CZ176895A3

CZ176895A3 - Substituované N-oxidované deriváty l-(7-chlorchinolein-4-yl)-pyrazoI-3-karboxamidů, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky sjejich obsahem

Info

Publication number: CZ176895A3
Application number: CZ951768A
Authority: CZ
Inventors: Robert Ing Boigegrain; Daniele Gully; Francis Ing Jeanjean; Antoine Ing Pradines
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1995-07-07
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1996-02-14

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde T představuje vodík, CiC4 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, ( C3-C8 ) cykloalkylmethyl, methoxyethyl a skupina - NH -AA ( OH) představuje zbytek aminokyseliny vzorce - NH - C ( XX’) - COOH kde Xje vodík, Ci- C5 alkyl nebo nearomatický karbocyklický radikál C3 - C15 a X’ je vodík, nebo X a X’ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří nearomatický uhlíkatý kruh C3 - C15, ajejich soli mají vlastnosti antagonistů neurotensinu

Description

Vynález se týká nových substituovaných N-oxidů 1-C7-chlorchinoleiπ-4-y1)pyrazol-3-karboxamidů, které mají vysokou afinitu pro receptor neurotensinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, obsahujících je jako účinnou složku.

Dosavadní stav techniky

První nepeptidická syntetická potenciální léčiva, schopná vázat se na receptory neurotensinu, byla popsána v EP 0477049. Jedná se o amidy pyrazo1-3-karboxylové kyseliny, různě substituované aminokyselinami, které v dávkách nižších než mikromol odstraňují jodovaný neurotensin z jeho receptoru na membránách lidského mozku. Tato série vedla k nalezení sloučeniny, dále označované SR48692, kterou je 2-C1C1-C7-chlorchinolein-4-y1)5-<2,6-dimethoxyfeny1)pyrazol-3-y1]karbony laminoladamantan-2-karboxylová kyselina, vyznačující se silnou a selektivní antagonistickou účinností vůči neurotensinu CD. Gully a d., Proč. Nati. Acad- Sci. USA, 1993, 90, 65-69).

Pro sérii produktů, popsaných v EP-0477049, je charakteristická v poloze 1 pyrazolového kruhu přítomnost zejména fenylové, naftylové, 4-chinoleinylové skupiny, buď substituované nebo ne. Konkrétně SR48692 má v poloze 1 pyrazolu 7-chlorchinolein-4-ylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že oxidací dusíku 7-chlorchinolein-4-ylové skupiny pyrazol-3-karboxamidových derivátů za mírných podmínek se získají molekuly, které mají ve srovnání se svými N-oxidickými deriváty alespoň stejnou účinnost vůči receptorům neurotensinu a navíc mají lepší rozpustnost, zejména ve vodě.

Tyto nové sloučeniny podle vynálezu jsou tedy velmi zajímavé, nebot umožňují přípravu injekčních roztokůKromě toho jsou kompatibilní s četnými galenickými formulacemi pro orální aplikaci, nebot mají lepší biodisponibi1 itu.

Předmětem vynálezu jsou substituované N-oxidy 1-(7-chlorchinolein-4-y1jpyrazol-3-karboxamidů obecného vzorce I

kde

T představuje vodík, Ci-C^alkyl, C3-Cecykloalky 1 , (C3-C8) cykloalky1methyl, methoxyethy1, skupina -NH-AACOH) představuje zbytek aminokyseliny \ y

- HN — C— COOH kde X je vodík, Ci-Csalkyl nebo nearomatický karbocyklický radikál C3-C15 a X' je vodík, nebo X a X' spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří nearomatický uhlíkatý kruh C3-C15, a jej ich sol i.

Pod pojmem Ci-C^alkyl nebo Ci-Csalkyl se rozumějí přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny.

