HUT65836A - Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65836A
HUT65836A HU9302928A HU9302928A HUT65836A HU T65836 A HUT65836 A HU T65836A HU 9302928 A HU9302928 A HU 9302928A HU 9302928 A HU9302928 A HU 9302928A HU T65836 A HUT65836 A HU T65836A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
phenyl
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU9302928A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302928D0 (en
Inventor
Bertrand L Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9302928D0 publication Critical patent/HU9302928D0/hu
Publication of HUT65836A publication Critical patent/HUT65836A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1-(HIDR0XI-FENIL)-2-PIP3RIDIN0-l-ALKAN0L-SZÁRMAZÉK0K FENOL-ÉSZTE-
AZ ÉSZTEREKET .pSfrBÍWSSHg TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉ•4A ELŐÁLLÍTÁSÁRA feflOLQÁLÚ EUMSÜE.
A bejelentés napja: 1992. 05. 24. f,
Elsőbbség: 1991. 04. 18. $657 275), Amerikai Egyesült
Államok
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/02151 / v . . ! - μ . ·. V. ’ L· \ < l·' ' ^· ~ ' I ARA
Kivonat
Λλ ;χ - f ?z '
A találmányi l-(hidroxi-fenil)-2-piperidino-l-alkanol-szármaés zékok fenol-észtereisey^ezeket az észtereket pyodyttgkéftt tartalmazó gyógyászati készítményekig ¥ftlQmift%'»lyqi'n ölj ágáoelcra nrnnerb*·
A találmány szerinti pr odrug észterek (I), illetve (II) általános képletében
- Ξ jelentése (1), (2) vagy (5) általános képletű csoport;
- R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatonos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
- X jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy - adott esetben helyettesített - fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport;
2 3
- Y és Y vagy Y és Y együttesen (5) általános kepletü csoportot képez, vagy - abban az esetben, ha mindezek a szub sztituensek önálló jelentésüek - Y jelentése hidrogénatom és Y^ jelentése (6) általános képletű csoport, illetve Y jelentése hidrogénatom és Y^ jelentése (7) általános képletü csoport; vagy ha Y2 jelentése hidroxilcsoport, akkor Y^ jelentése (6) általános képletű csoport;
o — Y jelentése (6) általános képletű csoport;
— n jelentése Ο, 1, 2 vagy 5;
— m jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
— Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
— X^ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfini1csöpört vagy szulfonilcsoport.
-Fal ol Α...£^ι»^««Αη»^·7άΙ<·ηΙ< Á 7.és óval áTHt.jqlr ala . g.aiete-»a-é&& t«^-íLcxxirug<>k--va^y Á belőlük előállított gyógyászati készítmények hüdés, traumás fejsérülések, valamint a központi idegrendszer elfajulásos betegségeinek gyógykezelésére alkalmazhatók.
*
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
•BwdapQct-—°
KOZzéíÉTELI PÉLDÁM?
v C Ű lv \ 3 | Λ C o ) ö |o-L
Η Γ \ A K 14 | 13
C D V ö Q~ o \ / o L
C A Ί. U I ο Τ-
θ A 0-H ι 6^
rtlKH.A’i 1- (HIDRO^I-FENIL) -2-PIPERIDINO-l-ALKANOL-SZÁRMAZÉKOK FENOLÉSZTEREiyEZEKET AZ ÉSZTEREKET PnODnWSKÉNT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI ^ΜΤΠΤ AD ELEKIILK 1U C^TTTT-HULL r t f 7 f m f Élf'1' ERITEK'AZ ELŐÁLLÍTÁSÁRA SBOLOÁLÁ DLJÁRÁSOK
PFIZER INC.,
New York, N.Y., USA
Feltaláló:
C c: >/·. Vx - v \ a v*. v
CHENARD Bertrand L., Waterford,\ USA
A bejelentés napja: 1992. 03. 24.
Elsőbbsége: 1991. 04. 18. (/(587 273), USA
A nemzetközi
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/02131
- c V. \ \ közrebocsátás száma: WO92/18502
78031-4185-PT-fa
A találmány l-(hidroxi-fenil)-2-piperidino-l-alkanol-származékok fenol-észtereire, ezeket az észtereket prodrugként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint olyan eljárásokra vonatkozik, amelyekkel ezeket az észtereket, illetve ezeket a gyógyászati készítményeket elő lehet állítani.
A találmány tárgyát képezi továbbá az az eljárás, amellyel az említett prodrugokat vagy az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazni lehet hüdés, traumás fejsérülés vagy a központi idegrendszer elfajulásokkal járó betegségeinek gyógykeze· lésére. A találmány szerinti fenol-észter prodrugok együttesen a (I) és a (II) általános képletekkel adhatók meg.
A találmány vonatkozik a (III) és a (IV) általános képletű ketonszármazékokra is, amelyek intermedierként használhatók fel a (I) és a (II) általános képletű fenol-észterek előállításához.
A bejelentő az 1990. november 29-én közzétett WO 90/14087. és 4Ό/14088. nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelent ésekben ismertet olyan - (A) és (B) általános képletű - fenolszármazékokat, amelyekből a (I) és a (II) általános képletű fenol-észterek leszármaztat hatók. izeknek a PCT-bejelentéseknek a szövegét a találmány leírását kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük. Az (A) és a (B) általános képletben A jelentése hidrogénatom és B jelentése hidroxilcsoport,vagy A és B együttesen oxigénatomot jelent, vagyis ebben az esetben A és B, valamint az a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen karbonilcsoportot képez, R, 3, Y és Y^ jelentését pedig a következőkben fogjuk megadni, amikor a megfelelő észterszármazékok (I), (II), (III) és (IV) általános képletét definiáljuk.
Azok a vegyületek, amelyek (A) és (B) általános képletében kiilön jelentése van mind. A-nak, mind B-nek - Ugyanúgy, mint a (I) és a (II) általános képletben 1-alkanol-származékok, amelyek általában jelentős szelektív antiischaemiás és aminosav-receptor-blokkolást serkentő aktivitással - vagyis neuroprotektiv hatással - rendelkeznek, ugyanakkor vérnyomáscsökkentő hatásuk csak kismértékű vagy elhanyagolható.
A (C) relatív sztereokémiái képletű racém - úgynevezett dl-eritro - ifenprodilról a következő szakirodalmi helyek szerint kimutatták, hogy antiischaemiás és aminosav-receptor-blokkolás-serkentő hatású:
- Gotti és munkatársai: J. Pharm. Exp. Therap., 247» 1211-1221 (1988);
- Carter és munkatársai: J. Pharm. Bxp. Therap., 247. 1222-1252 (1988); és
- 2 546 166. sz. francia szabadalmi leírás.
Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy az ifenprodil aktivitása nem szelektív: az ifenprodilt valójában vérnyomáscsökkentő hatóanyagként forgalmazzák, mint számos közeli analogonját [Carron és munkatársai: 5 509 164. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Carron és munkatársai: Drug. Rés., 21. 1992-1999 (1971)j.
Az úgynevezett prodrug észterek - amelyek megnövelik a hatóanyag orális felszívódását, és in vivő körülmények között hidrolizálódva szolgáltatják az észter aktív komponensét - egészen általános alkalmazást nyertek az orvosi gyakorlatban. így például Bundgaard és munkatársai olyan prodrug észtereket ismertettek [J. Iíed. Chem., $2. 2505-2507 (1989)], amelyek (D) általános képlétében R jelentése hidrogénatom vagy alacsony szénatomszámu alkilcsoport és R^ jelentése alacsony szénatomszámu alkilcsoport;
a t) vagy R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen gyűrűt képez, például morfolingyürüt vagy 4-metil-piperazin-gyűrüt.
