CN1275127A - 苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用 - Google Patents

苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1275127A
CN1275127A CN98810016A CN98810016A CN1275127A CN 1275127 A CN1275127 A CN 1275127A CN 98810016 A CN98810016 A CN 98810016A CN 98810016 A CN98810016 A CN 98810016A CN 1275127 A CN1275127 A CN 1275127A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
replaced
yuan
disease
many
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98810016A
Other languages
English (en)
Inventor
L·托伯
F·瓦特詹
福田芳正
市丸保幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS, Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1275127A publication Critical patent/CN1275127A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了通式(1)的化合物,其中,R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基,或者含至少一个作为N－氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基;R6和R7中的一个表示氢,另一个则表示R′－C=O或CR′=NOR″,其中R′和R″各自独立地可以是氢,可被OH取代一次或多次的C1－8烷基,可被OH取代一次或多次的C2－6链烯基,可被OH取代一次或多次的C2－6炔基,或者可被OH取代一次或多次的苯基;但条件是,当R″表示氢、C1－8烷基、C2－6链烯基或C2－6炔基时,那么R11表示含至少一个作为N－氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基;或者其药物上可接受的盐。本发明的化合物适用作GABAA受体复合体调制剂。

Description

苯并咪唑化合物、含该化合物的 药物组合物及其应用
本发明涉及新型苯并咪唑化合物、含这些化合物的药物组合物，以此治疗的方法，并且涉及制备这类苯并咪唑化合物的方法。该新型化合物适用于治疗中枢神经系统疾病和障碍(它们响应GABAA受体复合体的调制)，例如焦虑、睡眠障碍、记忆障碍，以及癫痫或其它惊厥病。
γ-氨基丁酸(GABA)的受体，GABAA受体都是哺乳动物脑中最丰富的抑制性受体。GABAA受体在结构上是作为大分子杂五聚组装单元(α、β和γ/δ蛋白质亚基的组合体)构成的。这类GABAA受体的数个亚类已由现代分子生物学技术描述了。
每个GABAA受体复合体包括一条氯化物离子通道(它控制氯化物流过神经元膜)，以及小调制分子(例如苯并二氮类、巴比妥类、印防己毒素和某些类固醇)的多识别位点。当GABA与它的受体相互作用时，所述离子通道被开启，氯化物流入量增大了，所述膜被超极化，细胞对兴奋性刺激的响应就变得更差。该GABA诱导的离子流可通过多种作用剂(包括与苯并二氮受体或识别位点相互作用的作用剂)调节。
与GABAA受体复合体(例如苯并二氮受体)上的调制位点结合或相互作用的作用剂，或者能具有对GABA的作用的增强效果(即受体(兴奋剂、部分兴奋剂)的正调制效果)，对GABA的作用的减弱效果(即受体(逆兴奋剂(inverse agonists)、部分逆兴奋剂)的负调制作用)，或者它们能通过竞争性封阻(拮抗剂或本身无活性的配体)而封阻兴奋剂和逆兴奋剂的效果。
兴奋剂通常产生肌松弛、催眠、镇静、抗焦虑和/或抗惊厥的效果，逆兴奋剂则产生原惊厥(proconvulsant)、抗致醉和产生焦虑的(anxiogenic)效果。部分兴奋剂被称为这样的化合物，即具有抗焦虑效果，但没有或者具有较低的肌松弛、催眠和镇静效果，而部分逆兴奋剂被认为适用作识别增强子。
在最近三十年中已合成了许多化合物，这些化合物属于不同系列的、对苯并二氮受体具有亲和性的化合物。但是，虽然就干扰CNS而治疗各种障碍和疾病来说，苯并二氮受体位点仍被认为是很有吸引力的生物位点，但几乎所有以前合成的作用于这些受体位点的化合物在临床开发中由于不能接受的副作用而失败了。
WO 96/33191描述了具有GABA-受体活性的肟取代的苯并咪唑。
本发明提供了与GABAA受体复合体的苯并二氮受体相互作用的新型苯并咪唑化合物。本发明的化合物是GABAA受体复合体有价值的调制剂，它们具有良好的药效。
本发明一个目的是提供新型苯并咪唑化合物及其药物上可接受的酸加合盐，它们适用于治疗中枢神经系统障碍、疾病或失调，它们响应GABAA受体复合体的调制，尤其响应GABAA受体的正调制。
本发明另一个目的是提供包含该新型苯并咪唑化合物、适用于上述用途的药物组合物。本发明又一个目的是提供用该新型苯并咪唑化合物治疗的新方法。
本发明的进一步目的是提供制备所述新型药物组合物的方法。
从下文的描述将会明白另外的目的，本领域技术人员将会明白其它目的。
因此，本发明尤其包括下列，单独的或组合的：
一种由如下通式表示的化合物其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中R′和R″各自独立地可以是氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2～6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；但条件是，当R″表示氢、C1～8烷基、C2～6链烯基或C2～6炔基时，那么R11表示含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。
一种上述化合物，其中，R″表示被一个羟基取代的C1～6烷基。
一种上述化合物，其中，R7表示氢。
一种上述化合物，其中，R11表示吡啶基-N-氧化物。
一种如上化合物，它是5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑肟，盐酸化物；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑；或其药物上可接受的加合盐。
一种制备如上化合物的方法，通过该方法，(a)将如下通式表示的化合物
Figure A9881001600091
其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示CR′＝O，其中R′表示氢，可被OH取代一次或多次的C1～8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2～6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；与式R″-ONH2的化合物或其酸加合盐反应，其中，R″表示氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2～6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；或者(b)用间氯过苯甲酸氧化由下列通式表示的化合物
Figure A9881001600101
其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个是氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中，R′和R″的含义如上述定义。
一种制备下式的中间体化合物的方法，
Figure A9881001600102
其特征在于，将下式的化合物
Figure A9881001600111
与HNR9R8反应，其中R9和R8独立地可以是氢、C1-8烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3～7环烷基-C1～8烷基，或者R9和R8共同构成一个C3～7环，而形成下式的化合物其中，R9和R8同上述定义，接着在酸性环境中加热该化合物。
一种药物组合物，它包含有效量的上述任一化合物或其药物上可接受的盐或其氧化物以及至少一种药物上可接受的载体或稀释剂；
上述任一化合物在制备用于治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的调制；
上述任一化合物在制备用于治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的正调制；
上述任一化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病选自焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病；
一种治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的方法，该障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的调制，所述方法包括给需要该治疗的这种活动物体(包括人)施用治疗有效量的上述任一化合物；
上述方法，其中，治疗响应GABAA受体复合体的正调制的障碍或疾病；
上述方法，其中，治疗焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病；以及
上述方法，其中，所述活性组分以其药物组合物(它与药物上可接受的载体或稀释剂共同存在于该组合物中)的形式被施用。取代基的定义
“烷基”表示从一个到八个碳原子的直链或支链或者从三个到七个碳原子的环烷基，它包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是优选的基团。
“链烯基”表示含一个双键的从两个到六个碳原子的直链或支链，它包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
“炔基”表示含一个叁键的从两个到六个碳原子的直链或支链，它包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
5元或6元单环杂芳基包括例如：噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
药物上可接受的加合盐的实例包括无机酸和有机酸的加合盐，例如盐酸化物、氢溴化物、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、甲苯对磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水杨酸盐和醋酸盐。
其它酸(例如草酸)虽然自身不是药物上可接受的，但可用于制备适用作中间体的盐用来获取本发明的化合物及其药物上可接受的酸加合盐。这类盐是通过本领域人员熟知的方法形成的。
此外，本发明的化合物可呈非溶剂化形式和呈溶剂化形式(应用药物上可接受的溶剂，例如水、乙醇等)存在。总体说来，对本发明来说，认为溶剂化形式和非溶剂化形式是等效的。
本发明的一些化合物以(+)形式和(-)形式以及外消旋形式存在。外消旋形式可通过已知方法拆分为旋光对映体，例如，通过应用旋光的酸分离其非对映的盐，以及通过用碱处理而释放旋光的胺化合物。将外消旋体拆分为旋光对映体的另一种方法基于旋光基体上的色谱法。这样，本发明的外消旋化合物可被拆分为它们的旋光对映体，例如通过d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶。本发明的化合物还可通过非对映酰胺的形成而被拆分，即通过将本发明的化合物与有旋光活性的羧酸(例如得自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸)反应，或者通过非对映氨基甲酸酯的形成而被拆分，即通过将本发明的化合物与旋光的氯甲酸酯等反应。
可应用本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的其它方法，本领域普通技术人员也会明白该其它方法。这些方法包括由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映异构体、外消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”)，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的那些方法。
此外，由于本发明的化合物是肟，它们可以两种形式(Z形式和E形式)存在，这取决于-C＝N-双键周围的取代基的排列。本发明包括本发明化合物的Z形式和E形式二者及其混合物。
本发明的化合物可用多种方法制备。
本发明的化合物及其药物上可接受的衍生物因此可通过本领域已知的制备类似结构的化合物的任何方法制备，如下文代表性的实施例中所示。
用于本专利申请描述的方法中的原材料都是已知的或者可通过已知方法从可商购的化学药品制备。
本文描述的反应的产物是通过常规方法(例如萃取、结晶、蒸馏、色谱法等)分离的。生物学：
4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质，并且已证实它对整个中枢神经系统和整个外周神经系统起作用。现在已知两种GABA受体，即GABAA受体和GABAB受体。近代分子生物学阐明了，GABAA受体可被细分为很多亚受体(subreceptors)，这符合对某些苯并二氮受体配体观察到的选择性和或部分药理效果(与对经典苯并二氮受体配体(例如地西泮)观察到的非选择性效果比较)。GABA受体的活化导致膜电位的改变(超极化)。GABAA受体与通过其相关的和整合的氯化物通道的氯化物内向通量有关，而GABAB受体活化则间接地改变钾通道和钙通道并且改变第二信使产生。GABAA识别位点可被例如GABA、蝇蕈醇(muscimol)活化和可被异四氢烟酸活化，但不能被GABAB兴奋剂(例如巴氯芬)活化。处于苯并二氮受体位点上的调制性GABAA识别位点可用3H-氟硝西泮选择地放射标记。所以，各种潜在的配体对苯并二氮受体位点的亲和性可通过估计试验化合物置换3H-氟硝西泮的能力而估测。组织制备：除非另有说明，制备过程都是在0～4℃下进行的。应用Ultra-Turrax匀浆器将得自雄性Wistar大鼠(150～200g)的大脑皮层在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中均化5～10sec。在27,000xg下离心该悬浮液达15min，用缓冲液将粒状沉淀洗涤三次(在27,000xg下离心10min)。将洗涤后的粒状沉淀在20ml缓冲液中均化，并在水浴(37℃)中保温30min而除去内源性GABA，然后在27,000xg下离心10min。再在缓冲液中均化该粒状沉淀，并在27,000xg下离心10min。将最后的粒状沉淀重悬浮于30ml缓冲液中，冷冻该制品，在-20℃下贮存。测定：将所述膜制品解冻，在2℃和27,000xg下离心10min。应用Ultra-Turrax匀浆器，用20ml 50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)将粒状沉淀洗涤两次并在27,000xg下离心10min。将最后的粒状沉淀重悬浮于50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)(每g原始组织500ml缓冲液)中，然后用于结合分析。将各为0.5ml组织等分样加到25μl试验溶液和25μl 3H-FNM(1nM，最终浓度)中，混合，在2℃下保温40min。应用氯硝西泮(1μM，最终浓度)测定非特异性结合。保温后，在样品中添加5ml冰冷的缓冲液，直接倾到抽吸下的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上并立即用5ml冰冷的缓冲液洗涤。通过常规液体闪烁计数法测定过滤器上放射性活度量。特异性结合量是总结合量减去非特异性结合量。
测试值是以IC50(抑制3H-FNM的特异性结合量的50％时试验物质的浓度(nM))计算的。
下表列出了通过测试选定的本发明化合物获得的试验结果：
                表试验化合物                                                IC50(nM)5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)-苯基)-苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟       4.25-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)-苯基)-苯并咪唑肟          14.05-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)-苯基)-苯并咪唑O-乙基肟    10.05-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)-苯基)-苯并咪唑            12.0药物组合物
虽然在用于治疗时，本发明的化合物可作为原化学药品施用，但优选以药物制剂形式提供活性组分。
因此，本发明进一步提供了一种药物制剂，它包含本发明的化合物或其药物上可接受的盐或衍生物与一种或多种药物上可接受的载体，以及任选其它治疗组分和/或预防组分。所述载体必须是在这种意义上“可接受的”，即与该制剂的其它组分是相容的并且对其接受者无害。
药物制剂包括适合经口、经直肠、经鼻、局部(包括颊内和舌下)、经阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施药的那些或者呈适合通过吸入法或吹入法施药的剂型。
于是，可将本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起装入药物组合物的剂型及其单元剂量，并且以这种剂型可被用作固体制剂(例如片剂或装填的胶囊)，或者液体制剂(例如溶液、悬浮剂、乳剂、酏剂或装填了这些制剂的胶囊)，都用于经口施药；呈栓剂形式用于直肠施药；或者呈无菌注射液的形式用于肠胃外(包括皮下)施药。这类药物组合物及其单元剂型可包括按常规比例的常规组分，含有或不含另外的活性化合物或有效成分，并且这些单元剂型可含有任何合适的有效量的活性组分(相当于预期应用的日剂量范围)。因此，每片含一(1)毫克活性组分，或者更广地，0.01至一百(100)毫克的制剂是合适的代表性单元剂型。
本发明的化合物可以呈多种经口的和肠胃外的剂型被施药。本领域技术人员将明白，下述剂型可包括作为活性组分的本发明的化合物或者本发明的化合物药物上可接受的盐。
就从本发明的化合物制备药物组合物来说，药物上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，它还可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶物质。
就粉剂来说，载体是细分固体，它呈与细分活性组分的混合物形式。
就片剂来说，将活性组分与具有必要的粘合能力的载体按合适的比例混合，再压成所需的形状和尺寸。
所述粉剂和片剂优选含百分之一到大约七十的活性化合物。合适的载体有：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体(提供胶囊)的包胶物质的制剂，在胶囊中，含有或不含载体的活性组分被载体包围，载体就这样与活性组分结合起来。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可被用作适合口服的固体剂型。
要制备栓剂，首先熔化低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，再将活性组分均匀地分散于其中(例如通过搅拌)。然后将熔化了的均匀混合物倾入合适尺寸的模中，让它冷却，于是固化。
适合经阴道施药的制剂可作为如下剂型提供：阴道栓剂、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除了含活性组分外，还含本领域中合适的已知载体。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂，例如，水溶液或水丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液制剂可用聚乙二醇水溶液配制成溶液。
所以，本发明的化合物可被配制成肠胃外施药的剂型(例如通过注射，例如大丸剂注射(bolus injection)或连续输注)，也可呈单元剂型提供，即呈安瓿、预装注射器、小容量输注剂或者呈多剂量容器(添加了防腐剂)形式。所述组合物可以呈悬浮剂、溶液或乳剂(在油性或水性介质中)这样的剂型，并且可含有加工剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该活性组分也可呈通过无菌分离灭菌固体制剂或者通过从溶液冻干而获得的粉末形式，供使用前用合适的载体(例如灭菌无热原的水)配制。
适合经口施药的水溶液可这样配制：将活性组分溶于水，视所需添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
适合经口施药的水性悬浮剂可这样配制：将细分活性组分分散于水中，水中含粘性物质，例如天然树胶或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及人们熟知的其它悬浮剂。
还包括这样的固体制剂，即旨在使用前不久转化成口服液体制剂。这类液体剂型包括溶液、悬浮剂和乳剂。这些制剂中除了活性组分外，还可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、合成的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就表皮局部施药来说，本发明的化合物可被调制成软膏、乳膏或洗剂，或者成为经皮贴片。软膏和乳膏例如可用掺有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质调制。洗剂可用水性或油性基质调制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合口腔内局部施药的制剂包括：锭剂，它含有处于调味基质(通常是蔗糖和阿卡胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，它包括处于惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿卡胶)中的活性组分；以及漱口剂，它包括处于合适的液态载体中的活性组分。
溶液或悬浮剂是通过常规方法(例如用滴管、吸量管或喷雾器)直接给鼻腔施药的。该制剂可呈单剂量或多剂量形式提供。至于后一种借助滴管或吸量管的情况，这可由患者施用适当的、预定体积的溶液或悬浮剂来实现。就喷雾剂来说，例如可通过计量雾化喷雾泵来实现。
给呼吸道施药还可通过气溶胶制剂实施，其中，活性组分是以同合适的喷射剂加压装填的形式提供的，所述喷射剂例如有：含氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)，二氧化碳或者其它合适的气体。该气溶胶还可就便含表面活性剂(例如卵磷脂)。药物剂量可通过计量阀装置控制。
活性组分还可呈干粉末形式提供，例如所述化合物在合适的粉状基质中的粉末混合物，该粉状基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)。该粉状载体就便将在鼻腔内形成凝胶。该粉末组合物可呈单元剂型提供，例如明胶的胶囊或管壳剂，或者泡罩丸剂(可借助于吸入器从该丸剂施用所述粉末)。
在给呼吸道施药的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常应具有例如5微米或更小数量级的小粒径。这样的粒径可通过本领域已知的方法(例如通过微粉化)获得。
如果需要的话，可应用适合给出缓释活性组分的制剂。
所述药物制剂优选呈单元剂型。在这种剂型中，制剂被细分成合适当量的活性组分的单元剂量。该单元剂型可以是封装的制剂，该封装物含离散量的制剂，例如封装的片、胶囊和处于小瓶或安瓿中的粉末。此外，该单元剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些封装的剂型。
用于口服的片剂或胶囊和用于静脉内施药的液体是优选的组合物。治疗方法
本发明的化合物特别适用于治疗活动物体的障碍或疾病，这是由于它们对GABAA受体的苯并二氮结合位点的亲和性。这些性能使本发明的化合物特别适用于治疗惊厥、焦虑、睡眠障碍、记忆障碍和对GABAA受体的调制敏感的其它障碍。因此，本发明的化合物可被施药给需更治疗、减轻或消除与GABAA受体相关的障碍或疾病的受治疗者(包括人)。该障碍或疾病尤其包括惊厥、焦虑、睡眠障碍和记忆障碍。
合适的剂量范围是每天0.01～100毫克，每天0.1～50毫克，尤其是每天0.1～30毫克，它通常依赖于施药的确切方式、施药的剂型、施药所针对的指征、涉及的受治疗者和涉及的受治疗者的体重，此外还依赖于主治医师或兽医的选择和经验。
实施例1
如下实施例将进一步阐述本发明；但不能将它们认作限制性的。
下述实施例的原材料可通过WO 96/33191中描述的方法获得。
5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(7)
Figure A9881001600201
在室温和搅拌下，往(6)(1.7g，4.77mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中分批添加间氯过苯甲酸(mCPBA)(1.23g，7.13mmol)，继续搅拌一夜。用氢氧化钠水溶液(1M)洗涤反应混合物，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。应用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱液用色谱法)在硅胶柱上处理残余物。将得自洗出液的粗产物从乙醇中重结晶而得(7)(1.15g，65％)。M.p.189～190℃。
5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑肟，盐酸化物(9)
Figure A9881001600202
如上述那样用mCPBA处理(5)(2.0g，6.4mmol)而得(8)(1.0g，48％)。将该N-氧化物(1g，3.0mmol)悬浮于甲醇(50ml)中，添加盐酸羟胺(0.32g，4.6mmol)。将该混合物回流一夜，将冷却后的混合物倾入水(100ml)中。滤出沉淀，用水洗涤，干燥而得(9)，盐酸化物(0.86g，82％)。M.p.298～300℃。
5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟(10)
Figure A9881001600211
往(5)(5.0g，16mmol)于乙醇(50ml)的悬浮液中添加O-(2-羟乙基)羟胺，盐酸化物(2.7g，24mmol)和三乙胺(3.3ml，24mmol)，将该混合物加热至回流一夜。将冷却后的混合物倾入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取形成的悬浮液。在硫酸钠上干燥有机萃取液，减压浓缩。应用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱液用色谱法在硅胶柱上处理残余物。将得自洗出液的粗产物从乙醇中重结晶而得(10)(1.95g，33％)。M.p.168～170℃。
O-(2-羟乙基)羟胺，盐酸化物：
N-(2-溴乙氧基)苯邻二甲酰亚胺：
往N-羟基苯邻二甲酰亚胺(5.0g，30.7mmol)的DMF(50ml)溶液中添加三乙胺(4.27ml，30.7mmol)和1，2-二溴乙烷(10.6ml，0.12mmol)，在室温下的氮气氛中将该混合物搅拌一夜。将该反应混合物过滤，减压蒸发滤液至干。将残渣与水研制，余下晶状产物(6.56g，89％)。
N，N-二甲基-2-(5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪-3-基)苯甲酰胺：
将N-(2-溴乙氧基)苯邻二甲酰亚胺(6.56g，27.3mmol)悬浮于THF(30ml)中。将气态二甲胺缓慢地鼓泡通过该悬浮液直至形成清亮的柑红色溶液。在室温下将形成的溶液搅拌一夜。将反应混合物滤过C盐，减压浓缩滤液。应用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱液用柱色谱法在硅胶上纯化残余物。产量：4.53g(71％)。
O-(2-羟乙基)羟胺：
将N，N-二甲基-2-(5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪-3-基)苯甲酰胺(4.53g，19.4mmol)的盐酸(50ml，6M)溶液加热至回流一夜。将该混合物过滤，减压浓缩滤液。在残余物中添加甲苯，蒸发形成的混合物至干而得所需的产物(3.3g，含二甲基氯化铵杂质)，它未经进一步纯化就被应用。

Claims (16)

1.一种由下列通式表示的化合物
Figure A9881001600021
其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中R′和R″各自独立地可以是氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2～6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；但条件是，当R″表示氢、C1-8烷基、C2-6链烯基或C2～6炔基时，那么R11表示含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中，R″表示被一个羟基取代的C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中，R7表示氢。
4.权利要求1的化合物，其中，R11表示吡啶基-N-氧化物。
5.权利要求1的化合物，它是5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑肟，盐酸化物；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑；或其药物上可接受的加合盐。
6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～5任一项的化合物以及治疗上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗包括人的活动物体的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述疾病或障碍响应中枢神经系统的GABAA-受体复合体的调制。
8.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗包括人的活动物体的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述疾病或障碍响应中枢神经系统的GABAA-受体复合体的正调制。
9.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药剂方面的应用：焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病。
10.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药剂方面的应用：焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病。
11.一种治疗包括人的活动物体的障碍或疾病的方法，该障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的调制，所述方法包括给需要该治疗的包括人的这种活动物体施用治疗有效量的权利要求1～5任一项的化合物。
12.权利要求11的方法，其中，治疗响应GABAA受体复合体的正调制的障碍或疾病。
13.权利要求11的方法，其中，治疗焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病。
14.权利要求11的方法，其中，所述活性组分以其药物组合物的形式被施用，其中，它与药物上可接受的载体或稀释剂共同存在。
15.一种制备权利要求1～5任一项的化合物的方法，通过该方法，(a)将如下通式表示的化合物其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示CR′＝O，其中R′表示氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；与式R″-ONH2的化合物或其酸加合盐反应，其中，R″表示氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；或者(b)用间氯过苯甲酸氧化由下列通式表示的化合物
Figure A9881001600042
其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个是氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中，R′和R″的含义如上述定义。
16.一种制备下式的中间体化合物的方法，
Figure A9881001600051
其特征在于，将下式的化合物
Figure A9881001600052
与HNR9R8反应，其中R9和R8独立地可以是氢、C1-8烷基、C2～6链烯基、C2-6炔基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1-8烷基，或者R9和R8共同构成一个C3～7环，而形成下式的化合物
Figure A9881001600053
其中，R9和R8同上述定义，接着在酸性环境中加热该化合物。
CN98810016A 1997-10-10 1998-10-08 苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用 Pending CN1275127A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1160/1997 1997-10-10
DK116097 1997-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1275127A true CN1275127A (zh) 2000-11-29

Family

ID=8101680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98810016A Pending CN1275127A (zh) 1997-10-10 1998-10-08 苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1023286A1 (zh)
JP (1) JP2001519429A (zh)
CN (1) CN1275127A (zh)
AU (1) AU742172B2 (zh)
CA (1) CA2304379A1 (zh)
NZ (1) NZ503435A (zh)
TW (1) TW424088B (zh)
WO (1) WO1999019323A1 (zh)
ZA (1) ZA989238B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1604080B (zh) * 2003-09-30 2011-05-11 微软公司 图象文件容器

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE316076T1 (de) * 1999-06-22 2006-02-15 Neurosearch As Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6642229B2 (en) 2000-05-24 2003-11-04 Merck Sharp & Dohme Ltd. 3-Phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
GB0027561D0 (en) 2000-11-10 2000-12-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE60214532T2 (de) * 2001-03-23 2007-04-12 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Imidazopyrimidin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren
JP2008535891A (ja) * 2005-04-13 2008-09-04 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ベンゾイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体修飾のためのそれらの使用
ES2335438T3 (es) 2005-12-05 2010-03-26 Neurosearch A/S Derivados del benzimidazol y su uso para modular el complejor receptor gabaa.
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
WO2011047315A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
PT821682E (pt) * 1995-04-21 2000-11-30 Meiji Seika Kaisha Compostos de benzimidazola e sua utilizacao enquanto moduladores do complexo de receptores gaba a?

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1604080B (zh) * 2003-09-30 2011-05-11 微软公司 图象文件容器

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999019323A1 (en) 1999-04-22
AU9433298A (en) 1999-05-03
ZA989238B (en) 1999-05-17
CA2304379A1 (en) 1999-04-22
AU742172B2 (en) 2001-12-20
EP1023286A1 (en) 2000-08-02
TW424088B (en) 2001-03-01
NZ503435A (en) 2001-12-21
JP2001519429A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105078973B (zh) 包含poh衍生物的药物组合物
CN1182426A (zh) 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途
CN101646669B (zh) 嘌呤基衍生物及其作为钾通道调节剂的用途
CN108366994A (zh) 新型Jak1选择性抑制剂及其用途
CN1089762C (zh) 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途
CN105616391B (zh) 使用异紫苏醇的方法和装置
CN1177834C (zh) 二羟基己酸衍生物
CN101918358A (zh) 新型维生素d受体活化剂及制造方法
CN104098578A (zh) 取代的三唑并哒嗪衍生物
JP5468608B2 (ja) ４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボサイリックアシッドメチルエステルとその誘導体の調製方法
CN1275127A (zh) 苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用
CN102639526B (zh) 作为5-ht4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物
US20030022899A1 (en) S-6-hydroxy-buspirone
CN1326456A (zh) 8－氮杂二环[3,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物
CN103298786A (zh) 芳基磺酰胺盐ccr3拮抗剂
CN1147490C (zh) 呋喃并四吡啶衍生物及其药物组合物和用于治疗神经变形疾病的用途
EP3807265A1 (en) Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of il-17 and rorgamma
CA2856403A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising deuterium-enriched perillyl alcohol, iso-perillyl alcohol and derivatives thereof
FR2937868A1 (fr) Composes antagonistes des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
CN1103760C (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－2h－咪唑－2－酮衍生物
CN1372559A (zh) 萘啶衍生物,其制备方法和用途及含有它们的药物组合物
CN100340561C (zh) 二氮杂双环壬烷和－癸烷衍生物以及它们用作阿片样物质受体配基的用途
JPH10513479A (ja) 芳香環にフェニル置換基を有するテトラリン、および癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置におけるその使用
CN104768950A (zh) 吡嗪衍生物
CN1777586A (zh) 稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备工艺以及其口服给药的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NEUROSEARCH A/S

Free format text: FORMER OWNER: NEUROSEARCH A/S; MEIJI SEIKA KAISHA,LTD.

Effective date: 20010719

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20010719

Applicant after: Neuro Research Corporation

Applicant before: Neuro Research Corporation

Applicant before: Meiji Seika Kaisha, Ltd.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication