsulfoxidu, 3,35 g oxalylchloridu a 7,34 ml triethylaminu ve 45 ml methylenchloridu. Reakční směs byla zpracována a purifikována tak, jak to bylo popsáno ve druhé části Přípravy 4, bylo získáno 1,74 g /výtěžek 53%/ 3-/2naftyl/propanolu jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,86 /2H, triplet, J = 7,9 Hz/,
3,12/2H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,2 - 7,9 /7H, multiplet/,
9,85 /IH, singlet/.
-226CZ 283720 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, 1,73 g 3-/2naftyl/propanolu, který byl připravený tak, jak to bylo popsáno výše, 4,65 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ a 2,15 g 1,8— diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu reagovalo ve 200 ml acetonitrilu. Reakční směs byla zpracována a purifikována tak, jak to bylo popsáno v první části Přípravy 3, bylo získáno 2,83 g /výtěžek 82 %/ 4-/2-naftyl/-l-/2-benzyloxyfenyl/-l-butenu jako bezbarvý olej.
Celé množství tohoto 4-/2-naftyl/-l-/2-benzyloxyfenyl/-l-butenu bylo katalyticky redukováno způsobem podobným tomu, který byl popsaný výše ve druhé části této Přípravy, bylo získáno 2,60 g 4-/2-naftyl/-l-/2-benzyloxyfenyl/butanu jako olej.
Celé množství tohoto 4—/2-naftyl/-l-/2-benzyloxyfenyl/butanu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu a ke směsi bylo přidáno 9,5 ml 1 M roztoku borontribromidu v methylenchloridu během chlazení ledem a promíchávání. Výsledná směs byla potom promíchávána pri stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs zředěna methylenchloridem, promyta vodou, vysušena přes bezvodý síran sodný a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno
1,56 g /výtěžek 78 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm:
1,6 - 1,9 /4H, multiplet/,
2,65 /2H, triplet, J = 7,6 Hz/,
2,81 /2H, triplet, J = 6,9 Hz/,
4,64 /1H, singlet/,
6,73 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,85 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,0-7,9/9H, multiplet/.
Příprava 16
2-//4-/ 1-nafty 1/butyl// fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 15, ale použije se 3,0 g 1naftaldehydu a 6,69 g karboethoxymethylentrifenylfosforanu, bylo získáno 0,88 g výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,7-1,9 /4H, multiplet/,
2,68 /2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
3,12/2H, triplet, J = 7,3 Hz/,
4,73 /1H, singlet/,
6,76/1H, dublet, J = 6,6 Hz/,
6,87/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,0 - 7,6 /6H, multiplet/,
7,71 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
7,8 - 7,95 /1H, multiplet/,
8,0 - 6,1 /1H, multiplet/.
-227CZ 283720 B6
Příprava 17
2-//4-/3-Chlorfenyl/butyl//fenol
Roztok 3,00 g 3-chlorbenzaldehydu a 6,49 g /trifenylfosforanyliden/acetaldehydu ve 100 ml acetonitrilu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 2,11 g /výtěžek 59 %/ 3-/3-chlorfenyl/-2—propenalu jako pevná látka.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, celé množství tohoto 3-/3chlorfenyl/-2-propenalu reagovalo s 6,9 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfonium chloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ a 2,89 g 1,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu ve 100 ml acetonitrilu. Surový výrobek, který byl extrahovaný tak, jak to bylo popsáno v první části Přípravy 3, byl purifikován tak, jak to bylo popsáno v první části Přípravy 3. Bylo získáno 4,13 g /výtěžek 94 %/ l-/2-benzyloxyfenyl/-4-/3-chlorfenyl/butadienu jako olej.
3,50 g tohoto l-/2-benzyloxyfenyl/-4-/3-chlorfenyl/butadienu bylo rozpuštěno ve 125 ml tetrahydrofuranu a ethanolu v objemovém poměru 4:1. Výsledný roztok byl promícháván po dobu 4 hodin v prostředí vodíku a při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 100 mg 5% paladia na aktivním uhlíku, při chlazení ledem. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl potom purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 3,06 g /výtěžek 86%/ 1 -/2-benzyloxyfeny 1/-4-/3chlorfenyl/butanu jako bezbarvý olej.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v konečné části Přípravy 15, k eliminaci benzylové skupiny byl zpracován roztok 3,04 g tohoto l-/2-benzyloxyfenyl/—4—/3— chlorfenyl/butanu v 18 ml methylenchloridu s 6,67 ml 1 M roztoku borontribromidu v methylenchloridu. Výsledný surový výrobek byl purifikován na chromatografícké koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 :1, bylo získáno
1,82 g /výtěžek 80 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1.55- 1,8/4H, multiplet/,
2.55- 2,75/4H, multiplet/,
4,64 /1H, singlet/,
6,74/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86/1H, triplet, J = 7,6 Hz/,
7,0 - 7,3 /6H, multiplet/.
Příprava 18
2-//4-/2-Chlorfenyl/butyl//fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 17, 3,00 g 2chlorbenzaldehydu a 7,5 g /trifenylfosforanyliden/acetaldehydu reagovalo ve 100 ml acetonitrilu.
Takto získaný výrobek v surovém stavu byl dále purifikován na chromatografícké koloně přes
-228CZ 283720 B6 silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 2,44 g /výtěžek 68 %/ 3-/2-chlorfenyl/-2-propenalu jako pevná látka.
Potom, stejně jako to bylo popsáno v první části Přípravy 3, celé množství tohoto 3-/2chlorfenyl/-2-propenalu reagovalo se 7,97 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridem /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ a 3,35 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7enu. Výsledný surový výrobek byl purifikován tak, jako to bylo popsáno v první části Přípravy 3, bylo získáno 4,57 g /výtěžek 90 %/ l-/2-benzyloxyfenyl/—4-/2-chlorfenyl/butadienu jako olej.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v další části Přípravy 3, 4,53 g tohoto 1-/2benzyloxyfenyl/—4-/2-chlorfenyl/butadienu bylo rozpuštěno ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu v objemovém poměru 4:1a bylo obohacováno vodíkem při chlazení ledem. Reakční směs byla potom zpracována tak, jak je to popsáno v další části Přípravy 3, bylo získáno 2,86 g /výtěžek 62 %/ l-/2-benzyloxyfenyl/-4-/2-chlorfenyl/ butanu.
Konečně, následoval postup podobný tomu, který byl popsaný v závěrečné části Přípravy 15, bylo celé množství tohoto l-/2-benzyloxyfenyl/-4-/2-chlorfenyl/ butanu rozpuštěno v 18 ml methylenchloridu a debenzylováno pomocí 8,15 ml 1 M roztoku borontribromidu v methylenchloridu. Takto získaný výrobek v surovém stavu byl dále purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 2,0 g /výtěžek 94 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,55-1,8 /4H, multiplet/,
2,5 - 2,9 /4H, multiplet/,
4,66 /1H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,86/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,0 - 7,4 /6H, multiplet/.
Příprava 19
2-/2-Fenylethyl/fenol
5,09 g benzaldehydu a 26,1 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu při zahřívání. Potom bylo při promíchávání k roztoku při teplotě 80 °C po kapkách přidáno 8,04 g 1,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 40 minut. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla zkoncentrována destilací při sníženém tlaku a k výslednému zbytku bylo přidáno 100 ml směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1a směs byla protřepávána. Nerozpustné látky byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:1, bylo získáno 10,4 g /výtěžek 76 %/ 2-benzyloxystilbenu.
Celé množství tohoto 2-benzyloxystilbenu bylo rozpuštěno ve 300 ml ethanolu a výsledný roztok byl promícháván při teplotě 60 °C po dobu 3,5 hodiny v prostředí vodíku a při atmosferickém tlaku a v přítomnosti 1,00 g 5% paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl potom purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu
-229CZ 283720 B6 a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1, bylo získáno 6,41 g /výtěžek 89%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka.
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
2,92 /4H, singlet/,
4,64 /IH, singlet/,
6,74 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,0 - 7,4 /7H, multiplet/.
Přípravy 20 až 28
Následují postupy podobné tomu, který byl popsaný v Přípravě 19, následující fenolové deriváty byly vyrobeny při použití odpovídajícího aldehydu a2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/.
Příprava 20
2-//2-/3-Methoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,91 /4H, singlet/,
3,79 /3H, singlet/,
4,65 /IH, singlet/,
6,7 - 6,95 /5H, multiplet/,
7,05 - 7,3 /3H, multiplet/.
Příprava 21
2-//2-/3-Methoxymethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,90 /4H, singlet/,
3,47 /3H, singlet/,
4,78 /IH, singlet/,
5,15 /2H, singlet/,
6,73 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,8 - 6,95 /4H, multiplet/,
7,0-7,3/3H, multiplet/.
Příprava 22
2-//2-/3,4-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
-230CZ 283720 B6
2,8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,81 /3H, singlet/,
3,86 /3H, singlet/,
4,71 /1H, singlet/,
6,6 - 6,9 /5H, multiplet/, 7,05 - 7,15 /2H, multiplet/.
Příprava 23
2-//2-/2-Methoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,7-2,9/4H, multiplet/,
3,94 /3H, singlet/,
6,25 /1H, singlet/,
6,7 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,05 - 7,3 /4H, multiplet/.
Příprava 24
2-//2-/2-Methylfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13,270 MHz/, δ ppm:
2,31 /3H, singlet/,
2,8- 3,0 /4H, multiplet/,
4,70/1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87/1H, triplet, J = 7,6 Hz/, 7,0 - 7,2 /6H, multiplet/.
Příprava 25
2-//2-/3-Methylfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/,δ ppm:
2,33 /3H, singlet/,
2,89 /4H, singlet/,
4,63 /1H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/, 7,0 - 7,25 /6H, multiplet/.
Příprava 26
2-//2-/4-Ethylfenyl/ethyl//fenol
-231 CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,23 /3H, triplet, J = 7,6 HZ/,
2.63 /2H, kvartet, J = 7,6 Hz/,
2,89 /4H, singlet/,
4.64 /1H, singlet/,
6,75/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87 /1H, triplet, J = 7,6 Hz/,
7,05 - 7,2 /6H, multiplet/.
Příprava 27
2-//2-/3,5-Dimethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,75 /6H, singlet/,
4,78 /1H, singlet/,
6,3-6,4/3 H, multiplet/,
6,74 /1H, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 8,6 Hz/,
7,05 - 7,2 /2H, multiplet/.
Příprava 28
2-//2-/3,4,5-T rimethoxyfeny l/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,8 - 3,0 /4H, multiplet/,
3,81 /6H, singlet/,
3,83 /3H, singlet/,
4,76 /1H, singlet/,
6,38 /2H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 9,9 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7,05-7,15/2H, multiplet/.
Příprava 29
2-/3-Fenylpropyl/fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, kromě toho, že jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8 : 1, při použití 0,460 g fenylacetaldehydu, 1,98 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu, 20 ml acetonitrilu a 0,609 g l,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu bylo získáno 0,390 g benzyl 2-/3-fenyl-lpropeny 1/feny letheru.
-232CZ 283720 B6
Celé množství tohoto benzyl 2-/3-fenyl-l-propenyl/fenyletheru bylo zpracováno s vodíkem v přítomnosti 100 mg 5% paladia na aktivním uhlí ve 40 ml ethanolu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku, bylo získáno 0,230 g /výtěžek 83 %/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1.6 - 2,2 /2H, multiplet/,
2,4 - 3,0 /4H, multiplet/,
4,3 - 5,2 /1H, přímý/,
6.6 - 7,4 /9H, multiplet/.
Příprava 30
2-/7-Fenylheptyl/fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v první části Přípravy 3, při použití 1,32 g skořicového aldehydu 4,91 g 3-benzyloxypropyltrifenylfosfoniumbromidu, 25 ml acetonitrilu al,6g diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu bylo získáno 1,92 g l-benzyloxy-6-fenyl-3,5hexadienu jako bezbarvý olej.
Celé množství tohoto l-benzyloxy-6-fenyl-3,5-hexadienu bylo potom zpracováno s vodíkem v přítomnosti 250 mg 5% paladia na aktivním uhlí ve 40 ml ethanolu při teplotě místnosti po dobu 15 hodin, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1, bylo získáno 1,14 g /výtěžek 88 %/ 6-fenylhexanolu jako olej.
Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný ve druhé části Přípravy 4, kromě toho, že jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5 : 1, bylo získáno 1,08 g 6-fenylhexanalu jako olej ze 1,14 g 6-fenylhexanolu /připraveného tak, jak to bylo popsáno výše/, 0,893 g oxalylchloridu, 1,10 g dimethylsulfoxidu, 3,24 g triethylaminu a 18 ml methylenchloridu.
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v prvním stupni Přípravy 3, bylo získáno 2,00 g benzyl 2-/7-fenyl-l-heptenyl/fenyletheru při použití 1,08 g 6-fenylhexanalu /připravený tak, jak to bylo popsáno výše/, 3,34 g 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/, 30 ml acetonitrilu a 1,03 g 1,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu.
Celé množství tohoto 2-/7-fenyl-l-heptenyl/fenyletheru bylo potom zpracováno s vodíkem v přítomnosti 200 mg 5% paladia na aktivním uhlí ve 250 ml ethanolu při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin při atmosferickém tlaku. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány, filtrát byl zkoncentrován destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:1, bylo získáno 1,03 g /výtěžek 69%/ výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
1,2 - 2,0 /10H, multiplet/,
-233 CZ 283720 B6
2,3 - 2,9 /4H, multiplet/,
4,56 /1H, singlet/,
6,5 - 7,4 /9H, multiplet/.
Příprava 31
2-/ 5-F enylpenty 1/fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný ve druhém stupni Přípravy 4, 4-fenylbutanal byl připravený při výtěžku 62 % z 4-fenylbutanolu.
Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v prvním stupni Přípravy 3, kromě toho, že celé množství tohoto 4-fenylbutanalu bylo zpracováno na benzyl 2-/5fenyl-lpentenyl/fenylether při výtěžku 67 % a tento byl obohacován vodíkem, tak jak to bylo popsáno v posledním stupni Přípravy 31, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 70 %.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,35 - 1,5 /2H, multiplet/,
1,5 - 1,75 MH, multiplet/,
2,55 - 2,7 MH, multiplet/,
4,73 /1H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7,05-7,35/7H, multiplet/.
Příprava 32
2-/6-Fenylhexy 1/fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný ve druhém stupni Přípravy 4, 5-fenylpentanal byl připravený při výtěžku 77 % z 5-fenylpentanolu.
Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v prvním stupni Přípravy 3, kromě toho, že 5-fenylpentanal byl zpracován na benzyl 2-/6-fenyl-l-hexenyl/fenylether při výtěžku 67 % a ten byl potom obohacován vodíkem tak, jak to bylo popsáno v posledním stupni Přípravy 31, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 80 %.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,3-1,5 MH, multiplet/,
1.5- 1,7 MH, multiplet/,
2.5- 2,7 MH, multiplet/,
4,66 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7,05 - 7,4 /7H, multiplet/.
