FR2937868A1 - Composes antagonistes des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents

Composes antagonistes des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique Download PDF

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés antagonistes des récepteurs de la mélanocortine répondant à la formule générale (I) suivante : aux compositions les contenant, à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques.

Description

Composés antagonistes des récepteurs de la mélanocortine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique
L'invention se rapporte à de nouveaux composés à titre de produits antagonistes d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique.
Les mélanocortines forment la famille des peptides régulatoires qui sont synthétisés par un processus post-translationel de l'hormone proopiomélanocortine (POMC ù longue de 131 amino-acides). POMC conduit à l'obtention de 3 classes d'hormones, les mélanocortines, l'hormone adrénocorticotropine et diverses endorphines telle que par exemple la Iigotropine (Cone, et al., Repent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al,, Ann. H.Y. Acad. Sd,, 31:342.-363, (1993) Les récepteurs de la mélanocortine (MCRs) font partie de la superfamille des GPCR à 7 domaines trans-menbranaires. A ce jour, 5 sous-type de récepteurs, MC1-5R, ont été identifiés chez les mammifères. Un groupe endogène de peptides se lient aux MCRs avec des effets agonistes ou antagonistes comme les hormones stimulantes du mélanocyte (MSH), l'hormone adrénocorticotropique (ACTH), et les protéines Agouti et leurs dérivés. Une exception cependant qui est le récepteur MC2R, qui se lient uniquement avec ACTH (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors Schioth et al. Life sciences (1996), 59(10), 797-801).
Les MCRs ont des rôles variés au niveau physiologique. MC1 R régule la formation dans la peau de la mélanine, et a un rôle dans la régulation du système immunitaire. MC2R régule la production des corticostéroides au niveau des surrénales. Les récepteurs MC3R et MC4R jouent un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et les comportements sexuels. MC5R est impliqué dans la régulation des glandes exocrines (Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76).
L'utilisation potentielle des MCRs comme cible de médicaments destinés à traiter des pathologies importantes comme l'obésité, le diabète, les conditions inflammatoires et les dysfonctionnements sexuels suscite le besoin de composés montrant une grande spécificité vis-à-vis d'un sous-type particulier. Cependant, la modélisation de médicaments sélectifs, pour des sous-types de récepteur légèrement différents est une tache difficile qui serait simplifiée si on avait une connaissance détaillée sur les déterminants de l'interaction ligand-récepteur.
Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de formule générale (I), objet de la présente invention, sont antagonistes MC4-R sélectifs. Les pathologies décrites comme liées à un dysfonctionnement du récepteur MC4 concernent la régulation du poids (homeostasie) les dysfonctionnements sexuels., la dépression et l'anxiété (Chaki et al, Current Topics en Medicinal Chemistry, 2007, 1145-1151),Ies os (Cart overexpression is the only identifiable cause of high bone mass in melanocortin 4 receptor deficiency, Endocrinology, 2006 JuI;147(7):3196-202), , On peut citer en particulier, les désordres liés à la perte de poids (incluant les pertes de poids involontaires) tel que l'anorexie,. On peut citer également, la cachexie (The role of central melanocortins in cachexia, Contemporary Endocrinology : Energy Metabolism and Obesity : Research and Clinical Applications, p59-68) et les indications liées comme la sarcopénie Cofemer 2008 par P. Dehail) , les maladies cataboliques, les cachexies du cancer ou de l'HIV. En effet, la cachexie est définie comme un affaiblissement profond de l'organisme (perte de poids, atrophie musculaire, etc.), lié à une dénutrition très importante. La cachexie n'est pas une maladie en elle-même, mais le symptôme d'une autre. Elle peut provenir d'une anorexie (même chez une personne dont la perte de poids n'est pas volontaire), d'un cancer (cachexie cancéreuse, produite par des substances secrétées par la tumeur, les cachexines), de maladies chroniques (BPCO, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, insuffisance rénale), voire de certaines maladies infectieuses (par exemple la tuberculose et le SIDA, ou certaines maladies auto-immunes).
Les brevets WO02070511, WO02079146 et WO02069905 revendiquent l'utilisation de composés comme modulateurs des récepteurs de la mélanocortine plus particulièrement MC1-R et MC4-R. Chen décrit les avancées récentes dans la découverte de ligands non peptidiques du récepteur MC4-R (Progress in Medicinal Chemistry, Vol 45, p111-167 ).
Chen et al décrit l'utilisation des antagonistes MC4-R sélectifs comme traitement potentiel de la cachexie ((Current Topics en Medicinal Chemistry, 2007, 1131-1136).
Pontillo et al. décrit des composés phenylpiperazines substitués en tant qu'antagonistes sélectifs des récepteurs MC4 dont l'administration permet d'augmenter la prise alimentaire chez la souris (A potent and selective non-peptide antagonist of the melanocortin-4 receptor induces food intake in satiated mice û Bioorganic& Medicinal chemistry letters 15(2005) 2541-46).
Vos et al. décrit l'identification d'une nouvelle série d'antagonistes MC4-R (Bioorganic& Medicinal chemistry letters 16(2006) 2302-2305).
Chen et al décrit l'identification de nouveaux antagonistes sélectifs MC4-R dérivés de phénylpipérazines et de pyridinylpipérazines (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 6356-6366).
Or la demanderesse a mis en évidence de façon inattendue que certains composés de formule (I) telle que décrite ci-dessous, présentent des propriétés d'antagonistes de récepteurs des mélanocortines et en particulier les récepteur du type MC4.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : O R1 R2 C )rn R3 I () dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un cycloalkyle, ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, un acide carboxylique, un cyano, ou un amino disubstitué par un acyle et un aryle ou alkyle R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m peuvent être égale à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants et sont caractérisés par le fait qu'ils présentent une activité antagoniste vis-à-vis du récepteur MC4R. En particulier, leur activité antagoniste vis-à-vis du récepteur MC4R EC50 est inférieure ou égale à 60 nM.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide para toluène sulfonique, l'acide oxalique, l'acide tartrique.
Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol ou l'eau.
Selon la présente invention, on désigne par aryle, un phényle ou un naphtyle non substitué. Selon la présente invention, on désigne par aryle substitué, un phényle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle, un alkoxy, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluoromethyle et un nitro ;. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone Selon la présente invention, on désigne par hydroxy, le groupement OH Selon la présente invention, on désigne par amino, le groupement NH2 Selon la présente invention, on désigne par cyano, le groupement CN Selon la présente invention, on désigne par acide carboxylique, le groupement CO2H Selon la présente invention, on désigne par acyle un formyl ou un carbonyl substitué par un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle, un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur substitué ou non. Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment par exemple Méthyle, Ethyle, Propyle, Isopropyl, Butyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur substitué, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy, ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur substitué, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, on entend par atome d'halogène, les atomes de chlore, fluor, iode et brome.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle un alkyle substitué par un cycloalkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur substitué, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur substitué ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur substitué un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur substitué. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkoxy un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle Selon la présente invention, on désigne par acyloxy, un atome d'oxygène substitué par un acyle ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxycarbonyl, un carbonyl substitué par un alkoxy, cycloalkoxy ou un cycloalkylalkoxy ; Selon la présente invention, on désigne par carboxamide, un carbonyl substitué par un mono- ou un di-alkylamino ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un alkyle substitué par un aryle ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle substitué un alkyle substitué par un aryle substitué ; Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle substitué, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N substitué par un ou plusieurs groupes alkyles.
Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle un hétérocycle aromatique. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle substitué un hétérocycle aromatique substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle, un alkyle substitué par un hétéroaryle ; Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle substitué, un alkyle substitué par un hétéroaryle substitué;
Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylamide de tert-butyle 1 -[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- [2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[l ,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3- (4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-(3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[(R)-2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-(3-(4-méthoxy-phényl )-2-{3-[(R)-2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]- uréido}-propionyl)-pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipérid ine4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-th iouréido}-propionyl)-pipérid ine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]- uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- [2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 1-1-[l ,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-u rée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3- (1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(2,4-dichloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-méthyl)-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2- (1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée Ainsi que les els et énantiomères correspondants.
Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1.
En utilisant le schéma réactionnel 1 (figure 1): + H. H N,pg O H N,pg H R2 ) R3 (V) O R1 R5 H-N-R4 (VI) (I) Selon le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (II) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques (Han, S., Kim, Y. Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467 ; Albericio, F. Current Opinion in Chemical Biology, 2004, 8, 211-221 ; Humphrey, J., Chamberlin, R.
Chem. Rev., 1997, 97, 2243-2266), en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthyl amine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide.
Les aminoacides de formules générales (IV) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of optically active a-aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Les composés de formule (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc.
Dans une dernière étape, les composés de formule (I) peuvent être préparés par addition des amines de formule (VI) sur des isocyanates, isothiocyanates obtenus à partir des composés (V) dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide par exemple. Les isocyanates peuvent êtres préparés à partir des amines (V) en présence de phosgène, de diphosgène ou de triphosgène par exemple. Les isothiocyanates peuvent êtres préparés à partir des amines (V) en présence de thiophosgène (Nowick J. S. et al JOC (1996) 3929-3934), de di-2-pyridyl thionocarbonate (WO2008008954) par exemple. Les composés de formule (I) peuvent être également synthétisés par addition des amines de formule (VI) sur des carbamates activés obtenus à partir des amines (V) dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide par exemple. Par carbamate activé, on entend par exemple un groupement para-nitrophényl carbamate (Igarashi, T. Synlett (2007) 1436) qui peut être obtenu par addition du para-nitrophénylchloroformate sur l'amine (V) en présence d'une base qui peut être de la triéthylamine par exemple dans du dichlorométhane ou du diméthylformamide.
Les composés de formule (II) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des substituants R1 et R2. Les schémas 1 à 8 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule (II). Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne acyloxy ou carboxamide, la préparation du composé (II, n,m=2) peut être effectuée selon le schéma 1 : Schéma 1 : R1 ALK~X O (II) NPG NPG ALK~X O (VIII) R130 Les composés de formule (VIII) sont obtenus: - dans le cas où X est un oxygène par exemple par estérification de la fonction acide carboxylique des composés (VII) en utilisant les méthodes décrites dans la littérature, ou - dans le cas où X est un azote par exemple par addition d'une amine sur un chlorure d'acide obtenu à partir de l'acide carboxylique (VII) en utilisant des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. On peut notamment citer l'utilisation de chlorure d'oxalyle, de chlorure de thionyle dans des solvants comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc.
Par exemple dans le cas où R1 contient un groupe alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle et R2 contient une chaîne acyloxy, la préparation du composé (II, n,m=2) peut être effectuée selon le schéma 2 : Schéma 2 NPG NPG\N~H R1, ALK~O R1 ALK~OO L'introduction du groupe R1 peut être réalisé par exemple par déprotonation en alpha de la fonction ester du composé (IX) en présence d'une base comme du lithium de 30 di-isopropylamine ou du lithium d'hexaméthyldisilazane dans des solvants comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (X), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz.
Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne alkoxy ou alkoxycarbonyle, la préparation du composé (II, n,m=1) peut être effectuée selon le schéma 3 : Schéma 3 : R1 i/N,boc R1, N,boc R1 ~N-H
HO ALK-O ALK-O (X111) 11-boc O (XI) Les composés de formule (XII) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé de R1 sur la N-boc-azétidinone (XI) suivi de l'alkylation ou de l'acylation de l'alcool tertiaire en suivant des méthodes classiquement décrites dans la littérature pour conduire aux composés (XIII). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XIII), par exemple en présence de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle.
Par exemple dans le cas où R2 contient un groupe acyle, la préparation du composé 25 (II, n=m=1) peut être effectuée selon le schéma 4 : Schéma 4 : 14 ,PG ,H N N R1 R1 OO NO ACY ACY O I (XIV) (XV) (XVI) (Il) Les composés de formules (XV) peuvent être obtenus dans des conditions de couplage peptidique entre des composés avec un acide carboxylique (XIV) et l'amine de Weinreb en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la di-isopropyléthyl amine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les composés de formule (XVI) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé de R1 sur le dérivé de l'amide de Weinreb (XV). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (X), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz.
Par exemple dans le cas où R2 contient une amine disubstituée, la préparation du 20 composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 5 : Schéma 5 : R1 PG N R1 PG N O NùPG ALK,N /NùPG (XVII) (XVIII) \ \ NùPG NùH ALKN' \ / A L K N \ \ ACY ACY (XIX) (Il)
Les composés de formules (XVIII) peuvent être obtenus dans des conditions d'amination réductrice entre la cétone (XVII) disponible commercialement et une amine en présence d'hydroborure de sodium ou de cyanohydroborure de sodium par exemple. Les amines secondaires (XVIII) peuvent être ensuite acylées en présence d'une base comme de la triéthylamine et d'un chlorure d'acide par exemple pour conduire aux composés (XIX). Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc. Par exemple dans le cas où R1 contient un cyclohexyle et R2 un groupement acyle, la préparation du composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 6 : Schéma 6 :20 NùPG NùPG ACY (XXII) (XXI) NùH NC NC (XX) Cyclohexyle ACY (XXIII) Après protection de l'amine (XX) disponible commercialement par un groupement tosylate par exemple en faisant réagir le chlorure de tosyle en présence d'une base comme de la triéthylamine dans du dichlorométhane les composés (XXI) sont obtenus. Les composés de formule (XXII) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé d'un alkyle dans du toluène sur la fonction nitrile des dérivés (XXI) suivi d'une hydrolyse en milieu acide de l'imine intermédiaire qui peut être de l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (XXIII) sont obtenus par déprotection de la fonction amine en milieu acide qui peut être de l'acide sulfurique dans le cas d'un groupement tosylate. Les composés (II) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (X) en présence d'un catalyseur qui peut être du rhodium sur alumine ou de l'oxyde de platine dans du dioxane par exemple.
