CN1829696A

CN1829696A - 苯那普利的制备方法

Info

Publication number: CN1829696A
Application number: CNA2004800221969A
Authority: CN
Inventors: Y·库马; S·沙希亚纳拉亚纳; S·迪; M·雷夫克
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2006-09-06
Also published as: WO2005009972A3; EP1663984A2; WO2005009972A2

Abstract

本发明涉及制备式I所示高纯苯那普利或其药学上可接受的盐的改进方法，其中R是氢，该方法包括完全除去式Ia所示杂质苯那普利的7－溴类似物，其中R是溴。

Description

苯那普利的制备方法

发明领域

本发明涉及制备式(I)苯那普利(benazepril)或其生理学上可接受的盐的方法，其中R是氢，所述方法包括除去式(Ia)的苯那普利的7-溴类似物，其中R是溴基。

式I(R＝H)

式Ia(R＝Br)

发明背景

苯那普利是所附分子式(I)所示的(3S)-1-(羧甲基)-〔〔(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(benzazepin-2-one)。它是著名的主要用于治疗高血压(hypertension)的长效血管紧张素(angiotension)-转换酶(ACE)抑制剂。苯那普利大概在美国专利4410520中第一次报道。

制备苯那普利的两个关键中间体是式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮或其1-羧甲基保护的衍生物以及式III表示的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯或其活化的类似物。这两种中间体在碱存在下缩合得到苯那普利。

式II(R＝H) 式III

印度专利申请374/DEL/2001描述了制备苯那普利的方法。式III表示的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯与1-叔丁氧基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(以下称为II)在卤化有机溶剂(例如二氯甲烷和N-甲基吗啉)缩合，随后用干氯化氢气体处理得到粗油状物得到盐酸苯那普利。

尽管上述专利申请中提到的方法由式II所示的中间体化合物作为原料，但是该中间体的纯度是一个大问题。杂质7-溴-1-叔丁基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(以下称为式IIa表示的杂质)在反应产物中的含量通常为3-8％。

式IIa(R＝Br)

因此，需要对式II化合物进行纯化，这使总产率降低。如果在制备苯那普利的过程中，式II化合物不进行纯化除去式Iia所示杂质直接使用的话，就会得到相应的杂质Ia，其含量为2-5％。从最终产物中除去该杂质非常困难，需要许多纯化步骤，从而再次降低了总产率。

美国专利4575503公开了合成苯那普利的方法。所述方法制得的苯那普利产率非常低。而且，在该专利中并没有提到最终苯那普利中有IIa和Ia。

美国专利4692522公开了一种苯稠合的内酰胺，它是CCK拮抗剂，其中公开了制备中间体II的方法。但是，该方法并没有公开使用II合成苯那普利或其生理学上可接受的盐。而且所公开的制备II的原料数量明显高，从商业角度看是不经济的。

发明内容

本发明现在发现可制备高纯度的式I所示苯那普利或其生理学上可接受的盐，它不含或基本不含Ia的7-溴类似物。该目标可如下得到：使用纯式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮或其1-羧甲基保护的衍生物，它当然不含或基本不含相应的式IIa所示7-溴类似物。

当解决这个问题时，本发明已经从式II化合物中除去了式IIa杂质，除去杂质的方法是在氢或氢源存在下使用贵金属催化剂进行脱卤-氢化反应。所得式II化合物(它不包含任何可检测量的式IIa杂质)在碱存在下与式III化合物反应，得到高纯度的式I化合物或其生理学上可接受的盐。

然后，不含可检测量式IIa杂质的式II化合物可如下制备：在置于甲醇中的Raney镍存在下，氢化含式IVa所示7-溴-3-叠氮(azido)杂质的3-叠氮叔丁酯(杂质含量最高约8％)，得到含杂质式IIa的外消旋式II化合物，在置于甲醇中的披钯碳(palladium on carbon)上进行脱卤-氢化后得到纯的外消旋式II化合物，其中相应的IIa杂质不仅已经除去而且也基本上完全转换为式II化合物。

式IV(R＝H)

式Iva(R＝Br)

由本发明方法制备的苯那普利的产率得到了提高，这是因为在用披钯碳进行氢化过程中进一步提高了中间体(S)-II的产率，其中不需要的式IVa7-溴-3一叠氮杂质不仅已经除去而且也转化为所需的中间体。

发明详述

本发明一方面提供了一种制备高纯度式II化合物的方法，所述化合物不含可

检测量的式IIa杂质，其中该方法包括：

a)在贵金属催化剂存在下，氢化最高含约8％式IVa杂质的式IV杂质

式IV(R＝H)

式Iva(R＝Br)

b)分离不含可检测量式IIa杂质的高纯外消旋式II化合物；和

c)任选将式II的外消旋化合物拆分成其立体异构体组分。

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

使用Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，76，2317(1954)；Brenner等人，Helv.Chem.Acta，41，181(1958)和Green等人“有机合成中的保护基团”JohnWilley和Sons，New York(1998)所公开的方法可制备原料式IV所示的3-叠氮叔丁酯。在该材料中，式IVa所示7-溴-3-叠氮杂质的含量通常为例如高达约8％，例如约2-8％，或者约3-8％。该中间体不用进行纯化。本文所述方法适合制备高纯化合物，而该原料或中间体中的杂质数量(重量％)大于上述提到范围。

步骤(a)中的氢化使用金属催化剂进行，所述金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯、披铑碳(rhodium on carbon)等。披钯碳催化剂的市售浓度范围为1-10％的钯吸附在碳上。氢源可以是氢气或在用于氢化反应时能产生氢气的化合物。氢源选自甲酸铵、甲酸、碱金属甲酸盐(如甲酸钠和甲酸钾)。当使用这些化合物作为氢源时，可在大气压和低温条件下进行该反应。

步骤(a)通常在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自烷醇、酯和环醚或其混合物。所述烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇或其混合物。氢化反应的温度范围可以是10-60℃。

然后，通过过滤催化剂从反应物质中分离所述产物(II)，然后浓缩所述溶剂。任选地，得到剩余物用第二有机溶剂，其中(II)是不溶或微溶的。然后过滤分离(II)，并干燥。

在该方法中，在单一方法中可达到两种变化。首先，所述原料以及杂质中的3-叠氮基团还原成3-氨基，其次裂解了杂质中的7-溴基团。事实上，使用贵金属催化剂进行氢化后，式IVa杂质转化为所需的式II外消旋化合物。

本发明的第二方面提供了制备高纯式II化合物的方法，该化合物不含可检测量的式IIa杂质，其中所述方法包括：

a)在Raney镍存在下，氢化最高含约8％式IVa杂质的式IV化合物，得到最高含约8％的式IIa杂质的外消旋式II化合物；

式IV(R＝H)

式IVa(R＝H)

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

b)在贵金属催化剂存在下氢化步骤a)所得的产物；

c)分离式II所示外消旋化合物，该外消旋化合物不含可检测量的式IIa杂质；

d)任选地将式II所示外消旋化合物拆分成其立体异构体组分。

式IV所示化合物以及式IVa杂质中的叠氮基团使用Raney镍在氢或氢源存在下还原。完成该反应后，通过例如过滤移去所述催化剂，并且所述有机溶剂进行浓缩得到式II所示的外消旋化合物，该外消旋化合物包含式IIa所示的杂质。

所述反应通常在醇溶剂中进行，所述醇溶剂包括例如甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物。该还原也可在甲酸、乙酸等中进行。所述氢源可选自例如甲酸铵、甲酸、碱金属甲酸盐(例如甲酸钠和甲酸钾)。当所述化合物用作氢源时，所述反应可在大气压以及低温条件下进行。

作为催化剂的Raney镍不能除去芳香卤，因此，步骤b)可这样进行，其中包含约8％式IIa杂质的式II化合物可进一步使用贵金属催化剂进行氢化。所述反应条件和分离方法与本发明第一方面所述相似。

本发明第三方面提供制备高纯式I化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法，所述化合物等不含可检测量的式Ia杂质，所述方法包括：

式I(R＝H)

式Ia(R＝Br)

a)在金属催化剂存在下氢化式IV所示化合物，所述化合物任选包含最高达约8％式IVa所示杂质，以及分离式II所示外消旋化合物，所述外消旋化合物任选不含相应的IIa杂质。

式IV(R＝H)

式IVa(R＝Br)

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

b)在贵金属催化剂存在下氢化任选包含最高达约8％式IIa的式II所示外消旋化合物，得到高纯式II外消旋化合物，所述外消旋化合物不含可检测量的式Ia杂质。

c)通过使用酒石酸的手性拆分将式II的高纯外消旋化合物转化成式II化合物的高纯(S)对映异构体。

d)在有机溶剂和碱存在下，使式II化合物的(S)对映异构体与III缩合，得到式I所示高纯化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

式II(R＝H) 式III

在步骤(a)中，所述氢化是使用金属催化剂进行的，所述金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯、披铑碳、Raney镍等。在步骤(b)中，所述氢化可以是任选的。例如，当步骤(a)中的氢化用Raney镍进行时，其必须进行。当步骤(a)使用例如披钯碳作为金属催化剂进行时，步骤(b)可以省略。在该步骤中使用的金属催化剂例如可以是披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯或披铑碳。其他条件(例如氢源、溶剂和反应温度)与在第一和第二方面提到的相似。

原手性胺的外消旋化合物用手性活性有机酸处理可转化成它们的非对映盐。然后，非对映体的混合物可用合适的方法分离，例如结晶或气相色谱。接着，所需的非对映体可用碱处理变回手性胺。进行步骤(c)中手性拆分，得到式II化合物的所需(S)对映异构体。所用有机酸可以是例如手性活性L-(+)-酒石酸。以盐形式使用的有机溶剂可选自烷醇、酯、醚和酮或其混合物。所述烷醇可选自例如甲醇、乙酸、丙醇和异丙醇或其混合物。用式V化合物的纯(S)对映异构体接种(seeding)反应混合物，然后冷却，这样可以使式V盐化合物的纯(S)对映异构体结晶。

(S)-V盐

式V盐化合物的(S)对映异构体水解产生式II化合物的游离(S)对映异构体。这可如下得到：在水或有机溶剂存在下，用碱处理式V盐化合物的(S)对映异构体，所述有机溶剂选自极性质子溶剂或极性非质子溶剂。加入所述碱后反应物质的pH可调节到约7.5到12之间。所用碱可以是无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。氨水或氢氧化铵也可用作碱。可使用有机碱，例如三乙基胺、二异丙基胺和环己基胺。然后，该产物在卤化有机溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中萃取，然后通过真空蒸馏除去溶剂。接着，通过加入其他溶剂从剩余物中分离剩余物，所述其他溶剂选自例如二乙基醚、二异丙基醚、环己烷、己烷和庚烷或其混合物。

在步骤(d)中，式II的高纯化合物在有机溶剂和碱存在下用式III化合物处理。式III的中间体化合物可用印度专利申请374/DEL/2001所述方法制备。

在步骤(d)中用于缩合的有机溶剂可选自例如卤化烷烃，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷和二氯乙烷或其混合物。

所用的碱可选自例如吡啶及其衍生物、吗啉及其衍生物、三烷基胺和环胺或其混合物。

式I的苯那普利或其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可如下制备：在有机溶剂中与酸反应后，处理所得式VI化合物。在该处理过程中，保护性叔丁基以及盐形式可一起除去。

式VI(R＝H)

所述酸可以是以气体形式使用的氯化氢，并吹扫在有机溶剂中的式I化合物溶液，或者所述酸可以是氯化氢气体在有机溶剂中的溶液。所述有机溶剂可以是烷醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)或酯(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯)或酮(丙酮)、或醚(例如二乙醚、二丙醚、四氢呋喃)或其混合物。

所得粗I可进行溶解结晶。用于结晶的溶解包括烷醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)或醚(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯)或酮(例如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮)或其混合物。

本发明第四方面提供了一种式II所示的高纯化合物，所述高纯化合物不含灵敏HPLC方法可检测量的式IIa杂质。

本发明第五方面提供了一种式I所示的高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，所述高纯苯那普利等不含灵敏HPLC方法可检测量的式Ia杂质。

本发明第六方面提供了一种制备式I所示苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法，其中式II所示高纯化合物不含可检测量的式IIa杂质，所述高纯化合物可用作中间体。

本发明第七方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含式I所示高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，所述高纯苯那普利等不含式Ia所示杂质。

本发明第八方面提供了一种拮抗血管紧张素-转换酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，所述苯那普利等不含可检测量的式Ia杂质。