Přípravy 33 až 43
-234CZ 283720 B6
Následují postupy podobné tomu, který byl popsaný v Přípravě 19, následující fenoly byly připraveny z odpovídajících aldehydů a 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příprava 33
2-//2-/3-Ethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,39 /3H, triplet, J = 7,3 Hz/,
2,89 /4H, singlet/,
4,00 /2H, kvartet, J = 7,3 Hz/,
4,65 /1H, singlet/,
6,7 - 6,9 /5H, multiplet/,
7,05 - 7,25 /3H, multiplet/.
Příprava 34
2-//2-/2-Ethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,52 /3H, triplet, J = 6,9 Hz/,
2,82 /4H, singlet/,
4,18 /2H, kvartet, J = 6,9 Hz/,
5,90 /1H, singlet/,
6,8 - 7,0 /4H, multiplet/,
7,1 -7,3 /4H, multiplet/.
Příprava 35
2-//2-/4-Ethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,40 /3H, triplet, J = 7,2 Hz/,
2,87 /4H, singlet/,
4,0 1 /2H, kvartet, J = 7,2 Hz/,
4,57/1H, singlet/,
6,7 - 6,9 /4H, multiplet/, 7,05-7,15/4H, multiplet/.
Příprava 36
2-//2-/4-Methoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/, δ ppm.
2,87 /4H, singlet/,
-235 CZ 283720 B6
3,79 /3H, singlet/,
4,58/1 H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,8 - 6,9 /3H, multiplet/, 7,05 - 7,15 /4H, multiplet/.
Příprava 37
2-//2-/4-Methylfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,32 /3H, singlet/,
2,88 /4H, singlet/,
4,57 /1H, singlet/,
6,75 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 6,9 Hz/,
7,0 - 7,2 /6H, multiplet/.
Příprava 38
2-//2-/2-Methoxymethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, ppm:
2,75 - 2,95 /4H, multiplet/,
3,53 /3H, singlet//,
5,30 /2H, singlet/,
5,95 /1H, singlet/,
6,8 - 7,05 /3H, multiplet/,
7,1 - 7,3 /4H, multiplet/.
Příprava 39
2-//2-/4-Methoxymethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, ppm:
2,87 /4H, singlet/,
3,48 /3H, singlet/,
4,68 /1H, singlet/,
5,15 /2H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,9 - 7,0 /2H, multiplet/,
7,05 - 7,15 /4H, multiplet/.
Příprava 40
2-//2-/2-Kyanofenyl/ethyI//fenol
-236CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,9 - 3,2 /4H, multiplet/,
4,99 /1H, singlet/,
6,76 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,83/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,04 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,10/1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,2 - 7,35 /2H, multiplet/,
7,49 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,61 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/.
Příprava 41
2-//2-/3-Kyanofenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3,270 MHz/,δ ppm:
2,75-3,1 /4H, multiplet/,
4,87/1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,64/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,01 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,09 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,3 - 7,55 /4H, multiplet/.
Příprava 42
2-//2-/4-K.yanofenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm
2,65 - 3,1 /4H, multiplet/,
4,81 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,84 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,01 /1H, dublet, J = 7,3 Hz/,
7,09 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,27 /2H, dublet, J = 8,6 Hz/,
7,55 /2H, dublet, J = 8,6 Hz/.
Příprava 43
2-//2-/3-Difluormethoxyfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,91 /4H, singlet/,
4,90 /1H, singlet/,
-237CZ 283720 B6
6,44 /1H, triplet, J = 74,6 Hz/,
6,7 - 7,2 /6H, multiplet/,
7,25 /1H, triplet, J = 7,6 Hz/.
Příprava 44
2-//2-/3-Chlorfenyl/ethyl//fenol
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 19, kromě toho, že jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1, bylo získáno 28,8 g /výtěžek 90%/ 2-benzyloxy-3'-chlorstilbenu při použití 14,0 g 3-chlorbenzaldehydu, 59,4 g 2benzyloxybenzyltrifenylfosfonium chloridu, 300 ml acetonitrilu a 18,0 g 1,8-diazabicyklo//5,4,0//undek-7-enu.
5,4 g tohoto 2-benzyloxy-3'-chlorstilbenu bylo podrobeno vodíku v přítomnosti 300 mg tris/trifenylfosfin/rhodium /I/chloridu ve směsi 60 ml benzenu a 40 ml ethanolu při teplotě místnosti apo dobu jednoho dne. Na konci této doby byl kreakční směsi přidán vodný hydrogensíran sodný s obsahem malého množství metabisíranu sodného. Nerozpustné částice byly odfiltrovány, poté, co směs byla ponechána reagovat. K. filtrátu byl přidán ethylacetát a směs byla jedenkrát promyta vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom byla vysušena přes bezvodý síran sodný a odpařením zkoncentrována při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20 : 1, bylo získáno 5,35 g /výtěžek 98 %/ benzyl 2-//2-/3-chlorfenyl/ethyl//fenyletheru.
Celé množství tohoto benzyl 2-//2-/3-chlorfenyl/ethyl//fenyletheru bylo rozpuštěno v 50 ml methylenchloridu a k roztoku bylo při chlazení ledem přidáno 17 ml 1 M roztoku borontribromidu v methylenchloridu. Směs byla potom ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10 : 1, bylo získáno 3,80 g /výtěžek 99%/ výsledné sloučeniny jako pevná látka.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,89 /4H, singlet/,
4,5 - 4,9 /1H, přímý/,
6,74/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /1H, triplet, J = 7,9 Hz/,
7,0 - 7,3 /6H, multiplet/.
Přípravy 45 až 50
Následují postupy podobné tomu, který byl popsaný v Přípravě 44, následující fenoly byly připraveny z odpovídajících aldehydů a 2-benzyloxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příprava 45
2-//2-/2-Chlorfenyl/ethyl//fenol
-238 CZ 283720 B6
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,85-3,1 /4H, multiplet/,
4,77 /1H, singlet/,
6,78/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,87 /1H, triplet, J = 7,6 Hz/,
7,1 - 7,3 /5H, multiplet/,
7,3-7,4/1H, multiplet/.
Příprava 46
2-//2-/4-Chlorfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,89 /4H, singlet/,
4,61 /1H, singlet/,
6,74 /1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,85 /1H, triplet, J = 7,3 Hz/, 7,0 -7,15 /4H, multiplet/,
7,2 - 7,3 /2H, multiplet/.
Příprava 47
2-//2-/2-Fluorfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,85 - 3,05 /4H, multiplet/,
4,72 /1H, singlet/,
6,77/1H, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86/1H, triplet, J = 7,3 Hz/,
7,0 - 7,25 /6H, multiplet/.
Příprava 48
2-//2-/3-Fluorfenyl/ethyl//fenoI
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,91 /4H, singlet/,
4,65 /1H, singlet/,
6,7 - 7,3 /8H, multiplet/.
Příprava 49
2-//2-/4—F luorfeny 1/ethy l//feno 1
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
-239CZ 283720 B6
2,89 /4H, singlet/,
4,61 /IH, singlet/,
6,74 /IH, dublet, J = 8,6 Hz/,
6,8 - 7,3 /7H, multiplet/.
Příprava 50
2-//2-/3-Bromfenyl/ethyl//fenol
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,89 /4H, singlet/,
4,67 /IH, singlet/,
6,74 /IH, dublet, J = 7,9 Hz/,
6,86 /IH, triplet, J = 7,3 Hz/, 7,0 - 7,2 /4H, multiplet/,
7,3 - 7,4 /2H, multiplet/.