Par exemple dans le cas où R1 est un groupepement un cyclohexyle et R2 un groupement alkoxy, la préparation du composé (II, n=m=2) peut être effectuée selon le schéma 7 : Schéma 7 : O \ùboc (xvii) (xxiv) Nùboc ALKùO (xxv) Cyclohexyl\ / \ Nùboc ALKùO ' / (xxvi) Les composés de formule (XXIV) sont obtenus par exemple par addition d'un halogénure de magnésium dérivé d'un phényl sur la cétone (XVII) disponible commercialement suivi de l'alkylation de l'alcool tertiaire en suivant des méthodes classiquement décrites dans la littérature pour conduire aux composés (XXV). Les composés (XXVI) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (XXV) en présence d'un catalyseur qui peut être du rhodium sur alumine ou de l'oxyde de platine dans du dioxane par exemple. Les composés de formule (II) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XXVI), par exemple en présence de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle.
Par exemple dans le cas où R1 est une groupe aryle et R2 contient une chaîne alkyle, la préparation du composé (II, n=m=1) peut être effectuée selon le schéma 8. Schéma 8 : (XXVII) (XXVIII) 2 (XXIX) R2 OH CN CN (XXX) R2 O--ts Les composés de formule (XXVIII) peuvent être obtenus par exemple par addition d'une base comme de l'hydrure de sodium en présence d'un dérivé halogéné dérivé de R2 sur les dérivés nitriles (XXVII) disponibles commercialement. Les alcools primaires (XXIX) peuvent être synthétisés à partir des dérivés nitriles (XXVIII) en présence d'une base par exemple de l'hydrure de sodium et du para formaldéhyde. La fonction alcool primaire des composés (XXIX) peut être convertie en sulfonate en présence d'une base qui peut être de la triéthylamine et du chlorure de tosyle par exemple. Les composés azétidines (II) peuvent être synthétisés par cyclisation intramoléculaire entre une fonction amine obtenue après réduction de la fonction nitrile par exemple en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium et la fonction tosylate.
Les composés de formule (VI) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des substituants R4 et R5. Les schémas 9 à 11 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule (VI).
Par exemple dans le cas où R5 est un groupe alkyle et R4 contient un groupement hétéroaralkyle, la préparation du composé (VI) peut être effectuée par exemple en suivant un protocole décrit dans la littérature (Durant GJ, Emmet JC, Ganellin CR, Roe AM (1973) Br Pat 1341375) comme décrit dans le schéma 9 : 19 Schéma 9: H. .,-H N N=\ y/X (XXXI) (XXX I I ) R5~,H N N y/X Par exemple dans le cas où R4 contient un hétérocycle 1,2,3 triazole, la préparation du composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 10 : Schéma 10 : (XXXIII) \- N-N G N NzN HN /~
(1 N.H (VI) H (XXXIV) Les composés de formule (XXXIV) peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Loren J. C., Synlett, 2005, 2847-2850) suivi d'une coupure en milieu basique en présence par exemple d'hydroxyde de sodium pour conduire aux composés (VI).
Par exemple dans le cas où R4 contient un hétéroaralkyle, la préparation du composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 11 : Schéma 11: O (XXXV) Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Wolin R., BOMCL, 1998, 2157) par réaction de Wittig entre des aldéhydes substitués par des hétéroaryles et des ylures commercialement disponibles pour former les alcènes (XXXV) suivi d'une hydrogénation de la double liaison et de l'hydrazinolyse du phthalimide pour générer les composés (VI).
La présente invention a aussi pour objet des composés de formule (I) tels que définis 10 plus haut comme médicament La présente invention a aussi pour objet des composés de formule (I) tels que définis plus haut pour le traitement des pathologies suivantes : - la régulation du poids (homeostatsie) et les désordres liés à la perte de poids 15 (incluant les pertes de poids involontaires) ou à la prise de poids tel que l'anorexie, , l'obésité., la cachexie et les indications liées comme la sarcopénie, les maladies cataboliques, les cachexies dues au cancer, à des maladies chroniques pulmonaires (BPCO), à une insuffisance cardiaque, à une insuffisance hépatique, à une insuffisance rénale, à certaines maladies infectieuses (tuberculose, le SIDA) ou 20 certaines maladies auto-immunes. - régulation de la prise alimentaire, les désordres alimentaires - les pathologies des os La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) tels que défini plus haut pour la préparation d'une composition destinée au traitement des pathologies suivantes : - la régulation du poids (homeostatsie) et les désordres liés à la perte de poids (incluant les pertes de poids involontaires) ou à la prise de poids tel que l'anorexie, , l'obésité., la cachexie et les indications liées comme la sarcopénie, les maladies cataboliques, les cachexies dues au cancer, à des maladies chroniques pulmonaires (BPCO), à une insuffisance cardiaque, à une insuffisance hépatique, à une insuffisance rénale, à certaines maladies infectieuses (tuberculose, le SIDA) ou certaines maladies auto-immunes. - régulation de la prise alimentaire, les désordres alimentaires - les pathologies des os.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini plus haut et un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous un de ses énantiomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés par voie orale ou systémique à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :30 - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention et des résultats d'activité biologique de ces composés.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations suivantes sont utilisées : - EDO : 1-Ethyl-(3-Diméthylaminopropyl)Carbodiimide, chlorhydrate - HOBt : 1 -HydrOxy-1,2,3-Benzotriazole -TBTU : N,N,N',N'-TétraMéthyl-O-(BenzoTriazol-1-yl)Uronium Tétrafluoroborate - DBU : 1,5-DiazaBicyclo(5,4,0)Undec-5-ène - Rh/AI2O3: Rhodium sur alumine - NaHCO3 : Sodium hydrogénocarbonate - NH4CI : Cholrure d'ammonium - NH4OH: Hydroxyde d'ammonium - NaCl : Chlorure de sodium - MgSO4 : Sulfate de magnésium - Na2SO4: Sulfate de sodium -CuSO4: Sulfate de cuivre - NaOH: Hydroxyde de sodium - AcOEt : Acétate d'Ethyle - DOM : DiChloroMéthane - DMF : DiMéthylFormamide -MeOH : Méthanol - THF : Tétrahydrofurane - DMSO: diméthylsulfoxyde - CH3CN: acétonitrile - TFA: acide trifluoroacétique -CH2Cl2: dichlorométhane - CDCI3: chloroforme deutéré - CCM : Chromatographie sur couche mince
On appelle conformères, des stéréoisomères qui se transforment l'un en l'autre par 20 rotation autour de liaisons (liaison simple assurée par un doublet d'électrons).
Exemple 1 : 4-Cyclohexyl-l-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle
25 1-1-1 4-Tert-butylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle
A 300 mg (0.96 mmoles) de pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-acide carboxylique dans 3.5 mL de dichlorométhane à 0°C est ajouté 0.53 mL (1.06 mmoles) d'une solution d'acide oxalique 2M dans du dichlorométhane et 0.04 mL de 30 diméthylformamide. Au bout de 1 heure, les solvants sont évaporés. 3.5 mL de tertbutylamine sont introduits et le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Après évaporation des solvants, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 1/1). 285 mg d'un solide blanc sont obtenus avec un rendement de 81%.
1-1-2 4-Tert-butylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine
5 mL d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle sont ajoutés à 280 mg (1.86 mmoles) de 4-tert-butylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine-1-tertbutoxycarbonyle. Après 4 heures d'agitation le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis avec une solution aqueuse de soude en ajustant le pH à 10. Les produits organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, 172 mg d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 72%. RMN 1H CDCI3 : b= 0.80-1.06 (m, 7H); 1.16 (s, 9H); 1.52-1.60 (m, 6H); 1.78-1.85 (m, 2H); 2.62 (tl, 2H, J=12.8Hz); 2.98 (dl, 2H,J=12.8Hz)
1-2-1 (S)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle A 10 g (33.8 mmoles) d'acide (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique sont ajoutés 75 mL de méthanol puis 10 mL d'acide sulfurique goutte à goutte pendant 30 minutes. Au bout de 30 heures, le milieu réactionnel est basifié jusqu'à pH = 8-9 en introduisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10N puis une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et les solvants sont évaporés. 6.36 g de (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle sous forme d'une huile marron sont obtenus avec un rendement de 90%. 1-2-2 (S)-2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propanoate de méthyle
A 5.08 g (24.3 mmoles) de (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionoate de méthyle sont ajoutés 15 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est plongé dans un bain d'eau froide. 7.34 g (36.4 mmoles) de 4-nitrophénylchloroformate sont introduits suivi de 6.33 mL de di-isopropyléthylamine Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. La réaction est arrêtée par ajout d'eau suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. 12 g d'une huile jaune sont obtenus. A ces 12 g sont ajoutés 10 mL de diméthylformamide puis le mélange est chauffé à 80°C. 8.95 g (48.6 mmoles) de di-chlorhydrate d'histamine sont introduits suivi de 14.8 mL (85.1 mmoles) de di-isopropyléthylamine goutte à goutte. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés et le brut est chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 85/15). 5.6 g de (S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 67 %. RMN 1H CD3OD : b= 2.72 (t, 2H J= 6.36Hz); 2.90 (dd, 1 H, J=13.7, 5.88 Hz); 3.04 (dd, 1H, J=13.7, 5.60 Hz); 3.22 (q, 2H, J=7.4Hz); 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); 4.48 (q, 1H, J= 5.76Hz); 6.81 (d, 2H, J=8.6Hz); 6.87 (s, 1H); 7.05 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.75 (s, 1H)
1-2-3 Acide 2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique A 500 mg (1.44 mmoles) de (S)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle sont ajoutés 500 mg de lithine, 7 mL de tétrahydrofuranne et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel est placé sous microondes sous agitation, à 100°C pendant 10 minutes. Sept autres essais identiques sont réalisés. Les différents essais sont réunis et concentrés à sec. Le brut obtenu est purifié par filtration sur un gâteau de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 1/1). 2.73 g d'acide 2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 70%.
RMN 1H CD3OD : b= 2.71 (t, 2H J= 6.94Hz); 2.89 (dd, 1 H, J=13.6, 6.67 Hz); 3.05 (dd, 1H, J=13.6, 4.97 Hz); 3.22 (q, 2H, J=7.4Hz); 3.72 (s, 3H); 4.31 (tl, 1H, J= 5.97Hz); 6.76 (d, 2H, J=8.5Hz); 6.84 (s, 1H); 7.10 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.68 (s, 1H) 1-3 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle
A 150 mg (0.45 mmole) d'acide 2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4- méthoxy-phényl)-propanoique dissous dans 3 mL de dichlorométhane et 0.5 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0.16 mL (0.90 mmole) de di-isopropyléthylamine, 161 mg (0.50 mmole) de TBTU, et 133 mg (0.50 mmole) de 4-tert-butylcarbamoyl-4-cyclohexyl-pipéridine. Au bout de 3 heures, la solution est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifiée par CCM préparative (éluant : dichlorométhane/méthanol 85/15). 29 mg de 4-cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3- (4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 11 %.
RMN 1H DMSOD6 100°C: b= 0.89-1.17 (m, 7H); 1.29 (s, 9H); 1.34-1.99 (m, 9H); 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.73-2.89 (m, 4H); 3.24 (ql, J = 6 û 7.6 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.81 (qI,J = 6 Hz, 1H); 5.93 (tl, 1H); 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.23 (s, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.81 (d,J=8.4Hz,2H);7.08(d,J=8Hz,2H);7.47(s,1H).
Exemple 2 : 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxybenzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 2-1-1 4-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridine-4-carbonitrile
17.2 g (89.8 mmoles) de chlorure de 4-méthyl-benzène sulfonyle en solution dans 150 mL de dichlorométhane sont ajoutés à une solution de 20 g (89.8 mmoles) de 4-phényl-pipéridin-4-carbonitrile et 28 mL de triéthylamine dans 200 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. La réaction est ajoutée par ajout de 200 mL d'eau puis extraite avec du dichlorométhane. Les phase organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther diéthylique puis filtré. 30.3 g de 4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4- carbonitrile sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99%. RMN 1H CDCI3: b=0.60 (t, 3H, J=7.36Hz); 1.35 (hex, 2H, J=7.36Hz); 2.09 (t, 2H, J=7.36Hz); 2.15 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.57-2.66 (4H, m); 3.57-3.62 (2H, m); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.23-7.46 (m, 5H); 7.71 (d, J=8.2Hz)
2-1-2 1-[4-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one
88 mL (176 mmoles) de chlorure de n-propyl magnésium sont ajoutés à une solution de 30 g (88 mmoles) de 4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridine-4-carbonitrile dans 500 mL de toluène. Le mélange réactionnel est agité 6 heures à 65-70°C puis une nuit à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL de tétrahydrofuranne puis hydrolysée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther diéthylique et filtré. 1.38 g de produit de départ sont récupérés. Le filtrat est concentré à sec puis chromatographié sur gel de silice (éluant : Heptane/Acétate d'éthyle 80/20). 17.8 g de 1-[4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50%. RMN 1H CDCI3: b=0.60 (t, 3H, J=7.36Hz); 1.35 (hex, 2H, J=7.36Hz); 2.09 (t, 2H, J=7.36Hz); 2.15 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.57-2.66 (4H, m); 3.57-3.62 (2H, m); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.23-7.46 (m, 5H); 7.71 (d, J=8.2Hz) 2-1-3 Chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine
10 g (26 mmoles) de 1-[4-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-pipéridin-4-yl]-butan-1-one sont mis en suspension dans 64 mL d'acide sulfurique et 32 mL d'eau . Le mélange réactionnel est agité au reflux 48 heures. La réaction est suivie par HPLC. On ajoute 50 mL d'éthanol pour homogénéiser le milieu réactionnel puis 40 mL d'acide sulfurique et l'on poursuit le chauffage 24 heures. La réaction est arrêtée par addition sur de la glace et basifiée avec une solution d'hydroxyde de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris dans de l'éther diéthylique et précipité avec une solution d'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétate d'éthyle. 3.8 g du chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55%. RMN 1H DMSO : b=0.56 (t, 3H, J=7.36Hz); 1.31 (hex, 2H, J=7.36Hz); 2.21 (m, 2H); 2.27 (t, 2H, J=7.36Hz); 2.55 (m, 2H); 2.94-2.99 (m, 2H); 3.09-3.12 (m, 2H); 7.32-7.37 (m, 3H); 7.42-7.46 (m, 2H); 8.99 (s1, 1 H).
2-1-4 1- (4-Cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan- l -one Dans une bombe de PARR sous 6 bars de pression d'hydrogène, 100 mg de rhodium sur alumine et 0.2 mL d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 100 mg (0.5 mmole) du chlorhydrate de 4-butyryl-4-phényl-pipéridine dans 10 mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 12 heures. La réaction est arrêtée puis filtrée sur célite et lavée avec du dichlorométhane. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans l'eau, basifié avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 9/1). 51.2 mg de 1-(4-cyclohexylpipéridin-4-yl)-butan-1-one sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 61 %. RMN 1H CDC13 : b=0.92 (t, 2H, J=7.36Hz); 0.98 (m, 2H); 1.07-1.27 (m, 3H), 1.34-1.42 (m, 1H); 1.49-1.68 (m, 5H), 1.62 (hex, 2H, J=7.36Hz); 1.72-1.82 (m, 2H); 2.02 (ddl, 2H, J=2.28; 13.7Hz); 2.40 (t, 2H, J=7.36Hz); 2.55 (td, 2H, J=2.28; 12.4Hz); 2.95 (dtl, 2H, J=2.96, 12.4Hz). 2-2 [(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle
0.44 g (1.9 mmoles) de 1-(4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl)-butan-1-one, 0.56 g de (R)-2- tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique (1.9 mmoles), 0.4 g (2.1 mmoles) d'EDC et 0.282 g (2.1 mmoles) de HOBT sont dissous dans 4 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. La solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 2.5%, extraite par de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10N. Elle est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 7/3). 0.43 g sont obtenus sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 44%.
RMN 1H CDCI~ : résultats •résentés dans la fi.ure 2a mélange de conformères 2-3 1-{ 1-[(R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan- l -one 0.43 g (0.84 mmole) de [(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle sont dilués dans 8 mL de DCM et 2 mL d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 1 heure 30 à température ambiante puis versée sur une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée, flitrée puis concentrée. 300 mg de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 86%. RMN 1H CDC13 : résultats • résentés dans la fi. ure 2b mélan. e de conformères 2-4 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]urée 25 75 mg (0.18 mmole) de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one et 40 mg (0.2 mmole) de paranirophénylchloroformate sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane. Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis la solution est arrêtée par ajout d'une 30 aqueuse d'ammoniaque à 20% et extraite par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. L'huile obtenue est diluée dans 5 mL de DMF, le mélange est chauffé à 80°C puis 39 mg (0.2 mmole) de 1-méthylhistamine et 0.05 mL (0.36 mmole) de triéthylamine sont rajoutés et la solution est agitée 5 minutes à 80°C et 10 35 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution20 aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis extraite avec du DOM. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 90/10). 40 mg de 1-[(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1- méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl] urée sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 39%. RMN 1H DMSOps 100°C: 0.80-0.90 (m, 5H); 1.04-1.22 (m, 4H); 1.32-1.54 (m, 6H); 1.59-1.62 (m, 1H); 1.72 (dl, 2H, J=13.2Hz); 1.89 (tl, 2H, J=13.2Hz); 2.40 (t, 2H, J=7.2Hz); 2.54 (t, 2H, J=7.2Hz); 2.71 (dd, 1H, J=8.0, 13.6Hz); 2.79 (dd, 1H, J=13.6, 5.6Hz); 3.2 (m, 4H); 3.22 (q, 2H, J=7.2Hz); 3.59 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.79 (q, 1H, J=4.3Hz); 5.89 (si, 1H); 5.98 (dl, J= 7.2Hz); 6.76 (s, 1H); 6.81 (d, 2H, J=8.0Hz); 7.07 (d, 2H, J=8.0Hz); 7.39 (s, 1 H).
Exemple 3 : 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-l-yl)-1-(4-méthoxybenzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée
3-1-1 Acide 2,2-diméthyl-propionique 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-éthyl]- [1,2,3]triazol-l-ylméthyl ester
702 mg (3.52 mmoles) de N-(3-butynyl)-phtalimide et 552 mg (3.51 mmoles) d'acide 2,2-diméthyl-propionique azidométhyl ester sont mis en suspension dans un mélange eau / t-butanol (1 / 1, 10.5 mL). 0.18 mL d'une solution de CuSO4 à 1 M est ajoutée. 206 mg (1.04 mmoles) d'ascorbate de sodium est ensuite ajouté. Au bout de 4 heures, la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque, et le milieu réactionnel est extrait à l'AcOEt. La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure et est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. 1.11 g d'acide 2,2-diméthyl-propionique 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-éthyl]-[1,2,3]triazol-1- ylméthyl ester sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 88%.
3-1-2 Bis chlorhydrate de 2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthylamine 1.08 g (3.03 mmoles) d'acide 2,2-diméthyl-propionique 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-éthyl]-[1,2,3]triazol-1-ylméthyl ester est solubilisé dans 7 mL de MeOH auquel 7 mL d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés. Au bout de 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est extrait avec du DOM. La phase aqueuse est concentrée. Le solide obtenu est repris dans de l'éthanol, puis après filtration les solvants sont évaporés. Le brut est purifié sur colonne de silice (DCM/MeOH 7/3). 558 mg d'un solide blanc sont obtenus et solubilisé dans 15 mL de THF et 6 mL d'eau auquel est ajouté 720 mg de lithine. Le milieu réactionnel est placé à 160 °C aux microondes pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel est filtré puis extrait avec du DOM. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (pH = 1) puis est concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH, 7/3). 430 mg du bis chlorhydrate de 2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthylamine sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 14%. RMN 1H DMSO : 2.93 (m, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 7.76 (s, 1H) 3-2 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2, 3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée
A 57 mg (0.14 mmole) de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4- cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one (cf préparation 2-3) dissout dans 2 mL de DCM est ajouté à 0°C 30 mg (0.15 mmole) de 4-nitrophénylchloroformate. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de NH4OH et les composés organiques sont extraits avec du DOM. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est solubilisée dans du DMF à 80°C et 52 mg (0.28 mmole) de bis chlorhydrate de 2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthylamine, 0.1 mL (0.72 mmole) de triéthylamine sont ensuite ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 80°C pendant 10 minutes. Après retour à température ambiante, du dichlorométhane est additionné et la phase organique est lavée avec de la soude 1 N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 93/7). 25 mg de 1-[(R)-2-(4-butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée sont obtenus sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 32%.
HPLC : Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 190-450nm Débit : 0.3 ml/min Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Temps de rétention : 17.44 min, 97%, M+H : 553.
Exemple 4: 4-Cyclohexyl-1 -[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl) -propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
4-1-1 Pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle A 2.00 g (6.42 mmoles) de pipéridine-1-tert-butoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-acide carboxylique dans 10 mL de toluène sont ajoutés 1.92 mL (12.8 mmoles) de DBU et 1.04 mL (12.8 mmoles) de iodoéthane. Le milieu est placé sous agitation aux microondes 10 minutes à 120 °C. Du dichlorométhane est ajouté au milieu réactionnel et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle 9 /1). 1.92 g de pipéridine-1-tertbutoxycarbonyle-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 88%. 4-1-2 Pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle
A 1.90 g (5.60 mmoles) dissous dans 8 mL de dichlorométhane sont introduits à 0°C 6 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout de 4 heures, les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est repris dans de l'AcOEt puis est lavé avec de la soude IN. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. 1.21 g de pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc sont obtenus avec un rendement de 90%.
RMN 1H CDCI3: 1.07-1.17 (m, 6H) ; 1.21 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.25-1.33 (m, 1H); 1.45 (dt, 2H, J=13.4, 4.16Hz); 1.56-1.71 (m, 5H); 2.09 (dl, 2H, J=13.6Hz); 2.61 (tl, 2H, J=12.8Hz), 3.03 (dl, 2H, J=12.8Hz); 4.12 (q, 2H, J=7.12Hz)
4-2 Bis trifluoroacétate de 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propylamine A 195 mg (0.53 mmole) de 3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propylamine solubilisés dans 8 mL de DCM puis plongé dans un bain de glace sont ajoutés 2 mL d'acide trifluoroacétique. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité 2 heures puis les solvants sont évaporés. Le solide obtenu est repris dans de l'AcOEt et de l'eau. La phase aqueuse est ensuite concentrée et 110 mg d'une poudre blanche sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. RMN 1H DMSO : 2.09 (pent, 2H, J=6.9Hz); 2.77-2.82 (m, 2H); 4.28 (t, 2H, J=6.8Hz); 7.71 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 9.11 (s, 1H) 4-3 1-[(R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle
A 3.22 g (10.9 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxyphényl)-propionique dissous dans 20 mL de DMF sont ajoutés 2.29 g (12.0 mmoles) d'EDC, 1.62 g (12.0 mmoles) d'HOBt, 2.62 g (10.9 mmoles) de 4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle et 4.6 mL (32.7 mmoles) de triéthylamine. Au bout de 2 heures 30 minutes d'agitation, la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N et les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/AcOEt 7/3). 3.70 g de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 66%. RMN 1H CDCI3 : résultats présentés dans la figure 3a (mélanqe de conformères) 4-4 1-[(R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle A 3.7 g (7.16 mmoles) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle solubilisés dans 30 mL de DCM plongé dans un bain à 0°C est ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique. Au bout de 1 heure 30 minutes d'agitation les solvants sont évaporés. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de soude 1 N, et extrait avec du DOM. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. 2.74 g de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 92 %. RMN 1H CDC13 : résultats présentés dans la figure 3b (mélanqe de conformères) 15
4-5 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido]-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
20 A 100 mg (0.24 mmole) de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dissout dans 2 mL de DCM plongé dans un bain d'eau froide est ajouté 53 mg (0.26 mmole) de 4-nitrophénylchloroformate. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures et 30 minutes. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse 25 d'ammonique. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est solubilisée dans 4 mL de DMF à 80°C et 110 mg (0.31 mmoles) de bis trifluoroacétate de 3-(1H-imidazol-4-yl)-propylamine, 0.05 mL de triéthylamine sont ensuite ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 80°C pendant 15 minutes. Après retour à température 30 ambiante, du dichlorométhane est additionné et la phase organique est lavée avec de la soude 1 N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatgographié sur gel de silice (éluant DCM/MeOH 9/1). 26 mg de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3- (4-méthoxy- phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 11%. RMN 1H : résultats présentés dans la figure 3c (mélange de conformères) Exemple 5 : 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H- imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 5-1 1-[(R) -2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(3, 4-dichloro-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl 10 pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 0.5 g (2.1 mmoles) de pipéridine-4-cyclohexyl-4'-carboxylate d'éthyle ( cf préparation 4-1-2), 0.7 g (2.1 mmole) de (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3, 4-dichloro-phényl)-propionique, 0.31 g (2.3 mmoles) de HOBT, 0.44 g (2.3 mmoles) de EDC et 0.73 mL 15 (4.2 mmoles) de di-isopropyléthylamine sont placés dans 5 mL de DMF. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Les composés organiques sont extraits avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur 20 sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle 1/1). 300 mg de 1-[(R)-2-tert- butoxycarbonylam ino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl]-4-cyclohexyl pipéridine-4- carboxylate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 26%. RMN 1H CDC13 : résultats présentés dans la figure 4 (mélange de conformères) 25 5-2 1-[(R)-2-Amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle
300 mg (0.54 mmole) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3,4-dichloro-phényl)- 30 propionyl]-4-cyclohexyl pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont dilués dans 5 mL d'une solution dichlorométhane / acide trifluoroacétique 4/1. Après 2 heures d'agitation, le mélange est versé sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. 210 mg de 1-[(R)-2-amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl]-4-5 cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 86%.
5-3 4-Cyclohexyl- l -((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]- uréido]-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
60 mg (0.11 mmole) de 1-[(R)-2-amino-3-(3,4-dichloro-phényl)-propionyl] -4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle et 29 mg (0.12 mmole) de paranirophénylchloroformate sont dissous dans 5mL de dichlorométhane. Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis la solution est versée sur de l'eau et extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile incolore obtenue est diluée dans 5 mL de diméthylformamide, le mélange est chauffé à 80°C puis 18 mg (0.12 mmole) d'histamine sont rajoutés et la solution est agitée 5 minutes à 80°C et une nuit à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH, 90/10). 25 mg de 4-cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro- phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 38%. RMN 1H DMSO 100°C : 0.89(m, 4H) ; 1.11(m,4H) ;1.22(t,3H,6Hz); 1.28(s,2H); 1.61(d,3H,8Hz); 1.73(d,2H,12Hz); 1.97(t,2H,8Hz); 2.62(t,2H,6Hz) ;2.87(m,6H) ; 3.24(qua,2H,6Hz) ; 4.13(qua,2H,8Hz) ; 4.85(qua,2H8Hz) ; 5.94(m,1 H) ; 6.09(d,1 H,8Hz) ; 6.76(d,1 H,8Hz) ; 7.18(d,1 H,8Hz) ; 7.40(s,1 H) ; 7.47(d,1 H,8Hz) ; 7.53(s,1 H)
Exemple 6: 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-éthyl] -uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate 30 d'éthyle Voie de synthèse identique à exemple n°5.
RMN 1H DMSO 100°C : 0.89 (m, 3H) ; 1.05-1.45 (m,8H) ; 1.22 (t,3H,6Hz); 1.61 (m,3H); 1.75 (m,2H); 1.97 (m,2H); 2.64 (m,2H) ; 2.78 (m, 2H); 2.80-3.10 (m,4H) ; 3.24 (m,2H) ; 3.56 (s, 3H); 4.15 (qua,2H,8Hz) ; 4.87 (qua,2H8Hz) ; 6.02 (m,1 H) ; 6.14 (d,1 H,8Hz) ; 6.78 (d,1 H,8Hz) ; 7.18 (d,1 H,8Hz) ; 7.40 (s,1 H) ; 7.48 (d,1 H,8Hz) ; 7.66 (s,1 H)
Exemple 7: 4-Cyclohexyl-l-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 7-1 Trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle A 10 g (19.4 mmoles) de 1-[(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)- 15 propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (cf préparation 4-3) dans 80 mL de dichlorométhane sont ajoutés 20 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés et de l'éther diéthylique est ajouté en présence de quelques gouttes de dichlorométhane. Le précipité obtenu est filtré, puis séché sous vide à 40°C. 8 g de 20 trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -4-cyclohexylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 78%. RMN 1H CD3OD : résultats présentés en figure 5a (mélanqe de conformères). 25 7-2 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
A 1 g (1.88 mmoles) du trifluoroacétate de 1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)- 30 propionyl]-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dissous dans 10 mL de CH2Cl2 et 1 mL (5.66 mmoles) de di-idopropyléthylamine sont ajoutés 438 mg (1.88 mmoles) d'acide thiocarbonique O,O-dipyridin-2-yl ester. Après 2 heures d'agitation du milieu réactionnel à température ambiante, les solvants sont évaporés et le brut obtenu est chromatophié sur gel de silice (éluant Heptane/AcOEt 6/4). 763 mg de 4-10 cyclohexyl-1-[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 88%. RMN 1 HCDC13: résultats présentés en figure 5b (mélanqe de conformères). 7-3 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido]-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 10 A 65 mg (0.141 mmole) de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-isothiocyanato-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dans 5 mL de DMF est ajoutés 50 mg (0.141 mmole) de bis trifluoroacétate de 3-(1H-imidazol-4-yl)-propylamine (cf préparation 4-2) puis 0.063 mL (0.425 mmole) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7- 15 ene. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 2 heures puis hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5%. Les composés organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 80/20). 22 mg de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)- 20 propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 26%. RMN 1H : résultats présentés en figure 5c (mélanqe de conformères).
25 Exemple 8 : 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
Voie de synthèse identique à exemple n°7. 30 RMN 1H : résultats présentés en figure 6 (mélange de conformères). Exemple 9: 4-Cyclohexyl-1 -((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-35 imidazol-4-yl)-éthyl-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 2937868 40 Voie de synthèse identique à exemple n°5. 1.74(m,2H); RMN 1H DMSO 100°C : 0.90(m,3H) ; 1.07-1.27(m,8H); 1.60(m,3H); 1.96(dd,2H,2.4Hz,11.2Hz); 2.60(t,2H,7.2Hz); 2.76(m,2H) ; 2.96(m,4H) ; 3.21(qua, 5 2H,7.2Hz) ; 4.12(qua,2H,7.2Hz) ; 4.99(qua,1 H) ; 5.93(s,1 H) ; 6.11(d,1 H,4.8Hz) ; 6.74(s,1 H) ; 7.28(s,2H) ; 7.49(d,2H,11.2Hz) ; 7.97(s,1 H)
Exemple 10 : 4-Cyclohexyl-1 -[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-10 uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
10-1-1 1-Trityl-1 H-imidazole-4-carbaldéhyde :
15 A une solution contenant 1 g (10.4 mmoles) de 1H-imidazole-4-carbaldéhyde et 3.18 g (11.4 mmoles) de chlorure de trityle en suspension dans 28 mL d'acétonitrile est ajouté goutte à goutte 2.5 mL (17.7 mmoles) de triéthylamine. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, 30 mL d'eau sont ajoutés et le brut réactionnel est filtré. 3,2 g sous forme d'une poudre beige sont obtenus et engagés tel quel dans 20 l'étape suivante.
10-1-2 2-[5-(1 -Trityl-1 H-imidazol-4-yl)-pent-4-ènyl]-isoindole-1,3-dione 25 A 2.41 g (4.43 mmoles) de bromure de [4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-triphenyl-phosphonium dans 20 mL d'acétonitrile sont ajoutés 0.663 mL (4.43 mmoles) de DBU et 1.0 g (2.96 mmoles) de 1-trityl-1H-imidazole-4-carbaldéhyde. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 18 heures. La réaction est arrêtée par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et les composés 30 organiques sont extraits avec du CH2C12. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant : Heptane/AcoEt (6/4)). 785 mg de 2-[5-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-pent-4-ènyl]-isoindole-1,3-dione sont obtenus avec un rendement de 51 %. 10-1-3 2-[5- (1-Trityl-1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-isoindole-1, 3-dione Dans une bombe Parr sont introduits 785 mg (1.5 mmoles) de 2-[5-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-pent-4-ènyl]-isoindole-1,3-dione,l0 mL d'un mélange MeOH/THF (6/4) et 392 mg de Pd/C 10% . Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous 5 bars de pression d'hydrogène. Au bout de 4 heures, le mileu réactionnel est filtré sur célite et concentré. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant: Heptane/AcOEt (5/5) puis CH2Cl2/MeOH (9/1)). 380 mg de 2-[5-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-isoindole-1,3-dione sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 48%. RMN 1H CDCI3 : 1.30 (pent, 2H, J=6.6Hz); 1.55-1.64 (m, 4H); 2.45 (t, 2H, J=7.5Hz); 3.58 (t, 2H, J=7.3Hz); 6.43 (s, 1 H); 7.09 (m, 6H); 7.27 (m, 7H); 7.62 (m, 2H); 7.77 (m, 2H). 10-1-4 Bis trifluoroacétate de 5-(1H-imidazol-4-yl)-pentylamine A 380 mg (0.72 mmole) de 2-[5-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-pentyl]-isoindole-1,3-dione dissous dans 10 mL de MeOH est ajouté 0.10 mL d'hydrazine hydrate. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures. Après retour à température ambiante le mélange est filtré et le filtrat concentré. Le brut obtenu est purifié par HPLC préparative. Au résidu obtenu sont ajouté 4 mL de dic hlorométhane et 0.5 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante 18 heures. Les solvants sont évaporés. 14 mg d'une poudre sont obtenus et engagés tel quel dans l'étape suivante. 10-2 4-Cyclohexyl- l -[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle
A 25 mg (47 'moles) de 1-{1-[(R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-4- cyclohexyl-pipéridin-4-yl}-butan-1-one (cf préparation 4-4) dissout dans 5 mL de DCM sont ajoutés 16 L de di-isopropyléthylamine et 10 mg (51 'moles) de 4-nitrophénylchloroformate. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par ajout d'eau et les composés organiques sont extraits avec du DOM. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est solubilisée dans 5 mL de DMF à 80°C et 14 mg de bis trifluoroacétate de 5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 80°C pendant 5 minutes et 18 heures à température ambiante. La phase organique est lavée avec de la soude 1 N, et extraite avec du dichlorométhane puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifié par HPLC préparative. 3 mg de 4-cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle sont obtenus avec un rendement de 10%.
Méthode HPLC préparative : Colonne modulo-cart strategy C18 100x21.2mm, 5 m Détecteur UV : 210-400nm Débit : 17m1/min Solvent A : H2O+0.05TFA Solvent B : CH3CN+0.05TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=90%, B=10% 10.0 min A=2%, B=98% 12.0 min A=2%, B=98% 12.1 min A=90%, B=10% 15.0 min A=90%, B=10%
HPLC /SM: Colonne Gemini C6 Phényl 150x3mm, 3 m 25 Détecteur UV : 190-900nm Débit : 0.5 ml/min Solvent A : CH3CN+0.02TFA Solvent B : H2O+0.02TFA Gradient: 30 Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Temps de rétention : 12.62 min, 91%, M+H : 595.
Exemple 11: Test de transactivation : récepteurs aux mélanocortines : Cellules : Les lignées HEK293 sont transfectées avec les vecteurs pCRE-Luc et 5 hMC1 R, ou hMC4R. Les cellules sont cultivées à 37°C, 5% CO2, en milieu DMEM supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal.
Principe du test : En présence d'un activateur (agoniste) le récepteur à la mélanocortine va activer la voie de l'AMPc qui via le vecteur CRE-Luc va conduire à 10 la synthèse de luciférase. Après addition d'un tampon de lyse contenant un substrat luminescent de la luciférase, on pourra mesurer la luminescence proportionnelle au taux d'activation ou d'inhibition du récepteur.
Test des produits : Les produits sont solubilisés à 10 mm en DMSO. Ils sont testés 15 en dose réponse à 0.1 % de DMSO final. La gamme comprenant 10 point et un zéro débute à 10 pM avec des dilutions d'un facteur 4. Pour tester des agonistes les produits sont testés seuls. Pour déterminer le comportement d'antagonistes les produits d'intérêt sont testés en présence de 1 nM NDP-MSH (agoniste de référence). Les cellules sont ensemencées à raison de 5000 cellules par puits 20 (plaque 384 puits) en milieu DMEM sans sérum et incubées une nuit à 37°C 5% CO2. Les produits et le ligand de référence (NDP-MSH) sont rajoutés le lendemain et les plaques sont à nouveau incubées 6 H à 37°C 5% CO2. Après addition du tampon de lyse contenant la luciférine les plaques sont lues au Top-Count. Les résultats sont 25 normalisés en % d'activité en utilisant les témoins 100% (cellules + NDP-MSH à 10 nM) et 0% (cellules seules). Une EC50 est calculée pour chaque produit en utilisant le logiciel XLFit. Les résultats sont rendus en nM et présentés dans le tableau ci-dessous: EC50 hMC1-R (nM) EC50 hMC4-R (nM) 2000 60 1000 50 2000 50 500 20 2000 15 2000 10 1000 50 1000 50 1000 2 250 5 Ces résultats montrent un différentiel de sélectivité des composés selon l'invention d'un facteur 20 ou plus entre l'activité sur le récepteur humain à MC4 par rapport au récepteur humain MC1. Il est ainsi démontré que les composés de l'invention sont hautement sélectifs du récepteur MC4. 44

Claims (7)

  1. Revendications1. composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle substitué, un alkyle, un cycloalkyle, ou un cycloalkylalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, un acide carboxylique, un cyano, ou un amino disubstitué par un acyle et un aryle ou alkyle, R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué, R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué, R5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n,m peuvent être égale à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants, en tant que antagoniste vis-à-vis du récepteur MC4R.
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, présentant une activité antagoniste vis-à-vis du récepteur MC4R avec une EC50 inférieure ou égale à 60 nM.
  3. 3. Composés de formule (1) selon la revendication 1, choisis parmi les composés suivants :
  4. 4-Cyclohexyl-1-[2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylamide de tert-butyle (1)1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-( 1 H-[l ,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(3H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3- (4-méthoxy-phényl)-propionyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-l-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yi)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclo hexyl- 1 -(3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[(R)-2-( 1 -m éthyl- 1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-(3-(4-méthoxy-phényl )-2-{3-[(R)-2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl- 1 -[(R)-2-{3-[3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1 -[(R)-2-{3-[5-( 1 H-imidazol-4-yl)-pentylj-uréido}-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -pipéridine4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(4-méthoxy-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiouréido}-propionyl) -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiouréido}-3-(4-méthoxyphényl)-propionyl] -pipéridine-4-tert-butylcarbamoyle 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée1 -[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pi périd in-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl )-éthyl]-th io u rée 4-Cyciohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phényl)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[2- (3-méthyl-3H-imidazol-4-yi)-éthyl]-uréido}-propionyl) -pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 4-Cyclohexyl-1-((R)-3-(2,4-dichloro-phényl)-2-{3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-uréido}-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle 1 -[( R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yi)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Cyciohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée 1 -[(R)-2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipérid in-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[2-(4-Cyclohexyl-4-propoxy-pipéridin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthylj-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl)- 1 -(4-c hloro-b enzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-éthyl]-urée 1-[( R)-2-(4-Butyryl-4-cycloh exyl-pi pé rid in- 1 -yl)- 1 -(4-chloro-be nzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-urée 1 -[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclo hexyl-pipérid in- 1 -yl)- 1 -(4-chloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-[5-( 1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée1-[(R)-2- (4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthylj-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-chloro-benzyl) -2-oxo-éthyi]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1-yl)-1-(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-méthyl)-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthylj-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée 1 -[( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyi) -2-oxo-éthylj-3-[2-(1 H-[1,2,3)triazol-4-yl)-éthylj-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyi) -2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-im id azol-4-yl)-p ropylj-u rée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipéridin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-[5-(1 H-imidazol-4-yl)-pentyl]-urée 1-[(R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthylj-3-[2-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylj-thiourée 1 - [( R)-2-(4-Butyryl-4-cyclohexyl-pipérid in-1 -yl )- 1 -(4-fluo ro-benzyl )-2-oxo-éthyl]-3-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-propyl]-thiourée 4. Composés de formule (I) selon les revendications précédentes comme médicament
  5. 5. Composés de formule (I) selon les revendications précédentes pour le traitement des pathologies suivantes : - la régulation du poids (homeostatsie) et les désordres liés à la perte de poids (incluant les pertes de poids involontaires) ou à la prise de poids tel que l'anorexie, , l'obésité., la cachexie et les indications liées comme la sarcopénie, les maladies cataboliques, les cachexies dues au cancer, à des maladies chroniques pulmonaires (BPCO), à une insuffisance cardiaque, à une insuffisance hépatique, à une insuffisance rénale, à certaines maladies infectieuses (tuberculose, le SIDA) ou certaines maladies auto-immunes. - régulation de la prise alimentaire, les désordres alimentaires - les pathologies des os
  6. 6. Utilisation des composés de formule (I) selon les revendications précédentes pour la préparation d'une composition destinée au traitement des pathologies suivantes : - la régulation du poids (homeostatsie) et les désordres liés à la perte de poids (incluant les pertes de poids involontaires) ou à la prise de poids tel que l'anorexie, , l'obésité., la cachexie et les indications liées comme la sarcopénie, les maladies cataboliques, les cachexies dues au cancer, à des maladies chroniques pulmonaires (BPCO), à une insuffisance cardiaque, . à une insuffisance hépatique, à une insuffisance rénale, à certaines maladies infectieuses (tuberculose, lé SIDA) ou certaines maladies auto-immunes. - régulation de la prise alimentaire, les désordres alimentaires - les pathologies des os.
  7. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon les revendications 1 à 4 et un support pharmaceutiquement acceptable.
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