Nearomatické karbocyklické radikály C3-C15 zahrnují radikály mono- nebo polycyklické, kondenzované nebo můstkové, nasycené nebo nenasycené, popřípadě terpenické. Tyto radikály jsou popřípadě mono- nebo polysubstituovány Ci-Cgalkylem.

Monocyklické radikály zahrnují C3-C12alkyly, například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl. cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecy1.

Ve výše uvedeném zbytku aminokyseliny, jestliže X a X’ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří nearomatický karbocyklický kruh C3-C15, je tento kruh stejný jako v případě výše uvedených odpovídájících radikálů.

Mezi nearomatickými polycyklickými karbocyklickými sloučeninami se dává přednost adamantanu. Tak je-li X’ vodík, představuje X skupinu 1-adamantyIovou nebo 2-adamantyIovou, a jestliže -CCXX’) společně tvoří uhlíkatý kruh, představuje tento radikál 2-adamanty1 iden.

Mezi nearomatickými uhlíkatými kruhy se dává přednost zvláště cyklopentanu a cyklohexanu.

Přednostními substituovanými N-oxidy chinoleinylpyrazolu podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, kde T představuje methylovou nebo cyklopropyImethylovou skupinu a skupina -NH-AA(OH) představuje zbytek 2-aminoadamantan-2-karboxylové kyseliny nebo (S)-2-amino-2-cyklohexyloctové kyseliny, a jej ich soli.

Jako soli přicházejí v úvahu soli s alkalickými kovy, přednostně se sodíkem a draslíkem, s kovy alkalických zemin, přednostně s vápníkem, a s organickými bázemi, jako je diethylamin, tromethamin, meglumin CN-methy1-D-glukamin), lysin, arginin, histidin nebo diethanolamin.

Soli sloučenin vzorce I podle vynálezu zahrnují rovněž soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které přiměřeně umožňují separaci nebo krystal izaci sloučenin vzorce I, jako je pikrová kyselina, štavelová kyselina nebo opticky aktivní kyselina, například mandlová nebo kamfosulfonová kyselina, a s kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, maleát, fumarát, 2-naftalen-2-sulfonát, isethionát.

Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují asymetrický uhlík, jsou enantiomery rovněž součástí vynálezu.

Pokud skupina -NHCAA)OH představuje zbytek cykloalifatické aminokyseliny, jsou ve vzorci I zahrnuty stejně sloučeniny, v nichž je aminoskupina v poloze endo vůči cyklickému alifatickému systému, jako sloučeniny, v nichž je aminoskupina k cyklickému alifatickému systému v poloze exo.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy substituovaných N-oxidů 1-(7-chlorchinoleiπ-4-y1)pyrazol-3-karboxamid obecného vzorce I a jejích solí s minerálními nebo organický mi bázemi, spočívající v tom, že se na derivát obecného vzor ce II

CO-Nt+AA(OH)

kde T a AA<(3H) mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, působí při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle oxidačním činidlem za vzniku sloučenin vzorce I nebo některé z jej ich solí.

Používaná oxidační činidla jsou odborníku známa a je možno je například volit ze skupiny zahrnující:

hexahydrát magnesiummonoperoxyftalátu CHMPPí

perbenzoovou kyselinu, /s-chlorperbenzoovou kyselinu CmCPBA) , perftalovou kyselinu, permravenčí kyselinu, peroctovou kyselinu.

Je možno použít i další perkyselíny.

Jako rozpouštědla se používají rozpouštědla, používaná klasicky odborníky při oxidačních reakcích, jako jsou například dipolární aprotická rozpouštědla, jako je dimethy1formám id, nebo chlorovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan ne bo chloroform.

Přednostním oxidačním činidlem je ra-chlorperbenzoová ky selina, která vede k příznivým výtěžkům za mírných podmínek oxidace. Teplota reakce je přednostně teplota místnosti, což umožňuje zamezit vzniku produktů degradace nebo hydroxyláce.

