JPH11315020A - 環状アミン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
環状アミン誘導体を含有する医薬Info
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- JPH11315020A JPH11315020A JP4963899A JP4963899A JPH11315020A JP H11315020 A JPH11315020 A JP H11315020A JP 4963899 A JP4963899 A JP 4963899A JP 4963899 A JP4963899 A JP 4963899A JP H11315020 A JPH11315020 A JP H11315020A
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Abstract
し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治
療薬として有用である環状アミン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有する医薬を提供する。 【解決手段】一般式 【化1】 [式中、R1 :置換されていてもよいフェニル基、R
2 :置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル基、
置換されていてもよいベンゾイル基、C1 −C4アルコ
キシカルボニル基、R3 :縮環されていてもよい、置換
された3乃至7員環状飽和アミノ基]を有する環状アミ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
Description
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、
血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有
用な環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
有する医薬に関する。
ン誘導体として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知ら
れている[例えば、米国特許第4,051,141 号、特開昭5
9−27895号公報(EP99802)、特開平6−
41139 号公報(EP542411)等]。
亘り、環状アミン誘導体の薬理作用を検討してきた。そ
の結果、特異な環状アミン誘導体がすぐれた血小板凝集
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等(特に血小板凝集
抑制作用)を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症
(特に塞栓症又は血栓症)の予防剤又は治療剤(特に治
療剤)として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は
動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミン誘導体を含有
する医薬を提供する。
体は、一般式
フェニル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、ハロ
ゲン原子、フルオロ置換−C1 −C4 アルキル基、C1
−C4 アルコキシ基、フルオロ置換−C1 −C4 アルコ
キシ基、シアノ基又はニトロ基である。)を示し、R2
は、置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル基
(該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1 −C4 アル
コキシ基又はシアノ基である。)、置換されていてもよ
いベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、
ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ基である。)
又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基を示し、R
3 は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員環
状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとしては、保
護されていてもよいメルカプト基又は保護されていても
よいメルカプトで置換されたC1 −C4 アルキル基であ
り、所望のものとしては、式 =CR4 R5 を有する基
(式中、R4 及びR5 は、同一又は異なって、水素原
子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基
を示す。)であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C
20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4
アルキル基、ハロゲン原子又はC1 −C4 アルコキシ基
である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基
である。]を示す。R1 の置換されていてもよいフェニ
ル基の置換基であるC1 −C4 アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s
ec−ブチル、t−ブチル、イソブチルのような直鎖若
しくは分岐状の炭素数1乃至4個のアルキル基であり
得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適
には、メチル基である。
置換基であるハロゲン原子は、例えば、弗素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子であり得、好適には、弗素原
子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素
原子又は塩素原子である。
置換基であるフルオロ置換−C1 −C4 アルキル基は、
例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピ
ル、3−フルオロプロピル、2−フルオロブチル、3−
フルオロブチル、4−フルオロブチルのような直鎖若し
くは分岐状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換アルキル
基であり得、好適には、ジフルオロメチル又はトリフル
オロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチ
ル基である。
置換基であるC1 −C4 アルコキシ基については、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、イソ
ブトキシのような直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4
個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ又はエ
トキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
置換基であるフルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ基
は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−フ
ルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2−フル
オロイソプロポキシ、4−フルオロブトキシのような直
鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至4個のフルオロ置換ア
ルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ又
はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリ
フルオロメトキシ基である。
置換基は、好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原
子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基
であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、
特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基
の数は、好適には、1乃至3であり、更に好適には、1
又は2である。また、置換位置は、好適には、2位又は
4位であり、特に好適には、2位である。
肪族アシル基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル基のような直鎖若しくは分岐
状のC1 −C8 アルカノイル基;又はシクロプロピルカ
ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカ
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニルのような(C3 −C7 シクロアルキル)カル
ボニル基であり得、好適には、C2 −C4 アルカノイル
基又は(C3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基であ
り、更に好適には、アセチル、プロピオニル、イソブチ
リル、シクロプロピルカルボニル又はシクロブチルカル
ボニル基である。
原子及びC1 −C4 アルコキシ基は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基
の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、水酸基、
メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適
には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗
素原子である。
は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、3−フルオ
ロプロピオニル、3−クロロプロピオニル、3−ブロモ
プロピオニル、3−ヨードプロピオニル、4−フルオロ
ブチリル、4−クロロブチリル、5−フルオロバレリ
ル、ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシプロピオニ
ル、4−ヒドロキシブチリル、5−ヒドロキシバレリ
ル、メトキシアセチル、3−メトキシプロピオニル、4
−メトキシブチリル、5−メトキシバレリル、エトキシ
アセチル、3−エトキシプロピオニル、4−エトキシブ
チリル、5−エトキシバレリル、シアノアセチル、3−
シアノプロピオニル、4−シアノブチリル、5−シアノ
バレリル、2−フルオロシクロプロピルカルボニル、
2,2−ジフルオロシクロプロピルカルボニル、2−ク
ロロシクロプロピルカルボニル、2−ブロモシクロプロ
ピルカルボニル、2−フルオロシクロブチルカルボニ
ル、2−クロロシクロブチルカルボニル、2−フルオロ
シクロペンチルカルボニル、2−クロロシクロペンチル
カルボニル、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
2−クロロシクロヘキシルカルボニル、2−ヒドロキシ
シクロプロピルカルボニル、2−ヒドロキシシクロブチ
ルカルボニル、2−ヒドロキシシクロペンチルカルボニ
ル、2−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル、2−メ
トキシシクロプロピルカルボニル、2−メトキシシクロ
ブチルカルボニル、2−メトキシシクロペンチルカルボ
ニル、2−メトキシシクロヘキシルカルボニル、2−エ
トキシシクロプロピルカルボニル、2−エトキシシクロ
ブチルカルボニル、2−エトキシシクロペンチルカルボ
ニル、2−エトキシシクロヘキシルカルボニル、2−シ
アノシクロプロピルカルボニル、2−シアノシクロブチ
ルカルボニル、2−シアノシクロペンチルカルボニル、
2−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、好適
には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、クロロアセチル、3−フルオロプロピ
オニル、3−クロロプロピオニル、ヒドロキシアセチ
ル、3−ヒドロキシプロピオニル、メトキシアセチル、
3−メトキシプロピオニル、エトキシアセチル、シアノ
アセチル、3−シアノプロピオニル、2−フルオロシク
ロプロピルカルボニル、2,2−ジフルオロシクロプロ
ピルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニ
ル、2−フルオロシクロブチルカルボニル、2−クロロ
シクロブチルカルボニル、2−フルオロシクロペンチル
カルボニル、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
2−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、2−メトキ
シシクロプロピルカルボニル、2−エトキシシクロプロ
ピルカルボニル又は2−シアノシクロプロピルカルボニ
ル基であり、更に好適には、フルオロアセチル、ジフル
オロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチ
ル、3−フルオロプロピオニル、2−フルオロシクロプ
ロピルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニ
ル又は2−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、
特に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、3−フルオロプロピオニル
又は2−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。
の置換基のC1 −C4 アルキル基、ハロゲン原子及びC
1 −C4 アルコキシ基は、前記フェニル基の置換基で定
義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、
好適には、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、
メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素
原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であ
る。
ル基のC1 −C4 アルコキシ部分は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、好適には、メト
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基であり、特に
好適には、メトキシカルボニル基である。
3乃至7員環状飽和アミノ基のアミノ部分は、1−アジ
リジニル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル、2H−ヘキサヒドロアゼピン−1−イ
ル、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−7−イ
ル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イ
ル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イ
ル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、4−ピ
ペラジニル基のような酸素、窒素若しくは硫黄原子を有
してもよい炭素数2乃至8個の環状アミノ基であり得、
好適には、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル、7−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ
ン−7−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン−8−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
−9−イル、4−モルホリニル又は4−チオモルホリニ
ル基であり、更に好適には、1−アゼチジニル、1−ピ
ロリジニル、1−ピペリジニル、8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−8−イル又は9−アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン−9−イル基であり、更により
好適には、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニル又は8−アザビシクロ[3.2.1]オク
タン−8−イル基であり、特に好適には、1−アゼチジ
ニル、1−ピペリジニル又は8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−8−イル基である。
メルカプト等で置換されたC1 −C4 アルキル基のC1
−C4 アルキル部分、R4 及びR5 のC1 −C4 アルキ
ル基又はモノ−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カ
ルバモイル基のC1 −C4アルキル部分は、前記フェニ
ル基の置換基で定義したものと同意義を示し、R4及び
R5 の(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基は、前記
R2 で定義したものと同意義を示す。
ノイル基は、例えば、前記のR2 におけるC1 −C8 ア
ルカノイル、ノナノイル、デカノイル、ラウロイル、ミ
リストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコサノ
イル基のような直鎖若しくは分岐状のC1 −C20アルカ
ノイル基であり得、好適には、C1 −C12アルカノイル
基であり、更に好適には、C1 −C6 アルカノイル基で
あり、特に好適には、C2 −C5 アルカノイル基であ
る。
ノイル基は、例えば、アクロイル、メタアクロイル、2
−ブテノイル、3−ブテノイル、2−ペンテノイル、3
−ペンテノイル、2−ヘキセノイル、3−ヘキセノイ
ル、2−オクテノイル、3−オクテノイル、5−ドデセ
ノイル(特に、シス体)、パルミトレオイル、オレオイ
ル、11−エイコセノイル(特に、シス体)基のような
直鎖若しくは分岐状のC3 −C20アルケノイル基であり
得、好適には、C8 −C20アルケノイル基であり、更に
好適には、C12−C20アルケノイル基であり、更により
好適には、C15−C20アルケノイル基であり、特に好適
には、パルミトレオイル又はオレオイル基である。
よいベンゾイル基及び(C1 −C4アルコキシ)カルボ
ニル基は、前記R2 で定義したものと同意義を示す。
3乃至7員環状飽和アミノ基は、好適には、3−(保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−アゼチジニ
ル基、3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは
保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)
−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピペリジニル基、
4−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護さ
れていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−3−
(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基(R4 及びR5
は、同一又は異なって、水素原子、C1 −C4 アルキル
基、カルボキシ基、(C1 −C4 アルコキシ)カルボニ
ル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−(C1 −
C4 アルキル)カルバモイル基である。)又は8−アザ
−3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護
されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)ビシ
クロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、更に
好適には、3−(保護されていてもよいメルカプト若し
くは保護されていてもよいメルカプトメチル)−1−ア
ゼチジニル基、3−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル)−1
−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されていて
もよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカ
プトメチル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されて
いてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−1−
ピペリジニル基(R4 及びR5は、同一又は異なって、
水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であ
る。)又は8−アザ−3−(保護されていてもよいメル
カプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であ
り、更により好適には、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、3−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピロリジニル基、3−若し
くは4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピ
ペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基(R
4 は水素原子であり、R5 は、水素原子、メチル基、カ
ルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメ
チルカルバモイル基である。)又は8−アザ−3−(保
護されていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.
1]オクタン−8−イル基であり、特に好適には、3−
(保護されていてもよいメルカプト)−1−アゼチジニ
ル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−
ピペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基(R
4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
である。)又は8−アザ−3−(保護されていてもよい
メルカプト)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イ
ル基である。
合している炭素原子等は不斉炭素原子であり得、それら
に基づく光学異性体が存在するが、その異性体及びそれ
らの混合物も本発明の化合物に包含される。また、化合
物(I)において、分子中に二重結合及び/又はシクロ
アルキル基若しくは環状アミノ基に二つの置換基が含ま
れる場合には、それらに基づくシス/トランスの幾何異
性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本
発明の化合物に包含される。
カルボキシ基である場合、塩基で処理することにより容
易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラ
ジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロ
キシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩であり得、好適にはアルカリ金属塩(特にナトリウム
塩又はカリウム塩)である。
することにより容易に薬理上許容される塩に変換され
る。それらの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、りん酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のよ
うな有機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
本発明に包含される。
ミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬
に於て、好適には、(1) R1 が、置換されたフェニ
ル基(該置換基は、メチル基、エチル基、ハロゲン原
子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基
である。)である環状アミン誘導体又はその薬理上許容
される塩を含有する医薬、(2) R1 が、置換された
フェニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であ
る。)である環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する医薬、(3) R1 が置換されたフェニ
ル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。)で
ある環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
有する医薬、(4) R1 の置換されたフェニル基の置
換基の数が、1乃至3である環状アミン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有する医薬、(5) R1 の置
換されたフェニル基の置換基の数が、1又は2である環
状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する
医薬、(6) R1 の置換されたフェニル基の置換基の
置換位置が、2位又は4位である環状アミン誘導体又は
その薬理上許容される塩を含有する医薬、(7) R2
が、置換されていてもよい、C2 −C4 アルカノイル基
若しくは(C3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基
(該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ
基、エトキシ基又はシアノ基である。)、置換されてい
てもよいベンゾイル基(該置換基は、メチル基、エチル
基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基で
ある。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基で
ある環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
有する医薬、(8) R2 が、弗素原子又は塩素原子で
置換されていてもよい、C2 −C4アルカノイル基若し
くは(C3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基;ベン
ゾイル基;又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基
である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有する医薬、(9) R2 が、弗素原子で置換されて
いてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリ
ル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカ
ルボニル基;或は、メトキシカルボニル基又はエトキシ
カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許
容される塩を含有する医薬、(10) R2 が、プロピ
オニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカル
ボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、(1
1) R3 が、3−(保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 ア
ルキル)−1−アゼチジニル基、3−(保護されていて
もよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカ
プトC1 −C4 アルキル)−1−ピロリジニル基、3−
若しくは4−(保護されていてもよいメルカプト若しく
は保護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキ
ル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されていてもよ
いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
C1 −C4 アルキル)−3−(=CR4 R5 )−1−ピ
ペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されていてもよ
いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
C1 −C4 アルキル)ビシクロ[3.2.1]オクタン
−8−イル基であり、R4 及びR5 が、同一又は異なっ
て、水素原子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、
(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル
基又はモノ−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カル
バモイル基であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C
20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4
アルキル基、ハロゲン原子又はC1 −C4 アルコキシ基
である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基
である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有する医薬、(12) R3 が、3−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトメチル)−1−アゼチジニル基、3−(保護され
ていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよい
メルカプトメチル)−1−ピロリジニル基、3−若しく
は4−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護
されていてもよいメルカプトメチル)−1−ピペリジニ
ル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−3−
(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−
3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護さ
れていてもよいメルカプトメチル)ビシクロ[3.2.
1]オクタン−8−イル基であり、R4 及びR5 が、同
一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カル
ボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカ
ルバモイル基であり、メルカプト基の保護基は、C1 −
C20アルカノイル基、C8 −C20アルケノイル基、置換
されていてもよいベンゾイル基(該置換基は、メチル
基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエ
トキシ基である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カル
ボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する医薬、(13) R3 が、3−(保護
されていてもよいメルカプト)−1−アゼチジニル基、
3−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピロリ
ジニル基、3−若しくは4−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−ピペリジニル基、4−(保護されてい
てもよいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピ
ペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されていてもよ
いメルカプト)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−
イル基であり、R4 が水素原子であり、R5 が、水素原
子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
モイル基又はジメチルカルバモイル基であり、メルカプ
ト基の保護基が、C2 −C6 アルカノイル基、パルミト
レオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メトキシカ
ルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン
誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
(14) R3 が、3−(保護されていてもよいメルカ
プト)−1−アゼチジニル基、4−(保護されていても
よいメルカプト)−1−ピペリジニル基、4−(保護さ
れていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−
1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されてい
てもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.1]オクタン
−8−イル基であり、R4 は水素原子であり、R5 は、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
メチルカルバモイル基であり、メルカプト基の保護基
が、C2 −C5 アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキ
シカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状ア
ミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医
薬、をあげることができ、R1 に関しては、(1)から
(3)及び(4)から(6)の順で好適な順位が上り、
R2 に関しては、(7)から(10)の順で好適な順位
が上り、R3 に関しては、(11)から(14)の順で
好適な順位が上がる。また、前記一般式(I)を有する
環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有す
る医薬としては、(1)乃至(3)、(4)乃至
(6)、(7)乃至(10)及び(11)乃至(14)
からなる群より2乃至4を選択し、それらを任意に組合
せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適
なものとしては、例えば、(15) R1 が、置換され
たフェニル基(該置換基は、メチル基、エチル基、ハロ
ゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エト
キシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニト
ロ基である。)であり、R1 の置換されたフェニル基の
置換基の数が、1乃至3であり、R2 が、置換されてい
てもよい、C2 −C4 アルカノイル基若しくは(C3 −
C6 シクロアルキル)カルボニル基(該置換基は、弗素
原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又は
シアノ基である。)、置換されていてもよいベンゾイル
基(該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素
原子、メトキシ基又はエトキシ基である。)又は(C1
−C4 アルコキシ)カルボニル基である環状アミン誘導
体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、(1
6) R1 が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗
素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、
ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シア
ノ基又はニトロ基である。)であり、R1 の置換された
フェニル基の置換基の数が、1又は2であり、R2 が、
弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2 −
C4 アルカノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキ
ル)カルボニル基;ベンゾイル基;又は(C1 −C4 ア
ルコキシ)カルボニル基である環状アミン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩を含有する医薬、(17) R1
が、置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子、塩
素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニ
トロ基である。)であり、R1 の置換されたフェニル基
の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2 が、
弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、C2 −
C4 アルカノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキ
ル)カルボニル基;ベンゾイル基;又は(C1 −C4 ア
ルコキシ)カルボニル基であり、R3 が、3−(保護さ
れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
いメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−アゼチジニル
基、3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保
護されていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−
1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトC1 −C4 アルキル)−1−ピペリジニル基、4
−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護され
ていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)−3−
(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−
3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保護さ
れていてもよいメルカプトC1 −C4 アルキル)ビシク
ロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R4 及
びR5 が、同一又は異なって、水素原子、C1 −C4 ア
ルキル基、カルボキシ基、(C1 −C4 アルコキシ)カ
ルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−
(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基であり、メルカ
プト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、C3 −
C20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル
基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、ハロゲン原子
又はC1 −C4 アルコキシ基である。)又は(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基である環状アミン誘導体又
はその薬理上許容される塩を含有する医薬、(18)
R1 が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子又
は塩素原子である。)であり、R1 の置換されたフェニ
ル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R2
が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プ
ロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボ
ニル基又はシクロブチルカルボニル基;或は、メトキシ
カルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、R3
が、3−(保護されていてもよいメルカプト若しくは保
護されていてもよいメルカプトメチル)−1−アゼチジ
ニル基、3−(保護されていてもよいメルカプト若しく
は保護されていてもよいメルカプトメチル)−1−ピロ
リジニル基、3−若しくは4−(保護されていてもよい
メルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメ
チル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されていても
よいメルカプト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリ
ジニル基又は8−アザ−3−(保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であ
り、R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原子、メ
チル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカ
ルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバ
モイル基又はジエチルカルバモイル基であり、メルカプ
ト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、C8 −C
20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基
(該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原
子、メトキシ基又はエトキシ基である。)又は(C1 −
C4 アルコキシ)カルボニル基である環状アミン誘導体
又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、(19)
R1 が置換されたフェニル基(該置換基は、弗素原子
又は塩素原子である。)であり、R1 の置換されたフェ
ニル基の置換基の置換位置が、2位又は4位であり、R
2 が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
り、R3 が、3−(保護されていてもよいメルカプト)
−1−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−
(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピペリジニ
ル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−3−
(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−
3−(保護されていてもよいメルカプト)ビシクロ
[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R4 が水
素原子であり、R5 が、水素原子、メチル基、カルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカ
ルバモイル基であり、メルカプト基の保護基が、C2 −
C6 アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル
基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシ
カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許
容される塩を含有する医薬、(20) R1 が置換され
たフェニル基(該置換基は、弗素原子又は塩素原子であ
る。)であり、R1 の置換されたフェニル基の置換基の
置換位置が、2位又は4位であり、R2 が、プロピオニ
ル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基であり、R3 が、3−
(保護されていてもよいメルカプト)−1−アゼチジニ
ル基、4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−
ピペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は
8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプト)ビ
シクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、R
4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
であり、メルカプト基の保護基が、C2 −C5 アルカノ
イル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエト
キシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理
上許容される塩を含有する医薬、をあげることができ、
上記に関しては、(15)から(20)の順で好適な順
位が上がる。
て、以下の表1の化合物を具体的に例示することができ
る。
2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号88:1−(2−フルオロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号91:1−(2−クロロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号422 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメ
チリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号435 :1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号464 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン
−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号477 :1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン、 化合物番号486 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号508 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン、 化合物番号589 :4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジ
ン、 化合物番号591 :4−ブチリルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジ
ン、 化合物番号594 :1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−4−ピバロイルチオピペリ
ジン、 化合物番号601 :4−ベンゾイルチオ−1−(α−シク
ロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリ
ジン、 化合物番号608 :4−アセチルチオ−1−(2−フルオ
ロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号620 :4−ベンゾイルチオ−1−(2−フル
オロ−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号621 :4−アセチルチオ−1−(2−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン、 化合物番号800 :3−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジ
ン、 化合物番号1022:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1039:4−アセチルチオ−1−(2−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1132:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデンピペリジ
ン及び 化合物番号1168:4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N−メチルカルバモイル)メチリデンピペリジンの化
合物をあげることができる。
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
たものと同意義を示し、R2aは、R2 に含まれる水酸基
が保護されている他、R2 と同意義を示し、R3aは、縮
環されていてもよい、置換された3乃至7員環状飽和ア
ミノ基[該置換基は、必須のものとしては、水酸基又は
ヒドロキシ−C1 −C4 アルキル基であり、所望のもの
としては、式 =CR4aR5aを有する基(式中、R4a及
びR5aは、カルボキシ基を除く他、それぞれR4 及びR
5 と同意義を示す。)である。]を示し、R3bは、R3a
に含まれる水酸基又はヒドロキシが、ハロゲン原子(好
適には、塩素原子又は臭素原子)、ハロゲンで置換され
ていてもよいC1 −C4 アルカンスルホニルオキシ基
(好適には、メタンスルホニルオキシ基)又は置換され
いてもよいベンゼンスルホニルオキシ基(該置換基は、
C1 −C4 アルキル、ハロゲン、C1 −C4 アルコキシ
又はニトロであり、好適には、メチル、塩素、メトキシ
又はニトロであり、特に好適には、p−メチル又はp−
ニトロである。)に変換された他、R3aと同意義を示
し、R3cは、R3aに含まれる水酸基又はヒドロキシが、
式 −S−COR6 を有する基(式中、R6 は、後述す
るものと同意義を示す。)に変換された他、R3aと同意
義を示し、R6 は、C1 −C4 アルキル基(特に好適に
は、メチル基)を示し、Mは、アルカリ金属原子(例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり得、好適に
は、ナトリウム又はカリウム)を示す。
フラニル、テトラヒドロピラニル基のような環状エーテ
ル基、メトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、
置換されいてもよいベンジル基(該置換基は、C1 −C
4 アルキル、ハロゲン、C1−C4 アルコキシ又はニト
ロであり、好適には、メチル、クロロ、メトキシ又はニ
トロであり、特に好適には、p−クロロ又はp−メトキ
シである。)、置換されいてもよいベンジルオキシカル
ボニル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル、ハロゲ
ン、C1 −C4 アルコキシ又はニトロであり、好適に
は、メチル、クロロ、メトキシ又はニトロであり、特に
好適には、p−クロロ又はp−メトキシである。)であ
り得、好適には、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロロベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボ
ニル基であり、特に好適には、ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はp−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基である。
第A1工程は、一般式(III) を有する化合物を製造する
工程で、一般式(II)を有する化合物をハロゲン化剤又は
スルホニル化剤と反応させることにより達成される。
ニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リ
ン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハ
ロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、
トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホス
フィン−四臭化炭素のようなトリ(C1 −C4 アルキル
で置換されていてもよいフェニル)アリールホスフィン
−四ハロゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロ
リド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェ
ニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−
四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素で
あり、特に好適には、チオニルクロリド、トリフェニル
ホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−
四臭化炭素である。
ロゲンで置換されいてもよいC1 −C4 アルカンスルホ
ニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいC1 −C
4 アルカンスルホン酸無水物、置換されいてもよいベン
ゼンスルホニルハライドであり得、好適には、弗素で置
換されいてもよいC1 −C4 アルカンスルホニルクロリ
ド、C1 −C4 アルカンスルホニルブロミド、弗素で置
換されいてもよいC1−C4 アルカンスルホン酸無水
物、置換されいてもよいベンゼンスルホニルクロリド又
は置換されいてもよいベンゼンスルホニルブロミドであ
り、更に好適には、C1 −C2 アルカンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、C1 −
C2 アルカンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエ
ンスルホニルクロリド又はニトロベンゼンスルホニルブ
ロミドであり、特に好適には、メタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド又はp−トルエンスルホニルクロリ
ドである。
活性溶剤の存在下又不存在下(好適には、存在下)に行
われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなけれ
ば、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニ
トリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合
溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭
化水素類である。反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲ
ン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃
至200℃(好適には、0℃乃至100℃)であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至2
4時間(好適には1時間乃至12時間)である。
不活性溶剤中、塩基の存在下又不存在下(好適には、存
在下)に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合
物(II)とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様
である。
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩;
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキド;トリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、コリジン、1,5−ジアザビシクロ
[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセンのような有機アミン類
であり得、さらに好適には、アルカリ金属炭酸塩又は有
機アミン類であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類
を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用すること
もできる。
化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至
100℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時
間(好適には1時間乃至10時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(III) と一般
式(IV)を有する化合物を反応させることにより達成され
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、
特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類;メタノール、エタノール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コールのようなアルコール類;アセトニトリルのような
ニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類;ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混
合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド
類である。反応温度は、原料化合物(III) 、原料化合物
(IV)及び溶剤の種類により異なるが、通常0℃乃至20
0℃(好適には、20℃乃至150℃)であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、30分間乃至24時
間(好適には1時間乃至12時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
り、 反応(a):R3cに含まれる式 −S−COR6 を有す
る基(式中、R6 は、前述したものと同意義を示す。)
をメルカプト基に変換する反応、 反応(b):反応(a)により生成したメルカプト基を
アシル化する反応、 反応(c):R2aに含まれる水酸基の保護基を除去する
反応、 反応(d):R3cに含まれるアルコキシカルボニル基を
カルボキシ基に変換する反応及び 反応(e):R3cに含まれる二重結合に基づくシス/ト
ランス体を異性化する反応 を含み、適宜順序変えて行われる。
−COR6 を有する基(式中、R6 は、前述したものと
同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応は、相
当する化合物を酸又はアルカリ(好適には、酸)を用い
て加水分解又は加アルコール分解することにより達成さ
れ、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
また、酸を用いて加水分解する場合には、R2aに含まれ
る水酸基の保護基のうち、メトキシメチル基、メトキシ
メトキシメチル基又は環状エーテル基が同時に除去さ
れ、アルカリを用いて加水分解する場合には、R3cに含
まれるアルコキシカルボニル基が同時にカルボキシ基に
変換される。
酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような
有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又は
トリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は
塩酸である。
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物;炭酸ナトリウム,炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩;重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金
属水酸化物(特に、水酸化ナトリウム)である。
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類;ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類;アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類;メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコールのようなアルコール類;ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ブタン酸のようなカルボン酸類;水又は
これらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水
分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこ
れらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場
合は、アルコール類又は水である。
リ及び溶剤の種類により異なるが、通常−10℃乃至7
0℃(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、30分間乃至48時間
(好適には1時間乃至20時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はア
ルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去す
ることによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下(好適に
は、存在下)、相当する化合物をアシル化剤と反応させ
ることにより行われ、本反応は、スルホニル化剤の代わ
りに下記のアシル化剤を用いて、前記第A1工程のスル
ホニル化反応と同様に行われる。
C20アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無水
物、C2 −C20アルカンカルボン酸無水物、C3 −C20
アルケノイルハライド、C3 −C20アルケンカルボン酸
無水物、置換されていてもよいベンゾイルハライド、置
換されていてもよい安息香酸無水物、ハロゲノ炭酸C1
−C4 アルキルであり得、好適には、C2 −C20アルカ
ノイルクロリド若しくはブロミド、ギ酸と酢酸の混合酸
無水物、C2 −C20アルカンカルボン酸無水物、C3 −
C20アルケノイルクロリド若しくはブロミド、C3 −C
20アルケンカルボン酸無水物、置換されていてもよいベ
ンゾイルクロリド若しくはブロミド、置換されていても
よい安息香酸無水物又はクロロ若しくはブロモ炭酸C1
−C4 アルキルであり、更に好適には、C2 −C20アル
カノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、C2 −
C6 アルカンカルボン酸無水物、C3 −C20アルケノイ
ルクロリド、置換されていてもよいベンゾイルクロリド
又はクロロ炭酸C1 −C4 アルキルであり、特に好適に
は、C2 −C20アルカノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混
合酸無水物、C3 −C20アルケノイルクロリド、置換さ
れていてもよいベンゾイルクロリド又はクロロ炭酸C1
−C4 アルキルである。
去する反応は、保護基の種類により異なり、有機合成化
学でよく知られている方法で行われる。
ンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニル基である場合には、不活性溶剤(好適には、メタ
ノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤)中、接触還元触媒(好
適には、パラジウムー炭素、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等)の存在下、相
当する化合物を水素(通常1 乃至10気圧、好適には、1
乃至3気圧)と反応することにより行われる。反応温度
は、通常0℃乃至100℃(好適には、20℃乃至80
℃)であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常30分間乃至48時間(好適には1時間乃至24時
間)である。
キシメトキシメチル基又は環状エーテル基である場合に
は、例えば、不活性溶剤(ヘキサン、ベンゼンのような
炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であ
り、好適には、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭
化水素類である。)中、相当する化合物を酸(例えば、
塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホ
ン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸で
あり得、好適には、無機酸及び有機酸であり、更に好適
には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。)と反応
することにより行われる。
(好適には、−5℃乃至50℃)であり、反応時間は、
反応温度等により異なるが、通常5分間乃至48時間
(好適には30分間乃至10時間)である。
条件を選択することによって、R3cに含まれる式 −S
−COR6 を有する基(式中、R6 は、前述したものと
同意義を示す。)をメルカプト基に変換する反応及びR
3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に
変換する反応と区別して、水酸基の保護基を選択的に除
去することができる。
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって
得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって
更に精製できる。
まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換す
る反応は、反応(a)の式 −S−COR6 を有する基
(式中、R6 は、前述したものと同意義を示す。)をメ
ルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、不
活性溶剤中(例えば、酢酸のような脂肪酸類等)、強酸
(例えば、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等)と反応させるこ
とにより、R2aのアルコキシカルボニル基と区別して、
加水分解することができる。
まれる二重結合に基づくシス/トランス体を異性化する
反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下
(好適には、不存在下)、相当する化合を光照射するこ
とにより行われる。
プ(20W乃至100W、好適には、32W)であり、
増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレノン又は
アントラキノンである。また、反応の促進及び/又は副
反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィド、ジ
エチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような
有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともでき
る。
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル類;メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールのようなアルコール類;アセトニ
トリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類;水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、水、
アルコール類、ニトリル類又はこれらの混合溶剤であ
る。反応温度は、原料化合物、光源及び溶剤の種類によ
り異なるが、通常−20℃乃至100℃(好適には、0
℃乃至50℃)であり、反応時間は、反応温度等により
異なるが、5分間乃至8時間(好適には、10分間乃至
3時間)である。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤(好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類)中、相当する酸と室温で5分間乃至1時間反応
させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることがで
きる。
従って容易に製造される。
5aは、前述したものと同意義を示し、R7 は、アミノ基
の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、R8 は、
アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、
Yは、ハロゲン原子(好適には、塩素又は臭素原子)を
示し、mは、0乃至3を示し、nは、1又は2を示す。
されるものは、例えば、トリチル基又はt−ブトキシカ
ルボニル基であり、R8 のアミノ基の保護基で還元条件
で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と
同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適
には、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロロベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカル
ボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はp−メト
キシベンジル基である。
る。第B1工程は、化合物(II)を製造する工程で、不活
性溶剤中(好適には、N,N−ジメチルアセトアミド、
N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類)、塩基
の存在下又は不存在下(好適には、炭酸ナトリウム,炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下)、一
般式(V) を有する化合物と一般式(VI)を有する化合物を
0℃乃至200℃(好適には、20℃乃至150℃)
で、1時間乃至24時間(好適には、2時間乃至15時
間)反応させることにより行われる。
カルボニル基が含まれる化合物を前記A法第A3工程の
反応(d)と同様に加水分解し、カルボキシ誘導体を製
造し、次いで、得られたカルボキシ誘導体をクロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ
炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチ
ルのようなハロゲノ炭酸C1 −C4 アルキルと前記A法
第A3工程の反応(b)と同様に反応させ、活性エステ
ル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導
体をアンモニア又はモノー若しくはジーC1 −C4 アル
キルアミンと、不活性溶剤中(好適には、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃至10
0℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至2
4時間(好適には、2時間乃至10時間)反応させるこ
とにより、相当するアミド誘導体を製造することができ
る。
置換基である 式 =CR4aR5aを有する基(式中、R
4a及びR5aは、前述したものと同意義を示す。)を有す
る化合物(Va)を製造する方法である。第C1工程は、一
般式(VIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶
剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭
化水素類、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類)、塩基の存在下又は
不存在下(好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下)、
一般式(VII) を有する化合物とトリチルクロリド、トリ
チルブロミドのようなトリチルハライド、t−ブトキシ
カルボニルクロリド、t−ブトキシカルボニルブロミド
のようなt−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジt
−ブチルを、0℃乃至150℃(好適には、20℃乃至
100℃)で1時間乃至24時間(好適には、2時間乃
至10時間)反応させることにより行われる。
を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、
化合物(VIII)とジ−C1 −C4 アルキルアミン又は3乃
至6員環状アミン(好適には、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特
に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン)
を共沸脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、
80℃乃至150℃)で、30分間乃至15時間(好適
には、1時間乃至10時間)反応させ、エナミン誘導体
を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(IX)を
有する化合物を、不活性溶剤中(好適には、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類)、共沸
脱水しながら、60℃乃至200℃(好適には、80℃
乃至150℃)で、30分間乃至10時間(好適には、
1時間乃至5時間)反応させることにより行われる。
を製造する工程で、不活性溶剤中(好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類)、化合物(X) を
還元剤(好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物)
と、0℃乃至100℃(好適には、5℃乃至50℃)で
10分間乃至6時間(好適には、30分間乃至3時間)
反応させることにより行われる。
で、化合物(XI)のアミノ基の保護基を除去することによ
り達成され、本工程は、前記A法第A3工程の反応
(c)の水酸基の保護基を酸性条件で除去する反応と同
様に行われる。
る方法である。第D1工程は、一般式(VIIIa) を有する
化合物を製造する工程で、化合物(VII) と置換されてい
てもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニルハライド(好適には、クロリ
ド)を前記C法第C1工程と同様に行われる。
物を製造する工程で、化合物(VIIIa) とジ−C1 −C4
アルキルアミン又は3乃至6員環状アミン(好適には、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペ
リジン又はモルホリン)を前記C法第C2工程の前段と
同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、こ
のエナミン誘導体と一般式(IX)を有する化合物を、不活
性溶剤中(好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、1,2−ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類)、酸触媒の存在下(好適には、三フッ化
ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、四塩化スズのようなルイス酸)、−10℃乃至10
0℃(好適には、10℃乃至50℃)で、1時間乃至2
4時間(好適には、2時間乃至20時間)反応させるこ
とにより行われる。
物を製造する工程で、化合物(XII)のアミノ基の保護基
を除去することにより達成され、本工程は、前記A法第
A3工程の反応(c)の水酸基の保護基を還元条件で除
去する反応と同様に行われる。
物を製造する工程で、化合物(XIII)のアミノ基を保護す
ることにより達成され、本工程は、前記C法第C1工程
と同様に行われる。
で、化合物(XIV) を、前記A法第A1工程と同様にスル
ホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩
基(好適には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンのよう
な有機アミン類)と、不活性溶剤中(好適には、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロ
ルエタンのようなハロゲン化炭化水素類)、−10℃乃
至100℃(好適には、10℃乃至50℃)で、30分
時間乃至10時間(好適には、1時間乃至5時間)反応
させることにより行われる。
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアル
カリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去するこ
とによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
法に従って製造される[例えば、特開昭59−2789
5号公報(EP99802)、特開平6−41139号
公報(EP542411)等]。又、原料化合物(V)
は、公知であるか公知の方法に従って製造される[例え
ば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、第37巻、第3953頁(1972年):J. Org.
Chem., 37, 3953 (1972)等]。
は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作
用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは
動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。本発
明の化合物(I)及びその薬理上許容される塩類を上記
疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤
等による非経口的に投与することができる。これらの製
剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト
ール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンの
ような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース
誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのよう
な有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ
ニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシ
ウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのよう
な燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシ
ウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることがで
きる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステ
アリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワッ
クス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;
硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル
酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリ
ル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤
(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。)、乳化剤(例えば、ベントナイト、ビーガ
ムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸
化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界
面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面
活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖
脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げるこ
とができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;
フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロ
サール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げること
ができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希
釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合
には、1回当り下限1mg(好適には、10mg)、上
限1000mg(好適には、500mg)を、静脈内投
与の場合には、1回当り下限0.5mg(好適には、5
mg)、上限500mg(好適には、250mg)を成
人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与する
ことが望ましい。以下に、実施例、参考例、試験例及び
製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発
明の範囲は、これらに限定されるものではない。
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合
物番号 82) (a) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示
化合物番号 589) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジン8.0g(28.
9mmol)をジクロルメタン50mlに溶解し、トリ
エチルアミン2.92g(28.9mmol)を加え、
さらにメタンスルホニルクロライド3.31g(28.
9mmol)のジクロルメタン10ml溶液を氷冷下で
滴下し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗
の1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロ
ベンジル)−4−メチルスルホニルオキシピペリジンを
得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド(DMS
O)50mlおよびチオ酢酸カリウム19.8g(17
0mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ト
ルエン/酢酸エチル=19/1)に付し、赤褐色油状物
を得た。ヘキサンで結晶化し、標題化合物3.6gを淡
褐色結晶として得た(収率37%)。 融点:78−80℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,
m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m),
2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m),
4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):336(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1689。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン2.00g
(5.97 mmol)をエタノール50mlに溶解
し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で
一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物1.95gを
微褐色結晶として得た(収率99%)。 融点:135−140℃; 元素分析値(%):C16H20FNOS・HCl・1/4
H2 Oとして 理論値:C,57.48% H,6.48% N,4.
19%, 分析値:C,57.33% H,6.43% N,4.
15%; マススペクトル(CI,m/z):294(M+ +
1)。
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号
91) (a) 4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 621) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4
−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と同
様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物として、3
7%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.60-1.80(2H,
m), 1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s),
2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m),
3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.6
5(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):342(M+ +
1)。 (b) 1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1(b)
と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色結晶として、
定量的に得た。 融点:134−140℃; マススペクトル(CI,m/z):300(M+ +
1)。
ル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番
号 88) (a) 4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−
メトキシカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物
番号 608) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−
4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1(a)と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体(アモルフ
ァス)として、45.6%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.65-1.78(2H,
m), 1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=
9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,
s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):326(M+ +
1)。 (b) 1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル)ピペリジンを用いて、実施例1
(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体
(アモルファス)として、97.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.70-2.24(3H,
m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.7
2(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H, 各s), 3.92-4.02(0.5H,
m), 5.21,5.24(計1H, 各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-1
3.34(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):284(M+ +
1)。
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 716) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物
として、69%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(1H,m), 1.72-1.85(2H,
m), 1.90-2.25(2H,m), 2.30,2.32( 計3H, 各s), 2.35-
2.48(1H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.05-3.15(1H,m), 3.16
-3.30(1H,m),5.12(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):336(M+ +
1)。
ンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩(例示化合
物番号 20) (a) 3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)ピロリジン(例示
化合物番号 552) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物と
して、51%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.85(2H,
m), 0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,
m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m),
2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m),
4.63,4.65 (計1H, 各s), 7.06-7.48(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):321(M+ +
1); IRスペクトル(液膜,νmax cm-1):1692。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトピロリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)ピロリジンを用いて、実施例
1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色固体
(アモルファス)として、74%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):280(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1710。
ンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩(例示化合
物番号 206) (a) 3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)アゼチジン(例示
化合物番号 800) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例1
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶と
して、54%の収率で得た。 融点:49−52℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.87(2H,
m), 0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s),
3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),3.91(1H,d
d,J=7.3,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-
7.42(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1695。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトアゼチジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)アゼチジンを用いて、実施例
1の(b)と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体
(アモルファス)として、83%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):266(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1709; 元素分析値(%):C14H16FNOS・HCl・1/2
H2 Oとして 理論値:C,54.10% H,5.84% N,4.
51%, 分析値:C,53.95% H,5.68% N,4.
45%。
ンジル)−4−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 113) (a) 4−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン
(例示化合物番号 656) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、51%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.88(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.90(3H,
m), 2.05-2.15(1H,m), 2.20-2.30(1H,m),2.30(3H,s),
2.80(2H,d,J=7Hz), 2.82-2.85(1H,m), 2.98-3.02(1H,
m), 4.58(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−4−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、4
−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを用いて、
実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色結晶として、88%の収率で得た。 融点:150−155℃; マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); 元素分析値(%):C17H20FNOS・HCl・1/4
H2 Oとして 理論値:C,58.61% H,6.80% N,4.
02%, 分析値:C,58.70% H,6.85% N,3.
98%。
ンジル)−3−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 175) (a) 3−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン
(例示化合物番号 761) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、75%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.81-0.88(2H,
m), 0.94-1.07(3H,m),1.56-1.96(6H,m), 2.13-2.16(0.5
H,m), 2.29(1.5H,s), 2.32(1.5H,s), 2.67-2.70(0.5H,
m), 2.77-2.91(4H,m), 4.58(0.5H,s), 4.59(0.5H,s),
7.06-7.17(2H,m), 7.27-7.38(2H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1); IRスペクトル(液膜、νmax cm-1):1695。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオメチル−1−(α−シクロプロピルカル
ボニル−2−フルオロベンジル)ピペリジンを用いて、
実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色固体(アモルファス)として、75%の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):308(M+ +
1); IRスペクトル(KBr、νmax cm-1):1712,
2504。
ンジル)−3−メルカプト−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン塩酸塩(例示化合物番号268) (a) 3−アセチルチオ−8−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−8−アザビシク
ロ[3.2.1]オクタン(例示化合物番号826) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、8−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.
1]オクタンの異性体A−1(参考例8の化合物)を用
いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物
(異性体A−2)を白色結晶として、23.7%の収率
で得た。同様にして、異性体B−1(参考例8の化合
物)を用いることにより、標題化合物のもう一方の異性
体(異性体B−2)を淡黄色固体(アモルファス)とし
て、12.4%の収率で得た。また、異性体A−2およ
びB−2は、高速液体クロマトグラフィー(カラム:T
SK−GEL ODS−80TM,移動相:アセトニト
リル/11mM KH2 PO4 =70/30,流速:
1.0ml/min,温度:35℃)において、それぞ
れ、保持時間9.7分および10.0分を示した。 異性体A−2 融点:113−114℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-1.01(4H,
m), 1.67-2.17(8H,m),2.29(3H,s), 2.42-2.48(1H,m),
3.09-3.14(1H,m), 3.24-3.30(1H,m), 3.71-3.81(1H,m),
4.65(1H,s), 7.03-7.72(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1). 異性体B−2 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-1.01(4H,
m), 1.60(1H,d,J=14.0Hz), 1.70(1H,d,J=14.0Hz), 1.84
-2.04(3H,m), 2.05-2.17(1H,m), 2.29(3H,s),2.39-2.50
(2H,m), 2.50-2.58(1H,m), 3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.2
9(1H,m), 3.99(1H,t,J=7.2Hz), 4.62(1H,s), 7.03-7.73
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)。 (b) 8−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−メルカプト−8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、実
施例9(a)の3−アセチルチオ−8−(α−シクロプ
ロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−8−アザ
ビシクロ[3.2.1]オクタンの異性体A−2および
異性体B−2を用いて、それぞれ実施例1(b)と同様
の反応を行い、標題化合物の異性体A−3および異性体
B−3を61.1%および99.2%の収率で得た。ま
た異性体A−3およびB−3の高速液体クロマトグラフ
ィーの保持時間は(測定条件は前記実施例9(a)と同
様)、それぞれ、10.0分および9.3分であった。 異性体A−3 形状:淡黄色結晶; 融点:181−185℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.84-0.95(1H,
m), 0.95-1.07(1H,m),1.07-1.36(2H,m), 1.80-2.46(8H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.28-3.47(1H,m), 3.54(1H,s),
4.21(1H,s), 5.17(1H,s), 7.18-7.52(4H,m), 8.57(1H,
s), 12.40-12.71(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1). 異性体B−3 形状:灰白色固体(アモルファス); NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.84-0.93(1H,
m), 0.95-1.05(1H,m),1.15-1.32(2H,m), 1.72-2.05(3H,
m), 2.00-2.45(2H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.76-2.86(1
H,m), 3.55(1H,s), 3.70-3.80(3H,m), 4.23(1H,s), 5.2
1(1H,s), 7.19-7.50(4H,m), 8.50-8.58(1H,m), 12.28-1
2.47(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号
422) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン(例示化合物番
号 1022) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン3.28g(9.1mmol)を無水の
塩化メチレン50mlに溶かし、室温で四臭化炭素6.
02g(18.2mmol)を加え、ついでトリフェニ
ルホスフィン2.62g(9.9mmol)を一度に加
え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢
酸エチル=19/1)で精製し、淡黄色油状の4−ブロ
モ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオ
ロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペ
リジン2.00g(収率52.1%)を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.88(2H,
m), 0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13( 計2H,各q,J=6.8
Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H, 各d,J=13.6Hz,J=14.1H
z), 4.77,4.78( 計1H, 各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4
H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):424(M+ +
1). 無水のエタノール30mlに、チオ酢酸カリウム2.1
4g(18.7mmol)、上記で得られた4−ブロモ−1
−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベン
ジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン
1.98g(4.7mmol)を加え、室温で1時間攪
拌し、更に50℃で5時間攪拌した。反応液を濾過し
て、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=
19/1)で精製し、標題化合物0.95g(収率4
8.2%)を淡黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.90(2H,
m), 0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31
(計3H, 各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,
4.13(計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m),
4.75,4.77( 計1H, 各s), 5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):420(M+ +
1)、350。
ルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシ
カルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸
塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン0.57g(1.3mm
ol)を用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、
標題化合物0.52g(収率92%)を淡黄白色結晶と
して得た。 融点:120−125℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.93(1H,
m), 0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20
(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39( 計1H, 各m),3.45-3.80
(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,
5.05(計1H, 各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):378(M+ +
1)、308; IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1712。
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合物番号464) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン0.44g(1.1mmo
l)を酢酸15mlおよび濃塩酸10mlの混合溶媒に
溶解し、室温暗所に12日間放置した。反応液を濃縮乾
固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取した結晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロ
ロホルム/メタノール=30/1)で精製し、標題化合
物0.12g(収率27%)を淡黄白色結晶として得
た。 融点:109−111℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.92(1H,
m), 1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,
m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2
H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (計1H, 各m), 3.41-3.80(3
H,m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H, 各d,J=17.6H
z), 5.98,6.12( 計1H, 各s), 7.10-7.55(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280; IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1712。
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジントリフルオロ酢酸塩(例示化合物番
号 464) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩0.50g(1.3mmo
l)とジメチルジスルフィド0.05mlを水−アセト
ニトリル(1:1)混合溶媒60mlに溶解し、冷却下
で32w低圧水銀灯を用いて、90分間光照射を行っ
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマト
グラフィー(カラム:TSK−GEL ODS−80T
S、移動相;アセトニトリル/水=3/7(0.016
%トリフルオロ酢酸含有)、温度:室温)に付し、標題
化合物の2つのジアステレオマー異性体14.0mg
(A体)および13.5mg(B体)を、それぞれ白色
粉末(アモルファス)として得た。異性体AおよびBの
高速液体クロマトグラフィーの保持時間は[カラム:I
nertsilODS−2、移動相:アセトニトリル/
水(0.02%トリフルオロ酢酸含有)=20/80、
温度:27℃、流速:1.5ml/min]、それぞれ
16.5分および18.5分であった。 A体 NMRスペクトル(CD3 CN,δ):0.80-1.10(4H,
m), 1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,
m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(1H,
d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s),
7.27-7.59(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280. B体 NMRスペクトル(CD3 CN,δ):0.80-1.11(4H,
m), 1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,
m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=
12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,
s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):350(M+ +
1)、280。
トキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニル
メチリデンピペリジン(例示化合物番号1039) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3
−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシピペ
リジンを用いて、実施例10(a)と同様の反応を行
い、標題化合物を淡赤褐色油状物として、35.3%の
収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.21,1.23(計3
H, 各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m),
2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9H
z), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72( 計3H, 各s),
4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44
(1H,m), 4.83,4.85(計1H, 各s), 5.96(1H,s), 7.15-7.7
0(4H,m) ;マススヘ゜クトル (CI,m/z):426(M+ +1)。
ンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メルカプト
ピペリジン塩酸塩(例示化合物番号 477) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、(E)
−4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシ
カルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリ
デンピペリジンを用いて、実施例11と同様の反応を行
い、標題化合物を淡褐色結晶として、32.9%の収率
で得た。 融点:122−130℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.90-2.05(2H,
m), 2.70-2.83(1H,m),3.49-3.60(1H,m), 3.80,3.82 (計
3H, 各s), 3.95-4.02(1H,m), 4.08-4.15(1H,m), 4.70-
4.78(1H,m), 5.52(1H,s), 6.51(1H,s), 7.35-7.60(4H,
m), 8.03-8.15(1H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):338(M+ +1−
18(H2 O)). また、標題化合物を実施例12と同様に処理することに
より、標題化合物の異性体、Z体を製造することができ
る。
ルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイ
ル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例
示化合物番号 486) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N,N−ジメチルカルバモイル)メチリデンピペリジ
ン(例示化合物番号 1132) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシ−3−(N,N−ジメチルカルバ
モイル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例10
(a)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色油状物
として、24.9%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-0.91(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,
m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1
H,m), 4.68,4.75 (計1H, 各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):419(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩
酸塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、(E)−4
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチルカ
ルバモイル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例1
(b)と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶と
して、79.1%の収率で得た。 融点:106−111℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-1.55(4H,
m), 1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,
m), 5.53(1H,s), 6.31,6.60(計1H, 各s), 7.10-7.90(4
H,m), 12.9(1H,brs) ; マススペクトル(CI,m/z):377(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモイル)メ
チリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩(例示化合
物番号 508) (a) (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロ
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−
(N−メチルカルバモイル)メチリデンピペリジン(例
示化合物番号 1168) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、(E)−1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−4−ヒドロキシ−3−(N−メチルカルバモイ
ル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例10(a)
と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として、
13.5%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.98(2H,
m), 0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,
m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5
H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26,4.28
(計1H, 各s),4.79,4.83(計1H, 各s), 5.90(1H,s), 6.05
(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):405(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデン−4−メルカプトピペリジン塩酸塩 (E)−4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、(E)−4
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバモ
イル)メチリデンピペリジンを用いて、実施例1(b)
と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、
42.5%の収率で得た。 融点:133−141℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-1.15(2H,
m), 1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,
m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41,5.42 (計1H, 各s), 6.09,
6.18(計1H, 各s), 7.15-7.98(4H,m), 8.61,8.81 (計1H,
各br.s), 12.9(1H,br.s) ; マススペクトル(CI,m/z):363(M+ +
1)。
ンジル)−3−エチリデン−4−メルカプトピペリジン
塩酸塩(例示化合物番号 336) (a) 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピル
カルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エチリデン
ピペリジン(例示化合物番号 890) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに、1−
(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジ
ル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピペリジンを用
いて、実施例1(a)と同様の反応を行い、標題化合物
を褐色油状物として、44.0%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.89(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.37-1.39(3H,m), 2.08-2.23(2H,
m), 2.24-2.26(1H,m), 2.27(1.5H,s), 2.28(1.5H,s),
2.41-2.67(2H,m), 2.89-3.13(2H,m), 4.00-4.03(1H,m),
4.69(0.5H,s), 4.70(0.5H,s), 5.75(1H,br.s), 7.07-
7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.43-7.47(1H,m); マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エチリデン−4−メルカプトピ
ペリジン塩酸塩 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジンの代わりに、3
−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エチリデンピペリジン
を用いて、実施例1(b)と同様の反応を行い、標題化
合物を淡褐色固体(アモルファス)として、85.0%
の収率で得た。 マススペクトル(CI,m/z):320(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1713,
2424。
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物番
号 591) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩0.50g
(1.5mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、
トリエチルアミン0.3g(3mmol)を加え、次い
でブチリルクロライド0.16g(1.5mmol)の
ジクロロメタン1ml溶液を氷冷下で滴下し、室温で1
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=30/
1)で精製し、標題化合物0.32g(収率58%)を
白色結晶として得た。 融点:97−98℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.76-0.86(2H,
m), 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.03(2H,m), 1.60-1.79
(4H,m), 1.88-1.98(2H,m), 2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34
(1H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 2.70-2.78(1H,m), 2.79-
2.85(1H,m),3.38-3.48(1H,m), 4.61(1H,s), 7.05-7.34
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):364(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1685。
酸無水物を用いて、実施例18と同様の反応を行い、実
施例19−24の化合物を得た。
ンジル)−4−ピバロイルチオピペリジン(例示化合物
番号 594) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ピバロイルクロリド。 収率:72%; 形状:淡褐色結晶; 融点:88−89℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.72-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.20(9H,s), 1.60-1.82(2H,m),
1.83-2.00(2H,m), 2.08-2.38(3H,m), 2.70-2.90(2H,m),
3.28-3.42(1H,m), 4.62(1H,s), 7.06-7.36(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):378(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1677。
ンジル)−4−ヘキサノイルチオピペリジン(例示化合
物番号 595) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ヘキサノイルクロリ
ド。 収率:56%; 形状:白色結晶; 融点:64−65℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.05(2H,m), 1.26-1.31
(4H,m), 1.60-1.83(4H,m), 1.85-2.02(2H,m),2.12-2.27
(2H,m), 2.32-2.37(1H,m), 2.49(2H,t,J=7.3Hz), 2.72-
2.79(2H,m),3.40-3.48(1H,m), 4.63(1H,s), 7.06-7.38
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):392(M+ +
1); IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1690。
ンジル)−4−パルミトイルチオピペリジン(例示化合
物番号 597) 使用酸ハライドまたは酸無水物:パルミトイルクロリ
ド。 収率:73%; 形状:白色結晶; 融点:71−72℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.11-1.34
(24H,m), 1.55-1.82(4H,m), 1.87-2.00(2H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.37
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):532(M+ +
1)。
ンジル)−4−ステアロイルチオピペリジン(例示化合
物番号 598) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ステアロイルクロリ
ド。 収率:60.1%; 形状:白色結晶; 融点:74−75℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.1Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.14-1.34
(28H,m), 1.55-1.85(4H,m), 1.88-2.00(2H,m),2.09-2.2
4(2H,m), 2.26-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.3Hz), 2.70
-2.90(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 7.07-7.36
(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):560(M+ +
1)。
ンジル)−4−オレオイルチオピペリジン(例示化合物
番号 600) 使用酸ハライドまたは酸無水物:オレオイルクロリド。 収率:45.0%; 形状:白色結晶; 融点:35−37℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.07(2H,m), 1.18-1.38
(20H,m), 1.56-1.82(4H,m), 1.88-2.07(6H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.2Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 5.27-5.42
(2H,m), 7.07-7.37(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):558(M+ +
1)。
ニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン(例示化合物
番号 601) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ベンゾイルクロリド。 収率:39.9%; 形状:白色結晶; 融点:55−59℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.92(2H,
m), 0.96-1.12(2H,m),1.70-2.00(2H,m), 2.00-2.15(2H,
m), 2.15-2.32(2H,m), 2.32-2.51(1H,m), 2.74-2.98(2
H,m), 3.59-3.74(1H,m), 4.67(1H,s), 7.12-7.93(9H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):398(M+ +
1)。
ンジル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに
1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル)−4−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、ブチリ
ルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは酸無水
物を用いて、実施例18と同様の反応を行い、実施例2
5−28の化合物を得た。
ル)−4−パルミトイルチオピペリジン(例示化合物番
号 616) 使用酸ハライドまたは酸無水物:パルミトイルクロリ
ド。 収率:34.7%; 形状:白色結晶; 融点:44−47℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.14-1.34(24H,m), 1.55-1.78(4H,m), 1.87-2.00
(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.5Hz), 2.72-
2.87(2H,m), 3.39-3.50(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.49(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):522(M+ +
1)。
ル)−4−ステアロイルチオピペリジン(例示化合物番
号 617) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ステアロイルクロリ
ド。 収率:56.4%; 形状:白色結晶; 融点:50−52℃; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.35(28H,m), 1.57-1.81(4H,m), 1.86-1.99
(2H,m), 2.23-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.88(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.48(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):550(M+ +
1)。
ル)−4−オレオイルチオピペリジン(例示化合物番号
619) 使用酸ハライドまたは酸無水物:オレオイルクロリド。 収率:70.4%; 形状:淡黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.38(20H,m), 1.58-1.80(4H,m), 1.88-2.09
(6H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.85(2H,m), 3.39-3.49(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 5.27-5.42(2H,m), 7.04-7.49(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):548(M+ +
1)。
シカルボニルベンジル)ピペリジン(例示化合物番号
620) 使用酸ハライドまたは酸無水物:ベンゾイルクロリド。 収率:71.8%; 形状:黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.75-1.91(2H,
m), 1.99-2.10(2H,m),2.34(1H,t,J=9.6Hz), 2.45(1H,t,
J=9.6Hz), 2.81-2.91(2H,m), 3.62-3.70(1H,m), 3.72(3
H,s), 4.56(1H,s), 7.05-7.94(9H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):388(M+ +
1)。
ンジル)−4−ヒドロキシピペリジン 4−ヒドロキシピペリジン3.13g(31mmol)
をジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶解し、
α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイド7.94g(31mmol)および炭酸カリ
ウム4.7g(34mmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール
=19/1)で精製し、標題化合物8.00gを褐色油
状物として得た(収率93%)。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,
m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2
H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):278(M+ +
1)。
−4−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例1と同様の
反応を行い、95%の収率で無色油状の標題化合物を得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.55-1.70(2H,
m), 1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m),
4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):284(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,
m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1
H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):278(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシピロリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシピ
ロリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を黄色油状物として、97%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.90(2H,
m), 1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,
m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計
1H, 各s), 7.07-7.46(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):264(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシアゼチジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシア
ゼチジンを用いて、参考例1と同様の反応を行い、標題
化合物を白色結晶として、66%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.69-0.88(2H,
m), 0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,
m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1
H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.
07-7.38(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):250(M+ +
1)。
ンジル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに4−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行
い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.80(2H,
m), 1.85-1.95(1H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.19-2.30(1
H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.00-3.10(1H,m), 3.50(2H,d,
J=6Hz), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):292(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシメチルピペリジン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例1と同様の反応を行
い、標題化合物を淡黄色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.79-0.86(2H,
m), 0.95-1.05(2H,m),1.16-1.23(1H,m), 1.52-1.85(4H,
m), 2.09-2.33(4H,m), 2.56-2.73(2H,m), 3.56-3.70(2
H,m), 4.60(0.5H,s), 4.66(0.5H,s), 7.05-7.18(2H,m),
7.25-7.41(2H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):292(M+ +
1)。
ンジル)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン 4−ヒドロキシピペリジンの代わりに3−ヒドロキシ−
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(エキソとエ
ンドの異性体混合物)を用いて、参考例1と同様の反応
を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶剤:ト
ルエン/酢酸エチル=100/3)を用いて分離し、標
題化合物の2つ異性体A−1および異性体B−1を、そ
れぞれ収率45.2%および24.6%で得た。また、
異性体A−1および異性体B−1は、高速液体クロマト
グラフィー(カラム:TSK−GEL ODS−80T
M,移動相:アセトニトリル/12mM KH2 PO4
=45/55,温度:35℃,流速:1.0ml/分)
において、それぞれ、保持時間、4.0分および保持時
間、4.3分を示した。 異性体A−1 形状:淡黄色固体; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.68-1.06(4H,
m), 1.35(1H,s), 1.62(1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=1
3.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54 (1H,m),3.05(1H,
s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80
(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1). 異性体B−1 形状:淡黄色油状物; NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.68-1.08(4H,
m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m),
3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,
s), 6.96-7.95(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1)。
ルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン (a) 3−エトキシカルボニルメチリデン−1−トリ
フェニルメチル−4−ピペリドン 4−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩10.0g(6
5.1mmol)とトリエチルアミン20.0g(19
8mmol)のジメチルホルムアミド150ml溶液に
60℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン18.1
g(65.1mmol)を少しづつ加えた後、同温度で
さらに5時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水150mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出し、
次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、1−ト
リフェニルメチル−4−ピペリドン23.0g(収率9
8.3%)を得た。上記生成物23.0gとピロリジン
4.63g(65.0mmol)のベンゼン300ml
溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で2時間共沸脱水
を行った。次いで、グリオキシル酸エチル(ポリマー
型)6.63g(65.0mmol)のベンゼン50m
l溶液を加え、再び加熱還流下で90分間共沸脱水を行
った。冷却した後、水200mlを加えて、洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒;トルエン/酢酸エチル=19/1)で
精製し、標題化合物16.6g(収率60.2%)を淡
黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.15(3H,t,J=6.
3Hz), 2.57-2.68(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79
(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s),7.15-7.60(1
5H,m); マススペクトル(CI,m/z):426(M+ +
1)。 (b) (E)−1−(α−シクロプロピルカルボニル
−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメ
チリデン−4−ヒドロキシピペリジン 3−エトキシカルボニルメチリデン−1−トリフェニル
メチル−4−ピペリドン16.6g(39.1mmo
l)のメタノール150ml溶液に氷冷下で水素化ホウ
素ナトリウム1.48g(39.1mmol)を少しづ
つ加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮した後、水50mlと酢酸エチル150mlを加え
て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、3−
エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒドロキシ−1−
トリフェニルメチルピペリジン16.8g(収率100
%)を褐色油状物として得た。上記生成物にテトラヒド
ロフラン200mlとパラトルエンスルホン酸1水和物
6.70g(35.2mmol)を加え、50℃で1時
間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた固体をトルエンで洗浄して、3−エトキシカルボニ
ルメチリデン−4−ヒドロキシピペリジンのパラトルエ
ンスルホン酸塩を10.8g(収率86.6%)を得
た。次いで、上記生成物をジメチルホルムアミド80m
lに溶解し、さらにα−シクロプロピルカルボニル−2
−フルオロベンジルブロマイド7.84g(30.5m
mol)と炭酸カリウム9.27g(67.0mmo
l)を加えた後、室温で1時間および50℃で3時間攪
拌した。反応終了後、水150mlを加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒;トルエン/酢酸エチル=9/1〜4/1)にて精製
し、標題化合物7.63g(収率69.3%)を淡黄色
油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.74-0.88(2H,
m), 0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09
(2H,m), 4.11,4.13 (計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.4
6,4.58(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1
H, 各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):362(M+ +
1)、292。
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例9 (b)と同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物と
して、62.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.10-1.35(3H,
m), 1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,
m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21
(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71 (計3H, 各s), 4.00-4.2
2(2H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9
Hz), 4.82,4.87(計1H, 各s), 5.99,6.01 (計1H, 各s),
7.1-7.7(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):368(M+ +
1)。
ンジル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)メチ
リデン−4−ヒドロキシピペリジン 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−ヒ
ドロキシピペリジン9.72g(26.9mmol)を
濃塩酸75mlおよび酢酸180mlの混酸に溶解し、
室温で7日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メ
タノール=100/3〜2/1)に付し、1−(α−シ
クロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3
−カルボキシメチリデン−4−ヒドロキシピペリジン
5.11g(収率57%)を得た。上記生成物に塩化メ
チレン50mlおよびトリエチルアミン3.25g(3
2.2mmol)を加え、−5℃〜0℃に冷却した後、
クロル炭酸エチル1.66g(15.3mmol)を滴
下した。反応液を室温に戻して、30分攪拌した後、1
0℃まで冷却し、ジメチルアミン塩酸塩1.25g(1
5.3mmol)を加え、次いでトリエチルアミン1.
54g(15.3mmol)を加え、室温下で5時間攪
拌した。塩化メチレン−水を加え、塩化メチレン層を分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=10/3)で精製し、標題
化合物3.56g(収率64.4%)を淡黄色油状物と
して得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.75-0.90(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,
m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83
(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H, 各s), 3.12
-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=1
3.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71(計1H, 各s), 6.1
3(1H,s), 7.00-7.48(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):361(M+ +
1)。
ンジル)−3−(N−メチルカルバモイル)メチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を
用いて、参考例11と同様の反応を行い、標題化合物を
白色固体として、55.1%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.72-0.93(2H,
m), 0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,
m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.
5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H,
s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s),
6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):347(M+ +
1)。
ンジル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピペリジン (a) 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリ
デン−4−ピペリドン 1−ベンジル−4−ピペリドン10.0g(52.9m
mol)とモルホリン4.61g(52.9mmol)
のトルエン100ml溶液を水分離器を用いて、加熱還
流下で、5時間共沸脱水を行った。反応終了後、減圧下
で溶媒を留去し、1−ベンジル−4−モルホリノ−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン13.7gを定量的
に得た。アセトアルデヒド1.52g(34.6mmo
l)の塩化メチレン20ml溶液をアルゴン雰囲気下
で、−40℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体5.3ml(43mmol)と上記で得られた1
−ベンジル−4−モルホリノ−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン7.44g(28.8mmol)を滴下
した。滴下終了後温度を徐々に上げ、室温で一晩放置し
た。水を加えて、反応を停止させた後、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トル
エン/酢酸エチル=4/1)に付し、1−ベンジル−3
−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン4.68
g(収率69.7%)を黄褐色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.11-1.14(3H,
d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-
4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m) . 上記で得られた1−ベンジル−3−(1−ヒドロキシエ
チル)−4−ピペリドン4.68g(20mmol)を
エタノール100mlに溶解し、5%パラジウム−炭素
0.5gを加えて、水素雰囲気下、60℃で8時間攪拌
した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素
を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、3−(1−ヒド
ロキシエチル)−4−ピペリドン2.98gを定量的に
無色油状物として得た。次いで、上記生成物を塩化メチ
レン20mlに溶解し、15%炭酸カリウム水溶液20
mlを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−t−ブチル
4.6g(21mmol)を加えた後、室温で3時間攪
拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル
=4/1)に付し、1−(t−ブトキシカルボニル)−
3−(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン1.8
6g(収率38.3%)を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.21(1.5H,d,J=
7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3
H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90
(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m) ; マススペクトル(CI,m/z):188,144. 上記で得られた1−(t−ブトキシカルボニル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−ピペリドン1.86g
(7.6mmol)の塩化メチレン20ml溶液にトリ
エチルアミン0.77g(7.6mmol)を加え、次
いで水冷下でメタンスルホニルクロライド0.88g
(7.6mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次
いでクロロホルム20mlに溶解し、室温で1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデサ−7−エン(DB
U)1.16g(7.6mmol)を加え、同温度で2
時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエ
ン/酢酸エチル=19/1)に付し、標題化合物1.3
2g(収率77.2%)を無色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.49(9H,s), 1.
80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6H
z), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q); マススペクトル(CI,m/z):170。 (b) 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フ
ルオロベンジル)−3−エチリデン−4−ヒドロキシピ
ペリジン 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン−4
−ピペリドン1.32g(5.9mmol)のメタノー
ル10ml溶液に、氷冷下で塩化セリウム・7水和物
2.19g(5.9mmol)を加え、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム0.22g(5.9mmol)を加えた
後、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)に付
し、1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン
−4−ヒドロキシピペリジン1.33gを定量的に無色
油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.46(9H,s), 1.
60-1.69(1H,m), 1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m),
3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H,br.t), 5.5
4(1H,q,J=7Hz) ; マススペクトル(CI,m/z):172、154. 1−(t−ブトキシカルボニル)−3−エチリデン−4
−ヒドロキシピペリジン1.51g(6.7mmol)
を塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロ酢酸5mlを加えた後、室温で2時間攪拌した。次い
で氷冷下でトリエチルアミン11mlとα−シクロプロ
ピルカルボニル−2−フルオロベンジルブロマイド1.
70g(6.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=100/1)に付し、標題
化合物1.52g(収率74.9%)を黄色油状物とし
て得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.80-0.88(2
H,m), 0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27
(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19
(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s),
7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,m)
; マススペクトル(CI,m/z):304(M+ +
1)。
ル)−4−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、2−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例1と同様
の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、91.
7%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.54-1.74(2H,
m), 1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,
m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-
7.53(4H,m); マススペクトル(CI,m/z):268(M+ +
1)。
ルスリバー)を一群として用いた。被検薬物は5%アラ
ビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに3日間にわたり試験
の48時間、24時間および4時間前に経口投与した。
マウスを保定器内にいれ、尾先端部5mmを切断し、先端
部から2cmを37℃に保温した生理食塩液中に浸した。
出血が連続15秒間停止した時点を止血とし、尾先端の
切断から止血までの時間を出血時間とした。出血時間は
最長5分間観察し、止血まで時間が5分以上の場合は出
血時間を5分とした。出血時間延長作用は被検薬物を含
有しない5%アラビアゴム水溶液を投与した対照群のマ
ウスの出血時間に対する倍率として求めた。結果を表2
に示す。
リバー)を一群として用いた。被検薬物は、5%アラビ
アゴム水溶液に懸濁し、試験の4時間前にラットに経口
投与した。対照群のラットには被検薬物を含有しない5
%アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集は、P.Lu
mleyとP. P. A. Humphreyの方法(J. Pharmacol. Meth
ods, 6, 153-166(1981)) を一部修正して測定した。麻
酔下のラット腹部大動脈より血液5.4mlを3.8%
(w/v) クエン酸ナトリウム溶液(0.6ml)を抗凝
固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を1.2
mlづつキュベットに分注し、37℃で撹拌(1000rp
m )した。2分間の予備加温の後、キュベット内から血
液0.3 mlを分取して、自動血球測定装置(E−400
0、東亜医用電子)を用い血小板数を測定し、血小板数
前値とした。次にキュベット内の血液0.9mlにアデノ
シン−二リン酸(ADP)溶液(0.05mM)またはコ
ラーゲン懸濁液(0.06mg/ml)を0.1ml加え、血
小板凝集を惹起した。ADP添加2分後あるいはコラー
ゲン添加4分後に血液0.3mlを分取して血小板数を測
定し、血小板数後値とした。血小板凝集率は次の式によ
り求めた。 100×(血小板数前値−血小板数後値)/血小板数前
値 被検薬物の血小板凝集抑制作用は、対照群ラット(被検
薬物未投与)の血小板凝集に対する抑制率(%)として
求めた。結果を表3に示す。
-929 (1962)) を一部修正し、自動血小板凝集測定装置
(PAM−8C、メバニクス)を用いて測定した。採血
に先立って2週間薬剤を服用していない健常成人の正肘
静脈から血液を3.8%クエン酸ナトリウム溶液を抗凝
固剤(採血量の1/9量添加)として採血した。遠心機
(CR5DL、日立)を用いて、得られたクエン酸塩加
血を室温で15分間遠心(200 x g)し、上層の多血
小板血漿(platelet-rich plasma 、PRP)を分離し
た。下層をさらに室温で10分間遠心(2,000x g
)し、乏血小板血漿(platelet-poor plasma、PP
P)を分離した。PRP中の血小板数を自動血球測定装
置(K−1000、東亜医用電子)で測定した後、PP
Pを用いてPRP中の血小板数を3x108/mlに調整し
て血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したPRP
(0.24ml)をキュベットに分注し、自動血小板凝集
測定装置にセットした。1.5分間の予備加温(37
℃)の後、ADP溶液(0.25mM)を0.01ml添加
して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は10分間測定
した。被検薬物の血小板凝集抑制作用は、コントロール
(被検薬物未添加)の血小板凝集に対する抑制率(%)
として求めた。結果を表4に示す。
ラクトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステア
リン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを
通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とする。
トース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠20
0mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施す
ことができる。
物を含有する医薬は、優れた血小板凝集抑制作用又は動
脈硬化進展抑制作用等(特に血小板凝集抑制作用)を有
し、毒性も弱いため、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化
症(特に塞栓症又は血栓症)の予防剤又は治療剤(特に
治療剤)として有用である。
Claims (17)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1 は、置換されていてもよいフェニル基(該
置換基は、C1 −C4アルキル基、ハロゲン原子、フル
オロ置換−C1 −C4 アルキル基、C1 −C4アルコキ
シ基、フルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ基、シアノ
基又はニトロ基である。)を示し、 R2 は、置換されていてもよいC1 −C8 脂肪族アシル
基(該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1 −C4 ア
ルコキシ基又はシアノ基である。)、置換されていても
よいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル
基、ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ基であ
る。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基を示
し、 R3 は、縮環されていてもよい、置換された3乃至7員
環状飽和アミノ基[該置換基は、必須のものとしては、
保護されていてもよいメルカプト基又は保護されていて
もよいメルカプトで置換されたC1 −C4 アルキル基で
あり、所望のものとしては、式 =CR4 R5 を有する
基(式中、R4 及びR5 は、同一又は異なって、水素原
子、C1 −C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C
4 アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基
を示す。)であり、メルカプト基の保護基は、C1 −C
20アルカノイル基、C3 −C20アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基(該置換基は、C1 −C4
アルキル基、ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ
基である。)又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル
基である。]を示す。]を有する環状アミン誘導体又は
その薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項2】R1 が、置換されたフェニル基(該置換基
は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換
−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−
メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。)である請
求項1に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する医薬。 - 【請求項3】R1 が、置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基又はニトロ基である。)である請求項1に
記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有する医薬。 - 【請求項4】R1 が置換されたフェニル基(該置換基
は、弗素原子又は塩素原子である。)である請求項1に
記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有する医薬。 - 【請求項5】R1 の置換されたフェニル基の置換基の数
が、1乃至3である請求項1乃至4より選択される一の
請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する医薬。 - 【請求項6】R1 の置換されたフェニル基の置換基の数
が、1又は2である請求項1乃至4より選択される一の
請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する医薬。 - 【請求項7】R1 の置換されたフェニル基の置換基の置
換位置が、2位又は4位である請求項1乃至4より選択
される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項8】R2 が、置換されていてもよい、C2 −C
4 アルカノイル基若しくは(C3 −C6 シクロアルキ
ル)カルボニル基(該置換基は、弗素原子、塩素原子、
水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であ
る。)、置換されていてもよいベンゾイル基(該置換基
は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキ
シ基又はエトキシ基である。)又は(C1 −C4 アルコ
キシ)カルボニル基である請求項1乃至7より選択され
る一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上
許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項9】R2 が、弗素原子又は塩素原子で置換され
ていてもよい、C2 −C4 アルカノイル基若しくは(C
3 −C6 シクロアルキル)カルボニル基;ベンゾイル
基;又は(C1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である
請求項1乃至7より選択される一の請求項に記載の環状
アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医
薬。 - 【請求項10】R2 が、弗素原子で置換されていてもよ
い、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シ
クロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル
基;或は、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニ
ル基である請求項1乃至7より選択される一の請求項に
記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を
含有する医薬。 - 【請求項11】R2 が、プロピオニル基、シクロプロピ
ルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカ
ルボニル基である請求項1乃至7より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する医薬。 - 【請求項12】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1
−C4 アルキル)−1−アゼチジニル基、3−(保護さ
れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
いメルカプトC1 −C4 アルキル)−1−ピロリジニル
基、3−若しくは4−(保護されていてもよいメルカプ
ト若しくは保護されていてもよいメルカプトC1 −C4
アルキル)−1−ピペリジニル基、4−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトC1 −C4 アルキル)−3−(=CR4 R5 )−
1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトC1 −C4 アルキル)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−イル基であり、 R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原子、C1 −
C4 アルキル基、カルボキシ基、(C1 −C4 アルコキ
シ)カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくは
ジ−(C1 −C4 アルキル)カルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、
C3 −C20アルケノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基(該置換基は、C1 −C4 アルキル基、ハロゲ
ン原子又はC1 −C4 アルコキシ基である。)又は(C
1 −C4 アルコキシ)カルボニル基である請求項1乃至
11より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導
体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項13】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル)−1−アゼチジニル基、3−(保護されていてもよ
いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
メチル)−1−ピロリジニル基、3−若しくは4−(保
護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていて
もよいメルカプトメチル)−1−ピペリジニル基、4−
(保護されていてもよいメルカプト)−3−(=CR4
R5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトメチル)ビシクロ[3.2.1]オクタ
ン−8−イル基であり、 R4 及びR5 が、同一又は異なって、水素原子、メチル
基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ル基又はジエチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、C1 −C20アルカノイル基、
C8 −C20アルケノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基(該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。)、
メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である
請求項1乃至11より選択される一の請求項に記載の環
状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する
医薬。 - 【請求項14】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、3−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピロリジニル基、3−若し
くは4−(保護されていてもよいメルカプト)−1−ピ
ペリジニル基、4−(保護されていてもよいメルカプ
ト)−3−(=CR4 R5 )−1−ピペリジニル基又は
8−アザ−3−(保護されていてもよいメルカプト)ビ
シクロ[3.2.1]オクタン−8−イル基であり、 R4 が水素原子であり、R5 が、水素原子、メチル基、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
メチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基が、C2 −C6 アルカノイル基、
パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請
求項1乃至11より選択される一の請求項に記載の環状
アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医
薬。 - 【請求項15】R3 が、3−(保護されていてもよいメ
ルカプト)−1−アゼチジニル基、4−(保護されてい
てもよいメルカプト)−1−ピペリジニル基、4−(保
護されていてもよいメルカプト)−3−(=CR4 R
5 )−1−ピペリジニル基又は8−アザ−3−(保護さ
れていてもよいメルカプト)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−8−イル基であり、 R4 は水素原子であり、R5 は、カルボキシ基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
であり、 メルカプト基の保護基が、C2 −C5 アルカノイル基、
ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカル
ボニル基である請求項1乃至11より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する医薬。 - 【請求項16】請求項1に記載の以下の化合物: 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−メルカプトピペリジン、 1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル)−4−メルカプトピペリジン、 1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)
−4−メルカプトピペリジン、 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メ
ルカプトピペリジン、 1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)
−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプト
ピペリジン、 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−カルボキシメチリデン−4−メルカプト
ピペリジン、 1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)
−3−カルボキシメチリデン−4−メルカプトピペリジ
ン、 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)メチ
リデン−4−メルカプトピペリジン、 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−3−(N−メチルカルバモイル)メチリデン
−4−メルカプトピペリジン、 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、 4−ブチリルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、 1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベ
ンジル)−4−ピバロイルチオピペリジン、 4−ベンゾイルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボ
ニル−2−フルオロベンジル)ピペリジン、 4−アセチルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキシ
カルボニルベンジル)ピペリジン、 4−ベンゾイルチオ−1−(2−フルオロ−α−メトキ
シカルボニルベンジル)ピペリジン、 4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル)ピペリジン、 3−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)アゼチジン、 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニル
メチリデンピペリジン、 4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデ
ンピペリジン、 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)−3−(N,N−ジメチル
カルバモイル)メチリデンピペリジン、又は 4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニ
ル−2−フルオロベンジル)−3−(N−メチルカルバ
モイル)メチリデンピペリジン、或はそれらの薬理上許
容される塩を含有する医薬。 - 【請求項17】請求項1乃至16より選択される一の請
求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する血栓症予防剤若しくは治療剤。
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JP4692098 | 1998-02-27 | ||
JP04963899A JP3907029B2 (ja) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
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JP (1) | JP3907029B2 (ja) |
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