JP2010540569A - 新規アリールカリウムチャンネル遮断薬およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
L'は、(i)随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、もしくは随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基;または
(ii)−CH2−
であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
Y'は、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NHR'''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択される。
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
L'は、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
a)R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−OH、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(ここでのR'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外である;
b)R1およびR2は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(ここでのRは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(ここでのR'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される;
c)R1およびR2は、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(ここでのR'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される;
d)R4は、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、または−NR'''R''''(ここでのR'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択される。
e)R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される;
f)R5は、随意に置換されたC1−6アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピル、−OR、−SR(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)である;
g)R6は、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換されたC3−7シクロアルキル、または−O−随意に置換されたヘテロアリールから選択される;
h)Lは、C2−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり、C2−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンのそれぞれが、以下の1つ以上の基により随意に置換されていてもよい:ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルおよびCO2H、好ましくは、前記任意の置換基は、低級アルキル基(例えば、メチル)である;ならびに
i)L'は、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基であり、さらに好ましくは、L'は、C1−3アルキレンである。
j)Yは、単結合またはOである;
k)Lは、随意に置換されたC1−4アルキレンであり、ここでの任意の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルおよびCO2Hから選択され、好ましくは、前記任意の置換基は、低級アルキル基(例えば、メチル)である;
l)R4は、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または−NHC3−7シクロアルキルから選択される;
m)R6は、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−O−随意に置換されたアルキルから選択される;
n)R7は、随意に置換されたアリール、さらに好ましくは、随意に置換されたフェニルから選択される;ならびに
o)R5は、C1−3アルキルである。
p)R1は、ハロ(さらにいっそう好ましくはクロロ)または低級アルキル(さらにいっそう好ましくはメチル)である;
q)R2は、C1−3アルコキシ(さらにいっそう好ましくはメトキシ)である;
r)Lは、随意に置換されたプロピレンまたはブチレン(さらにいっそう好ましくは−CH2−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−)である;
s)L'は、C1−3アルキレン(さらにいっそう好ましくは−CH2−CH2−)である;
t)R7は、ハロ置換フェニル(さらにいっそう好ましくは4−フルオロフェニル)または非置換フェニルである;
u)R5は、メチルである;ならびに
v)R6は、C1−3アルキル(さらにいっそう好ましくはメチル)である。
4員単環式複素環:
アゼチジニル;
5員単環式複素環:
ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル(2および3ピロリニルを含む)、ジオキソラン;
5員単環式ヘテロアリール:
フリル、チエニル、ピロリル、H−ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3および1,2,4オキサジアゾリルを含む)チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(1,2,3および1,3,4トリアゾリルを含む)、テトラゾリル、ならびにチアジアゾリル(1,2,3および1,3,4チアジアゾリルを含む);
6員単環式ヘテロアリール:
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニル;
6員単環式ヘテロシクリル:
ピラニル(2Hおよび4Hピラニルを含む)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、1,4−ジチアニル、ならびに1,4−ジオキサニル;
これらのすべてが、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルおよびCO2Hから選択される1つ以上の基で随意に置換されていてもよい。
合成実験
一般手順
[一般手順A:1,3−ジメトキシフェノールのアルキル化]
NaH(油中の60%分散物、1.2当量)を乾燥DMFの3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシトルエン(1.0当量)の攪拌溶液(1.0M)に室温で添加した。その反応混合物を0.25時間攪拌した後、乾燥DMF中のブロモアルカン(1.03当量)の溶液(5.0M)を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。その混合物をNH4Cl(水溶液)(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
置換ベンゼン(1.0当量)と塩化アセチル(1.1当量)の混合物をN2下、室温で0.25時間攪拌し、その後、TiCl4(1.1当量)を摘下して添加した。その暗褐色混合物を室温で0.5時間攪拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してケトンを得た。
BCl3のDCM溶液(1.0M、1.1当量)をメチルエーテル(1.0当量)の乾燥DCMの攪拌溶液(0.25M)にN2下、0℃で添加した。その混合物を1〜2時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してフェノールを得た。
置換ベンゼン(1.0当量)の乾燥DMF攪拌溶液(0.10M)に、N−クロロスクシンイミド(1.0当量)を添加し、その反応混合物を6時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸留し、粗生成物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。
ステップi.
アレーン(1.0当量)の乾燥DMF溶液(アレーンにより0.3M)にN−ブロモスクシンイミド(1.1当量)を0℃で添加し、その反応物を放置して室温に温め、3時間攪拌した。この時間の後、10%Na2S2O3水溶液で反応を停止させ、Et2Oで希釈した。有機相を水で2回、飽和食塩水(brine)で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮してブロミド中間体を得た。
t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、2.1当量)を前記ブロミド中間体(1.0当量)の乾燥THF溶液(0.25M)に、シリンジによって−78℃で摘下して添加し、その反応物を2分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル(2.0当量)で処理し、放置してゆっくりと室温に温めた。10%クエン酸(水溶液)で反応を停止させ、Et2Oで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
フェノール(1.0当量)、Cs2CO3またはK2CO3(1.5当量)およびハロゲン化アルキルまたはベンジル(一般に1.2当量)の無水DMF懸濁液(0.2M)を、N2下、60℃で攪拌し(1−5時間)、完了をTLCによって判定した。その後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、クエン酸水溶液(10%)またはHCl水溶液(2M)のいずれかで2回洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ブロミド(1.0当量)の無水DMF溶液(0.2−0.5M)に、アミンまたはN−複素環(3−4当量)を添加し、TLCにより反応が完了するまで(〜5時間)、80−90℃、N2雰囲気下でその反応物を攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.7M、1.2当量)を3,5−ジメトキシトルエン(1.0当量)のTHF溶液(1M)に0℃で0.25時間かけて添加した。その反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、室温で3時間攪拌した。その反応物を0℃に冷却し、臭化アルキル(1.2当量)のトルエン溶液(2M)を0.1時間かけて添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、3−4時間、80℃に加熱した。水中でゆっくりと反応を停止させ、EtOAcと水とで分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで2回抽出した。プールした有機分を飽和食塩水(brine)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
フェノール(1.0当量)、K2CO3(2.0当量)およびNaI(0.30当量)(100℃で5時間、真空下で予備乾燥させたもの)の乾燥DMFまたはDMSOの攪拌懸濁液(0.1Mのフェノール)に、塩化アルキル(2.0当量)を添加し、60℃でTLCにより反応が完了するまで(〜16時間)加熱した。その後、反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ブロミド(1.0当量)の無水DMF溶液(0.2−0.5M)に、ジイソプロピルエチルアミン(3.5当量)およびN−複素環塩酸塩(2.5当量)を添加し、50−60℃、N2雰囲気下でTLCにより反応が完了するまで(〜16時間)攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