在下述实施例中，仅仅通过描述本发明的优选实例来描述本发明的方法。但是，它们并没有限制本发明的范围。

气相色谱参数

所用的柱是Kromasil C-15，5微米(150毫米×4.6毫米)。移动相是渐变的物质(gradient)，它起初包含60％磷酸盐缓冲剂(pH5.6)、20％甲醇、20％四氢呋喃。在20分钟时，该渐变的物质联系变成30％缓冲剂、50％甲醇、20％四氢呋喃。在25分钟时，所述渐变的物质连续变成60％缓冲剂、20％甲醇和20％四氢呋喃，其中注入20微升后所述渐变的物质维持35分钟。流动速率为1.0毫升/分钟。在240毫米处进行检测。

通过这些参数，对于式IIa化合物的检测极限为3ppm，对于式IVa化合物和式Ia化合物的检测极限为0.006％w/v。

通过用50毫升20∶80的水∶甲醇溶液(稀释剂)稀释5毫升甲醇制备空白溶液。如下制备系统相配溶液：称重约20毫克3(S)-胺-叔丁酯工作标准，并转移到50毫升VSL米制烧瓶中，溶解在5毫升甲醇中，加入稀释剂直到标称刻度，并过滤。同样制备样品溶液。当且仅当对于3(S)-胺-叔丁酯包装物(pack)的USP标记物不小于1500或不超过1.5时，才能满足系统相配性。

实施例1：使用10％披钯碳和氢气制备式II所示高纯(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

向式IV所示的1-叔丁氧基羰基甲基-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(5克，15.8毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披钯碳(0.5克，50％重量)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮作为杂质(7.67％)。在40-50psi氢气气氛中、在周期性排气以及室温条件下搅拌混合物。16小时后，所述反应物质通过硅藻土床过滤除去披钯碳，在真空下浓缩滤液到干燥，以提供粘性油状物形式的标题产物，它在存储过程中固化。

产率：4.5克，98％

纯度：87.47％

杂质IIa：HPLC没有检测到。

实施例2：使用10％披钯碳和甲酸铵作为氢源制备式II所示高纯(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(5克，15.8毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中加入甲酸铵(10.0克，15.75毫摩尔)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮作为杂质，所述溶液包含披钯碳催化剂(0.5克，10％，50％重量)。反应物质的温度缓慢上升到40-50℃，并在该温度搅拌16小时。通过TLC确认所述反应完成后，通过过滤除去所述催化剂，在真空条件下浓缩滤液，将剩余物溶解在二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)中。分离有机层。在真空条件下除去溶剂得到无定形固体形式的标题产物。

产率：4.55克，99％

纯度：89.88％

杂质IIa：HPLC没有检测到。

实施例3：制备式II所示高纯(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕-苯并氮杂环庚-2-酮

部分a：制备式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(5克，15.8毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中加入Raney镍(0.82克)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-叠氮-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮作为杂质(7.67％)。在40-50psi压力的氢气气氛、周期性排气和50-55℃条件下搅拌混合物。16小时后，通过硅藻土床过滤反应物质，除去Raney镍，且在真空条件下浓缩滤液到干燥，以提供粘性油状物形式的标题产物，它在保藏过程中固化。

产率：4.5克，98％

纯度：87.47％

杂质IIa：5.28％

部分B：将式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮转化为式II所示的高纯(±)1-叔丁氧基氧基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

向实施例3部分A所得式II所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(5克，17.24毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披钯碳(0.5克，50％重量)和甲酸铵(10克，15.75毫摩尔)，所述式II化合物包含式IIa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮杂质(5.28％)。在室温搅拌混合物。12小时后，通过硅藻土床过滤所述反应物质，除去披钯碳，在真空条件下浓缩滤液得到粘性油状物形式的标题产物。所得油状物在用二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)进一步处理。有机层用稀释的碳酸氢钠溶液小心处理，在真空中除去溶剂得到剩余物，该剩余物在乙醚中进一步结晶得到所需标题化合物。

产率：4.75％，98％

纯度：95％

杂质IIa：HPLC没有检测到

实施例4：使用酒石酸手性拆分高纯(+)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

部分A：制备式V所示高纯(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮酒石酸盐

式II所示高纯1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(5.0克，17.24毫摩尔)在乙醇(12.5毫升)中和50-55℃加热25分钟。该温度进一步提高到60-65℃，并向其中加入L-(+)-酒石酸(1.8克，11.9毫摩尔)的乙醇(7.5毫升)溶液。反应混合物在60-65℃搅拌24小时，然后冷却到35-37℃，并在相同温度下过滤得到粗产物(2.75克，72％)。所述粗产物悬浮在乙醇(11毫升)中，并在62-65℃搅拌3小时，然后冷却到45-47℃并过滤得到标题化合物。

产率：2.55克，93％

纯度：99.87％

部分B：由高纯酒石酸盐形成式II所示高纯(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1h-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮

向式V所示高纯酒石酸盐(5.0克，11.36毫摩尔)的水(50毫升)悬浮液中逐渐逐滴加入氢氧化铵(～5毫升)，直到pH为约9.0-9.2。搅拌溶液并向其中加入二氯甲烷(12.5毫升)。反应混合物再搅拌30分钟，并分离各层。在真空条件下浓缩溶剂，得到剩余物，所述剩余物从乙醚中结晶得到标题化合物。

产率：2.6克，80％

纯度：99.88％

杂质IIa：HPLC没有检测到

实施例5：制备高纯盐酸苯那普利

部分B：制备式VI所示高纯苯那普利叔丁酯

在室温条件下，向式III所示(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯在15毫升二氯甲烷中的溶液中逐滴加入5.67克式II所示高纯(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮和2.46克N-甲基吗啉的二氯甲烷溶液。所述反应混合物搅拌2小时。通过HPLC检测反应的完成。所述反应通过加入40毫升水和60毫升二氯甲烷猝灭(quench)。用10％碳酸氢钠溶液将pH调节到8.5。分离有机层，并用水洗涤二次。然后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂得到作为油状剩余物的标题化合物。

部分B：制备高纯盐酸苯那普利

用干燥氯化氢气体缓慢吹扫冷却到约10-12℃的式VI所示叔丁酯在乙酸乙酯中的溶液，且没有使温度上升。用TLC检测盐形式，且反应完成后，在真空条件下完全除去氯化氢和溶剂。在该剩余物中加入45毫升丙酮，所得混合物在5-8℃搅拌1小时。过滤产物并在45-50℃干燥到恒定重量，得到8.27gm几乎白色的产物，且非对映体比例SS∶SR＝99.36∶0.18，产率为91.6％。

将所得产物溶解在甲醇中，并用活性炭处理。所述溶液通过硅藻土过滤除去活性炭，然后在真空条件下浓缩回收甲醇得到油状剩余物。将乙酸乙酯逐滴加入到该剩余物中，直到开始出现轻微雾度。雾状溶液用纯盐酸苯那普利接种(seed)，并搅拌。逐滴加入更多乙酸乙酯，并冷却到约5-10℃。所述混合物再搅拌5小时，过滤分离的产物。湿产物的浆料在乙酸乙酯中搅拌。过滤产物并在45-55℃的真空炉中干燥，得到高纯盐酸苯那普利。

产率：8.27克，91.9％

非对映体比例SS∶SR＝99.36∶0.18

纯度：99.75％

杂质Ia：HPLC没有检测到。

Claims

1.一种制备高纯式II所示3-氨基叔丁酯的方法，其中R是氢，所述式II所示3-氨基叔丁酯不含可检测量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯，其中R是Br，所述方法包括：

a)在贵金属催化剂存在下，氢化式IV所示3-叠氮叔丁酯，所述IV所示3-叠氮叔丁酯包含最高约8％的式IVa所示7-溴-3-叠氮叔丁酯；以及

式IV(R＝H)

式IVa(R＝Br)

b)分离式II所示高纯外消旋3-氨基叔丁酯，所述式II所示高纯外消旋3-氨基叔丁酯不含可检测量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述贵金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯和披铑碳。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述贵金属催化剂是披钯碳。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氢化中使用氢气。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氢化中使用氢气源。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述氢气源选自甲酸铵、甲酸和碱金属甲酸盐或其混合物。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述碱金属甲酸盐选自甲酸钠或甲酸钾。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氢化是在有机溶剂中进行的。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自烷醇、酯和环醚或其混合物。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二异丙醚或其混合物。

11.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述有机溶剂是甲酸或乙酸。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氢化是在约10-60℃的温度进行的。

13.如权利要求1所述的方法，它还包括通过手性拆分得到式II所示化合物的S-对映异构体。

14.一种制备式II所示高纯3-氨基叔丁酯的方法，所述式II所示高纯3-氨基叔丁酯不含可检测量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯杂质，所述方法包括：

a)在Raney镍存在下，氢化式IV所示3-叠氮叔丁酯，得到式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，所述式IV所示3-叠氮叔丁酯包含最高约8％的式IVa所示7-溴-3-叠氮叔丁酯，所述式II所示外消旋3-氨基叔丁酯包含最高约8％的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯；

式IV(R＝H)

式IVa(R＝Br)

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

b)在贵金属催化剂存在下氢化步骤a)得到的产物；

c)分离式II所示高纯外消旋3-氨基叔丁酯，它不含可检测量的式IIa所示7-溴-3氨基叔丁酯。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤a)中的氢化步骤是在有机溶剂中进行的。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于所述有机溶剂包括醇、或低级羧酸。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。

18.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述低级羧酸选自甲酸或乙酸或其混合物。

19.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述贵金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯和披铑碳。

20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述贵金属催化剂是披钯碳。

21.如权利要求14所述的方法，它还包括通过手性拆分分离式II所示化合物的S-对映异构体。

22.一种制备不含可检测量式Ia所示7-溴类似物的式I所示高纯苯那普利或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，所述方法包括：

式I(R＝H)

式Ia(R＝Br)

a)在金属催化剂存在下，氢化任选包含最高约8％式IVa所示7-溴-3-叠氮叔丁酯的式IV所示3-叠氮叔丁酯，并分离式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，它任选不含相应的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯杂质；

式IV(R＝H)

式IVa(R＝Br)

式II(R＝H)

式IIa(R＝Br)

b)在贵金属催化剂存在下，氢化任选包含最高约8％式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯的式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，得到不含可检测量的式IIa所示7-溴酯的高纯外消旋式II化合物；

c)通过手性拆分将式II所示高纯外消旋3-氨基叔丁酯转化为式II所示高纯(S)-3-氨基叔丁酯；

d)在有机溶剂和碱存在下，使式II所示高纯(S)-3-氨基叔丁酯与式III所示(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯缩合，得到式I所示高纯化合物或生理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，

式II(R＝H) 式III

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于步骤a)中所述金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯、披铑碳或Raney镍。

24.如权利要求22所述的方法，其特征在于步骤b)中所述贵金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯或披铑碳。

25.如权利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步骤a)中使用选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯和披铑碳的金属催化剂，则不进行步骤b)。

26.如权利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步骤a)中所用金属催化剂是Raney镍，则进行所述步骤b)。

27.如权利要求22所述的方法，其特征在于所述步骤c)提供了(S)-II的酒石酸盐，它接着转化为(S)-II游离碱。

28.如权利要求27所述的方法，其特征在于中间体S-II的酒石酸盐通过结晶进行纯化。

29.如权利要求22所述的方法，其特征在于步骤d)中所用的有机溶剂选自氯化烃。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于所述氯化烃选自氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷、二氯乙烷或其混合物。

31.如权利要求22所述的方法，其特征在于步骤d)中所用的碱选自吡啶及其衍生物、吗啉及其衍生物、三烷基胺和环胺或其混合物。

32.如权利要求22所述的方法，其特征在于在高纯S-II和III之间反应完成后分离中间体化合物VI。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于用酸处理所述中间体化合物VI，将其进一步转化为高纯式I化合物。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于所用酸是无机酸或有机酸。

35.如权利要求34所述的方法，其特征在于所述无机酸是气体形式或水溶液形式的盐酸。

36.如权利要求22所述的方法，其特征在于I的生理学上可接受的盐是盐酸盐。

37.一种式II所示的高纯化合物，它不含可检测量的IIa。

38.一种式I所示高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，它不含可检测量的Ia。

39.一种制备式I所示苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法，用作中间体的式II所示高纯化合物不含可检测量的IIa。

40.一种药物组合物，它包括式I所示高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物以及药学上可接受的载体或稀释剂，所述式I所示高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物不含可检测量的Ia。

41.一种拮抗血管紧张素-转换酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的不含可检测量的Ia的式I所示高纯苯那普利或其生理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。