Claims (66)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Alfa,omega-diarylalkanové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 znamená arylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin a substituovaných alkylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -H2CH(OR6)CHr-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu,
    -240CZ 283720 B6 nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 8 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, za předpokladu, že
    i) v případě, že
    A znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, ii) v případě, že
    B znamená alkylenovou skupinu, má R2 význam, odlišný od alkoxyskupiny, iii) v případě, že
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, má R7 význam odlišný od l-alkyl-3-piperidylové skupiny a v těch sloučeninách, v nichž A je odlišné od tetramethylenové nebo ethylenové skupiny, od l-alkyl-3-pyrrolidinylové skupiny, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituované alkylové skupiny jsou substituovány nejméně jedním z níže uvedených substituentů kappa, uvedené substituenty kappa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupin, dialkylaminoskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny níže uvedených substituentů beta, uvedené alkanoylové a substituované alkanoylové skupiny nemají více než 6 atomů uhlíku a v případě substituovaných skupin jsou substituovány nejméně jednou karboxyskupinou, arylové skupiny mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa, uvedených níže, arylové části uvedených arylkarbonylových skupin mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže uvedené skupiny substituentů beta, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin, majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin,
    -241 CZ 283720 B6 alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbamoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, a atomů halogenu, uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, a jsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku aarylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substituentů beta, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny substituentů beta, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku,
    -242CZ 283720 B6 alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substítuentů beta.
  2. 2. Diarylalkanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená arylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CHt-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
    A znamená tetramethylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, za předpokladu, že v případě, že
    i) B znamená alkylenovou skupinu, je R2 odlišné od alkoxyskupiny, a v případě, že
    -243CZ 283720 B6 ii) R? znamená skupinu vzorce -D-R7, je R7 odlišné od l-alkyl-3-piperidylové skupiny, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 4 atomů uhlíku, uvedené substituované alkylové skupiny jsou substituovány nejméně jedním z níže uvedených substituentů kappa, uvedené substituenty kappa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupin, dialkylaminoskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a arylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny níže uvedených substituentů beta, nebo jde o naftylovou skupinu, uvedené alkanoylové a substituované alkanoylové skupiny nemají více než 6 atomů uhlíku a v případě substituovaných skupin jsou substituovány nejméně jednou karboxyskupinou, arylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa, uvedených níže, nebo jde o naftylové skupiny, arylové části uvedených arylkarbonylových skupin jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže uvedené skupiny substituentů beta, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbanoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, a atomů halogenu uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, a jsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající
    -244CZ 283720 B6 ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyxskupin, a arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoy loxyskup in, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin, a arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta.
  3. 3. Diarylalkanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená arylovou skupinu,
    -245CZ 283720 B6
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu, skupina -OR3 je v poloze 2 benzenového kruhu vzhledem k poloze připojení skupiny -A-R1,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a R 7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
    A znamená ethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, za předpokladu, že R7 má význam, odlišný od 1alkyl-3-piperidylové skupiny, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 4 atomů uhlíku, arylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa, uvedených níže, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylových skupin, majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbamoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylových skupin, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, a atomů halogenu,
    -246CZ 283720 B6 uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, a jsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, a které jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, a arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin a
    -247CZ 283720 B6 arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny.
  4. 4. Diarylalkanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, a karbamoylových skupin.
  5. 5. Diarylalkanové deriváty podle nároků 1 nebo 4, v nichž R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
  6. 6. Diarylalkanové deriváty podle některého z nároků 1, 4 a 5, ve kterých skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1.
  7. 7. Diarylalkanové deriváty podle některého z nároků 1,4, 5 a 6, v nichž
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, substituovaných alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou fenylovou skupinou, a substituovaných alkylových skupin majících od 2 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jedním substituentem zvoleným z hydroxyskupin a dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, nebo
    R4 aR5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z 1-pyrrolidinylových, 1-piperidylových, 4-morfolinylových, 4— thiomorfolinylových, 1-piperazinylových, 1-imidazolových, 1-pyrazolylových a 1triazolylových skupin, jakákoliv z nich je substituovaná nebo nesubstituovaná, uvedená
    -248CZ 283720 B6 substituovaná heterocyklická skupina je substituovaná nejméně na jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku, substituenty jsou v případě substituentů na atomu uhlíku zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin a fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku a substituovanou karbosyskupinou, nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  8. 8. Diarylalkanové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve kterých
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou uhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, thiomorfolinylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin, majících od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, mono- a dialkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, a fenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  9. 9. Diarylalkanové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 a až 8, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku.
  10. 10. Diarylalkanové deriváty podle nároku 1, ve kterých
    R1 znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -249CZ 283720 B6 hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, a karbamoylových skupin,
    R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, substituovaných alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou fenylovou skupinou a substituovanými alkylovými skupinami majícími od 2 do 4 atomů uhlíku a substituovanými nejméně jedním substituentem zvoleným z hydroxyskupin a dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, nebo
    R4 aR5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z 1-pyrrolidinylových, 1-piperidylových, 4-morfolinylových, 4thiomorfolinylových, 1-piperazinylových, 1-imidazolylových, 1-pyrazolylových a 1— triazolylových skupin, jakákoli z nich je substituovaná nebo nesubstituovaná, uvedená substituovaná heterocyklická skupina je substituovaná na nejméně jednom z uhlíkových atomů a atomu dusíku, a substituenty jsou v případě substituentů na atomu uhlíku zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, afenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený s methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a R 7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z uhlíkových atomů a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, zvoleným z
    -250CZ 283720 B6 v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylosyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku a fenylovými skupinami, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku.
  11. 11. Diarylalkanové deriváty podle nároků 1 nebo 10, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupin, 2-fluorethoxyskupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentovaná A braná jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5 kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2-hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a 2(Ν,Ν-dimethyl-amino) propylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu, 4fenyl-l-piperazinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atom uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -251 CZ 283720 B6 alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoy loxy skupinám i majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku.
  12. 12. Diarylalkanové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1,10 nebo 11, ve kterých
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupiii, 2-fluorethoxyskupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, benzylových skupin a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 aR5, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1imidazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR5)CHt-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jednom ze substituentů zvolených z v případě substituentů na atomu uhlíku, methylovými skupinami, ethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, ethoxykarbonyloxyskupinami, izopropoxykarbonyloxyskupinami, terc.butoxykarbonyloxyskupinami, alkanoyloxyskupinami o 2 až 3 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou
    -252CZ 283720 B6 skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku methylovými skupinami a ethylovými skupinami,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku.
  13. 13. Diaiylalkanové deriváty podle jakéhokoliv z nároků 1, 10, 11 nebo 12, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z methylových skupin, ethylových skupin a 2hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R3 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-
    1-piperidylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CHt—, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu, nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methy lpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, 4-ethoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4izopropoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-terc.butoxykarbonyloxy-lmethylpyrrolinylových skupin, 4-palmitoyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, pipcridylových skupin, 4-stearoyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin,
    A znamená ethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.
  14. 14. Diarylalkanové deriváty podle jakéhokoliv z nároků 1, 10,11, 12 nebo 13, v nichž
    R! znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    -253 CZ 283720 B6 skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4—hydroxy-1methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin,
    A znamená ethylenovou skupinu.
  15. 15. Diarylalkanové deriváty podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupin, 2-fluorethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2-hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a 3— (N,N-dimethylamino)propylových skupin, nebo R4 a R5 tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu, limidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CHr-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, peperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -254CZ 283720 B6 alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku.
  16. 16, Diarylalkanové deriváty podle nároků 1 nebo 15, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, fluormethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5 kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, benzylových skupin a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1imidazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, ethoxykarbonyloxyskupin, izopropoxykarbonyloxyskupin, terc.butoxykarbonyloxyskupin, alkanoyloxyskupin majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku, methylovými skupinami a ethylovými skupinami,
    -255 CZ 283720 B6
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku.
  17. 17. Diarylalkanové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1,15 nebo 16, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, a 2-hydroxyethylových skupin nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4hydroxy-l-piperidylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4—methylmorfolinylových skupin,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku.
  18. 18. Diarylalkanové deriváty podle jakéhokoliv z nároků 1, 15, 16 nebo 17, v nichž
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, difluormethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7,
    -256CZ 283720 B6 kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající I nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4-methylmorfolinylových skupin,
    A znamená tetramethylovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu.
  19. 19. Diarylalkanové deriváty podle nároku 1, ze skupiny 4-hydroxy-l-methyl-2-(2-/2-2-(3methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-{3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3,5-dímetoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin,
    1- methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxypyrrolidin,
    2- (2-/2-/2-(3,5-dithoxyfenyI)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxy-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethy 1/fenoxy/ethyl)—4-hydroxy-1 -methylpyrrol idin a
    2-(2-/2-/2-(2-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxy-l-methylpyrrolidin,
    N,N-dimethyl-3-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamin,
    1- methyl-2-(2-/2-/4-(2-methoxyfhenyl)butyl/fenoxy//ethyl)pyrrolidin,
    2- (2-/2-/4-(3,5-dimethoxyfenvl)butyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin a l-methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčení oběhových chorob, vyznačující se tím, že obsahuje diarylalkanové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, podle nároků 1 a 4 až 19, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  21. 21. Použití nejméně jednoho diarylalkanového derivátu vzorce I (I)
    -257CZ 283720 B6 kde
    R1 znamená arylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R3, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin a substituovaných alkylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
    A znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 8 atomů uhlíku, za předpokladu, že v případě, že
    A znamená ethylenovou skupinu, znamená
    R3 skupinu vzorce -D-R7, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituované alkylové skupiny jsou substituovány nejméně jedním z níže uvedených substituentů kappa, uvedené substituenty kappa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupin, dialkylaminoskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny níže uvedených substituentů beta, uvedené alkanoylové a substituované alkanoylové skupiny nemají více než 6 atomů uhlíku a v případě substituovaných skupin jsou substituovány nejméně jednou karboxyskupinou, arylové skupiny mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a jsou nesubstituované nebo substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa, uvedených níže, arylové části uvedených arylkarbonylových skupin mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže uvedené skupiny substituentů beta, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku,
    -258 CZ 283720 B6 alkenylových skupin, majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbamoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, a arylové skupiny, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, a atomů halogenu, uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, a jsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substituentů beta, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny substituentů beta, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    -259CZ 283720 B6 alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin, a arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substítuentů beta nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi cirkulačních onemocnění u savců, způsobených vazokonstrikcí nebo shlukováním krevních destiček přes receptory 2-serotoninu.
  22. 22. Použití podle nároku 21, při němž se užije diarylalkanový derivát z nároků 15 až 18.
  23. 23. Použití podle nároku 21, ve kterém se diarylalkanový derivát volí ze skupiny 4-hydroxy-l-methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin 2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4hydroxy-l-methylpyrrolidin, 2-(2-/2-/2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl}-l-methylpyrrolidin, 2-(2-/2-/2-(3-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin, 2-(2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfeny l)ethy 1/fenoxy/ethy 1)—4—hydroxy-1 -methy Ipyrrol id in,
    1- methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxypynOlidin,
    2- (2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4sukcinyloxy-l-methylpyrrolidin,
    -260CZ 283720 B6
    2-(2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-hydroxy-l-methylpyrrolidin, a
    2-(2-/2-/2-(2-difluormethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-4-sukcinyloxy-l-methylpyrrolidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  24. 24. Použití nejméně jednoho diarylalkanového derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi psychóz u savců.
  25. 25. Použití podle nároku 24, při němž se užije diarylalkanového derivátu z nároků 15 až 18.
  26. 26. Použití podle nároku 24, ve kterém se diarylalkyl derivát volí ze skupiny l-methyl-3-/2-(4-fenylbutyl)fenoxymethyl/piperidin,
    1- methyl-2-(2-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
    2- (2-/2-/4-(3,5-dimethoxyfeny l)buty 1/fenoxy/ethy 1)-1 -methy lpyrrol idin,
    3- /2-/4-(3,5-dimethoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/-l-methylpiperidin, l-methyl-3-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxymethyl/piperidin, l-methyl-2-/2-/2-(5-fenylpentyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin, l-methyl-3-/2-(5-fenylpentyl)fenoxymethyl/piperidin, l-methyl-3-/2-/5-(3-methoxyfenyl)-pentyl/fenoxymethyl/piperidin, l-methyl-3-/2-(6-fenylhexyl)fenoxymethyl/piperidin, l-methyl-3-/2-/6-/3-methoxyfenyl)hexyl/fenoxymethyl/piperidin, a
    3-/2-/5-(3,5-dimethoxyfenyl)pentyl/fenoxymethyl/-l-methyl-piperidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  27. 27. Způsob výroby diarylalkanových derivátů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 19, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II kde
    R
    OH (II)
    -261 CZ 283720 B6
    R2 má svrchu uvedený význam,
    Rla znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R1, až na to, že hydroxyskupiny, jsou-li nějaké, jsou chráněny, a
    A' znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 8 atomů uhlíku nebo takovou skupinu, ve které nejméně jedna a výhodně pouze jedna meziuhlíková jednoduchá vazba je nahrazena meziuhlíkovou dvojnou vazbou, se sloučeninou vzorce ΠΙ, IV nebo VII (III)
    Z - D - R7a (VII) kde
    D má svrchu uvedený význam,
    B' znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku,
    R4a, R5aznamenají jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R4 a R5, a takové skupiny, ve kteiých hydroxyskupiny, jsou-li nějaké, jsou chráněny nebo substituovány,
    R7a znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R7, až na to, že jakákoliv hydroxyskupina je chráněna a jakýkoliv heterocyklický atom dusíku je chráněn, a
    Z znamená hydroxyskupinu nebo skupinu nebo atom schopný odštěpení jako nukleofilní zbytek, a je-li třeba, odstraní se ochranné skupiny, a je-li třeba, provede se jeden nebo více z následujících stupňů i až viii:
    i) přemění se skupina vzorce >C = C< ve skupině reprezentované A’ na skupinu vzorce -CH-CH<, ii) přemění se kyanoskupina na karbamoylovou skupinu, iii) přemění se skupiny vzorce
    -262CZ 283720 B6
    - CH- - CH - CH\/ o
    na skupinu vzorce -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a, kde R4a aR5’ mají svrchu uvedený význam, iv) přemění se skupina vzorce -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a na skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2NR4aR5a, kde R4a a R5a, a R6 mají svrchu uvedený význam,
    v) odpovídaj ícím způsobem se alkyluje skupina >NH, vi) přemění se alkoxykarbonylová skupina na methylovou skupinu, vii) přemění se alkanoylová skupina na odpovídající alkylovou skupinu a viii) vytvoří se sůl nebo se provede esterifikace produktu.
  28. 28. Diarylalkyl derivát podle nároku 2, ve kterém R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
  29. 29. Diarylalklový derivát podle nároků 2 nebo 28, ve kterém skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1.
  30. 30. Diarylalkylový derivát podle kteréhokoliv z nároků 2,28 a 29, ve kterém
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, substituovaných alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou fenylovou skupinou, a substituovaných alkylových skupin majících od 2 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jedním substituentem zvoleným z hydroxyskupin a dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, nebo
    R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z 1-pyrrolidinylových, 1-piperidylových, 4-morfolinylových, 4-thiomorfolinylových, 1-piperazinylových, 1-imidazolylových, 1-pyrazolylových a 1-triazolylových skupin, jakákoliv z nich je substituovaná nebo nesubstituovaná, uvedená substituovaná heterocyklická skupina je substituovaná nejméně na jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku, substituenty jsou v případě substituentů na atomu uhlíku zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin a fenylových skupin, které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo
    -263 CZ 283720 B6
    3 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  31. 31. Diarylalkylový derivát podle kteréhokoliv z nároků 2 a 28 až 30, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou uhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, thiomorfolinylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoaxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin, majících od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, afenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  32. 32. Diarylalkylový derivát podle nároku 2, ve kterém R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do
    4 atomů uhlíku, substituovaných alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou fenylovou skupinou a substituovanými alkylovými skupinami majícími od 2 do 4 atomů uhlíku a substituovanými nejméně jedním substituentem zvoleným z hydroxyskupin a dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, nebo
    R4 aR5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z 1-pyrrolidinylových, 1-piperidylových, 4-morfolinylových, 4thiomorfolinylových, 1-piperazinylových, 1-imidazolylových, 1-pyrazolylových a 1triazolylových skupin, jakákoli z nich je substituovaná nebo nesubstituovaná, uvedená substituovaná heterocyklická skupina je substituovaná na nejméně jednom z uhlíkových atomů a atomu dusíku, a substituenty jsou v případě substituentů na atomu uhlíku zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, afenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, a
    -264CZ 283720 B6
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, thiomorfolinylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom z uhlíkových atomů a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku valkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku afenylovými skupinami, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  33. 33. Derivát podle nároků 2 nebo 32, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxy-skupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu, relativně k poloze připojení skupiny reprezentovaná A braná jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2-hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a2(N,N-dimethylamino)propylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu,
    4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2~, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo
    -265 CZ 283720 B6 a 3 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku.
  34. 34. Diarylalkylový derivát podle jakéhokoliv z nároků 2, 32 nebo 33, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupín, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, benzylových skupin a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R5, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4—fenyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1imidazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR5)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou
    -266CZ 283720 B6 substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním ze substituentů zvolených z v případě substituentů na atomu uhlíku, methylovými skupinami, ethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, ethoxykarbonyloxyskupinami, izopropoxykarbony loxyskupinam i, terč .butoxykarbony loxyskupinami, alkanoy loxyskupinami o 2 nebo 3 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku methylovými skupinami a ethylovými skupinami.
  35. 35. Diarylalkylový derivát podle jakéhokoliv z nároků 2 a 32 až 34, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z methylových skupin, ethylových skupin, a 2hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4-hydroxy1-piperidylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu, nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, 4-ethoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4izopropoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-terc.butoxykarbonyloxy-lmethylpyrrolinylových skupin, 4-palmitoyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 4-stearoyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin.
  36. 36. Diarylalkylový derivát podle jakéhokoliv z nároků 2 a 32 až 35, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu,
    -267CZ 283720 B6 která je nesubstituované nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou kD přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin.
  37. 37. Diarylalkylový derivát podle nároku 2, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A, považované za polohu 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5 kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylových skupin, fenethylových skupin, 2-hydroxyethylových skupin, 3-hydroxypropylových skupin, 2-(N,N-dimethylamino)ethylových skupin a 3(N,N-dimethylamino)propylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-methyl-lpiperazinylovou skupinu, 4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-triazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CHt-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkanoylovou skupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku a substituovanou karboxyskupinou, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z
    -268CZ 283720 B6 v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami, majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku.
  38. 38. Diarylalkylový derivát podle nároků 2 nebo 37, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, benzylových skupin a 2-hydroxyethylových skupin, nebo R4 a R7, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1piperidylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4—methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1imidazolylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutarylovou skupinu, nebo skupinu vzorce —D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, ethoxykarbonyloxyskupin, izopropoxykarbonyloxyskupin, terc.butoxykarbonyloxyskupin, alkanoyloxyskupin majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku, methylovými skupinami a ethylovými skupinami.
    -269CZ 283720 B6
  39. 39. Diarylalkylový derivát podle kteréhokoliv z nároků 2, 37 a 38, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku, skupina reprezentovaná -OR3 je přítomna na poloze 2 benzenového kruhu relativně k poloze připojení skupiny reprezentované A brané jako poloha 1,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, methylových skupin, ethylových skupin, a 2-hydroxyethylových skupin nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidylovou skupinu, 4— hydroxy-l-piperidylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, sukcinylovou skupinu nebo glutaiylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4methylmorfolinylových skupin.
  40. 40. Diarylalkyl derivát podle nároku 2 ze skupiny
    3-dimethylamino-l-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/-2-propanol, l-methyl-2-/2-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin, l-methyl-2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
    N,N-dimethyl-3-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/propylamin,
    N,N-dimethyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamin,
    N,N-dimethyl-3-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamin l-methyl-2-(2-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
    -270CZ 283720 B6
  41. 41. Farmaceutický prostředek pro léčení oběhových chorob, vyznačující se tím, že obsahuje diarylalkanový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, podle nároků 2 a 28 až 40, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  42. 42. Použití nejméně jednoho diaiylalkanového derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru vzorce I
    OR3 kde
    R1 znamená arylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu nebo kyanoskupinu,
    R3 znamená skupinu vzorce -B-NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z atomů vodíku, alkylových skupin, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 6 atomů v kruhu, a
    B znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2-, kde R6 znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, substituovanou alkanoylovou skupinu nebo aiylkarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině,
    A znamená tetramethylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, uvedené alkylové, substituované alkylové a alkoxyskupiny mají od 1 do 4 atomů uhlíku, uvedené substituované alkylové skupiny jsou substituovány nejméně jedním z níže uvedených substituentů kappa, uvedené substituenty kappa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupin, dialkylaminoskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku aarylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny níže uvedených substituentů beta, nebo jde o nafitylovou skupinu, uvedené alkanoylové a substituované alkanoylové skupiny nemají více než 6 atomů uhlíku a v případě substituovaných skupin jsou substituovány nejméně jednou karboxyskupinou,
    -271 CZ 283720 B6 arylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů alfa uvedených níže, nebo jde o naftylové skupiny, arylové části uvedených arylkarbonylových skupin jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže uvedené skupiny substituentů beta, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, kyanoskupin, karbamoylových skupin, mono- a di-alkylkarbanoylových skupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, uvedené substituenty beta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, a atomů halogenu uvedené heterocyklické skupiny mají nejméně jeden uhlíkový atom a nejméně jeden heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, ajsou nesubstituované nebo substituované, v případě substituentů na atomu dusíku, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů gamma, v případě substituentů atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R4 a R5 spolu, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů delta, v případě substituentů na atomu uhlíku heterocyklických skupin reprezentovaných R7, uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny sestávající ze substituentů eta, uvedené substituenty gamma jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku aarylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a které jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jedním substituentem ze skupiny sestávající ze substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty delta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyxskupin, a
    -272CZ 283720 B6 arylových skupin, které jsou fenylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny substituentů beta, nebo jde o naftylové skupiny, uvedené substituenty eta jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
    alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylových skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin, které mají od 1 do 20 atomů uhlíku, substituovaných alkanoyloxyskupin, které mají od 2 do 5 atomů uhlíku, a které jsou substituované nejméně jednou karboxyskupinou, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupin, a arylových skupin, které jsou fenylové skupiny a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze substituentů beta, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi cirkulačních onemocnění u savců, vyvolaných vazokonstrikcí a shlukováním krevních destiček působením serotoninových
    2- receptorů.
  43. 43. Použití podle nároku 42, ve kterém se užije diarylalkanový derivát podle kteréhokoliv z nároků 32 až 36.
  44. 44. Použití podle nároku 42, ve kterém se užije diarylalkanového derivátu ze skupiny
    3- dimethylamino-l-/2-(4-fenylbutyl)fenoxy/-2-propanol, l-methyl-2-/2-/2-(4-fenyIbutyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin, l-methyl-2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
    -273CZ 283720 B6
  45. 45. Použití nejméně jednoho diarylalkanového derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, podle nároku 42, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi psychóz u savců.
  46. 46. Použití podle nároku 45, ve kterém se užije diarylalkanový derivát podle kteréhokoliv z nároků 37 až 39.
  47. 47. Použití podle nároku 45, ve kterém se užije diarylalkanový derivát ze skupiny
    N,N-dimethyl-3-/2-(4—fenylbutyl)fenoxy/propylamin,
    N,N-dimethyl-3-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamin,
    N,N-dimethyl-3-/2-/4—(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/propylamin, l-methyl-2-(2-/2-/4-(2-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  48. 48. Způsob výroby diarylalkanového derivátu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 2 a 28 až 40, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II
    OH kde
    R2 má svrchu uvedený význam,
    Rla znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R1, až na to, že hydroxyskupiny, jsou-li nějaké, jsou chráněny, a
    A' znamená tetramethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo takovou skupinu, ve které je nejméně jedna a výhodně pouze jedna meziuhliková jednoduchá vazba je nahrazena meziuhlíkovou dvojnou vazbou, se sloučeninou vzorce III, IV nebo VII
    -274CZ 283720 B6 (III) (IV) (VII) kde
    D má svrchu uvedený význam,
    B' znamená alkylenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku,
    R4a a R5a znamenají jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R4 a R5, respektive takové skupiny, ve kterých hydroxyskupiny, jsou-li nějaké, jsou chráněny nebo substituovány,
    R7a znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R7, vyjma že jakákoliv hydroxyskupina je chráněna a jakýkoliv heterocyklický atom dusíku je chráněn, a
    Z znamená hydroxyskupinu, alkansulfonyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, a je-li třeba, odstraní se ochranné skupiny, a je-li třeba, provede se jeden nebo více z následujících stupňů i až viii:
    i) přemění se skupina vzorce >C = C< ve skupině reprezentované A' na skupinu vzorce -CH-CH<, ii) přemění se kyanoskupina na karbamoylovou skupinu, iii) přemění se skupina vzorce
    - CH- - CH - CH\/ o na skupinu vzorce -CH2CH(OH)CH2NR4aR5a, kde R4a aR5a mají svrchu uvedený význam, iv) přemění se skupina vzorce —CH2CH(OH)CH2NR4aR5a na skupinu vzorce -CH2CH(OR6)CH2NR4aR5a, kde R4a a R5a, a R6 mají svrchu uvedený význam,
    -275 CZ 283720 B6
    v) odpovídajícím způsobem se alkyluje skupina >NH, vi) přemění se alkoxykarbonylová skupina na methylovou skupinu, vii) přemění se alkanoylová skupina na odpovídající alkylovou skupinu, a viii) vytvoří se sůl nebo se provede esterifikace produktu.
  49. 49. Diarylalkanový derivát podle nároku 3, ve kterém R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru.
  50. 50. Diarylalkanový derivát podle kteréhokoliv z nároků 3 nebo 49, ve kterém
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená jednoduchou uhlíkovou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, thiomorfolinylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupin, majících od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovnaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, a fenylových skupin, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  51. 51. Diarylalkanový derivát podle nároku 3, ve kterém
    R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a
    R7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin, thiomorfolinylových skupin a piperazinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z uhlíkových atomů a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, a to
    -276CZ 283720 B6 v případě substítuentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů, alkanoyloxyskupinami majícími od 2 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, atomy fluoru a atomy chloru, v případě substítuentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku afenylovými skupinami, které jsou nesubstituované, nebo které mají nejméně jeden substituent zvolený z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru a atomů chloru.
  52. 52. Diarylalkanový derivát podle nároků 3 nebo 51, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D cestou atomu uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, a to v případě substítuentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami, majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substítuentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku.
  53. 53. Diarylalkanový derivát podle jakéhokoliv z nároků 3 a 51 až 53, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin.
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7,
    -277CZ 283720 B6 kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku aR7 znamená heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu vázaných k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebojsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním ze substituentů, a to v případě substituentů na atomu uhlíku, methylovými skupinami, ethylovými skupinami, hydroxyskupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, ethoxykarbonyloxyskupinami, izopropoxykarbonyloxyskupinami, terc.butoxykarbonyloxyskupinami, alkanoyloxyskupinami o 2 nebo 3 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxy-substituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku methylovými skupinami a ethylovými skupinami.
  54. 54. Diarylalkanový derivát podle jakéhokoliv z nároků 3 a 51 až 53, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-ethoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-izopropoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, 4-terc.butoxykarbonyloxy-l-methylpyrrolinylových skupin, 4-palmitoyloxy-lmethylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 4-stearoyloxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin.
  55. 55. Diarylalkanový derivát podle jakéhokoli z nároků 3 a 51 až 54, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7,
    -278CZ 283720 B6 kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, 1-methylpiperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin.
  56. 56. Diarylalkanový derivát podle nároku 3, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem, a to v případě substituentů na atomu uhlíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinami majícími od 2 do 5 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami majícími od 12 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovanými alkanoyloxyskupinami majícími 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupinami, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinami, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylová nebo ethylová skupina, v případě substituentů na atomu dusíku, alkylovými skupinami majícími od 1 do 4 atomů uhlíku.
  57. 57. Diarylalkylový derivát podle nároků 3 nebo 56, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin,
    -279CZ 283720 B6 piperidylových skupin, morfolinylových skupin a thiomorfolinylových skupin, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované na nejméně jednom z atomů uhlíku a atomu dusíku nejméně jedním substituentem zvoleným z v případě substituentů na atom uhlíku, methylových skupin, ethylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, ethoxykarbonyloxyskupin, izopropoxykarbonyloxyskupin, terc.butoxykarbonyloxyskupin, alkanoyloxyskupin majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupin majících od 14 do 20 atomů uhlíku, karboxysubstituovaných alkanoyloxyskupin majících 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyloxyskupin, a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupin, ve kterých alkylová nebo každá alkylová část je methylovou nebo ethylovou skupinou, v případě substituentů na atomu dusíku, methylovými skupinami a ethylovými skupinami.
  58. 58. Diarylalkanový derivát podle jakéhokoliv z nároků 3,56 nebo 57, ve kterém
    R1 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových skupin, hydroxyskupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a kyanoskupin,
    R2 znamená atom vodíku,
    R3 znamená skupinu vzorce -D-R7, kde D znamená meziuhlíkovou jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a R7 znamená heterocyklickou skupinu vázanou k D přes atom uhlíku v heterocyklické skupině, uvedená heterocyklická skupina je zvolena z pyrrolidinylových skupin, 1-methylpyrrolidinylových skupin, 4-hydroxy-l-methylpyrrolidinylových skupin, piperidylových skupin, morfolinylových skupin a 4-methylmorfolinylových skupin.
  59. 59. Diarylalkanový derivát podle nároku 3 ze skupiny l-methyl-2-(2-/2-/4-(3-methoxyfenyl)butyl/fenoxy/ethyl)pynOlidin,
    4-hy droxy-1 -methy l-2-/2-/2-(2-feny lethy l)fenoxy/ethy 1/pyrrolidin,
    1- methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrrolidin,
    2- (2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpynOlidin,
    2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3-bromfeny l)ethy 1/fenoxy/ethyl)-1 -methy lpyrrol idin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  60. 60. Farmaceutický prostředek pro léčení oběhových chorob, vyznačující se tím, že obsahuje diarylalkanový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, podle nároku 3 a 49 až 59, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    -280 CZ 283720 B6
  61. 61. Použití nejméně jednoho diaryalkanového derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, podle nároku 3 k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi cirkulačních onemocnění u savců, vyvolaných vazokonstrikcí a shlukováním krevních destiček působením serotoninových 2-receptorů.
  62. 62. Použití podle nároku 61, ve kterém se užije diarylalkanový derivát podle kteréhokoliv z nároků 51 až 55.
  63. 63. Použití podle nároku 61, ve kterém se diarylalkanový derivát volí ze skupiny l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyI)fenoxy/ethyl/pyrrolidin,
    4-hydroxy-l-methyl-2-/2-/2-(2-fenylethyl)fenoxy/ethyl/pyrrolidin,
    1- methyl-2-(2-/2-/2-(3-methoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)pyrro(idin,
    2- (2-/2-/2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3-fluorfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin,
    2-(2-/2-/2-(3-bromfenyl)ethyl/fenoxy/ethyl)-l-methylpyrrolidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  64. 64. Použití nejméně jednoho diarylalkanoného derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, podle nároku 3, k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi psychóz u savců.
  65. 65. Použití podle nároku 64, ve kterém se užije diarylalkanový derivát podle kteréhokoliv z nároků 56 až 58.
  66. 66. Způsob výroby diarylalkanových derivátů podle kteréhokoli nároků 3 a 49 až 59, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II kde
    R2 má svrchu uvedený význam,
    Rla znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R1, až na to, že hydroxyskupiny, jsou-li nějaké, jsou chráněny, a
    -281 CZ 283720 B6
    A' znamená ethylenovou skupinu, se sloučeninou vzorce VII
    Z-D-R7a (VII) kde
    D má svrchu uvedený význam,
    R7a znamená jakoukoliv ze skupin reprezentovaných R7, až na to, že jakákoli hydroxyskupina je chráněna a jakýkoliv heterocyklický atom dusíku je chráněn, a
    Z znamená hydroxyskupinu nebo skupinu nebo atom schopný odštěpení jako nukleofilní zbytek, a je-li třeba, odstraní se ochranné skupiny a je-li třeba, provede se jeden nebo více z následujících stupňů i a ii:
    i) odpovídajícím způsobem se alkyluje skupina >NH, ii) vytvoří se sůl nebo se produkt odpovídajícím způsobem esterifíkuje.
CZ932582A 1992-11-30 1993-11-30 Alfa,omega-Diarylalkanové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem k léčení CZ283720B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32060992 1992-11-30
JP33830792 1992-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ258293A3 CZ258293A3 (en) 1994-06-15
CZ283720B6 true CZ283720B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=26570150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932582A CZ283720B6 (cs) 1992-11-30 1993-11-30 Alfa,omega-Diarylalkanové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem k léčení

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5556864A (cs)
EP (2) EP0844000A1 (cs)
KR (1) KR100287575B1 (cs)
CN (1) CN1044365C (cs)
AU (1) AU666590B2 (cs)
CA (1) CA2110251A1 (cs)
CZ (1) CZ283720B6 (cs)
FI (1) FI106957B (cs)
HU (1) HUT70031A (cs)
IL (1) IL107808A (cs)
NO (1) NO300539B1 (cs)
NZ (1) NZ250332A (cs)
RU (1) RU2105752C1 (cs)
TW (1) TW385302B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
EP0790235A1 (en) 1996-02-15 1997-08-20 Sankyo Company Limited Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their therapeutic and prophylactic uses
HUP9904002A3 (en) * 1996-11-28 2001-01-29 Sankyo Company Ltd Chuo Ku Composition containing diarylalkane derivative as the active ingredient for treating or preventing pancreatitis
US6727267B2 (en) * 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
US20090093493A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Francesco Berardi 1-phenylalcoxy-2-beta-phenylethyl derivatives as p-glycoprotein (p-gp) inhibitors useful in drug resistance events
WO2010059393A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
CN106278831B (zh) * 2015-06-10 2019-08-09 联化科技（台州）有限公司 2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1111338A (en) * 1964-07-24 1968-04-24 Fisons Pharmaceuticals Ltd Aralkyl substituted resorcinols
JPS5520740A (en) 1978-08-01 1980-02-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
US4220603A (en) 1977-10-07 1980-09-02 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
FR2518992A1 (fr) * 1981-12-24 1983-07-01 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4792570A (en) * 1984-04-06 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 3- and 4-biphenyloxyaminoalkanes and related compounds as anti-inflammatory and analgetic agents
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
EP0216127B1 (de) * 1985-08-29 1990-09-26 Hoechst Aktiengesellschaft 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte
DE3779352D1 (de) * 1986-04-18 1992-07-02 Hoechst Ag 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten, sowie bei der herstellung der 1-hydroxy-2-pyridone gebildete zwischenprodukte.
EP0252007A3 (en) * 1986-06-28 1989-07-05 Ciba-Geigy Ag 2-propanol derivatives as corrosion inhibitors
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JPH02304022A (ja) 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
IE912759A1 (en) 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9201749D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP0844000A1 (en) 1998-05-27
IL107808A0 (en) 1994-02-27
IL107808A (en) 1998-04-05
CZ258293A3 (en) 1994-06-15
NO300539B1 (no) 1997-06-16
NO934311L (no) 1994-05-31
CA2110251A1 (en) 1994-05-31
AU5201793A (en) 1994-06-09
HUT70031A (en) 1995-09-28
CN1102640A (zh) 1995-05-17
NO934311D0 (no) 1993-11-29
RU2105752C1 (ru) 1998-02-27
EP0600717A1 (en) 1994-06-08
KR100287575B1 (ko) 2001-05-02
FI106957B (fi) 2001-05-15
KR940011412A (ko) 1994-06-21
TW385302B (en) 2000-03-21
CN1044365C (zh) 1999-07-28
US5556864A (en) 1996-09-17
AU666590B2 (en) 1996-02-15
FI935341A0 (fi) 1993-11-30
FI935341A (fi) 1994-05-31
HU9303376D0 (en) 1994-03-28
NZ250332A (en) 1995-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610708B1 (en) Cyclic amino compounds
US6159967A (en) Heterocyclic compounds having tachykinin receptor antagonist activity their preparation and their use
AU740704B2 (en) Substituted fused heterocyclic compounds
EP1695962A1 (en) Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
US6329405B1 (en) Cyclobutene derivatives, their preparation and their therapeutic uses
JP2005325099A (ja) チエノピリジン誘導体
US5556864A (en) α-ω-diarylalkane compounds serotonin-2 receptor agonists
JP2007131617A (ja) チエノピリジン誘導体を含有する医薬
JP2009019013A (ja) 新規ヘテロアリールピペリジン誘導体
JP2003128551A (ja) 新規抗糖尿病医薬組成物
US6265418B1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
JP2001131067A (ja) 血小板凝集抑制剤又は動脈硬化進展抑制剤
JPH11310570A (ja) 環状アミノ化合物
JP2004256525A (ja) Ｎ−［１−置換−２−（アリールアミノ）エチル］アミド誘導体
US5616579A (en) Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses
JP2007001974A (ja) ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体を含有する医薬組成物
JP2000178188A (ja) 回腸型胆汁酸トランスポ−タ−阻害剤
JP2002037780A (ja) シアル酸誘導体
JPH1160548A (ja) ベンジルアミン類

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011130