N−複素環塩酸塩(2.5当量)の無水DMF溶液(1M)に、NaH(油中の60%分散物、3.0当量)を添加し、その反応物を室温で2−3時間攪拌した。これにブロミド(1.0当量)の無水DMF溶液(0.2−0.5M)を添加し、50−60℃、N2雰囲気下で、TLCにより反応が完了するまで(〜16時間)攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ブロミド(1.0当量)の無水DMF溶液(0.2−0.5M)にCs2CO3またはK2CO3(2−2.5当量)およびアミン(1.5−2.5当量)を添加し、50−60℃、N2雰囲気下でTLCにより反応が完了するまで(〜16時間)攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水(brine)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順Aで説明したように3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−トルエン(1.0g、5.95mmol)と1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼン(1.5g、6.15mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 19:1)によって精製して、無色の油として表題化合物を得た(1.64g、91%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)、δ7.31−7.19(m,6H)、4.06(t,J=6.4Hz,2H)、3.95(s,3H)、3.90(s,3H)、2.81(t,J=7.7Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.10−2.05(m,2H)。
一般手順Bで説明したように実施例1a(380mg、1.25mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O、1:4までの勾配)によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(409mg、95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.14(m,2H)、6.98−6.92(m,2H)、6.47(s,1H)、3.97(t,J=6.3Hz,2H)、3.87(s,3H)、3.82(s,3H)、2.80(t,J=7.4Hz,2H)、2.47(s,3H)、2.21(s,3H)、2.06−1.97(m,2H)。
一般手順Cで説明したように実施例1b(300mg、0.87mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O、1:4までの勾配)によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(281mg、98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.14(m,2H)、6.98−6.91(m,2H)、6.28(s,1H)、3.99(t,J=6.4Hz,2H)、3.86(s,3H)、2.80(t,J=7.5Hz,2H)、2.60(s,3H)、2.52(s,3H)、2.10−1.97(m,2H)。
一般手順Dで説明したように実施例1c(110mg、0.33mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O、1:4までの勾配)によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(121mg、99.5%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H)、7.18−7.13(m,2H)、6.98−6.93(m,2H)、4.07(t,J=6.5Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.77(t,J=7.3Hz,2H)、2.56(s,3H)、2.38(s,3H)、2.09−1.20(m,2H)。
一般手順Fで説明したように実施例1d(110mg、0.30mmol)を1,2−ジブロモエタン(3.0当量)と反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(86mg、64%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.14(m,2H)、6.99−6.93(m,2H)、4.28(t,J=6.2Hz,2H)、4.06(t,J=6.4Hz,2H)、3.64(s,3H)、3.50(t,J=6.2Hz,2H)、2.78(t,J=7.4Hz,2H)、2.49(s,3H)、2.19(s,3H)、2.05−2.02(m,2H)。
一般手順Gで説明したように実施例1e(83mg、0.18mmol)をモルホリン(3mL)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc/MeOH 1:0:0、9:8:2)によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(23mg、26%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.13(m,2H)、6.99−6.93(m,2H)、4.10−4.03(m,4H)、3.86(s,3H)、3.68(t,J=4.4Hz,4H)、2.78(t,J=7.6Hz,2H)、2.62(t,J=5.5Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.46(t,J=4.45Hz,4H)、2.18(s,3H)、2.07−1.98(m,2H)。MS(ES+)m/z 479.9(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例1e(180mg、0.40mmol)をシクロペンチルアミン(4mL)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc/MeOH 1:0:0、9:8:2)によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(32mg、17%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17−7.13(m,2H)、6.98−6.92(m,2H)、4.13(t,J=5.2Hz,2H)、4.03(t,J=6.4Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.09−3.05(m,1H)、2.84(t,J=5.2Hz,4H)、2.77(t,J=7.4Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.18(s,3H)、2.03−1.97(m,2H)、1.85−1.75(m,4H)、1.37−1.23(m,2H)。MS(ES+)m/z 477.9(M+H+)。
一般手順Eステップi)で説明したように実施例1a(1.0g、3.14mmol)を反応させてブロミド中間体を得た(1.16g、93%)。一般手順E段階ii)のもとで説明したようにこの材料の一部(500mg、1.3mmol)を反応させ、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 19:1)によって精製して、透明な油として生成物を得た(310mg、75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、6.97(m,2H)、6.49(s,1H)、3.97(t,J=6.3Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.79(s,3H)、2.81(t,J=7.5Hz,2H)、2.21(s,3H)、2.10(s,3H)、2.06−1.96(m,2H)。
一般手順Bのもとで説明したように実施例3a(180mg、0.57mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、9:1)によって精製して、透明な油として表題化合物を得た(55mg、27%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、6.98−6.92(m,2H)、4.01(t,J=6.3Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.80(s,3H)、2.80(t,J=7.4Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.11(s,3H)、2.05(s,3H)、2.06−1.98(m,2H)。
一般手順Cに従って、実施例3b(50mg、0.139mmol)をBCl3(1.1当量)と反応させた。その後、このようにして得られた材料を、一般手順Fに従って1,2−ジブロモエタン(3.0当量)と反応させ、その生成物ブロミドを、一般手順Gに従ってモルホリンと反応させて、透明な油として生成物を得た(21mg、3段階で33%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.14(m,2H)、6.98−6.93(m,2H)、4.09−4.00(m,4H)、3.77(s,3H)、3.71−3.68(m,4H)、2.79(t,J=7.4Hz,2H)、2.62(t,J=5.7Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.49−2.46(m,4H)、2.11(s,3H)、2.05(s,3H)、2.05−1.97(m,2H)。
THF(10mL)中の3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート(2.85g、13.6mmol)の溶液を、0℃でTHF(60mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.77g、1.5mmol)の溶液に添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、その後、0℃に冷却し、NH4Cl(水溶液)(飽和、50mL)で反応を停止させ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。プールした有機分を飽和食塩水(brine)(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮してアルコールを得、それを次の段階で直接使用した。0℃でDCM(80mL)中のトリフェニルホスフィン(52.4g、20.0mmol)の溶液に、オレンジ色が持続するまで、1滴ずつ臭素(1.03mL、20.0mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、DCM(20mL)中のアルコール(2.37g、14.1mmol)の溶液を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を石油エーテル(100mL)中で0.1時間、超音波処理した。その懸濁液を濾過し、白色の固体を石油スピリットで洗浄した。洗液を真空下で濃縮して、無色の油として表題化合物を得た(2.56g、2段階で81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18−7.14(m,2H)、7.02−6.96(m,2H)、3.35−3.28(m,1H)、3.20−3.11(m,1H)、3.02−2.90(m,1H)、2.11−2.04(m,2H)、1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
一般手順Aで説明したように実施例4a(2.54g、11mmol)と3.5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−トルエン(1.68g、10mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 19:1)によって精製して、透明な油として生成物を得た(2.6g、82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、6.97−6.91(m,2H)、6.35(s,2H)、3.85−3.37(m,8H)、3.10−3.02(m,1H)、3.28(s,3H)、2.04−1.89(m,2H)、1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
一般手順Eステップi)で説明したように実施例4b(640mg、2.01mmol)を反応させて、ブロミド中間体を得た(750mg、94%)。1.1当量のn−ブチルリチウム(シクロヘキサン中の2M溶液)を2.1当量のt−ブチルリチウムの代わりに使用したことを除き、一般手順E段階ii)のもとで説明したようにこの材料を反応させて、表題化合物を得た(600mg、97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、6.98−6.92(m,2H)、6.46(s,1H)、3.92−3.81(m,2H)、3.78(s,3H)、3.77(s,3H)、3.09−3.02(m,1H)、2.19(s,3H)、2.08(s,3H)、2.01−1.94(m,2H)、1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
一般手順Bで説明したように実施例4c(595mg、1.79mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 19:1、9:1、4:1)によって精製して、最初に出発原料回収量(145mg、24%)、その後、透明な油として生成物回収量(240mg、36%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、6.99−6.93(m,2H)、3.91−3.85(m,2H)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、3.06−2.99(m,1H)、2.45(s,3H)、2.09(s,3H)、2.04(s,3H)、2.04−1.96(m,2H)、1.28(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 375.0(M+H+)。
一般手順Cで説明したように実施例4d(240mg、0.64mmol)を反応させ、その粗製残留物を、ヘキサン/EtOAc(9:1)で溶離しながらショート・シリカゲル・プラグに通して素早く濾過して、生成物を得た(220mg、95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H)、7.18−7.14(m,2H)、7.00−6.93(m,2H)、3.91(t,J=6.6Hz,2H)、3.77(s,3H)、3.02−2.94(m,1H)、2.54(s,3H)、2.21(s,3H)、2.07(s,3H)、2.04−1.98(m,2H)、1.28(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 361.0(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例4e(100mg、0.28mmol)をメタンスルホン酸2−ピリジン−2−イルエチル(1.6当量)と反応させて、表題化合物を得た(56mg、43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=4.2Hz,1H)、7.57(dt,J=7.7,1.8Hz,1H)、7.19−7.09(m,4H)、6.96−6.91(m,2H)、4.34(t,J=6.6Hz,2H)、3.83(t,J=6.6Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.11(6.6Hz,2H)、2.99−2.92(m,1H)、2.26(s,3H)、2.07(s,3H)、2.00(s,3H)、1.95−1.88(m,2H)、1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例1dからの1fの形成について説明したのと同じ手法で、実施例4e(100mg、0.21mmol)を2段階で反応させた。2段階での収率66%(70mg)で表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18−7.14(m,2H)、6.99−6.92(m,2H)、4.03(t,J=5.6Hz,2H)、3.91(t,J=6.7Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.70−3.67(m,4H)、3.03−2.96(m,1H)、2.59(t,J=5.7Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.48−2.45(m,4H)、2.09(s,3H)、2.03(s,3H)、2.03−1.95(m,2H)、1.28(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 474.0(M+H+)。
実施例1dから2の形成について説明したのと同じ手法で実施例4e(160mg、0.34mmol)を2段階で反応させた。2段階での収率77%(130mg)で表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18−7.13(m,2H)、6.98−6.92(m,2H)、4.05(t,J=5.1Hz,2H)、3.90(t,J=6.7Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.11−2.93(m,2H)、2.80(t,J=5.1Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.09(s,3H)、2.01(s,3H)、2.01−1.96(m,2H)、1.84−1.77(m,2H)、1.68−1.50(m,4H)、1.36−1.24(m,5H)。MS(ES+)m/z 472.0(M+H+)。
一般手順Bで説明したように実施例4b(2.6g、8.2mmol)を反応させて、クリーム状の油として表題化合物を得た(2.5g、86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、6.98−6.93(m,2H)、6.44(s,1H)、3.91−3.75(m,8H)、3.10−2.99(m,1H)、3.45(s,3H)、2.19(s,3H)、2.04−1.91(m,2H)、1.27(d,J=6.9Hz,3H)。
一般手順Cで説明したように実施例7a(400mg、1.11mmol)を反応させて、油として表題化合物を得た(350mg、91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H)、7.20−7.15(m,2H)、6.99−6.92(m,2H)、6.26(s,1H)、3.91−3.80(m,2H)、3.83(s,3H)、3.09−3.01(m,1H)、2.59(s,3H)、2.49(s,3H)、2.06−1.91(m,2H)、1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
一般手順Dで説明したように実施例7b(350mg、1.0mmol)を反応させて、透明な油として表題化合物を得た(320mg、83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H)、7.18−7.13(m,2H)、7.00−6.94(m,2H)、3.95(t,J=6.6Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.00−2.93(m,1H)、2.55(s,3H)、2.36(s,3H)、2.06−1.94(m,2H)、1.28(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 380.9(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例7c(500mg、1.31mmol)をメタンスルホン酸2−ピリジン−2−イルエチル(2.0当量)と反応させて、油として表題化合物を得た(410mg、89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=4.1Hz,1H)、7.58(dt,J=7.7,1.8Hz,1H)、7.17−7.10(m,4H)、6.97−6.90(m,2H)、4.37(t,J=6.6Hz,2H)、3.85(t,J=6.6Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.10(t,J=6.5Hz,2H)、2.98−2.91(m,1H)、2.26(s,3H)、2.14(s,3H)、1.96−1.88(m,2H)、1.25(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 485.9(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例7c(511mg、1.34mmol)を1,2−ジブロモエタン(20.0当量)と反応させて、淡褐色の油として表題化合物を得た(641mg、定量収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.96(m,2H)、4.26(t,J=6.2Hz,2H)、3.96(t,J=6.6Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.49(t,J=6.2Hz,2H)、2.99(m,1H)、2.50(s,3H)、2.19(s,3H)、2.07−2.01(m,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 487.3(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例8a(100mg、0.21mmol)をモルホリン(6.0当量)と反応させた。表題化合物を油として得た(72mg、71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18−7.13(m,2H)、6.99−6.89(m,2H)、4.05(t,J=5.7Hz,2H)、3.94(t,J=6.7Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.70−3.67(m,4H)、3.02−2.95(m,1H)、2.59(t,J=5.7Hz,2H)、2.49(s,3H)、2.47−2.44(m,4H)、2.17(s,3H)、2.03−1.96(m,2H)、1.28(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 493.9(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例8a(100mg、0.21mmol)をシクロペンチルアミン(6.0当量)と反応させた。表題化合物を油として得た(65mg、65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17−7.13(m,2H)、6.99−6.93(m,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(t,J=6.7Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.06(五重線,J=6.6Hz,1H)、3.01−2.93(m,1H)、2.81(t,J=5.2Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.16(s,3H)、2.03−1.96(m,2H)、1.84−1.76(m,2H)、1.68−1.49(m,4H)、1.33−1.23(m,2H)、1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
一般手順Gで説明したように実施例8a(90mg、0.19mmol)をピペリジン(8.0当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH 100:0、49:1)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(40mg、43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.07(t,J=6.0Hz,2H)、3.95(t,J=6.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.00(m,1H)、2.59(t,J=6.0Hz,3H)、2.50(s,3H)、2.45−2.35(m,4H)、2.18(s,3H)、2.05−1.98(m,2H)、1.61−1.54(m,4H)、1.46−1.42(m,2H)、1.24(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 492.3(M+H+)。
一般手順Jで説明したように実施例8a(89mg、0.18mmol)を塩酸4−フルオロピペリジン(4.0当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン 3:2)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(38mg、41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.66(m,1H)、4.05(t,J=5.9Hz,2H)、3.95(t,J=6.6Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.00(m,1H)、2.64−2.59(m,4H)、2.50(s,3H)、2.44−2.36(m,2H)、2.18(s,3H)、2.05−1.97(m,2H)、1.94−1.81(m,4H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 510.2(M+H+)。
一般手順Jで説明したように実施例8a(93mg、0.19mmol)を塩酸(R)−3−フルオロピロリジン(2.4当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン 3:2)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(27mg、29%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.00−6.95(m,2H)、5.16(m,1H)、4.07(t,J=5.9Hz,2H)、3.95(t,J=6.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.03−2.67(m,6H)、2.50(s,3H)、2.46(m,1H)、2.18(s,3H)、2.15−1.98(m,4H)、1.29(d,J=7.2Hz,3H)。MS(ES+)m/z 496.3(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例8a(91mg、0.24mmol)を臭化水素酸2−(ブロモメチル)−ピリジン(1.6当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン 1:1)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(55mg、49%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(m,1H)、7.71(dt,J=Hz,1.8,7.7Hz,1H)、7.42(d,J=7.8Hz,1H)、7.24(m,1H)、7.11−7.06(m,2H)、6.94−6.88(m,2H)、5.17(s,2H)、3.95(t,J=6.8Hz,2H)3.86(s,3H)、2.93(m,1H)、2.45(s,3H)、2.20(s,3H)、1.97−1.91(m,2H)、1.20(d,J=7.2Hz,3H)。MS(ES+)m/z 472.2(M+H+)。
N−BOC−4−ヒドロキシピペリジン(42mg、0.21mmol)のDCM溶液(1mL)に室温でTFA(1mL)を添加し、その溶液を0.1時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、高真空ポンプで1時間乾燥させた。実施例8a(100mg、0.21mmol)を添加し、その混合物をDMFに懸濁させた。Cs2CO3(123mg、0.38mmol)を1回で添加し、その溶液を60℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 1:49)によって精製して、透明な褐色の油として表題化合物を得た(51mg、47%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.12(m,2H)、3.95(t,J=6.6Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.01−2.90(m,1H)、2.96−2.68(m,4H)、2.50(s,3H)、2.18(s,3H)、2.05−1.93(m,4H)、1.60−1.53(m,4H)、1.29(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 508(M+H+)。
DMSO(24μL、0.34mmol)の無水DCM溶液(0.5mL)に塩化オキサリル(14μL、0.17mmol)を−78℃で添加し、その反応混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。実施例14(29mg、0.056mmol)のDCM溶液(3×200μL)を添加し、その反応混合物を−78℃で0.75時間攪拌した。トリエチルアミン(94μL、0.67mmol)を添加し、その反応混合物をさらに0.5時間、−78℃で攪拌した後、0℃に温め、さらに0.5時間攪拌した。真空下で溶媒を濃縮し、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 1:49)によって精製して、透明な油として表題化合物を得た(29mg、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.10(t,J=5.4Hz,2H)、3.97(t,J=6.9Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.12−2.90(m,1H)、2.76(t,J=6.0Hz,4H)、2.73(t,J=5.7Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.45(t,J=6.3Hz,4H)、2.05−1.98(m,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 506(M+H+)。
一般手順Jで説明したように実施例8a(56mg、0.12mmol)を塩酸4,4−ジフルオロピペリジン(2.0当量)と反応させて、透明な黄色の油として表題化合物を得た(19mg、31%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.05(t,J=5.7Hz,2H)、3.97(t,J=6.6Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.11−2.89(m,1H)、2.66(t,J=5.7Hz,2H)、2.58(m,4H)、2.49(s,3H)、2.18(s,3H)、2.05−1.92(m,6H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 528(M+H+)。
一般手順Kで説明したように実施例8a(101mg、0.21mmol)を塩酸3,3−ジフルオロピペリジン(2.5当量)と反応させて、透明な油として表題化合物を得た(37mg、33%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.07(t,J=5.4Hz,2H)、3.97(td,J=6.9,1.5Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.05−2.83(m,1H)、2.75−2.68(m,4H)、2.50−2.46(m,5H)、2.18(s,3H)、2.13−1.94(m,2H)、1.90−1.74(m,4H)、1.29(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 528(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例7c(93mg、0.24mmol)を2−ブロモエタノール(1.5当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン 70:30)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(68mg、67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.13−4.11(m,2H)、3.95(d,J=6.8Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.76−3.70(m,2H)、3.00(m,1H)、2.80(t,J=6.5Hz,1H)、2.50(s,3H)、2.20(s,3H)、2.06−1.98(m,2H)、1.29(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 425.2(M+H+)。
実施例18a(43mg、0.10mmol)およびNaH(4mg,0.10mmol)の無水DMF溶液(0.5mL)を60℃でH2発生が終わるまで(約0.1時間)加熱した。クロロピラジン(11μL、0.12mmol)を摘下して添加し、その溶液を100℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)およびNH4Cl(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1:3)によって精製して、透明な黄色の油として表題化合物を得た(23mg、46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=1.5Hz,1H)、8.14(d,J=2.7Hz,1H)、8.06(dd,J=3.0,1.5Hz,1H)、7.26−7.14(m,2H)、7.00−6.94(m,2H)、4.54−4.51(m,2H)、4.35−4.32(m,2H)、3.96(t,J=6.6Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.05−2.89(m,1H)、2.48(s,3H)、2.18(s,3H)、2.03−1.96(m,2H)、1.28(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ES+)m/z 503(M+H+)。
一般手順Lで説明したように実施例8a(85mg、0.17mmol)を1,2,4−トリアゾール(2.5当量)およびCsCO3(1.94当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(58mg、72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H)、7.95(s,1H)、7.17(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.39−4.36(m,4H)、3.83−3.78(m,5H)、2.91(m,1H)、2.32(s,3H)、2.16(s,3H)、1.94−1.89(m,2H)、1.27(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 476.2(M+H+)。
一般手順Kで説明したように実施例8a(102mg、0.21mmol)を塩酸3,3−ジフルオロアゼチジン(2.6当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 60:40)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(39mg、37%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.17(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、3.98−3.91(m,4H)、3.83(s,3H)、3.62(t,J=12.0Hz,4H)、2.99(m,1H)、2.80(t,J=5.6Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.18(s,3H)、2.07−2.01(m,2H)、1.30(dJ=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 500.1(M+H+)。