Sloučeniny vzorce II se připravují podle EP-0477049 podle schématu 1=

SCHÉMA 1

(lil) (IV)

e) / / H₂N^\A-{OH)

Cl (II)

V prvním stupni Ca) se nechá reagovat silná báze, jako je methylát sodný, s ketonem vzorce 1. kde T má výše uvedený význam, a pak se působí (stupeň (b)) ekvimolárním množstvím methyloxalátu v alkanolu, jako je například methanol, podle

L. Claisena, Ber., 1909, 42, 59. Po vysrážení z etheru, jako je diethylether nebo diisopropylether, se enoláty sodné 2 oddělí filtrací. Je rovněž možno připravit enolát 1 ithný podle V.V. Murraye a d., Heterrjcyclic Chem., 1989, 26, 1389.

Takto připravený kovový enolát 2 a přebytek derivátu 7-chlor-4-(hydrazin-l-yl)chinoleinu 3 nebo jeho soli se pak zahřívají k refluxu octové kyseliny (stupeň (c)) za vzniku esterů (III).

Zmýdelněním esterů (III) působením alkalického činidla, jako je například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, a okyselením se získají kyseliny (IV) (stupeň (d)).

Jako funkční derivát substituované (7-chlorchinolein-4-yl)pyrazol-3-karboxylové kyseliny vzorce IV je možno použít chlorid kyseliny, anhydrid, smíšený anhydrid, Cl-C^alkylester, aktivovaný ester, například p-nitrofenylesber, nebo volnou kyselinu, podle potřeby aktivovanou, například N,N-dicyklohexylkarbodi imidem nebo benzotriazol-N-oxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP).

Aminokyseliny vzorce NH2-AA-C0H) mohou být používány buď jako takové nebo po předběžném chránění chránícími skupinami, obvyklými v syntéze peptidů.

Tak ve stupni (e) je možno nechat reagovat chlorid 1-C7-chlorchinolein-4-y1)pyrazol-3-karboxylové kyseliny, získaný reakcí thionylchloridu s kyselinou vzorce IV, při teplotě místnosti v inertní atmosféře s aminokyselinou v rozpouštědle, jako je acetonitril, THF, DMF nebo dichlormethan, po dobu mezi několika hodinami a několika dny v přítomnosti báze, jako je pyridin, hydroxid sodný nebo triethylamin.

Jedna varianta stupně (e> spočívá v přípravě chloridu kyseliny nebo smíšeného anhydridu (7-chlorchinolein-4-yl)pyrazol-3-karboxylově kyseliny reakcí isobutyl- nebo ethylchlorformiátu s kyselinou vzorce IV a v jeho reakci s N,0-bistrimethylsilylovaným derivátem aminokyseliny, získaným upravenou metodou podle M.T. Nagasawy ad-, J. Med. Chem., 1975, 18,8, 826-830, reakcí bisCtrimethylsilyllacetamidu nebo

1,3-bisCtrimethyls ily1)močoviny nebo bisCtrifluormethyltacetami du s aminokyselinou vzorce NH2-AA-C0H) v rozpouštědlech, jako je acetonitril, dichlormethan, v inertní atmosféře při teplotě místnosti nebo při refluxu rozpouštědla po dobu několika hodin až jednoho dne.

Jiná varianta provedení stupně Ce) spočívá v reakci smíšeného anhydridu pyrazol-3-karboxylové kyseliny s aminokyselinou vzorce NH2-AA-COH) v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v inertní atmosféře při teplotě místnosti po dobu jednoho až několika dní v přítomnosti báze, jako je triethy1amin.

C7-chlorchinolein-4-y1)pyrazol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce IV

COOH

Cl (IV) kde T představuje C3-Cscykloalky1, C3-Cscyk1oalkylmethy1 nebo methoxyethy1, stejně jako funkční deriváty funkční skupiny kyseliny, jsou nové a jako klíčové meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I jsou rovněž předmětem vynálezu.

Sloučeniny vzorce II

kde T představuje C3-Cecykloalky1, C3-Cscykloalkylmethy1 nebo methoxyethy1, jsou rovněž nové a jsou rovněž předmětem vynálezu.

Jestliže se produkt vzorce II získává ve formě kyseliny, může být převeden na kovovou sůl, zejména na sůl alkalického kovu, jako je je sodná sůl, nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá sůl, klasickými postupy.

Nekomerční aminokyseliny se připravují Streckerovou syntézou, Ann. 1850, 75, 27, nebo syntézou podle H.T. Bucherera ad., J. Pract. Chem. 1934, 141, 5, s následující hydrolýzou vedoucí k aminokyselinám; například 2-aminoadamantan-2-karboxylová kyselina se připravuje podle H.T. Nacjasawy ad., J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823, nebo podle M. Paventiho a d., Can. J. Chem., 1987, 65, 2114.

«-amino-l-adamantyloctová a a-amino-2-adamantyloctová kyselina se připraví podle B. Gosperta a d., Croatico Chemica

Acta, 1976, 48 (2), 169-178.

2-arainonorbornan-2-karboxylová kyselina se připraví padle H.S. Tagera a d., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 968.

a-aminacyklaalkylkarboxylové kyseliny se připravují podle J.V. Tsanga ad., J. Med. Chem., 1984, 2?, 1663.

R a S cyklopentylgycin se připraví podle evropské patentové přihlášky EP-477049.

R a S cyklohexyIglycin se připraví podle Rudmana a d. ,

J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 551.

R a S cyklohexyIglycin je možno rovněž připravit katalytickou hydrogenací R a S fenyIglycinu.

«-aminocykloalkylkarboxylové kyseliny konfigurace R nebo S je možno rovněž připravit stereospecifickou enzymatickou hydrolýzou odpovídajících racemických N-acetylávaných derivátů podle J. Hilla ad., J. Org. Chem., 1965, 1321.

Výše uvedený vzorec I zahrnuje rovněž takové sloučeniny, kde jeden nebo několik atomů vodíku nebo uhlíku bylo nahrazeno radioaktivním isotopem, například tritiem nebo uhlíkem 14. Takové značené sloučeniny jsou významné pro výzkumné práce v oblasti metabolismu nebo farmakokinetiky, v biochemických testech jako ligandy receptorů.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli s minerálními nebo organickými bázemi mají v testech, popsaných ve výše citované publikaci D. Gullyho a d. velmi vysokou afinitu k lidským receptorům neurotensinu. Konkrétně v porovnání s 1-naftylovým a

4-ch1or-1-naftylovým derivátem, které jsou popsány v EP 0477049, které mají hodnotu CI50 rovnou nebo vyšší než 100 nM, mají sloučeniny podle vynálezu hodnotu CI50 zřetelně nižší, sahající od několika nM do 50 nM. Zvlášt zajímavé jsou produkty vzorce I, kde T je methyl nebo cyklopropylmethy1, konkrétně amid s 2-amino-2-adamantankarboxylovou kyselinou, které mají CI50 rádu 2 nM.

Tato sloučenina je dokonce účinnější než SR48692, což je neočekávané vzhledem k již velmi vysoké účinnosti sloučenin popsaných v EP-0477049.

N-oxidické sloučeniny, zejména sloučenina popsaná v příkladu 2, tj. 2-([1-(l-oxid-7-chlorchinolein-4-y1)-5-(2,6-dimethoxyf eny1) pyrazo1-3-y1]karbony1am i no> adamantan-2-karboxylová kyselina, byly podrobeny studiu rozpustnosti v porovnání s SR48692.

Studovaná prostředí jsou = voda, ethanol a směs voda/polyethylenglýko1 400 (70/30 v/v).

Měření rozpustnosti byla prováděna při 25 °C po provedeném míchání po dobu 3 nebo 5 h při nasycení.

Po uvedení do podmínek, za jakých produkty rozpuštěné ve vodě nejsou adsorbovány na určitých filtrech, se roztoky filtrují a pak podrobují kapalinové chromatografi i (sloupec juBondapak C18, eluent acetonitri 1-trif luoroctová kyselina, detekce při 254 nm, průtok 1 ml/min).

Získané výsledky:

Tabulka I^: Srovnání rozpustnosti SR48692 a sloučeniny podle příkladu 2

	SR48692	příklad 2
voda	0,4 pg/m1	1,7 pg/ml
ethanol	1,3 mg/m1	10,3 mg/ml
voda/PEG	pod 1 pg/ml	30 pg/ml

Tyto studie ukazují vyšší a neočekávanou rozpustnost sloučeniny podle příkladu 2, zejména ve vodě a ve směsi voda/· polyethylenglykol, což jsou rozpouštědla, umožňující přípravu injekčních forem. Jako doplňující příklad je uvedena rozpustnost sloučenin v ethanolu.

Sloučeniny podle vynálezu mají nízkou toxicitu; zejména jejich akutní toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv. Při takovém použití se podává savcům účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli k ošetřování patologických stavů spojených s dysfunkcí dopaminergních systémů, například jako antipsychotika [D.R. Handrich a d., Brain Research, 1982, 231, 216-221, a C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15 ¢2), 283-302], při poruchách kardiovaskulárního nebo gastrointestinálního systému.

Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž farmaceutické přípravky obsahující jako účinné složky sloučeniny vzorce I nebo jejich případné farmaceuticky přijatelné soli.

Ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné složky podávány v dávkových formách nebo ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem. Příslušné dávkové formy zahrnují formy pro orální aplikaci, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy sublingvální nebo bukální aplikace, formy subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní aplikace a formy rektální aplikace .

K dosažení požadovaného účinku se muže dávka účinné složky pohybovat mezi 0,5 a 1000 mg, přednostně mezi 2 a 500 mg za den.

Každá jednotlivá dávková forma může obsahovat 0,5 až 250, přednostně 1 až 125 mg účinné složky v kombinaci s farmaceuticky přijatelným vehikulem. Tato jednotlivá dávka může být podávána 1 až 4krát denně.

Jestliže se připravuje pevný přípravek ve formě tablet, mísí se účinná složka s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma apod. Tablety je možno povlékat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo je možno je zpracovávat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby uvolňovaly kontinuálním způsobem předem stanovené množství účinné složky.

Přípravek ve formě kapslí se získá smísením účinné složky s ředidlem a uzavřením získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, stejně jako s prostředkem dodávajícím chut a vhodným barvivém .

Prásky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory, smáčedly nebo prostředky k suspendování, jako je polyvinylpyrrolidon a podobné, a rovněž se sladidly nebo chuťovými korigencii.

Účinná složka se může rovněž nacházet ve formě komplexu s cyklodextrinem, například alfa, beta, gama dextrinem, 2-hydroxypropy 1 -β-cyklodextrinem, methyΙ-β-cyklodextrinem.

Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.

Účinná složka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže osvětlen na příkladech provedení, které však neomezují jeho rozsah. V preparativních postupech jsou popsány metody syntézy různých meziproduktů, umožňujících získat sloučeniny podle vynálezu.

Teploty tání byly měřeny na Kofflerově bloku.

Sloučeniny podle vynálezu mají procentickou analýzu odpovídající teorii.

Nukleárně magnetická resonanční spektra a hmotová spektra rovněž odpovídají struktuře sloučenin, uvedených v příkladech .

- 16 Tu -tr~

Preparativní postup I g 2-hydroxy-6-methoxyaceto£enonu se rozpustí ve 100 ml isopropanolu v přítomnosti 1.2 ekvivalentů (6,3 ml) hydroxidu česného o koncentraci 50 % ve vodě. Směs se míchá 10 min, pak se zahustí ve vakuu, vyjme do isopropanolu a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do 30 ml dimethylformamidu, pak se přidá roztok 1,2 ekvivalentů (3,5 ml) cyklopropylmethy1bromidu a reakční směs se 4 h zahřívá na 80 °C. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje postupně nasyceným roztokem NaCl, vodou, dekantuje se organická fáze, vysuší a zahustí ve vakuu a získá se 5,1 g očekávaného 2-cyklopropylmethoxy-6-raethoxyacetofenonu.

Preparativní postup II

0,53 g sodíku se rozpustí v 15 ml methanolu a přidá se roztok 5,1 g předešle připravené sloučeniny a 1 ekvivalentu (3,4 g) diethyloxalátu ve 25 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá 6 h k refluxu a pak se ochladí. Přidá se isopropylether do vysrážení a sraženina se odfiltruje a poskytne 5,3 g očekávané sodné soli methylesteru 4-(2-cyklopropylmethyloxy-6-methoxyfeny1)-2,4-dioxobutanové kyseliny.

Preparativní postup III g předešle připravené sodné soli a 1,1 ekvivalentu (0,65 g) 7-chlor-4-(hydrazin-l-y1)chinoleinu se suspenduje v 10 ml octové kyseliny. Reakční směs se 5 h zahřívá na 100 °C a pak se vlije do 150 ml ledové vody a odfiltruje se sraženina, která poskytne 0,74 g očekávaného methylesteru 5-C2- _ιΛ13-cyklopropylmethyloxy-6-methoxyfeny1 )-l-(7-chlorchinolein-4-y1)pyrazol-3-karboxylové kyseliny. __ ___

Preparativní postup IV

2,7 g předešle připraveného esteru se rozpustí

6 , , ε o

I Ol?C0 ve směsd_ _____

i ml methanolu a 25 ml vody v přítomnosti 2,5 ekvivalentů (0,815 g) hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 2 h k refluxu a pak se vlije do ledové vody. Extrahuje se diethyletherem a pak se etherová fáze okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové (pH = 2), sraženina se odfiltruje a promyje vodou a poskytne 2,5 g očekávané 5-(2-cyklopropylmethyloxy-6-methoxyfeny1)-1-(7-chlorchinolein-4-y1)pyrazol-3-karboxy1ové kyseliny.

Preparátivní postup V

K 39 g 2-aminoadamantan-2-karboxylově kyseliny v 680 ml acetonitrílu se při teplotě místnosti přidá 2,1 ekvivalentu (42,7 gj bistrimethyIsilylacetamidu a pak se reakční směs 2 h zahřívá k refluxu. Roztok se vyčiří a obsahuje N,O-bistrimethylsilyl 2-amino-2-adamantankarboxylově kysel lny.

Preparátivní postup VI

1,35 g pyrazolkarboxy lově kyseliny, získané podle preparativního postupu IV, se rozpustí ve 30 ml toluenu v přítomnosti 2,25 ml thionyIchloridu. Reakční směs se 5 h zahřívá k refluxu a pak se zahustí ve vakuu. Takto získaný chlorid kyseliny se přidá k roztoku, získanému podle preparátivního postupu V a obsahujícímu ekvivalent 0,59 mg adamantankarboxylové kyseliny. Tato reakční směs se pak 3 h zahřívá k refluxu a pak se rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se vyjme do směsi 12 ml methanolu a 2 ml vody a pak se míchá 1 h při teplotě místnosti, během čehož se vysráží produkt. Srážení se dokončí na konci hydrolýzy přídavkem 10 ml vody. Směs se ponechá míchat 0,5 h, načež se sraženina odfiltruje a promyje postupně vodou, pentanem a diethyletherem a po vysušení poskytne 1,8 g 2-<11-(7-chlorchinoleiπ-4-y1)-5-(2-cyklopropy1methyloxy-6-methoxyf eny1)pyrazol-3-y1]karbony1Iadamantan-2-karboxylové kyseliny; teplota tání 200 °C18

Příklad 1

0,626 g kyseliny, získané podle preparativního postupu VI, se rozpustí ve 100 ml chloroformu v přítomnosti 0,294 mg H-chlorperbenzoové kyseliny a směs se ponechá za míchání po dobu 24 při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a pak se vyjme do 10 ml dichlormethanu. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem a poskytne 0,24 g 2-<[1-(l-oxid-7-chlorchinolein-4-y1)-5-(2-cyklopropylmethyloxy-6-methoxyfeny1jpyrazol-3-y1]karbonylaminoladamantan-2-karboxylové kyseliny; teplota tání 190 °C.

Příklad 2

Podle preparativních postupů I až VI se připraví 2-<[l-(7-chlorchinolein-4-y1)-5-(2,6-dimethoxyfeny1)pyrazol-3-y1]karbonylamino)adamantan-2-karboxylová kyselina (SR 48692) s použitím methylbromidu místo cyklopropylmethylbromidu. 0,5 g této kyseliny se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a pak se přidá 4,15 g hexahydrátu magnesiummonoperoxyftalátu. Reakční směs se nechá míchat a ponechá se 24 h při teplotě místnosti. Pak se přidá 250 ml roztoku trifluoroctové kysel i19 ny o koncentraci 1 °/oo ve vodě a provede se extrakce postup ně 150 ml, 100 ml a 50 ml dichlormethanu. Extrahované frakce se spojí a promyjí dvakrát 250 ml destilované vody. Získaný extrakt po promývání se zahustí ve vakuu při 40 °C, zbytek s pak přečistí preparativní HPLC na fázi silikagelu. Přitom se vyjme do 4.5 ml eluentu tvořeného směsí dichlormethan/isopro partol 97/3 (v/v) a eluuje na fázi Kromasilu ΙΟΟΑ-ΙΟμ pod 40 bar. Frakce se odebírají každé 0,2 min, tj. po objemu 25 ml na frakci- Zahuštění frakcí produktu poskytne 0,080 g bílých krystalů, které se promyjí dichlormethanem, což v konečné fá zi vede k získání 0,050 g 2-([1-Cl-oxid-7-chlorchinolein-4-y1}-5-C2,6-d imethoxyfeny15-3-pyrazoly1]karbony lamino!adaman tan-2-karboxylové kyseliny; teplota tání 205 °C.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I kde

T představuje vodík, Ci-C^alkyl, C3-Cscykloalky1, CC3-Cs)cykloalkylmethy1, methoxyethyl, skupina -NH-AACOH) představuje zbytek aminokyseliny vzorce \ y — HN— C— COOH kde X je vodík, Ci-Csalkyl nebo nearomatický karbocyklický radikál C3-C15 a X' je vodík, nebo X a X’ spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, tvoří nearomatický uhlíkatý kruh C3-C15, a její sol i.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde T >

představuje methylovou nebo cyklopropylmethyIovou skupinu a skupina -NH-AACOH) představuje zbytek 2-aminoadamantan-2-karb- · oxylové kyseliny, a její soli.

3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle ná21 roku 1 a jejích solí, vyznačující se tím, že se na derivát obecného vzorce II kde T a -NH-AACOH) mají význam uvedený v nároku 1 pro sloučeninu vzorce I, působí při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle oxidačním činidlem za vzniku sloučenin vzorce I nebo některé z jejích solí.

4. Kyselina obecného vzorce IV

COOH kde T představuje C3-Cecykloalky1, C3-CacykloalkyImethyl nebo methoxymethy1.

5- Amid obecného vzorce II kde T představuje C3-Cecykloalky1, C3-Cecykloalkylmethy1 nebo methoxymethy1 a NH-AACOH) má význam uvedený v nároku 1.

6- Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 2 nebo některou z jejích případných farmaceuticky přijatelných sol í .

7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 250 mg účinné složky ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem.