JPH02268162A - ジフェニルピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、下記一般式ＣＩ］で示される、虚血性疾患
の治療、特に虚血に続く再潅流による傷害の治療に有用
な新規なジフェニルピリジン誘導体に関するものであり
、医療の分野で利用される。

［問題点を解決するための手段］ この発明の目的化合物であるジフェニルピリジン誘導体
は、次の一般式［！］で示きれる。

［式中、Ｒ１はキヌクリジニル基、低級アルキルで置換
されたピペリジル基、モルホリノ（低級）アルキル基、
および低級アルキルで置換されたピロリジニル（低級）
アルキル基よりなる群から選択された置換基で置換され
ていてもよいカルバモイル基；カルボキシ基；低級アル
コキシカルボニル基；ヒドロキシで置換されたピペリジ
ルカルボニル基；または置換された低級アルキルで置換
されたピペラジニルカルボニル基であり Ｒ２は低級アルキル基または低級アルカノイルオキン（
低級）アルキル基であるか、またはＲ１とＲ２は一緒に
なって 式 （式中、Ｒ３はモルホリノ（低級）アルキル基を意味す
る） で示される基を意味するコ この発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば次の製造法によ
って製造することができる。

１ｌ１ ［式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味コ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。

この明細書で使用する「低級」とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする
。

「低級アルキル基」および１モルホリノ（低級）アルキ
ル基」、′ピロリジニル（低級）アルキル基」および「
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基」における
低級アルキル部分の好適な例としては、直鎖状または分
枝状のものでありメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等が挙げられる。

「低級アルフキジカルボニル基」の好適な例としては、
メトキシカルボニル ル、プロポキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル
等が挙げられる。

「低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、におけ
る低級アルカノイル部分の好適な例としては、ホルミル
、アセチノ呟プロピオニＬ、ブチリル、インブチリル、
バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。

Ｒ１のピペラジニルカルボニル基の置換基である１置換
された低級アルキル」とは、適当な置換基を有する、前
に例示したような低級アルキル基であり、その置換基の
好適な例としては、ヒドロキシ基、置換アリールオキシ
基［例えば、低級アルコキシアリールオキシ（例えば、
メトキシフェノキシ、エトキシフェノキシ等）、ハロア
リールオキシ（例えば、フルオロフェノキシ、クロロフ
ェノキシ、等）等コなどが挙げられる。

目的化合物［１］の塩としては医薬として許容きれる慣
用の無毒性塩であれば特に限定されないが、例えばギ酸
塩、酢酸塩、フマール酸塩、しゅつ酸塩、クエン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩等が挙げられる。

上記の製造法について以下、詳細に説明する。

１溢迭ユ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［１［］およ
び化合物［Ｉ［］またはその塩とアンモニアまたはアン
モニア供与体を反応させ（工程１）、次いで必要に応じ
て得られた混合物を酸化反応に付す（工程２）ことによ
り製造することができる。

工呈１ 化合物［１１１］の好適な塩類の例としては、化合物［
Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。

好適なアンモニア供与体としては、例えば蟻酸アンモニ
ウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、
酪酸アンモニウム等の低級アルカン酸アンモニウム、炭
酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、カルバミン酸
アンモニウムなどが挙げられる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノーノ呟プロパ
ツールのようなアルコール、ジオキサン、テトラ上９ド
ロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テ４．ベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンの他、反応に悪影響を及ぼせない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定きれず、反応は通常、冷却下、室温
ないし加温下または加熱下で行なわれる。

二里１ この酸化反応は、Ｎ−含有複素環塩基を芳香族Ｎ−含有
複素環化合物に変換するに用いられる常法、例えば二酸
化マンガン、四酢酸鉛、酢酸水銀１．ハロゲン［沃素、
臭素等コ、酸素、過酸化水素、過酸化ニッケル、硫黄末
、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて行
うことができる。

反応は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン
、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンその他この反応
に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒の存在下に行うこ
とができる。

反応温度は特に限定されることなく反応は室温、加温下
ないし加熱下で行なわれる。

上記の製造法により得られる化合物は、常法、例えば適
切な溶媒を用いての抽出、カラムクロマトグラフィー、
再析出、再結晶等の方法により反応混合物から分離し、
精製することができる。

また目的化合物［Ｈの製造法は、上記のものに限定きれ
ず、目的化合物［Ｉ］は例えば後述の実施例に記載の方
法およびその類似の方法で製造することができる。

目的化合物［Ｉコおよび出発化合物のそれぞれは不斉炭
素原子にもとづく一つ以上の立体異性体を含むことがあ
るが、それらのすべての異性体およびそれらの混合物は
この発明の範囲に含まれる。

この発明の目的化合物［１１およびその塩は、外用、経
口または非経口に適した有機もしくは無機担体もしくは
賦形剤と混合して固体状、半固体状または液状の慣用の
医薬製剤の形で使用することができる。有効成分は、例
えば錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、坐剤、溶剤、
エマルジョン、懸濁液、および使用に適したその他のあ
らゆる形状のための通常の無毒性の、医薬として許容き
れる担体と混合すればよい、使用される担体は、水、ぶ
どう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール
、スターチ・ペースト、マグネシウムトリシリケート、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、
ポテト・スターチ、濃紫およびその他の固体状、半固体
状または液体の製剤の製造に適した担体を使用でき、さ
らに助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香
剤を添加してもよい、医薬組成物はまた、所望の剤形中
における活性成分の安定化のために保存剤や静菌剤を含
むことができる。医薬組成物中の目的活性化合物の量は
疾患の経過ないし状態に対し所望の治療効果を生じるに
足りる量である。

この発明の目的化合物［Ｉ］の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の思考の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分的０、１〜１００ｍｇ
／　ｋｇ更に好ま゛しくは１〜５０ｍｇ／　ｋｇが１日
当りの投与量として疾患の治療のために投与される。

この発明の医薬組成物は、有効成分として経口および非
経口単位投与量に対し約０．２ｍｇないし約５００ｍｇ
の化合物［Ｉ］またはその塩を含む。

［発明の効果］ 以下に、ジフェニルピリジン誘導体［Ｉ］の代表例につ
いて、その薬理試験結果を示す。

Ｕ狽皇碧 （ａ）　２−メチル−３−（３−モルホリノプロピルカ
ルバモイル ）−６−フェニルピリジン・二塩酸塩 （ｂ）３−（１−メチル−２−モルホリノエチルカルバ
モイル）−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリジン （ｃ）３（１−エチル−３−ピペリジニルカルバモイル ェニル）−６−フェニルピリジン・二基酸塩試験化合物
（ｂ）は２当量塩酸で溶解した後、各濃度に希釈して使
用した。

Ｋ腋１羞 体重５５０〜６５０ｇの雄性モルモットから心臓を摘出
し８０ｃｍ水柱圧にてランゲンドルフ式に潅流した．潅
流液には１１ｍＭグルコースを含むタレブスーヘンセラ
イト・ビカーボネート（　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅ
ｉｔ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）液（３７℃、ｐＨ７．
　４　）を９５％０２＋５％Ｃ０２混合ガスで酸素化し
て用いた。

ラテ・７クス製バルーンを左心室内に挿入し左心室内圧
（収縮期圧および拡張期圧）を測定し、その脈動より心
拍数を測定した．冠潅流量は大動脈カニニーし直前の電
磁流量計プローブを介して測定した。

試験は、上記潅流液で４５分間潅流し、次いで試験化合
物を含んだ潅流液で１５分間潅流した後、潅流を完全停
止させいわゆる虚血状態とした．３５分後、試験化合物
を含まないもとの潅流液を用いて再潅流を開始した．再
潅流開始後４０分間の心機能パラメーターをモニターし
、その後心臓を素早く凍結して心筋ＡＴＰ含量を定量し
た。

（以下余白） ２勝Ｍ朱 上記の試験結果から明らかなように、この発明のジフェ
ニルピリジン誘導体ＣＩ］およびそれらの塩は、虚血−
再潅流時においてＡＴＰ量を保持きせる効果を有し、脳
、心臓、肝臓等における虚血性疾患の治療に有用である
。

［実施例］ 以下、実施例により、この発明をより詳細に説明する。

（以下余白） 寒ＪＩＬ Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アセトアセトアミド（
１３゜６ｇ）のメチルイソブチルケトン（１０（ＩＩ＋
！１１　）溶液に３−（３−ニトロフェニル）−１−フ
ェニル−２−プロペン−１−オン（１Ｇ、２息）および
酢酸アンモニウム（４，６ｇ）を加え、８０℃で４．５
時間攪拌する０反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて、１．４−ジヒドロ−３−（３−モルホリ
ノプロピルカルバモイル）−２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−６−フェニルピリジンを含む溶液を得
る。得られた溶液に二酸化マンガン（４０ｇ）を加え、
８０℃で２時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾
液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルおよび水を加え１
０％塩酸で９）１１．０にｍ＊する。水層を分取し、２
０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９，０に調整し、酢酸エ
チルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出する。

抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥きせ
る。＃１１媒を減圧留去し、残渣をエタノールから再結
晶きせて３−（３−モルホリノプロピルカルバモイル）
−２−メチル−４−（３−二トロフェニル）−６−フェ
ニルピリジン（７，７６８）を得る。

融点：　１４９−１５１℃ ＩＲ（スジ曹−ル’）　　：　　３２５０．　１６２０
．　１５９０．　１５５０゜１５２０　ｃｍ’ 実施例１と同様にして以下の化合物を得る。

（１）　２−メチル−３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル）−４−（４−ニトロフェニル）−６−７エニ
ルピリジン・二塩酸塩 融点：　２５ｇ−２６０℃（分解） ＩＲ（スジー−ル’）　　：　　３４８０．　３４０Ｇ
、　　３１８０．　２６００．　１６６２゜１６１Ｌ　
ＬａＯ２ａｍ−１ （２）　２−メチル−３−（２−モルホリノエチルカル
バモイル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン・しゆう酸塩 融点：　１９Ｇ−２０１℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　３４００．　１７１０．　
１６６０．　１５９０゜１５２５　ａｓｓ−１ （３）２−メチル−３−カルバモイル−４−（３−二ト
ロフェニル）−６−フェニルピリジン融点：　２２３−
２２５℃ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　’　３３３　（Ｍ”）Ｋ厘■１ ３−カルボキシ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニルピリジン（３，７ｇ）の乾燥塩化メ
チレン（２０１１１）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｆｆｌｌ！　）中部合物に５℃で塩化チオニ
ル（０，９７１０１１）を滴下し、同温で２時間攪拌す
る。４−（３−アミノプロピル）モルホリン（４１１１
ｍ）の塩化メチレンＣｌ０ＩＩＱ　’）溶液をそこへ加
え、１時間攪拌する０反応混合物をクロロホルム（３０
１ｄ　）および水（５Ｑｍ１１　）に注ぎ、飽和炭酸カ
リウム水溶液でｐＨ９に調整する０分取した有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去する。残渣
をメタノール（５１１１）に溶解し、そこへ、塩化水素
のメタノール溶液（２５％ｗ／ｗ、１．９ｇ）を加え、
生成した沈殿物を濾取して２−メチル−３−（３−モル
ホリノプロピルカルバモイル）−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン・二塩酸塩（１，９ｇ）
を得る。

融点：　１８９−１７２℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３５１０．　３３２０．
　３２００．　１６２３゜１５３５ＣＩ！１−１ 叉Ｊ［土 実施例３と同様にして以下の化合物を得る。

（１）３−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
カルバモイル］−２−メチル−４−（３−二トロフェニ
ル）−６−フェニルピリジン・二塩酸塩 融点＝１４５°Ｃ（分解） ＬＲ（ＫＢｒ）　：　１６６０〜１６０５　（ｂｒ）、
　１５３０．１３５５　ａｍ−１（２）３−（１，１−
ジメチル−２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−
メチル−４−（３−二トロフェニル）−６−フェニルピ
リジン融点：　１７１−１７２℃ ＩＲ（スジ薄−ル）　　’　　３２５０．　１６３０．
　１５３０．　１３５０　　ａｍ−１（３）３−（４−
ヒドロキシピペリジノカルトポニル）−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン 融点：　１８６−１８８℃ ＩＲ（スジ縫−ル）　　：　　３３６０．　１６００．
　１５２５．　１３５０　　ａｍ−’（４）３−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル］−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フエニルヒリシン二塩酸塩 融点２６５℃（分解） ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　３３５０　　（ｂｒ）、
　　１６３５．　１５３０゜１３６０　ｃｍ−１ （５）　３．−　（３−キヌクリジニルカルバモイル）
−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
ニルピリジン・二塩酸塩 融点ｊ　２４１−２５０℃（分解） ＩＲ（スジｌ−ル）　　：　　３５２５．　１６３０．
　１５３５．　１３５０　　ｃａｌ＋−’（６）３−（
１−エチル−３−ピペリジニルカルバモイル）−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン・二環酸塩融点：１９０℃（分解） ＩＲ（スジｌ−ル）　　：　　３４５０．　３３４０．
　１６４０．　１３５０　　ａｍ−１（７）３−（１−
メチル−２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン 融点：　１９２−１９４℃ ＩＲ（スジｍ−ル）　　：　　３２７５．　１６３０．
　１５２５．　１３５０　　ａｍ−’（８）３−（１−
ピペラジニルカルボニル）−２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−６−フェニルピリジン ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｓ　）　：２．０５−３．８（８
Ｈ９ｍ）、２．６５＜３Ｈ９ｓ）、　　７．３−８．４
６（ＩＯＨ，ｍ）火】１１互 （１）　３−エトキシカルボニル−２−メチル−４−（
゛３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン（５，
４４ｇ）、タングステン酸ナトリウム（０，３３ｇ）お
よび３０％過酸化水素（３，４ｇ）の酢酸（１０ｍＱ　
）溶液からなる混合物を８５〜９０℃で９時間攪拌する
０反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温で
３０分間攪拌する。得られた混合物を酢酸エチルと水の
混合物に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液で、ｐＨ８，
０に調整する。有機層を分取し、食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム−メタノール（９７：　３ｖ／ｖ　）で溶出し精製す
る。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させて３−エトキシカルボニル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジ
ン・１−オキシト（３，６ｇ）を得る。

融点：　１１７−１１８℃ ＩＲ（スジ繋−ル）　　’　　１７２５．　１６１０．
　１５３０　　ａｍ−１（２）　３−エトキシカルボニ
ル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フ
ェニルピリジン・１−オキシト（３，８ｇ）および水酸
化ナトリウム（１２，８ｇ）のメタノール（３０１１１
’）、ジオキサン（２０ｍＱ　）および水（２０ｆｆ１
１１　）　（７）混合溶媒中溶液を攪拌しながら３．５
時間還流する０反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶
解させる。１０％塩酸で≠２．５に調整し、生成した沈
殿物を濾取、乾燥きせて３−カルボキシ−２−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン・
１−オキシド（３，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ２−ル）　　：　　１７００．　１６０５．
　１５８５．　１５２５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　２．５２　（３Ｈ，ｓ）、　７．３
８〜８．５８（１０Ｈ，ｍ） （３）３−カルボキシ−２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニルピリジン・１−オキシト（３
，５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（１，４ｇ）
およびＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
２，５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００１１１１）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０１１１１’）
中温合物を室温で２時間攪拌する。そこｉ、：　４−　
（２−アミノエチル）モルホリン（２，６ｇ）を室温で
加え、同条件で３時間攪拌する０反応混合物に水および
酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ１，０に調整する
０分取した水層を２０％炭酸カノウム水溶液でｐＨ８，
０に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥許せ、溶媒を減圧留去
する。残渣をクロロホルムおよびメタノールから、再結
晶きせて３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−
２−メテル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ルピリジン・１−オキシド（４，１８ｇ）を得る。

融点：　２３０−２３２℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　＋　　３１７０．　１６５５．
　１５３０　　ｃｍ−１（４）３−（２−モルホリノエ
テルカルバモイル−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン・１−オキシト（５．０
ｇ）および無水酢酸（　１０ｍ１１　’）　（７）酢酸
Ｃ　５１１１）溶液を９０〜９５℃で１．５時間攪拌す
る．反応混合物を水に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液
でｐｕａ．　Ｏに調整し酢酸エチルで抽出する．抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥きせ溶媒を減
圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロ
ロホルム−アセトン（　８　：　２ｖ／ｖ）で溶出して
精製する．得られた残渣を酢酸エチルおよびジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して２−アセトキシメチル−３
−（２７モモルホリノエチルカルバモイル−４−（３−
ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン（２．Ｊｌｇ
）を得る。

融点：　１４５−１４７℃ ＩＲ　　（＊ジｓー＊）　　：　　３２１０，　　１７
５０．　　１６２０．　　１５９０，　　１５８０。

１５２５　ｃｍ−１ 裏層１１ ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジ
ン（２．３３ｇ）およびｍ−クロ口過安息香＃（１．３
ｇ、純度８０％）の塩化メチレン（２０１１　’）溶液
を室温で２時間攪拌する．反応混合物を塩化メチレンお
よび水の混合物に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液でｐ
Ｈ８，０にｙ４整する．分取した有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去する
．残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルから再結
晶させて４−［２−（２−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−６−フェニル−３−ピリジルカルボニルアミ
ノ）エチル１モルホリン・４−オキシド（２．１２）を
得る。

融点：　１５４−１５５℃（分解） ＩＲ　　（スジ曇−ル）　　：　　１６４０．　　１５
８０．　　１５２０　　ａｍ−１火ｍヱ ３−カルバモイル−２−メチル−４−（３−二トロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン（１，５ｇ）（７）エタ
ノール（３０１ｆｉｆｌ　）およびｘ、ｚ−ジクロロエ
タン（１５１１１Ｑ　）中混合物にホルムアルデヒド水
溶液（３７を量％、０．４５ｇ）およびモルホリン（０
，６ｍ１１）を加え６時間還流する０反応混合物を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
して、酢酸ニブル−テトラヒドロフラン（５０：　１　
ｖ／ｖ）で溶出し精製する。得られた残渣（１ｇ）をメ
タノール（５１１Ｉ１１）に溶解させ塩化水素のメタノ
ール溶液（２５％賀／％４）を加え、生成した沈殿物を
濾取して、３−モルホリノメチルカルバモイル−２−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリ
ジン・二塩酸塩（０，４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１５７−１５９℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　ｉ　　１６８０．　１６２０．
　１６００．　１５２０　　ａｍ″″１夫ム迩１ ３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジ
ン（４，５ｇ）および酸化セレン（２，２ｇ）のジオキ
サン（６０戚）および水（１ｒｎＱ）中混合物を攪拌し
ながら１０時間還流する。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮する。ＴＡ渣を酢酸エチルおよびテトラヒドロ
フランの混合物に溶解させ、食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥きせる。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルおよびテトラヒドロフランから再結晶させて、６−
（２−モルホリノエチル）−４−（３−ニトロフェニル
）−５，７−シオキソー２−フェニル−５，７−シヒド
ロー（６Ｈ）−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０，５
４ｇ）を得る。

融点：　２０８−２１０℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７７０．　１７１０．
　１６０５．　１５８０．　１５６０゜１５２０　ａｍ
−１ 火】０１且 ２−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル（３，５ｇ）
、４−（２−アミノエテル）モルホリン（２，０６ｇ）
およびイソプロピルアルコール（３５１１１Ｑ　”）の
混合物を１時間還流する０反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を水（４０ｍａ　）およびクロロホルム（８０１ｄ　
’）の混合物に溶解させる１分取した有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムお
よびメタノール（５０：１ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し
て精製する。得られた結晶性残渣をエタノールから再結
晶させて、６−（２−モルホリノエチル）−４−（３−
ニトロフェニル）−５−才キソー２−フェニル−５゜７
−シヒドロー（６Ｈ）−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（６０３ｍｇ）を得る。

融点＋　１８７−１８８℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６７５．　１５３０．
　１３５０．　１１１５　　ｃｅｉ−１に直立す ３−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン（１
，５ｇ）および１−（２−メトキシフェノキシ）−２，
３−エポキシプロパン（０，７４ｇ）のトルエン（３，
６１１１９”）およびメタノール（１，８戚）中混合物
を４時間還流する０反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルおよび水を加え、１０％塩酸でｐＨ１，０にＩ
ｌ！する０分取した水層を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でｐｎｓ、ｏに調整しクロロホルムで抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに
付し、クロロホルム−メタノール（２０：ｌｖ／ｖ）で
溶出して精製する。得られた残渣に６Ｎ塩化水素のエタ
ノール溶液を加え、ジエチルエーテルから結晶化させ生
成した結晶を濾取して、３−［４−（３−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペ
ラジニルカルボニルツー２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニルピリジン・二塩酸塩（ｏ、ｓ
ｓｇ）を得る。

融点：１５５℃（分解） ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　１６３０．　１５２５．
　１３５０　　ｃｍ＋−’衷及五Ｕ 実施例１０と同様にして３−［４−（３−（４−フルオ
ロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル］−２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニルピリジン・二塩酸塩を得る。

融点：１８０℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はキヌクリジニル基、低級アルキルで置
   換されたピペリジル基、モルホリノ（低級）アルキル基
   、および低級アルキルで置換されたピロリジニル（低級
   ）アルキル基よりなる群から選択された置換基で置換さ
   れていてもよいカルバモイル基；カルボキシ基；低級ア
   ルコキシカルボニル基；ヒドロキシで置換されたピペリ
   ジルカルボニル基；または置換された低級アルキルで置
   換されたピペラジニルカルボニル基であり Ｒ＾２は低級アルキル基または低級アルカノイルオキシ
   （低級）アルキル基であるか、または Ｒ＾１とＲ＾２は一緒になって 式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はモルホリノ（低級）アルキル基を意味
   する） で示される基を意味する］ で示されるジフェニルピリジン誘導体およびそのＮ−オ
   キシドならびにそれらの塩。