一般手順Kで説明したように実施例8a(83mg、0.17mmol)を塩酸3,3−ジフルオロピロリジン(2.5当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 70:30)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(47mg、54%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.03(t,J=5.6Hz,2H)、3.95(dt,J=2.1,6.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、2.97(m,1H)、2.95(t,J=13.4Hz,2H)、2.79−2.71(m,4H)、2.49(s,3H)、2.33−2.21(m,2H)、2.18(s,3H)、2.06−1.98(m,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 514.2(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例7c(179mg、0.47mmol)を1,3−ジブロモプロパン(10.0当量)と反応させて、淡黄色の油として表題化合物を得た(641mg、定量収率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.10(t,J=5.9Hz,2H)、3.94(t,J=6.7Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.49(t,J=6.5Hz,2H)、2.99(m,1H)、2.46(s,3H)、2.17(m,5H)、2.07−1.99(m,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 503.0(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例22a(40mg、0.08mmol)をモルホリン(0.2mL、2.29mmol)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc/MeOH 1:0:0、9:8:2)によって精製して、黄色/褐色の油として表題化合物を得た(36mg、88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.00(t,J=6.4Hz,2H)、3.94(t,J=6.7Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.72−3.69(m,4H)、3.07−2.95(m,1H)、2.46(s,3H)、2.45−2.40(m,6H)、2.18(s,3H)、2.02−1.99(m,2H)、1.88−1.79(m,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 508.3(M+H+)。
24)1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−[3−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−フェニル}−エタノン
N−BOC−1,1−ジオキソチオモルホリン(85mg、0.365mmol)のDCM(1mL)とTFA(1mL)との混合溶液を室温で0.1時間攪拌した後、真空下で濃縮し、その1,1−ジオキソチオモルホリンのTFA塩を高真空ポンプで3時間乾燥させた。その塩を乾燥DMF(1mL)に溶解し、一般手順Lに従って実施例22a(92mg、0.18mmol)およびK2CO3(2.16当量)と反応させた。その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 1:4−>MeOH/DCM 1:19)によって精製して、透明無色の油として23(14mg、14%)および24(13mg、13%)を得た。
実施例23:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、3.99(t,J=6.3Hz,2H)、3.93(t,J=6.9Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.06−3.02(m,5H)、2.98−2.94(m,4H)、2.58(t,J=6.9Hz,2H)、2.45(s,3H)、2.18(s,3H)、2.04−1.96(m,2H)、1.78(t,J=7.5Hz,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 556.2(M+H+)。
実施例24:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ?7.19−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、3.99(t,J=6.3Hz,2H)、3.93(dt,J=0.9,6.6Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.20−2.95(m,2H)、2.95−2.75(m,4H)、2.70−2.60(m,2H)、2.51(t,J=6.9Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.17(s,3H)、2.04−1.95(m,2H)、1.81(t,J=7.5Hz,2H)、1.30(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 540.2(M+H+)。
一般手順Hで説明したように3,5−ジメトキシトルエン(2.93mL、20mmol)および臭化4−フェニルブチル(4.13mL、1.2mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 200:1)によって精製して、透明な油として生成物を得た(4.6g、81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13−7.22(m,5H)、6.34(s,2H)、3.76(s,6H)、2.60−2.64(m,4H)、2.31(s,3H)、1.53−1.67(m,4H)。
一般手順Bで説明したように実施例25a(0.500、1.76mmol)を反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(543mg、95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12−7.31(m,5H)、6.44(s,1H)、3.78(s,3H)、3.64(s,3H)、2.57−2.66(m,4H)、2.49(s,3H)、2.23(s,3H)、1.5−1.71(m,4H)。
一般手順Cで説明したように実施例25b(0.54g、1.65mmol)を反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た(0.51g、99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.36(s,1H)、7.27−7.10(m,5H)、6.25(s,1H)、3.83(s,3H)、2.7−2.5(m,10H)、1.7−1.5(m,4H)。
実施例1dからの1fについて説明したのと同じ手法で、実施例25c(63mg、0.15mmol)を2段階で反応させた。2段階での収率44%で表題化合物を得た(36mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.3−7.1(m,5H)、6.44(s,1H)、3.81−3.7(m,5H)、3.74−3.68(m,4H)、2.66−2.56(m,6H)、2.52(s,3H)、2.52−2.45(m,4H)、2.22(s,3H)、1.72−1.5(m,4H)。
一般手順Dで説明したように実施例26c(379mg、1.18mmol)を反応させて、クリーム状の固体として表題化合物を得た(200mg、50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H)、7.3−7.1(m,5H)、3.8(s,3H)、2.7−2.58(m,7H)、2.56(s,3H)、1.74−1.54(m,4H)。
実施例1dからの1fについて説明したのと同じ手法で、実施例26a(117mg、0.26mmol)を2段階で反応させた。2段階での収率51%で無色のシロップとして表題化合物を得た(79mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.3−7.11(m,5H)、3.82−3.7(m,5H)、3.75−3.6(m,4H)、2.7−2.5(m,6H)、2.51−2.4(m,7H)、2.2(s,3H)、1.8−1.5(m,4H)。
一般手順Fに従って実施例26a(47mg、0.136mmol)をトリフルオロメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イル)エチル(0.3mL)と反応させて表題化合物を得た(38mg、60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(dd,1H)、7.57(t,1H)、7.28−7.08(m,7H)、4.09(t,J=6.3Hz,2H)、3.75(s,3H)、3.11(t,J=6.3Hz,2H)、2.54(t,J=6.9Hz,2H)、2.44(t,J=6.9Hz,2H)、2.35(s,3H)、2.18(s,3H)、1.56−1.43(m,4H)。
実施例2について説明したのと同じ手法で、実施例26a(64mg、0.14mmol)を2段階で反応させた。2段階での収率55%で表題化合物を得た(46mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28−7.11(m,5H)、3.81(t,J=5.3Hz,2H)、3.78(s,3H)、3.09(q,J=6.6Hz,1H)、2.84(t,J=5.3Hz,2H)、2.7−2.52(m,4H)、2.48(s,3H)、2.20(s,3H)、1.99−1.78(m,3H)、1.73−1.5(m,8H)、1.35−1.28(m,2H)。
一般手順Hのもとで説明したように3,5−ジメトキシトルエン(0.25mL、1.70mmol)と臭化4−[RS−(4−フルオロフェニル)]ペンチル(0.50g、2.0mmol)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 250:1)によって精製して、透明な油として生成物を得た(0.18g、33%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10−7.13(m,2H)、6.91−6.97(m,2H)、6.34(s,2H)、3.75(s,6H)、2.69−2.76(m,1H)、2.53−2.59(m,2H)、2.32(s,3H)、1.54−1.62(m,2H)、1.38−1.43(m,2H)、1.35(d,J=8.1Hz,3H)。
一般手順Bのもとで説明したように実施例29a(166mg、0.56mmol)を反応させて、表題化合物を収率95%で得た(189mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13−7.08(m,2H)、6.97−6.8(m,2H)、6.42(s,1H)、3.74(s,3H)、3.59(m,5H)、2.21(s,3H)、1.65−1.43(m,2H)、1.41−1.32(m,2H)、1.19(d,J=7Hz,3H)。
一般手順Bで説明したように実施例29b(189mg、0.56mmol)を反応させて、表題化合物を収率98%で得た(178mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13−7.09(m,2H)、7.08−6.8(m,2H)、6.23(s,1H)、3.8(s,3H)、3.59(m,3H)、2.69(q,J=7.0Hz,1H)、2.6(s,3H)、2.56(s,3H)、1.61−1.5(m,2H)、1.5−1.2(m,2H)、1.18(d,J=7Hz,3H)。
一般手順Iで説明したように実施例29c(14mg、0.04mmol)を塩酸4−(2−クロロエチル)−モルホリン(9mg、0.05mmol)と反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc/MeOH 100:0:0、90:8:2)によって精製して、無色の油として表題化合物を得た(5mg、26%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09−7.13(m,2H)、6.91−6.99(m,2H)、6.43(s,1H)、3.73−3.77(m,9H)、2.69−2.76(m,1H)、2.50−2.62(m,11H)、2.21(s,3H)、1.55−1.64(m,2H)、1.45−1.51(m,2H)、1.23(d,J=8.1Hz,3H)。
一般手順Fに従って実施例29cをトリフルオロメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イル)エチルと反応させて表題化合物を得た(22%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H)、7.60(t,1H)、6.91−7.26(m,6H)、6.41(s,1H)、4.05(t,J=6.3Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.14(t,J=6.3Hz,2H)、2.59−2.68(m,2H)、2.34−2.41(m,4H)、2.20(s,3H)、1.15−1.58(m,7H)。MS(ES+)m/z 450.1(M+H+)。
一般手順Dで説明したように実施例29cを反応させて、表題化合物を収率47%で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.85(s,1H)、7.13−7.07(m,2H)、6.96−6.89(m,2H)、2.71(q,J=7.1Hz,1H)、2.5−2.62(m,5H)、2.54(s,3H)、1.65−1.53(m,2H)、1.48−1.35(m,2H)、1.19(d,3H)。
実施例1dからの1fについて説明したのと同じ手法で、実施例31aを2段階で反応させた。2段階での収率35%で表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13−7.08(m,2H)、6.96−6.9(m,2H)、3.78−3.69(m,7H)、2.7(q,J=7Hz,1H)、2.6−2.53(m,4H)、2.5−2.45(m,5H)、2.19(s,3H)、1.6−1.19(m,7H)。
一般手順Fに従って実施例31aをトリフルオロメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イル)エチルと反応させて、表題化合物を得た(40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=4.4Hz,1H)、7.58(dt,J=1.8,7.7Hz,1H)、7.04−7.18(m,4H)、6.80−6.95(m,2H)、4.05(t,J=6.3Hz,2H)、3.70(s,3H)、3.09(t,J=6.3Hz,2H)、2.57(m,1H)、2.32−2.44(m,2H)、2.29(s,3H)、2.17(s,3H)、1.18−1.49(m,4H)1.15(d,3H)。
1−(3−ブロモプロピル)ベンゼンを1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼンの代わりに使用したことを除き、実施例1cを調製するために用いた同様の方法によって調製した。
1dから1fへの変換において用いたのと同様の方法を用いて、実施例33bを調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30−7.15(m,5H)、6.47(s,1H)、4.12(t,J=5.7Hz,2H)、4.01(t,J=6.4Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.69−3.66(m,4H)、2.81(t,J=7.3Hz,2H)、2.62(t,J=5.7Hz,2H)、2.52(s,3H)、2.47−2.44(m,4H)、2.20(s,3H)、2.09−2.00(m,2H)。MS(ES+)m/z 428.0(M+H+)。
一般手順Dで説明したように実施例33aを反応させて、表題化合物を収率33%で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H)、4.10(t,J=6.5Hz,2H)、3.92(s,3H)、2.82(t,J=7.7Hz,2H)、2.58(s,3H)、2.38(s,3H)、2.12−2.07(m,2H)。MS(ES+)m/z 349.2(M+H+)。
一般手順Fで説明したように実施例34a(4.3g、17mmol)を1,2−ジブロモエタン(40mL)と反応させて、赤色の油として表題化合物を得た(5.5g、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33−7.18(m,5H)、4.30(t,J=6.3Hz,2H)、4.09(t,J=6.3Hz,2H)、3.89(s,3H)、3.51(t,J=6.0Hz,2H)、2.83(t,J=8.1Hz,2H)、2.52(s,3H)、2.20(s,3H)、2.14−2.05(m,2H)。MS(ES+)m/z 457(M+H+)。
一般手順Bのもとで説明したように(ただし、65℃に加熱したことを除く)実施例34b(217mg、0.48mmol)をシクロペンチルアミンと反応させ、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM 5:95)によって精製して、油として表題化合物を得た(151mg、68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32−7.19(m,5H)、4.14(t,J=5.1Hz,2H)、4.07(t,J=6.3Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.24−3.04(m,1H)、2.87−2.79(m,4H)、2.49(s,3H)、2.19(s,3H)、2.10−2.04(m,2H)、1.85−1.78(m,3H)、1.69−1.66(m,2H)、1.56−1.51(m,2H)、1.35−1.31(m,2H)。MS(ES+)m/z 460(M+H+)。
一般手順Jで説明したように実施例34b(105mg、0.23mmol)を塩酸3,3−ジフルオロアゼチジン(2.0当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 70:30)によって精製して、淡いオレンジ色の油として表題化合物を得た(21mg、20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33−7.20(m,5H)、4.07(t,J=6.5Hz,2H)、4.01(t,J=5.6Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.63(t,J=12.0Hz,4H)、2.85−2.80(m,4H)、2.51(s,3H)、2.20(s,3H)、2.12−2.06(m,2H)。MS(ES+)m/z 468.2(M+H+)。
一般手順Bで説明したように(ただし、65℃に加熱したことを除く)実施例34b(201mg、0.44mmol)とチオモルホリンを反応させ、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1:4)によって精製して、油として表題化合物を得た(166mg、79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33−7.02(m,5H)、4.13−4.06(m,4H);3.88(s,3H);2.82(dd,J=9.3,7.5Hz,2H);2.76−2.73(m,4H);2.68−2.64(m,6H);2.52(s,3H);2.20(s,3H)、2.13−2.03(m,2H)。MS(ES+)m/z 478(M+H+)。
一般手順Jで説明したように実施例34b(58mg、0.13mmol)を塩酸3,3−ジフルオロピロリジン(2.5当量)と反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 70:30)によって精製して、淡黄色の油として表題化合物を得た(10mg、16%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33−7.18(m,5H)、4.08(t,J=6.2Hz,4H)、3.88(s,3H)、2.96(t,J=13.4Hz,2H)、2.85−2.73(m,6H)、2.51(s,3H)、2.31−2.13(m,2H)、2.20−2.04(m,2H)。MS(ES+)m/z 482.1(M+H+)。
一般手順Lで説明したように実施例34b(207mg、0.46mmol)、CsCO3(2.48当量)および塩酸3−ヒドロキシアゼチジン(1.4当量)を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 1:1)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(34mg、16%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33−7.20(m,5H)、4.40(五重線,J=5.7Hz,1H)、4.07(t,J=6.5Hz,2H)、3.98(t,J=5.7Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.67−3.62(m,2H)、2.96−2.91(m,2H)、2.85−2.80(m,2H)、2.73(t,J=5.7Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.19(s,3H)、2.13−2.03(m,2H)。MS(ES+)m/z 448.2(M+H+)。
塩化オキサリル(14μL、0.17mmol)をDMSO(22μL、0.31mmol)の無水DCM溶液(0.5mL)に−78℃で添加し、その反応混合物を−78℃で0.5時間攪拌した。実施例38(25mg、0.05mmol)のDCM溶液(3×200mμL)を添加し、その反応混合物を−78℃で0.75時間攪拌した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)を添加し、その反応混合物を0.5時間、−78℃で攪拌した後、0℃に温め、さらに0.5時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(13mg、59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30−7.20(m,5H)、4.13(s,4H)、4.10(t,J=6.0Hz,4H)、3.88(s,3H)、2.98(t,J=5.6Hz,2H)、2.85−2.80(m,2H)、2.51(s,3H)、2.20(s,3H)、2.12−2.07(m,2H)。MS(ES+)m/z 446.3(M+H+)。
実施例8a(50mg、0.10mmol)を55℃で24時間、ジメチルアミンの1.0MTHF溶液(1mL、1mmol)と反応させた。溶媒を真空下で除去し、その粗製混合物をEt2O(910mL)および2N HCl(10mL)に懸濁させた。エーテル層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。単離した白色の固体を、1分間、超音波処理したEt2Oとヘキサンの混合物(1/9)に再び懸濁させ、固体を濾過し、乾燥させた。単離した固体をDCMに懸濁させ、NaHCO3溶液(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、薄黄色の油として表題化合物を得た(26mg、56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.00−6.95(m,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(t,J=6.6Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.03−2.96(m,1H)、2.57(t,J=6.0Hz,2H)、2.49(s,3H)、2.27(s,6H)、2.18(s,3H)、2.03−1.98(m,2H)、1.29(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ES+)m/z 452.2.2(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例8a(50mg、0.10mmol)をイミダゾール(8.0当量)と反応させ、その粗製混合物をDCMに溶解し、3分間、HClガスでそれをバブリングした。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を乾燥エーテルに懸濁させ、粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(22mg、45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.57(bs,1H)、7.33(bs,1H)7.19−7.14(m,3H)、7.02−6.96(m,2H)、4.60(bs,2H)、4.37(bs,2H)、3.89−3.76(m,5H)、2.88−2.93(m,1H)、2.32(s,3H)、2.16(s,3H)、1.94−1.96(m,2H)、1.27(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ES+)m/z 475.2(M+H+)。
一般手順Gで説明したように実施例8a(74mg、0.16mmol)を(S)−3−メチルモルホリン(3.0当量)と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/Et2O 1:4)によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た(51mg、65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20−7.15(m,2H)、7.01−6.95(m,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、3.95(t,J=6.6Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.79−3.57(m,4H)、3.22(dd,J=8.7,11.1Hz,1H)、3.12−2.88(m,2H)、2.74(m,1H)、2.55−2.35(m,6H)、2.18(s,3H)、2.07−1.96(m,2H)、1.29(d,J=6.9Hz,3H)、0.96(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ES+)m/z 508.2(M+H+)。
ヒトKv1.3イオンチャンネルを阻害する化合物の効力を次のように判定した:
下記の違いを有するが、Schmitzら(2005)Molecular Pharmacology 68,1254−1270による方法によって、Kv1.3電流の抑制についてのEC50値を決定した:
1.トランスフェクトされたラットL929細胞の代わりに、(hKv1.3を内因的に発現する)ヒトジャーカット細胞、またはhKv1.3で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を使用した。
下記の違いを有するが、Schmitzら(2005)Molecular Pharmacology 68,1254−1270による方法によって、Kv1.1およびKv1.5電流の抑制についてのEC50値を決定した:
1.トランスフェクトされたラットL929細胞の代わりに、hKv1.1およびhKv1.5で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を使用した。
実施例7d Kv1.1と比較してKv1.3に対する選択性:45倍、Kv1.5と比較してKv1.3に対する選択性:37倍。
実施例8b Kv1.1と比較してKv1.3に対する選択性:33倍、Kv1.5と比較してKv1.3に対する選択性:35倍。
Claims (55)
- 式(I)の化合物またはその塩:
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
L'は、(i)随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、もしくは随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基;または
(ii)−CH2−
であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
Y'は、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NHR'''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択される。 - R1およびR2が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R6が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換されたC3−7シクロアルキル、または−O−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−O−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項4に記載の化合物またはその塩。
- Lは、C2−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数2−6の長さの二価リンカー基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- L'が、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリールである、請求項8に記載の化合物またはその塩。
- Y'が、Oである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Y'が、Oであり、およびYが、単結合またはOである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 式(Ia)の化合物またはその塩:
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(この場合、R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
L'は、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(この場合、R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。 - R1およびR2が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−OH、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項12から14のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換されたC3−7シクロアルキル、または−O−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項12から15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−O−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項16に記載の化合物またはその塩。
- Lは、C2−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが、低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数2−6の長さの二価リンカー基である、請求項12から17のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- L'が、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基である、請求項12から18のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項12から19のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリールである、請求項20に記載の化合物またはその塩。
- Yが、単結合またはOである、請求項12から21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 式(Ib)の化合物またはその塩:
R1およびR2は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(この場合、Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(この場合、R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択され、ならびに
R1およびR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
R6は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたC4−7シクロアルケニル、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(この場合、Rは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(この場合、R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
Lは、随意に置換されたC2−6アルキレン、随意に置換されたC2−6アルケニレン、または随意に置換されたC2−6アルキニレンから選択される原子数2−6の長さの二価リンカー基であり;
Yは、単結合、−O−、−C(O)−、−S−、−NR'''−、−C(O)NR'''−、または−NR'''C(O)−(この場合、R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;
R5は、随意に置換されたアルキル、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、SR、(この場合、Rは、随意に置換されたC2−7アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(この場合、R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から選択され;
R4は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−NR'''R''''(この場合、R'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにR''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)から選択され;ならびに
R7は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。 - R1およびR2が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(Rは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される)、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)R''および−NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項23に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項24に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−C(O)−随意に置換された低級アルキル、および−C(O)NR'R''(R'およびR''は、水素または低級アルキルから独立して選択される)から独立して選択される、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたC3−7シクロアルキル、−O−随意に置換された低級アルキル、−O−随意に置換されたC3−7シクロアルキル、または−O−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項23から26のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−O−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- Lが、C2−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが、低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数2−6の長さの二価リンカー基である、請求項23から28のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- L'が、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンから選択される原子数1−6の長さの二価リンカー基である、請求項23から29のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項23から30のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が、随意に置換されたアリールである、請求項31に記載の化合物またはその塩。
- Yが、単結合またはOである、請求項23から32のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4が、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、または−NHC3−7シクロアルキルから選択される、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4が、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または−NHC3−7シクロアルキルから選択される、請求項34に記載の化合物またはその塩。
- R4が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル(2および3ピロリニルを含む)、ジオキソラン、フリル、チエニル、ピロリル、H−ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、(1,2,3および1,2,4オキサジアゾリルを含む)チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(1,2,3および1,3,4トリアゾリルを含む)、テトラゾリル、およびチアジアゾリル(1,2,3および1,3,4チアジアゾリルを含む)、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル(2Hおよび4Hピラニルを含む)、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、1,4−ジチアニル、ならびに1,4−ジオキサニルから選択され;これらのすべてが、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルおよびCO2Hから選択される1つ以上の基で随意に置換されたことがある、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Lが、随意に置換されたプロピレンまたはブチレンである、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Lが、−CH2−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−である、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- R5が、メチルである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、C1−3アルキルである、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、メチルである、請求項40に記載の化合物またはその塩。
- 1−(3−クロロ−5−(3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ)−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)エタノン;
1−(3−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)エトキシ)−5−(3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)エタノン;
1−[3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−プロポキシ]−4−メトキシ−5,6−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−5,6−ジメチル−2−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−5,6−ジメチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{2−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−5,6−ジメチル−フェニル}−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−6−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−6−[2−(R−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−6−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−6−[2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−6−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−[2−(ピラジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロフェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{3−クロロ−6−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{3−クロロ−6−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−[3−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロポキシ]−フェニル}−エタノン;
1−(3−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−モルホリノエトキシ)−5−5(4−フェニルブチル)フェニル)エタノン;
1−(3−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−(4−フェニルブチル)−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)フェニル)エタノン;
1−(3−クロロ−5−(4−(4−フルオロフェニル)ペンチル)−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)エタノン;
1−[3−クロロ−5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ペンチル]−4−メトキシ−2−メチル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[4−メトキシ−6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−3−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−[2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−6−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−[3−クロロ−6−[2−(3−オキソ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−5−(3−フェニル−プロポキシ)−フェニル]−エタノン;
1−{3−クロロ−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−フェニル}−エタノン;
1−[3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−4−メトキシ−2−メチル−フェニル]−エタノン;および
1−{3−クロロ−5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ブトキシ]−4−メトキシ−2−メチル−6−[2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−yl)−エトキシ]−フェニル}−エタノン
から選択される化合物、またはその塩。 - 請求項1から42のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその塩と、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 追加の免疫抑制化合物または他の多発性硬化症治療薬をさらに含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記追加の免疫抑制化合物または他の多発性硬化症治療薬が、インターフェロンベータ−1b、インターフェロンベータ−1a、酢酸グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンから選択される、請求項44に記載の医薬組成物。
- 自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および/もしくは関連した苦痛の予防のための薬物の製造における、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項46に記載の使用。
- 前記疾患が、糖尿病である、請求項47に記載の使用。
- 自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および/もしくは関連した苦痛の予防のための、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項49に記載の使用。
- 前記疾患が、糖尿病である、請求項50に記載の使用。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をT細胞を適用することによって、前記T細胞のカリウムイオンチャンネル活性を計画的に調節する方法。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防し、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および/もしくは関連した苦痛を予防する方法。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項53に記載の使用。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する段階を含む、糖尿病を予防または治療する方法。
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