A találmány szerinti prodrug észterek (I), illetve (II) általános képletében
- 3 jelentése (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport;
- R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
- X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzilvagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy (4) általános képletű csoporttal, amelyben — p jelentése 1 vagy 2; és
2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy , '
R és R , valamint az a nitrogenatom, amelyhez kap csolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperi din- vagy morfolingyürüt képez, amely helyettesít ve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
3
Y és Y vagy Y és Y (3) általános képletű csoportot képez együttesen; vagy ha Y jelentése hidrogénatom, akkor
Y^ jelentése (6) általános képletű csoport; vagy Y jelen· tése hidrogénatom és Y^ jelentése (7) általános képletű csoport; vagy ha Y^ jelentése hidroxilcsöpört, akkor Y^ jelentése (6) általános képletű csoport;
elöntése (6) általános képletű csoport;
— n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
— m jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
— Q jelentése kénatom vagy -CH=CH-· képletű csoport;
— X^ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
A találmány vonatkozik a (I) és a (II) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóira, azok előállítására, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, ezeknek a készítményeknek az előállítására, valamint gyógyászati alkalmazására is.
Megfelelő savaddiciós sókat lehet például - de nem kizárólagosan - képezni sósavval, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal, ecetsavval, male insavval és citromsavval.
Jó eredménnyel lehet alkalmazni azokat a racém vagy optikailag aktív vegyületeket, amelyek (I) vagy (II) általános képletében R jelentése olyan metilcsoport, amely az IS ,23 relatív szterookémiáju (8) képletű csoportban vagy az ÍR ,2R‘ relatív sztereo· kémiáju (9) képletű csoportban foglal helyet. [A (8) és a (9) képletü csoportok alternatív jellegűek és ekvivalensek. 3zzol kapcsolatban hivatkozunk a Rigaudy és munkatársai által szerkesztett ”IUPAC Nőnenelature of Organic Chemistry c. kiadvány (Pergamon Fress, 1979> Név/ York) 482. oldalára.]
Az X szubsztituens előnyös esetben fonilcsoport, p-(dimetil-amino-metil)-fenil-csöpört, p-(di.ötil-amino-metil)-fenil-csoport, m-(dietil-amino-metil)-fenil-csoport, p-(piperidino-metil)-fenil-csoport, p-(2-metil-piperidino-metil)-fenil-csoport vagy p-(mor-
-6folino-metil)-fenil-csoport. Az XCOO képletű csoport előnyös esetben para-helyzetben van a benzolgyürün az 1-hidroxi-alkil-csoporthoz képest.
Mint már említett ük, a találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények is, amelyekben a neuroprotekt iv hatás eléréséhez elegendő mennyiségben van jelen valamelyik (I) vagy (II) általános képletű vegyület. A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás is, amely alkalmazható hüdéses, traumás fejsérülést szenvedett vagy a központi idegrendszer elfajulással járó betegségeiben szenvedő emberek gyógykezelésére. Az eljárás szerint a (I) vagy a (II) általános képletű vegyületeket a gyógykezelés során a neuroprotektiv hatás eléréséhez elegendő mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány tárgyát képező kompozíciók nemcsak orálisan alkalmazhatók - amikor is a felszívódás elsősorban a gyomor- és béltraktusban megy végbe -, hanem párenterálisan (például intravénás vagy intramuszkuláris injektálással) is. A találmány szerinti prodrug észterek még változatlan összetétellel rendszerint szintén átjutnak a vér-liquor-gáton, majd a továbbiakban - amint átjutottak a gáton - képesek az agyszövetben hidrolizálódni. így ezeket az észtereket parenterálisan (vagy orálisan) alkalmazva elérhetjük, hogy a hatóanyag koncentrációja az agyban elérje a kívánt szinteket.
A találmány vonatkozik a találmány szerinti 1-alkanol-származékok ketonszármazék prekurzoraira is, amelyek (III), illetve (IV) általános képleteiben E, E, X, Y és Y^ jelentése a korábban már megadott.
Megjegyezzük, hogy a (I) és a (II) általános képletű vegyü letek közül az 1-alkanol-származékok 1-es helyzetben levő szénatomja aszimmetrikus. Azok a vegyületek, amelyek R szubsztituense hidrogéntől eltérő jelentésű, egy másik aszimmetriacentrummal is rendelkeznek: az alkanol 2-es szénatomján. 3hhez hasonlóan a (III) és a (TV) általános képletű 1-alkanonokban - amennyiben R jelentése hidrogénatomtól eltérő - a 2-es helyzetben aszimmetrikus szénatom található· A szerves kémiában jártas szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az aszimmetrikus szénatommal rendelkező vegyületek szétválaszthatok optikai izomerekre, amelyek azonos mértékben, de ellenkező irányban forgatják el a síkban polarizált fényt. Az összes ilyen vegyület esetében van például lehetőség arra, hogy valamilyen optikailag aktív savval diasztereomer savaddiciós sót képezzünk, majd azt frakcionált kristályosítással optikai izomerekre bontsuk, és az izomereket elkülönítsük egymástól. Az alkoholszármazékok is rezolválhatók, mégpedig olyan módon, hogy aktivált optikailag aktív savakkal vagy aktivált optikailag aktív izocianátokkal észtereket képezünk belőlük, amelyeket azután kromatográfiás módszerrel vagy frakcionált kristályosítással választunk szét optikai izomereikre. így a találmányt nem szabad úgy értelmezni, hogy csak a találmány tárgyát képező vegyületek racém formáira korlátozódik.
A találmány szerinti hatóanyag-előállítási eljárás könnyen megvalósítható. A (I) és a (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, már acilezett (III) vagy (IV) általános képletű ketonszármazékok szokásos módon végrehajtható hidrides redukálásával célszerű előállítani. Shhez a művelethez általánosan alkalmazható hidrid redukálószer például a litium-aluminium-hidrid és a nátrium-bór-hidrid. A hidridet mint redukálószert rendszerint feleslegben alkalmazzuk, de - hogy elkerüljük az észtercsoport
redukálódását - alacsony hőmérsékleten, például (-50) °C és (-100) °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy (-78) °C-on, vagyis a szárazjeges acetonfürdő hőmérsékletén alkalmazzuk a litium-aluminium-hidridet. A hidrides redukálást mindenesetre a reakció szempontjából inért oldószerben - litium-aluminiun-hidrid alkalmazása esetén például tetrahidrofuránban, nátrium-bór-hidrid alkalmazása esetén pedig abszolút etanolban - hajtjuk végre. Ha nátrium-bór-hidridet használunk fel redukálószerként, a hőmérséklet kevésbé kritikus paraméter, mint litium-aluminium-hidrid alkalmazása esetén: általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten célszerű ebben az esetben a redukálást végrehajtani.
Az előző bekezdésben és a leírás más helyein előforduló a reakció szempontjából inért oldószer kifejezés minden olyan oldószerre vonatkozik, amely nem lép olyan módon reakcióba a kiindulási anyagokkal, a reagensekkel, az intermedierekkel vagy a végtermékekkel, hogy az károsan befolyásolná a kívánt termék hozamát,
A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett előnyös élj-ár ás vált ozat keretében a (III) és a (IV) általános képletű acilezett ketonszármazék prekurzorokat acilezéssel állítjuk elő olyan ismert kétonszárnazékokból, amelyek (A), illetve (B) általános képletében A és B karbonilcsoportot képez azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az acilezési művelet számos, a szerves kémikusok által jól ismert, a szakterületen szokásosan alkalmazott módszerrel könnyen végrehajtható. Abban az esetben, ha az (A) vagy a (B) általános képletü ketonszármazék tartalmaz egy tercier alifás alkoholos hidroxil- csoportot - vagyis ha Y vagy Y közül valamelyik hidroxilcsoportot jelent -, az acilezésnek szükségképpen szelektívnek kell lennie.
• ·** ί *· · ·· ··:;·· ...
•« * · • ···
A szelektivitás általában nehézség nélkül biztosítható, mert a fenolos hidroxilcsoportnak nagyobb a reakciókészsége, mint a gátolt tercier alkoholos hidroxilcsoportnak. Előnyös olyan acilezési módszereket alkalmazni, amelyeket a peptidek szintetizálásakor a részegységek összekapcsolásához használnak. Az egyik ilyen célszerű megoldásnak megfelelően gyakorlatilag ekvimoláris mennyiségű savat és fenol-molekularészt tartalmazó ketonszármazókot kapcsolunk össze körülbelül 1 mólekvivalens l-etil-5-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid jelenlétében. A kapcsolást általában valamilyen, a reakció szempontjából inért oldószerben - például metilén-kloridban -, valamilyen tercier amin, például 4-(dimetil-amino)-piridin 10-20 ;5-os mólfeleslegének jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus paraméter: 0 °C és pO °C közötti hőmérsékleten rendszerint kielégítő eredményt lehet elérni. Célszerű a környezet hőmérsékletén - mintegy 17-27 °C-on végezni a kapcsolási műveletet, mert ebben az esetben el lehet kerülni a melegítéssel vagy a hűtéssel járó kiadásokat.
A (I) vagy a (II) általános képletű vegyületeket közvetlenül is előállíthatjuk acilezéssel a megfelelő ismert, fenol-molekularészt tartalmazó, (A) vagy (B) általános képletű vegy öletekből, amelyek molekulájában az A szubsztituens hidrogénatom, a B szubsztituens pedig hidroxilcsoport. A találmány szerinti észterek optikailag aktív formáinak előállítására tulajdonképpen ez az ajánlott módszer, amennyiben az 1-alkanol-származék már rezolvált formában áll rendelkezésre.
Az (A) és a (B) általános képletű ketonszármazék és 1-alkanol-származék prekurzorokat a bejelentő már ismertette a WO 90/14087. nemzetközi közzétételi számú PCT-bejelentésében. Az ebben a bejelentésben található, fenolos hidroxilcsoportjukon vé dett kotonszármazékokból a védőcsoport eltávolítható ugyanazokkal a módszerekkel, amelyek ugyanebben a bejelentésben a fenolos hidroxilcsöpörtjukon védett 1-alkanol-származékok védőcsoporttól való mentesítésével kapcsolatban kerültek ismertetésre· Ilyen, a védőcsoport eltávolítására alkalmas módszert részletesen ismertetünk majd a leírás ”31őállitás” című fejezetében.
A találmány szerinti prodrug észterekre jellemző antiischaemiás hatás, valamint az aminosav-receptorok blokkolását elősegítő képességük nyilvánvalóvá válik annak a biológiai vizsgálatnak az eredményei alapján, amelynek alávetettük a megfelelő, fenol-molekularészt tartalmazó 1-alkanol-származékokat, vagyis azokat a vegyületeket, amelyek (A) és (B) általános képletében A jelentése hidrogénatom és B jelentése hidroxilcsöpört. Az alkalmazott biológiai módszereket részletesen ismerteti a szakirodalom: a Gotti és munkatársai, valamint a Carter és munkatársai által írott, korábban már hivatkozott cikkek, valamint a bejelentő WO 90/14-088. nemzetközi közzétételi számú bejelentése.
A találmány szerinti prodrug észtereket olyan dózisokban kell adagolni, amelyek kémiailag ekvivalensek a teljesen aktív, fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekre vonatkozóan a bejelentő WO 90/14-088. nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelentésében részletesen megadott dózisokkal. így például: ha egy olyan, fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületből, amelynek molekulatömege 527> 10 mg mennyiséget kell a szervezetbe juttatni, a megfelelő prodrug észterből - amelynek molekulatömege 516 - mg x = 15,8 mg-ra lesz szükség.
A találmány szerinti prodrug észtereket ugyanolyan - egyéb11 • . ·· ·· *·· ként hagyományosan alkalmazott - módszerek alkalmazásával dolgozhatjuk fel orálisan vagy parenterálisan alkalmazható kiszerelési formákká, mint a megfelelő, fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket, amelyek formálása a bejelentő WO 90/14088. nemzetközi bejelentési számú bejelentésében került ismertetésre.
A találmányt a következő példákkal ismertetjük részletesebben. Ezek a példák semmilyen vonatkozásban sem korlátozhatják a találmányt .
Az összes nemvizes közegben lejátszatott reakció esetében nitrogénatmoszférát alkalmaztunk a munka megkönnyítése és a lehető legnagyobb hozamok biztosítása érdekében. Az összes felhasznált oldószert és higitószert megszáritottuk valamilyen, a szakirodalomban ismertetett és szokásosan alkalmazott módszerrel, illetve már szárított formában vásároltuk meg. Valamennyi reakció le játszat ásakor kevertettük mágneses vagy mechanikus keverő alkalmazásával a reakcióelegyet. Az NlíR-spektrumokat J00 MHz-en vettük fel, és az eredményeket ppm-ben adjuk meg. minden NIAR-analizis során COCl^-at alkalmaztunk oldószerként, azokat az eseteket kivéve, amelyeknél más oldószert tüntettünk fel.
1. példa
2-(4-HicLroxi-4-f enil-piperidino )-l- [4- [4-(morf olino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon előállítása
3,17 6 (12,3 mmol) 4-(morfolino-metil)-benzoesav, 4,0 g (12,29 mmol) l-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hiaroxi-4-fenil-piperidino)-1-propanon, 2,56 g l-etil-J-[5-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid és 75 ml metilén-klorid olegyéhez hozzáadtunk 1,88 g (15,39 mmol) 4-(dimetil-anino)-piridint, és a keletkezett heterogén elegyet nitrogénatmoszférában, a környezet hőmérsékle12 tén 1 óra hosszat keverhettük. Az elegyet ezután telített, vizes bikarbónátoldat kétszer $0 ml-ével mostuk, fázisszétválasztó szűrőpapíron való átszüréssel megszorítottuk, majd bepároltuk, üveges, sárga színű, szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietil-éterrel és hexánnal trituraltunk. Ilyen módon 5>17 S mennyiségű, halványsárga szilárd anyagot kaptunk 80 %-os hozammal. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a későbbiekben, de a belőle vett mintát elemzések céljára etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositottunk. Elemzési eredmények:
- olvadáspont: 126-126,5 °C;
- Iílffi (CDCl^)í 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,13 (ó, J = 7,8
Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 7,54-7,19 (m, 5H), 4,13 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,44 (t, J = =4,5 Hz, 4H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H)j
- infravörös spektrum (KBr): 3270, 2960, 2942, 2912, 2830, 2821, 1743, 1682, 1596, 1390, 1275, 11991
- elementáranalizis a O^pH^gl/iO^ összegképletre:
0, m% H, m% η, m>
— számított értékek: 72,70 6,86 5,50
— mért értékek: 72,42 6,65 5,25.
Hasonló módon állítottuk elő az Előállítás” c. fejezetben
megtalálható más, fenol-molekularészt tartalmazó ketonszármazékokból a következő vegyületeket:
- 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-l- [4- [4-(morfolino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon; és
- 2- [4— (4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-l-[4-[4-(morfolino-metil)-benzoil-oxi}-fenil]-l-propanon.
2. példa
Racém (1SX,2SX)- és (lRx,2SX)-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino )—1— [4- [4-(morfolino-motil)~benzoil-oxi ]-f enil ]-l-propanol előállítása
0,39 & (1θ,3 mmol) nátrium-bór-hidridet 25 ml abszolút etanolban részben feloldottunk, majd a keletkezett elegyet 0 °C-ra hütöttük, és 2 perc alatt beadagoltunk egy olyan jéghideg oldatot, amelyet úgy készítettünk el, hogy az 1, példa cím szerinti termékéből 5,0 g-ot (9,46 mmol) feloldottunk 50 ml etanolban. A keletkezett reakcióelegyet 0 °C-on kevertettük egy éjszakán keresztül, majd a reakciót 6 ml jégecettel befagysztottuk. Az illékony komponenseket vákuumban kidesztilláltuk a reakcióelegyből, miközben ügyeltünk arra, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 0 °C-t. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatografáltuk. Az oszlop 51 x 152 mm-es volt, Dtil-acetát és hexán elegyével végzett gradiens-eluálással nőm tudtunk anyagot eltávolítani az oszlopból. Az eluálást metanol és etil-acotát ^legyével folytattuk, amelyben a két komponens mennyiségi arányát fokozatosan változtattuk. Ilyen módon 2,90 g mennyiségben nyertük ki a cím szerinti (S ,S )-terméket, amelyet etanolból átkrist ályositottunk. így 1,8 g mennyiségű cím szerinti tisztított (Sx,Sx)-termékhez jutottunk, amelynek elemzési eredményei a következők:
- olvadáspont: 172-175 °C;
- NI.1R (CDCIj): 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 5,11 (dt, J = 1,7 Hz;
11,6 Hz, 1H), 2,76-2,59 (m, 4H), 2,47 (t, J = 4,5 Hz, 4H),
2,51-2,07 (m, 5H), 1,85 (br d, J = 15,2 Hz, 3K), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 5H);
- infravörös spektrum (KBr): 5452, 5245, 2970, 2895, 1750,
1275, 1262, 1194, 1114, 1075, 797, 758;
- e lement ár analízis
összegképletre:
C, m% Η, mfí N,
— számított értékek: 72,43 7,22 5,28
— mért értékek: 72,58 5,95 5,26
Metanol és etil-acetát elegyével folytattuk a gradiens-eluálást. Ilyen módon a cim szerinti terméket 1,71 g (R ,3 )-acetát-só formájában kaptuk meg, amelyet etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítássál további tisztításnak vetettünk alá. A tisztított cim szerinti (R ,S )-terméket 0,60 g mennyiségben, fehér por alakjában kaptuk meg. Az elemzési eredmények a következők:
- olvadáspont: 164-165 °C;
- NI.íR (DL'SO-dg): 8,10 (d, J = 8,2 Ez, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5, 5H), 5,82 (br s, 4H), 4,91 (d, J = = 4,1 Hz, 1H), 3,59 (t, j = 4,6 Hz, 4H), 3,01-2,71 (m, 6H), 2,50 (m, 4H), 2,20-1,80 (m 1,90 ppm-nél s-sel együtt, 5H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 5H);
- infravörös spektrum (KBr)
1201, 1071;
ele ment ár analízis a 0^2^58' — számított értékek:
— mért értékek:
2961, 2856, 2820, 1733, 1268
;n2°5 ‘ összegképletre:
C, m% H, nfi H, rfa
59,13 7,17 4,74
70,39 6,85 4,86
Ugyanilyen módon állítottuk elő az 1. példa cím szerinti termékéből a következő vegyületeket is:
- (1SX,2SX)- és (lRX,2Sx)-2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-1- [4-[4- (morf olino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol; és
- (1SX,2SX)- és (lRx,2Sx)-2-[4-(4-klór-fonil)-4-hidroxi-piperidino)-l- [4- [4-(morf olino-metil)-benzoil-oxi ]-f enil]-1-propanol.
5. példa l-[4- [4-(Dietil-amino-metil)-benzoil-oxi ]-fenil]-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanon előállítása
A 4-(dietil-amino-motil)-benzoesavat lényegében az 1. példában leirt módon kapcsoltuk össze az l-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanonnal. A keletkezett nyersterméket kevertetés közben dietil-éter és hexán elegyével kezeltük. így 73 3-os hozammal krémszerü fehér terméket kaptunk, amely megfelelő tisztaságú volt ahhoz, hogy minden további tisztítás nélkül kerüljön redukálásra. Az elemzéshez vett mintát dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositottuk. Az igy kapott fehér por elemzési eredményei a következők:
- olvadáspont: 106-107 °C;
- NMR (ODGlj): 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 7,58-7,22 (m, 5H), 4,16 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,22-2,00 (m, 5H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 1,07 (t, J = = 7,1 Hz, 6H);
- infravörös spektrum (KBr): 5^52, 2969, 2955, 2855, 1758,
1681, 1264, 1198, 1164, 1064;
elementáranalizis a ^^^^8^2 0^ össze gképletre:
C, EV'Í H, m% N, Dfo
— számított értékek: 74,68 7,44 5,44
— mért értékek: 74,54 7,28 5,49
Hasonló módon állítottuk elő az Előállítás” c. fejezetben megtalálható más, fenol-molekularészt tartalmazó kétonszármazékokból a következő vegyületeket:
- l-[4-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-2-(5-(fenil-tio)-8-azabiciklo[5.2.l]okt-8-il]-l-propanon;
- 2-[5-(4-klór-feníl-tio)-8-azabiciklo[5,2,l]okt-8-il]-l-
-[4-[4-(dietil-anino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon;
- 1-[4-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-2-[5-(2-
-tienil-tio)-8-azabiciklo[5.2.1]okt-8-il]-l-propanon;
- 2-( 5-benzil-5-hidroxi-8-azabicikló [5 »2.1 ]okt-8-il)-l- [4- [4-
-(dietil-aniino-etil)-benzoíl-oxi J-fenil]-l-propanon; és
- 2-(5-hidroxi-5-fenil-8-azabiciklo [5*2 ♦! ]okt-8-il)-l- [4- [4- . -(dietil-am.ino-etil)-benzoil-oxi ]-fenil]-l-propanon.
4. példa
Racém (1SX,2SX)- és (lRx,2Sx)-l-[4-[4-(Dietil-amino-metil)-benzoil-oxi ]-f enil]-2-(4-hidroxi-4-f enil-piperidino)-l-propanol előállítása
A 5· példában ismertetett módon előállított terméket a 2. példában leírt módon nátrium-bór-hidriddel redukáltuk, majd a keletkezett terméket szilikagélen végrehajtott kromatografálássál tisztítottuk. Az elválasztás után kapott termék etanolból való átkristályositása után 0,28 g mennyiségben, 28 (S-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet (IS, IS )-izomer formájában. Az elemzési eredmények a következők:
·*· « |·* · * · 9 • 9 ··· ·«
- olvadáspont: 174-175 °C;
- NMR (CDCl^): 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 4Η), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, ÍH), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 9,7 Hz, ÍH), 5,64 (s, 2H), 5,08 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,72-2,60 (η, 4H), 2,53 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,27-2,05 (m, 2H), 1,92 (br s, ÍH), 1,82 (br d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,87 (d, J = θ,6 Hz, 5H);
- infravörös spektrum (KBr): 5399, 2973, 2947, 1727, 1610, 1271, 1258, 1202, 1078;
- e lement ár analízis a C^gH^NgO összegképletre:
C, H, m% N, m%
— számított értékek: 74,39 7,80 5,42
— mért értékek: 74,31 7,76 5,38.
A másik elkülönített termék - amelyet 0,119 g mennyiségben,
X X %-os hozammal kaptunk meg - a cim szerinti vegyület (ÍR , IS )-izomerje volt acetátsó formájában. Önnek a vegyületnek az elemzési eredményei a következők:
- olvadáspont: 148-150 °C (etanolból való át kristályosítás ut án);
- NMR (CDCl^): 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52-7,27 (η, 10H),
7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,50 (br d, J = 11,6 Hz, ÍH), 5,27-3,22 (m, 2H), 5,12-3,05 (m, 2H), 2,57 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 2,50-2,59 (m, 2H), 2,04 (s, 5H), 1,87 (br t, J = 15,6 Hz, 2H), 1,10-1,05 (n, 9H);
- infravörös spektrum (KBr): 5167, 29&7, 2962, 1737, 1257, 1205, 1172, 1071;
- elementáranalizis a C^H^NgO^ · CgH^Og összegképletre:
C, II, m% N,
— számított értékek: 70,81 7,69 4,86
— mért értékek: 70,72 7,64 4,82.
X X
A cim szerinti vegyület (IS ,2S )-izomerjének hidrokloridsóját etanol és dietil-éter elegyéből át kristályosítva a következő elemzési eredményeket kaptuk:
- olvadáspont: 180-184 °C;
Θ lement ár analízis a 0^2^40¾¾ * HC1 képletre: • 0,5 h2o összeg-
C, m/ó H, ig,
— számított értékek: 64,20 7,24 4,61
— mért értékek: 64,02 7,29 4,42.
Az eddigi példák szerint készített egyéb vegyületekből ugyanilyen módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
- (1SX,2SX)- és (lRX,2SX)-l-[4-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-2-[5-(fenil-tio-8-azabiciklo[5.2 .l]okt-8-ilJ-l-pr opanol;
- (1SX,2SX)- és (lRX,2SX)-2-[5-(4-klór-fenil-tio)-8-azabiciklo[5.2.1]okt-8-il]-l-r4-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-f enil]-l-propanol;
- (1SX,2SX)- és (1RX,2SX)-1-[4-[4-(dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-2- [2-(tienil-tio)-8-azabiciklo[5·2.ljokt-8-il]-l-propanol;
- (1SX,2SX)- és (lRX,2SX)-2-(5-benzil-5-hidroxi-8-azabiciklo[j.2.l]okt-8-il)-l-[4-[4-(diotil-amino-etil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol; és
- (1SX,2SX)- és (lRX,2SX)-2-Ohidroxi-^-fenil-8-azabiciklo[5.2.1]okt-8-il)-l- [4-[4-(dietil-amino-etil)-benzoil-oxi]-f enil]-l-propanol.
5.-10. példák
Az 1. példában leirt módon állítottuk elő a következő hat példa szerinti vegyületeket, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példában szereplő 4-(morfolino-metil)-benzoesav helyett ekvivalens mennyiségű benzoesavat vagy megfelelően szubsztituált benzoesavat alkalmaztunk.
5. példa
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l- [4- [4-[(l,l-dimetil-etil)-amino-metil]-benzoil-oxi]-fenilj-l-propanon előállítása
Hexános eldörzsölés után a 47 %-os hozammal előállított vegyület olvadáspontja 156 °C.
6. példa
1- [4-Benzoíl-oxi)-f enil1-2-(4-hidroxi-4-f enil-piperidino)-l-
-propanon előállítása
7. példa
2- (4-Hidroxi-4-f enil-piperi<lino)-l- [4-[4-(piridino-metil)-
-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon előállítása
8. példa
2-(4-Hidroxi-4-f enil-piperidino)-l- [4- [4-(2-metil-piperidino-
-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon előállítása · pé Ida
2-(4-Hidroxi-4-f enil-piperidino )-l- [4- [4-(dimetil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanon előállítása
10. példa l-[4-[3-(Dietil-amino-metil)-benzoil-oxi ]-fenil]-2-(4-hidroxi-
-4-fenil-piperidino)-l—propánon előállítása
11. példa
Racém (lSx,2SX)-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-[4- [4-
- [(1,1-dimot il-etil )-amino-etil]-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
0,08 g (2,11 mmol) litium-aluminium-hidridet feliszapoltunk ml száraz tetrahidrofuránban, majd a keletkezett zagyot -78 °Cra hütöttük. A hideg zagyhoz azonnal hozzáadtunk tisztán 0,44 g-ot (0,86 mmolt) az 5* példa szerint előállított ketonszármazékból, majd -78 °C-on folytattuk a keverést még egy óra hosszat. A keverés közben géllé vált elegyet felhígítottuk 10 ml tetrahidrofuránnal, és a reakciót hirtelen befagyasztottuk 0,48 ml (8,4 mmol) ecetsav beadagolásával. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen flash-kromatografáltuk egy 51 x 152 mm-es oszlopban, amely 3θ %-osan volt töltve. Rluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használtuk. Az ezzel az eleggyel végrehajtott gradiens-eluálással nem tudtunk kinyerni anyagot. Az eluálást 10 v%-os motanol/etil-acetát eleggyel folytattuk, és igy acetátsó formájában kaptuk meg a terméket. A szilárd anyagot etil-acetátbán szuszpendáltuk, majd a kapott szuszpenziót erősen összeráztuk telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítés után kalcium-szulfáton megszáritottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályositottuk. Ilyen módon 30 mg menynyiségben, 6,7 %-os hozammal kaptuk meg fehér színű szilárd anyag formájában a cim szerinti vegyületet, amelynek elemzési eredményei a következők:
- olvadáspont: 195-197 °C;
- NMR (CDClj): 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7 Hz,
4Η), 7,48-7,24 (m, $H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,85' (s, 2H), 5,15 (hosszú sorozat össze kapcsolódott t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,86-2,61 (m, 4H), 2,58-2,09 (szimmetrikus m, 2H), 1,88 (br d, J = 15,5 Hz, 2H), 1,58 (kismennyiségü szennyezés), 1,26 (s, 1H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 5H) (egy hidroxil-protont nem észleltünk);
- element áranalízis a θ^2^40Ν2θ4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
— számított értékek: 74,59 7,80 5,42
— mért értékek: 75,98 7,80 . 5,18
12.-16. példák
Az előző példák szerinti ketonredukálási eljárások alkalmazásával a 6.-10. példákban ismertetett módon előállított ketonszármazékokat átalakítottuk a következő racém vegyületekké:
12. példa
a) (1SX,2SX)-1- [4-(Benzoil-oxi )-f enil]-2-(4-hídroxi-4-feníl-piperidino)-l-propanol előállítása
Bz a vegyület - amelyet 58 %-os hozammal állítottunk elő 166 °C-on olvad etanolból végzett át kristályosítás után.
b) (1RX,2SX)-1-[4-(Benzoil-oxi)-fenil]-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanol előállítása
Bz a vegyület - amelyet 17 %-os hozammal állítottunk elő 188-191 °C-on olvad etanolból végzett át kristályosít ás után.
15. példa
a) (lSX,2SX)-2- (4-Hidroxi-4-f enil-piperidino)-l- [4-[4-(piperidino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
• v ··1
Ez a vegyület - amelyet 29 %-os hozammal állítottunk elő etü-ace tatból való átkristály ősit ást követően 175 °C-on olvad meg, bomlás közben.
b) (lRX,2SX)-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-[4-[4-(piperidino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
Ez a vegyület - amelyet 15 %-os hozammal állítottunk elő o etil-acetatbol való atkristályosítás után 167 C-on olvad, bomlás közben.
14. példa
a) (lSx,2Sx)-2-(4-Hidroxi-4-í‘enil-piperidino)-l-[4-[4-(2-metil)piperidino-metil)-benzoil-oxi ]-fenil]-l-propanol előállit ása
Ez a vegyület - amelyet 57 %-os hozammal állítottunk elő etil-acet átból való át kristályosít ás után 179 °C-on olvad, bomlás közben.
b) (lRX,2SX)-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-[4-[4-(2-metil-piperidino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
15. példa
a) (lSx,23X)-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l- [4-[4-(2-dimetil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
Ez a vegyület - amelyet 7 %-os hozammal állítottunk elő - metanolból való át kristályosítás után 195-198 °C-on olvad, bomlás közben.
b) (lRx,2SX)-2-(4-Hidroxi-4-f eníl-piperidino)-l- [4- [4-(2-dimetil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-l-propanol előállítása
- 25 Sz a vegyület - amelyet 26 %-os hozammal állítottunk elő etil-acetátból való átkrist ályositás után 162-182 °C-on olvad, bomlás közben.
16. példa (lSx,2SX)-l-[4-[3-(Dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-f enil]-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanol előállítása
Sz a vegyület - amelyet 14 %-os hozammal állítottunk elő metil-ciklohexánból való átkristályosit ás után 119-123 °C-on olvad.
17. példa
Racém (1SX,2SX)-1-[4-{4-(Dietil-amino-metil)-benzoil-oxi]-fenil]-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanol előállítása
0,25 g (1,54 omol) karbonil-diimidazolt, valamint 0,37 g (1,52 mmol) racém (lSX,2SX)-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanol-hidrokloridot [Chenard: WO 90/14088. nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelentés, 42. oldal, 5θ· példa] egy óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén 10 ml vízmentes metilén-kloridhan. Ezt követően 0,50 g (1,55 mmol)
4-(dietil-amino-metil)-benzoesavat adagoltunk be, és az így keletkezett elegyet egy éjszakán át kevertettük. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. így 0,41 g fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amely az ^HN'MR (CDCl^) vizsgálat eredményei szerint a sav, a kívánt monoészter és a melléktermékként keletkezett diészterezett anyag elegye. Az elegyet szilikagélen flash-kromatografáltuk. A kromatografáláshoz 25 x 150 mm-es oszlopot, valamint fokozatosan változtatott összetételű etil-acetát/hexán elegyet használtunk fel. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 100 mg mennyiségben kaptuk meg színtelen, olajszerü anyagként. Ezt az anyagot átkristályosítottuk etanolból. A tisztított terméket 55 mg mennyiségben, 4,2 %-os hozammal kaptuk meg. Ennek a vegyületnek a tulajdonságai megegyeztek a 4. példa szerint előállított cím szerinti termék (IS ,2S )-izomerjéivel.
Ugyanilyen módon alakítottuk át az enanetiomer (IS ,2S)- és (lR,2E)-l-(4-hidroxi-f enil)-2-(4-hidroxi-4-f enil-piperidino)-l-propanolokat [TO 90/14088. nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelentés, 47. oldal, 78. példa] a megfelelő 4-(dietil-amino-metil)-benzoesav-észterekké.
ELŐÁLLÍTÁS l-(4-Hidroxi-f enil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanon
22,0 g (45,7 mmol) l-[4-(triizopropil-szilil-oxi)-fenil]-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-propanont [WO 90/14088. nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelentés, 41. oldal, 56. példa] feloldottunk 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz kevertetés közben 5 porc alatt cseppenként hozzáadtunk 55 ml (55 mmol) 1 N tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertettük, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot 75 * 150 mm-es szilikagéloszlopon flash-kromatografáltuk. Az oszlopot először fokozatosan változtatott öszszetételü etil-acetát/hexán eleggyel, majd 100 %-os etil-acetáttal, ezt követően metanol és etil-acetát 1:9 térfogat arányú elegyével, végül metanol és etil-acetát 1:5 térfogatarányu elegyével eluáltuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókból ezután kiűztük az illékony komponenseket. Ilyen módon 16,7 g mennyiség- 25 ben, 100 %-os hozammal, halványsárga, szilárd anyag formájában kaptuk meg a cim szerinti vegyületet, amelyet hexánnal eldörzsöltünk. Az elemzési eredmények a következők:
- olvadáspont: 95-97 °C;
- (CDClj) delta (ppm): 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4-8 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,25 (m,
1H, amelyet részben elhomályosít az NMR-oldószerben szenynyezésként jelenlevő CHCl^), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
4,15 (q, j = 7 HZ, 1H), 5,0-2,65 (m, 4H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 5H).
Ugyanilyen módon alakítottunk át más, ugyancsak a «Ϊ0 90/14088. nemzetközi bejelentési számú bejelentésbeli, triizopropil-szilil-oxi-csoporttal védett ketonszármazékokból védőcsoport nélküli ketonszármazékokat:
- 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-l-(4-hidroxi-fenil)-l-
-propanont;
- 2-[4-(4-klór-fenil)-4-(hidroxi-piperidino)-l-(4-hidroxi-
-fenil)-l-propanont;
- 1-(4-hiar oxi-fenil)-2-(5-fenil-t io)-8-azabiciklo[5.2.1]okt-8-il)-l-propanont;
- 2-[5-(4-klór-fenil-tio)-8-azabiciklo[5.2.l]okt-8-il]-l-(4-hidroxi-fenil)-l-propanont;
- l-(4-hidroxi-fenil)-2-[5-(2-tienil-tio)-8-azabiciklo[5.2.1]okt-8-il]-l-propanont;
- 2-(5-benzil-5-hidroxi-8-azabiciklo[5*2.1]okt-8-il)-l-(4-hidroxi-fenil)-l-propanont; és
- l-(4-hidroxi-fenil)-2-(5-hidroxi-5-fenil-8-azabicikló[5,2.1]okt-8-il)-l-pr opanont.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. A (I) általános képletű vegyületek - a (I) általános képletben
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzilvagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentese - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogenatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidjn- ^agy morfolingyiirüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    - Y és γΐ együttesen (5) általános képletű csoportot jelent, vagy Y önmagában hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Y^ önmagában (6) általános képletű csoport, vagy Y önmagában hidrogénatom és Y^ önmagában (7) általános képletű csoport;
    — n jelentése Ο, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -GH=CH- képletű csoport;
    — χΐ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és
    - 27 — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik.
  2. 2. Azok az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R jelentése metilcsoport, és a (8) képletnek megfelelően relatív sztereokémiájuk 1SX,2SX.
    5. Azok a 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése fenilcsoport vagy (10) általános képletü csoporttal helyettesített fenilcsoport.
    4. Azok a 5· igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében az X-C-O- általános képletű csoport az 1-hidroxi-
    II
    -alkil-csoporthoz képest para-helyzetben van.
    5. Azok a 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képleteben mind Y-nak, mind Y^-nek önálló jelentése van.
    6. Azok az 5» igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése fenilcsoport.
    7. Azok az 5· igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése (11) általános képletű csoport.
    8. Azok a 7· igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) ál-
    1 2 talanos kepleteben mind R -nek, mind R -nek önálló jelentése van, > 1 2 mégpedig a következők szerint: mind R , mind R metilcsoport vagy
    1 2 etilcsoport, illetve R jelentése hidrogénatom és R jelentése
    1,1-dimetil-etil-csoport.
    9. Azok a 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) álta28 - lános képletében mind E , mind R metilcsoportot jelent.
    10. Azok a 9. igénypont szerinti, vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése hidrogénatom, Y^ jelentése pedig fenil-tio-csoport vagy 4-klór-fenil-tio-csoport.
    11. Azok a 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése hidrogénatom, Y^ jelentése pedig
    2-tienil-tio-csoport.
    12. Azok a 9· igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése hidroxilcsoport, Y^ jelentése pedig fenilcsoport vagy benzilcsoport.
    15. Azok a 7· igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) ál-
    1 2 talános képleteben R és R morfolin-, piperidin- vagy 2-metil-piperidin-gyürüt alkot azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak.
    14. Azok a 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése (12) általános képletű csoport.
    15. Azok a 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) ál-
    1 2 talános képletében mind R -nek, mind R -nek önálló jelentése van, mégpedig mindkettő etilcsoport.
    16. A (II) általános képletű vegyületek - a (II) általános képletben
    - Ξ jelentése (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-5 szénatomos
    - 29 alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzilvagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    — Y2 és Y^ együttesen (5) általános képletű csoportot jelent, illetve - abban az esetben, ha mind Y2-nek, mind Y^-nak önálló jelentése van - Y2 hidX roxilcsoportot, Y pedig (6) általános képletű csoportot jelent;
    — Y jelentese (6) általános kepletü csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport; és — jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom - , valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik.
    17. Azok a 16. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében R jelentése metilcsoport, és - a (8) képletX X nek megfelelően - relatív sztereokémiájuk 15 ,2S .
    ····<
    18. Azok a 17. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében X jelentése fenilcsoport vagy (10) általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport.
    19. Azok a 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében az X-C-0- általános képletű csoport az 1-hid-
    II o
    roxi-alkil-csoporthoz képest para-helyzetben van.
    20. Azok a 19. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében E jelentése olyan (1) általános képletű cső-
    2 3 port, amelyben mind Y -nek, mind Y -nak önálló jelentese van.
    21. Azok a 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében X jelentése fenilcsoport.
    22. Azok a 21. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében Y^ jelentése hidroxilcsoport, Y^ jelentése pedig fenilcsoport.
    23· Azok a 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében X jelentése (11) általános képletű csoport.
    24. Azok a 23» igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    1 2 általános kepleteben mind R -nek, mind R -nek önálló jelentése , 1 2 van: mégpedig mind R , mind R metilcsoport vagy etilcsoport, il1 > 2.
    letve R jelentése hidrogénatom és R jelentése 1,1-dimetil-etil-csöpört.
    23· Azok a 24. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    12 2. általános képletében mind R , mind R metilcsoportot jelent, x jelentése hidroxilcsoport, Y^ jelentése pedig fenilcsoport.
    26. Azok a 24. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    12 2. általános képleteben mind R , mind R jelentése etilcsoport, i
  3. 3 jelentése hidroxilcsoport és Y^ jelentése fenilcsoport.
    27. Azok a 24. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    1 2 általános képletében R jelentése hidrogénatom, R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport, Y^ jelentése hidroxilcsoport és Y^ jelentése fenilcsoport.
    28. Azok a 25. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    1 2 általános képletében R és R morfolin-, piperidin- vagy 2-metil-piperidin-gyürüt képez azzal a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak.
    29. Azok a 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    1 2 általános képletében R és R morfolingyürüt kepez azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Y^ jelentése hidroxilcsoport, Y jelentese pedig fenilcsoport.
    50. Azok a 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    1 2 általános képletében R és R piperidingyürüt képez azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Y^ jelentése hidroxil3 csoport, Y jelentese pedig fenilcsoport.
    51. Azok a 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) . , 1 2 általános képletében R és R 2-metil-piperidin-gyürüt képez azzal a nitrogenatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Y jelentése hid3 roxilcsoport, Y jelentese pedig fenilcsoport.
    52. Azok a 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II) általános képletében X jelentése (12) általános képletű csoport.
    55· Azok a 52. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (II)
    - 32 , 12 2 általános kepleteben mind. R , mind R etilcsoportot jelent, Y x
    jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése fenilcsoport.
    34. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazzák neuroprotektiv mennyiségben.
    35· Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett hatóanyagként a 16. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazzák neuroprotektiv mennyiségben.
    56. Eljárás hüdéses, traumás fejsérülést szenvedett vagy a központi idegrendszer elfajulásokkal járó betegségeiben szenvedő emberek gyógykezelésére, azzal jellemezve, hogy a gyógykezelést az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikének neuroprotektiv mennyiségével végezzük.
    37. Eljárás hüdéses, traumás fejsérülést szenvedett vagy a központi idegrendszer elfajulásokkal járó betegségeiben szenvedő emberek gyógykezelésére, azzal jellemezve, hogy a gyógykezelést a 16. igénypont szerinti vegyületek valamelyikének neuroprotektiv mennyiségével végezzük.
    38. A (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzil- ·· . · · · ·· ···* ..· vagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű.-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal;
    - Ϊ és együttesen egy (5) általános képletű csoportot képez, vagy - abban az esetben, ha mind Y-nak, mind Y^-nek önálló jelentése van - Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Y^ jelentése (6) általános képletű csoport, illetve Y jelentése hidrogénatom és Y^ jelentése (7) általános képletű csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 5;
    — m jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    — X^ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szüliinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
    59. (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    - 3 jelentése (1), (2) vagy (5) általános képletű csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    • · · • · • ··
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzilvagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 , — R , valamint R jelentésé - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen egy olyan pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    — F és Y^ együttesen (5) általános képletű csoport-
    2 tót képez, vagy - abban az esetben, ha mind Y -nek, mind Y^-nak önálló jelentése van - Y^ hidroxilcsoportot, Y^ pedig (6) általános képletű csoportot jelent;
    q — Yy jelentése (6) általános képletű csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    és — X^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
    40. Eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - -
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzilvagy fenoxicsoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy Ι-J szénatomos alkilcsoporttal;
    - Ϊ és együttesen (5) általános képletű csoportot jelent, vagy - abban az esetben, ha mind Y, mind Y^ önálló jelentésű - Y hidrogénatomot vagy hidroxilesöpörtót, Y^ pedig (6) általános képletű csoportot jelent, illetve Y hidrogénatomot, Y^ pedig (7) általános képletű csoportot jelent;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    — X^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal jellemezve , hogy inért oldószerben, mintegy (-78)-0 °C hőmérsékleten körülbelül 0,25-24 óra reakcióidő alkalmazásával valamilyen hidrid redukálószer feleslegével reagáltatunk olyan vegyületeket, amelyek (I») általános képletében
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 . szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinil-csoport;
    - A és B együttesen oxigénatomot jelent, vagyis A és B karié oni le söpört ot képez azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos (fenoxiesoport alkoxicsoport7Vagy olyan fenil-, benzil- vagy fenoxiesoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogenatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidinvagy morf olingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    - Y és Y^ együttesen (5) általános képletű csoportot jelent, vagy - abban az esetben, ha mind Y, mind Y^ önálló jelentésű - Y hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, Y1· pedig (6) általános képletű csoportot jelent, illetve Y hidrogénatomot, Y^ pedig (7) általános képletű csoportot jelent;
    — n jelentése Ο, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    — X1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport
    - 57 vagy szulfonilcsoport.
    41. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy kiegészítő műveletként inért oldószerben, valamilyen észterképzést elősegítő szer jelenlétében, mintegy 0-50 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,25-24 óra reakcióidő alkalmazásával előzetesen reagáltatunk egymással olyan vegyületeket, amelyek (A) általános képletében
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - A és B együttesen oxigénatomot jelent, vagyis A és B karbonilcsoportot képez azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
    - Y és Y’ együttesen (5) általános képletű csoportot képez, vagy - abban az esetben, ha mind Y, mind Y^ önálló jelentésű - Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Y’ jelentése (6) általános képletű csoport; illetve Y jelentése hidrogénatom és Y^ jelentése (7) általános képletü csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 5;
    — m jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -GH=CH- képletű csoport;
    — X1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és — Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, és olyan szerves savakat, amelyek X-COOH általános képletében X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicso- 38 port, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport, amely valamelyik gyürü-szénatomján helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil1 2 csoport, vagy R es R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal.
    42· A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy az észterezést elősegítő szer valamilyen, peptidek kapcsolásakor használatos reagens.
    43· A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy peptidek kapcsolásakor használatos reagensként l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet alkalmazunk, adott esetben trietil-aminnal együtt.
    44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy hicLrid redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk.
    45. Eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek (II) általános képletében
    - E jelentése (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos
    1 fenoxicsoport alkoxicsoport^vagy olyan fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport, amely az egyik gyürü-szénatomon helyettesítve van * egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    — Y2 és Y^ együttesen (5) általános képletű csoportot
    2 3 képez, vagy - abban az esetben, ha mind Y , mind Y^ önálló jelentésű - Y2 jelentése hidroxilcsoport és Y^ jelentése (6) általános képletű csoport;
    g — Y jelentése (6) általános képletű csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
    — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    és — X^· jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a reakció szempontjából inért oldószerben, mintegy (-78)-0 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,25-24 óra reakcióidő alkalmazásával hidrid redukálószer feleslegével reagáltatunk olyan vegyületeket, amelyek (II*) általános képletében
    - Ξ jelentése (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - A és B együttes jelentése oxigénatom, vagyis A és B kar-
    - 40 bonilesöpörtót képez azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
    - X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport, fenoxiesoport vagy olyan fenil-, bonzilvagy fenoxiesoport, amely az egyik gyűrű-szénatomon helyettesítve van egy olyan csoporttal, amelynek (4) általános képletében — p jelentése 1 vagy 2; és
    1 2 — R , valamint R jelentése - egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    1 2
    R es R , valamint az a nitrogenatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal;
    — F és Y^ együttesen (5) általános képletű csoportot képez, vagy - abban az esetben, ha mind Y^, mind Y^ 2 önálló jelentésű - Y jelentése hidroxilcsoport es
    Y jelentése (6) általános képletű csoport;
    — Y jelentése (6) altalános képletű csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 3í — m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=GH- képletű csoport; és — X1· jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom.
    46. A 45· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy kiegészítő műveletként inért oldószerben, valamilyen észterképzést elősegítő szer jelenlétében, mintegy 0-50 °G hőmér- sékleten, körülbelül 0,25-24 óra reakcióidő alkalmazásával előzetesen reagáltatunk egymással olyan vegyületeket, amelyek (B) általános képletében
    - Ξ jelentése (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    - A és B együttesen oxigénatomot jelent, vagyis A és B karbonilcsoportot képez azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;
    tót jelent, vagy - abban az esetben, ha mind x ,
    3 2 mind Y önálló jelentésű - Y jelentése hidroxil csoport és Y^ jelentése (6) általános képletű cso port ;
    jelentése (6) általános képletű csoport;
    — n jelentése 0, 1, 2 vagy 5;
    m jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
    — Q jelentése kénatom vagy -CH=CH- képletű csoport;
    és — X^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és olyan szerves savakat, amelyek X-COOH általános képletében X jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy olyan fenil-, benzil- vagy fenoxicsoport, amely valamelyik gyűrű-szénatomján helyettesítve van egy olyan
    1 2 csoporttal, amelynek (4) általános képletében R és R jelentese
    - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- 42
    1 2 csoport, vagy R és R , valamint az a nitrogénatom, amelyhez kap csolódnak, együttesen olyan pirrolidin-, piperidin- vagy morfolin gyürüt képez, amely helyettesítve lehet egy 1-5 szénatomos alkil csoporttal.
    47. A 46. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e , hogy az észterképzést elősegítő szer valamilyen, peptidek kapcsolásakor használatos anyag
    48. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e , hogy peptidek kapcsolásakor használatos anyagként 1-etil-5-[5-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet alkalmazunk, adott esetben trietil-aminnal együtt.
    49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e , hogy hidrid redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalma zunk.
HU9302928A 1991-04-18 1992-03-24 Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT65836A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68727391A 1991-04-18 1991-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302928D0 HU9302928D0 (en) 1993-12-28
HUT65836A true HUT65836A (en) 1994-07-28

Family

ID=24759771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302928A HUT65836A (en) 1991-04-18 1992-03-24 Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5455250A (hu)
EP (1) EP0584192A1 (hu)
JP (1) JPH0788355B2 (hu)
CN (1) CN1065866A (hu)
AU (1) AU654554B2 (hu)
BR (1) BR9205893A (hu)
CA (1) CA2108557A1 (hu)
CZ (1) CZ390792A3 (hu)
DE (1) DE9290042U1 (hu)
FI (1) FI934566A (hu)
HU (1) HUT65836A (hu)
IE (1) IE921215A1 (hu)
IL (1) IL101546A0 (hu)
NO (1) NO933723D0 (hu)
NZ (1) NZ242391A (hu)
PT (1) PT100394A (hu)
WO (1) WO1992018502A1 (hu)
YU (1) YU40592A (hu)
ZA (1) ZA922811B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
HUT77520A (hu) * 1994-08-18 1998-05-28 Pfizer Inc. Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
DK0828513T3 (da) 1995-05-26 2004-04-13 Pfizer Kombinationspræparater til behandling af parkinsonisme, indeholdende selektive NMDA-antagonister
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
US6011042A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1220840A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2003-04-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
PT1379520E (pt) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc Antagonistas (nao-aril)-heterociclicos n-substituidos de nmda/nr2b
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
US11931428B2 (en) 2019-08-23 2024-03-19 Wake Forest University Health Sciences Selective hydrogen sulfide probe and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (hu) * 1966-09-27 1968-01-22
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
WO1990014087A1 (en) * 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
HU222726B1 (hu) * 1990-02-06 2003-09-29 Pfizer, Inc., Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR0163355B1 (ko) * 1990-05-10 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 신경보호성 인돌론 및 관련 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
IE921215A1 (en) 1992-10-21
ZA922811B (en) 1993-10-18
YU40592A (sh) 1994-12-28
US5654302A (en) 1997-08-05
AU654554B2 (en) 1994-11-10
CN1065866A (zh) 1992-11-04
FI934566A0 (fi) 1993-10-15
US5455250A (en) 1995-10-03
CZ390792A3 (en) 1994-04-13
BR9205893A (pt) 1994-11-08
AU1783992A (en) 1992-11-17
WO1992018502A1 (en) 1992-10-29
HU9302928D0 (en) 1993-12-28
IL101546A0 (en) 1992-12-30
EP0584192A1 (en) 1994-03-02
NO933723L (no) 1993-10-15
FI934566A (fi) 1993-10-15
CA2108557A1 (en) 1992-10-19
PT100394A (pt) 1993-06-30
NZ242391A (en) 1993-12-23
NO933723D0 (no) 1993-10-15
JPH0788355B2 (ja) 1995-09-27
US5696126A (en) 1997-12-09
DE9290042U1 (de) 1993-12-16
JPH06501022A (ja) 1994-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65836A (en) Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2130453C1 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
JP3302351B2 (ja) 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
AU710594B2 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
EP0674514A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
EP0501774B1 (en) Preparation of substituted tetrahydropyridines
JP2010540569A (ja) 新規アリールカリウムチャンネル遮断薬およびそれらの使用
US5356914A (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US5646166A (en) Use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines
US4607041A (en) Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines
JP2568356B2 (ja) イミダゾリルメチル−ピリジン
US5208245A (en) Dihydropyridine derivative
US7582797B2 (en) Derivatives of 4,4′-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) and compositions comprising the same
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
US5260444A (en) Dihydropyridine derivative
US4839348A (en) 1,4-dihydropyridines
US4198419A (en) Phenylthiophenylpiperidines
JPH06220047A (ja) ４−複素環−置換ジヒドロピリジン
FR2586417A1 (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et composition pharmaceutique
Amata et al. Valeria Pittalà, Ángeles Montilla-García, Francesco Punzo, Pedro Merino, Enrique J. Cobos, Agostino Marrazzo
CS252845B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 3-fenyl-2-propenaminu
CZ176794A3 (en) 2,2-DIALKYL-2H-1-BENZOPYRANS AND 2,2-DIALKYL-3,4-DIHYDRO-3-HYDROXY-2h-1-BENZOPYRANS

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal