CN1296372C - 制备吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物的对映异构体的方法 - Google Patents

制备吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物的对映异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。

Description

制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法
技术领域
本发明涉及制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。
背景技术
吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物是有用的医药产品。WO 98/14447(NeuroSearch)描述了可用于拮抗兴奋性氨基酸作用的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物。这些化合物通过化学合成中的常规方法包括将1H-吲哚-2，3-二酮与氨基衍生物反应的步骤而制备得到。更具体地说，WO98/14447描述了其中某些以外消旋混合物形式存在的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物。
很多情况下特别是因规章要求需要对具体的对映异构体而不是外消旋药物进行药物研究。其基本原理是建立在这样的发现基础之上的，那就是通常手性化合物的某些理想特性存在于它的对映异构体之一中，而其它对映异构体实际上可能增加了该药物潜在的毒物学作用。
为了能够充分研究每一种对映异构体，获得手性化合物的对映纯产品的方法对于药物的开发具有非常显著的重要意义。
EP 439779(Chisso Corp.)描述了使用酶促酯交换反应制备光学活性羟基内酯的方法。然而，它并没有描述制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。
EP 467132(Chisso Corp.)描述了一类4-取代-2-羟基丁酸酯以及制备它们的方法。然而，它并没有描述制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。
发明概述
本发明涉及一种获得手性吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映纯产品的方法。
因此在其第一方面，本发明提供了一种获得手性吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物(化合物A或B)的对映纯产品的方法，该方法包括下述步骤：
(i)将8-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(化合物9)衍生物与水合三氯乙醛和羟基胺盐酸盐反应得到N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(化合物10)衍生物(步骤9)；
(ii)向步骤(i)得到的N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(化合物10)衍生物中加入硫酸(步骤10)；然后
(iii)将步骤(ii)得到的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉(化合物11)衍生物与手性(对映纯的(R)或(S)构型)α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯反应，得到所需终产物，即对映纯的(R)-或(S)-2-[2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸)(化合物A或B)(步骤11)；
随后回收所需终产物。
另一方面，本发明提供了一种制备用于本发明方法中的对映纯的起始原料的方法，该方法包括下述步骤：
(i)将α-羟基-γ-丁内酯的外消旋混合物乙酰化得到外消旋的α-乙酰氧基-γ-丁内酯(步骤1)；
(ii)将步骤(i)得到的外消旋α-乙酰氧基-γ-丁内酯经酶促脱乙酰化得到对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯(步骤2)；并且
(iii)将步骤(ii)得到的对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯用酸性离子交换水解(步骤3)；
随后回收所需终产物。
根据下面的具体描述以及实施例，本发明其它一些目的对本领域技术人员而言将是显而易见的。
本发明的详细公开
吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物
本发明提供了一种制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。特别地，根据本发明方法获得的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物可以由通式IA或IB表示
其中
R表示氢、烷基或苄基；以及
R4表示氢或烷基；以及
R5表示苯基，该苯基可以任选被选自卤素、CF3、NO2、CN、NH2、烷基、烷氧基和SO2NR51R52的取代基取代一次或多次；其中
R51和R52各自独立地表示氢或烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R6和R7一起形成式-NR8-CH2-CH2-CH2-、-CH2-NR8-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR8-CH2-或-CH2-CH2-CH2-NR8-的苯并稠和环；
其中R8表示氢或烷基。
在更优选的实施方案中，根据本发明方法获得的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物由式IIA或IIB表示
Figure C0381839600092
其中
R表示氢或烷基；
R5表示苯基，该苯基任选被卤素、CF3、NO2、CN或SO2NR51R52取代；其中
R51和R52各自独立地表示氢或烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或烷基。
在更优选的实施方案中，根据本发明方法获得的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物由式IIIA或IIIB表示
其中
R表示氢或烷基；
R53表示SO2NR51R52；其中
R51和R52各自独立地表示氢或烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或烷基。
在更优选的实施方案中，根据本发明方法获得的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物由式IIIA或IIIB表示，其中
R表示氢或C1-3-烷基；
R53表示SO2NR51R52；其中
R51和R52各自独立地表示氢或C1-3-烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或C1-6-烷基。
在最优选的实施方案中，根据本发明方法获得的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物是化合物IVA或IVB
获得手性吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映纯产品的方法
本发明提供了一种制备吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物特别是上述的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的对映异构体的方法。
在优选的实施方案中，本发明方法包括下述步骤：
将8-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(化合物9)衍生物与水合三氯乙醛和羟胺盐酸盐反应得到N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(化合物10)衍生物(步骤9)；
(ii)向步骤(i)得到的N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(化合物10)衍生物中加入硫酸(步骤10)；然后
(iii)将步骤(ii)得到的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉(化合物11)衍生物与手性(对映纯的(R)或(S)构型)α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯反应，得到所需手性终产物，即对映纯的(R)-或(S)-2-[2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸)(化合物A或B)(步骤11)；
随后回收所需终产物。
在优选的实施方案中，该方法进一步包括下述步骤：
(a)将对映纯的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯与N，N-二叔丁氧羰基-羟胺反应得到对映纯的(S)或(R)α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯(步骤8a)；
随后完成上述的步骤(i)-(iii)。
在另一优选的实施方案中，该方法进一步包括下述步骤：
(b)将N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺进行氢化处理得到N，N-二叔丁氧羰基-羟胺(步骤7)；
随后完成上述的步骤(a)和步骤(i)-(iii)。
在第三优选实施方案中，该方法进一步包括下述步骤：
(c)将O-苄基羟胺用Boc2O转化为N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺(步骤6)；
随后完成上述的步骤(b)、步骤(a)、以及步骤(i)-(iii)。
在第四优选实施方案中，该方法进一步包括下述步骤：
(d)将对映纯的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯与甲苯磺酰氯反应得到对映纯的(S)或(R)α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯(步骤5)；
随后完成上述的步骤(c)、步骤(b)、步骤(a)、以及步骤(i)-(iii)。
在最优选的实施方案中，步骤(i)的8-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(化合物9)衍生物是4-(8-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(得到N-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]-2-羟基亚氨基-乙酰胺)；以及
步骤(iii)的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉(化合物11)衍生物是N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-苯磺酰胺；
得到终产物为对映纯的(R)-或(S)-2-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-8-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸(化合物A或B)。
起始原料的制备
另一方面，本发明提供了一种制备用于上述方法中的对映纯的起始原料的方法。
用于制备所述起始原料的本发明方法特征在于包括下述步骤：
(i)将α-羟基-γ-丁内酯的外消旋混合物乙酰化得到外消旋的α-乙酰氧基-γ-丁内酯(步骤1)；
(ii)将步骤(i)得到的外消旋α-乙酰氧基-γ-丁内酯经酶促脱乙酰化得到对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯(步骤2)；并且
(iii)将步骤(ii)得到的对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯用酸性离子交换水解(步骤3)；
随后回收所需终产物，即对映纯的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯。
在优选的实施方案中，该方法进一步包括下述步骤：
(iv)将步骤(iii)的非对映纯的残余物也就是非对映纯的α-羟基-γ-丁内酯和α-乙酰氧基-γ-丁内酯用酸或碱外消旋化；
随后使所述外消旋混合物重新进入步骤(i)。
在更优选的实施方案中，步骤(ii)的酶促脱乙酰化使用脂解酶完成。在最优选的实施方案中，该脂解酶是脂肪酶PS(可由AmanoPharmaceutical Co.得到)。
实施例
参照下面的实施例对本发明进行进一步说明，这些实施例并不意味着以任何方式对本发明所请求保护范围构成限制。
首先对2-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-8-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸光学异构体(后文称作化合物IVA和IVB)的合成路线进行概述。
Figure C0381839600131
手性结构单元的合成
Figure C0381839600141
N，N-二叔丁氧羰基保护的羟胺部分的合成
靛红(isatin)衍生物的合成
对映纯的(R)-E-1知(S)-E-1的合成
接下来对上述合成路线中的各步骤进行详细说明。
步骤1
Figure C0381839600152
向外消旋α-羟基-γ-丁内酯(25g；0.25mol)、DMAP(1.5g)、乙酰氯(25.5ml；0.37mol)在CH2Cl2(325mL)中的混合物分批加入固体K2CO3(50g)(轻微放热)。反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤并蒸发至干。柱色谱法(石油醚80-100∶EtOAc＝2∶1)处理得到26.4g(75％)外消旋α-乙酰氧基-γ-丁内酯。
步骤2
将外消旋α-乙酰氧基-γ-丁内酯(29.8g；0.207mol)和Amano′s脂肪酶PS(800mg)在THF/水(200mL；10/1)中的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物过滤并蒸发至干。将粗产物溶解于CH2Cl2(250mL)中，用冷水(5×50mL)萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发至干，得到12.6g(43％)对映纯的(S)-α-乙酰氧基-γ-丁内酯。
合并的水相用C2Cl2(5×50mL)洗涤。水相蒸发至干，加入CH2Cl2，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干，得到8.5g(40％)(R)-α-羟基-γ-丁内酯。总摩尔收率：83％。[α]D 25＝+65.7°。
步骤3
Figure C0381839600161
将对映纯的(S)-α-乙酰氧基-γ-丁内酯(5g，34.7mmol和Amberlite IRA120(酸形式)在H2O(50mL)中的悬浮液加热至回流，通过GCMS监测反应进程。2小时后，GCMS指示转化完全。反应混合物过滤并蒸发至干。0.3-0.4mbar真空蒸馏(沸点85-92℃)得到对映纯的(S)-α-羟基-γ-丁内酯(2.6g，76％收率)。[α]D 25＝-66.1°。
粗产物可以由水溶液通过用CH2Cl2萃取分离得到，纯产物也可以通过柱色谱法分离。Amberlite IRA-120可以用H2SO4代替，但总收率较低。
步骤4
步骤3的α-羟基-γ-丁内酯以及α-乙酰氧基-γ-丁内酯的非对映纯残余物可以使用酸或碱通过外消旋化再循环，随后重新进入步骤1-3。
步骤5
Figure C0381839600171
将(R)-α-羟基-γ-丁内酯(3.5g，34.3mmol)、甲苯磺酰氯(10.0g，52.6mmol)、和K2CO3(2.23g，16.2mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的悬浮液于室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液用1M磷酸盐缓冲液pH＝7(2×50mL)、3M NaCl(水溶液)(1×50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到粗产物。该粗产物通过PE40/60(50mL)研制，搅拌30分钟。通过过滤分离所形成的沉淀，然后用PE40/60洗涤除去痕量的甲苯磺酰氯，得到7.7g(87％)对映纯的(R)-α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯。[α]365 25＝-9.9°。
按照类似方法制备得到其(S)-异构体。[α]365 25＝+9.8°。
步骤6
向O-苄基羟胺盐酸盐(30g，188mmol)在乙腈(150mL)中的混悬液中加入三乙胺(29mL)。将该浓稠的混悬液在室温下搅拌60分钟，然后过滤。沉淀用乙腈(100mL)在过滤器上洗涤。合并的滤液在20分钟内加入至Boc2O(45g，207mmol)在乙腈(150ml)中的冷却(0℃)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌，然后慢慢温热至室温。反应混合物在室温下搅拌放置过夜，此时1H-NMR显示O-苄基羟胺完全转化为N-叔丁氧羰基-O-苄基羟胺。
向该反应混合物中加入Boc2O(6.7g，310mmol)的乙腈(150mL)溶液，随后再加入DMAP(2g，16.4mmol)的乙腈(30mL)溶液。然后反应混合物在40℃下搅拌直到TLC(EtOAc∶PE60/80＝1∶5)显示中间体N-叔丁氧羰基-O-苄基羟胺转化完全(大约2小时)。将反应混合物蒸发至干并再次溶解于EtOAc(200mL)中。有机相用含有1M磷酸盐缓冲液pH＝7(100mL)和NaCl(饱和水溶液)(50mL)的混合物洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到油状物，将其通过PE40/60(20mL)研制沉淀。通过过滤分离沉淀物，得到56g(92％)为白色固体的N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺。
步骤7
将N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺(15g，46.4mmol)和5％Pd/C(0.9g)在96％ EtOH中的混悬液于大气压下氢化处理。当消耗390mLH2时，停止氢化。反应混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发至干，得到12.5g由N，N-二叔丁氧羰基-羟胺和N，N-二叔丁氧羰基-酰亚胺组成的橙色油状物(86∶14)。
将该油状物溶解于EtOAc(25mL)中，然后用1M NaOH(3×25mL)萃取。合并的水相立即倾入1M磷酸盐缓冲液pH＝7中，用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。风干所分离的固体，得到8.8g(81％)纯的N，N-二叔丁氧羰基-羟胺。
步骤8a
Figure C0381839600182
在N2保护下，向N，N-二叔丁氧羰基-羟胺(8.5g，36mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入Ph3P(11g，42mmol)，然后冷却至0℃。在30分钟内先后加入(S)-α-羟基-γ-丁内酯(3.6g，35mmol)的无水THF(10mL)溶液和DEAD(6.8ml，42mmol)。该暗反应混合物在0℃搅拌，直到TLC(EtOAc∶PE60/80＝1∶2，KMnO4喷雾)显示(S)-α-羟基-γ-丁内酯转化完全(大约2小时)。
将反应混合物蒸发至干，溶解于Et2O(50mL)中，通过加入PE40/60(100mL)研制。过滤反应混合物，沉淀物用Et2O∶PE40/60＝1∶1(100mL)充分洗涤。合并的有机相蒸发至干，得到16g褐色油状物。该油状物经柱色谱法(1000mL SiO2，直径7cm，洗脱：EtOAc∶PE60/80＝1∶2)处理。合并纯馏分，蒸发至干，然后用PE40/60(15mL)洗涤得到8.5g(77％)对映纯的(R)-α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯。
(R)-异构体：[α]D 25＝+62.5°；[α]365 25＝+210°。
按照类似方法制备得到(R)-异构体：[α]D 25＝-62.8°；[α]365 25＝-211°。
步骤8b
在N2保护下、于0℃向60％NaH(350mg，8.8mmol)的无水CH2Cl2混悬液中加入BocNHOH的CH2Cl2(5mL)溶液。向反应混合物中加入(R)-α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯(2g，7.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液之后，在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，放置搅拌过夜。反应混合物用1M磷酸盐缓冲液pH＝6.3(20mL)猝灭，然后分离出有机相。水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取，合并的有机馏分用NaCl(饱和水溶液)(15mL)萃取。有机馏分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。柱色谱法(150g SiO2，洗脱：EtOAc∶PE60/80＝1∶2)处理，得到1.5g(89％)(S)-α-N-叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯。[α]D 25＝-42°；[α]365 25＝-127°。
按照类似方法制备得到(R)-异构体，它含有大约10％的(S)-异构体；[α]365 25＝+70°。
步骤9-10
纯化
将水合三氯乙醛(71.6g，0.434mol)、羟胺盐酸盐(60.3g，0.868mol)和Na2SO4(243.3g，1.65mol)依次加入至被预热至80℃并含有H2O(1.8L)的反应容器中。当获得透明溶液时，加入苯胺(4-(8-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；99.0g，0.217mol)。反应混合物搅拌45分钟，此时TLC显示苯胺消耗完全。加入硅藻土(39g)，反应混合物冷却至40℃，同时搅拌1小时。过滤反应混合物，沉淀用冷H2O(500mL)洗涤。所分离出来的固体物质(硅藻土上的异亚硝基乙酰苯胺)在加热灯下干燥，得到132g物质，其直接使用不再纯化。
将前面获得的粗异亚硝基乙酰苯胺衍生物(N-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]-2-羟基亚氨基-乙酰胺)在45分钟内加入至预热至75℃的H2SO4(350mL)溶液中。在加料过程中，将反应温度升至80-85℃。加料完全后，反应在75-85℃的反应温度下继续搅拌30分钟，此时全部异亚硝基乙酰苯胺消耗完全(TLC，CH2Cl2∶丙酮∶MeOH＝4∶1∶1)。
将反应混合物(即N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-苯磺酰胺和4-(3-羟亚氨基-8-甲基-2-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺)倾入H2O(3.5L)中，加热至回流，然后温热过滤除去硅藻土。硅藻土用沸水(750mL)洗涤，合并的水馏分慢慢冷却过夜使之沉淀。过滤除去沉淀物，用H2O(2×250mL)和96％EtOH(2×250mL)洗涤，然后风干，得到69.8g(67％)硫酸氢盐形式的粗靛红衍生物。该粗产物含有11.4％(通常为9-13％)的肟。
将粗产物(38.1g，76.7mmol)悬浮于H2O(800mL)中，使用4MNaOH(大约80mL)调节pH至13得到紫色溶液，搅拌20分钟。然后向该橙黄色溶液中加入THF(300mL)，使用AcOH将pH调节至8.5。溶液用EtOAc(4×400mL)洗涤，然后加入浓H2SO4(90mL)并加热至75℃。将水溶液慢慢冷却至室温，然后再至0℃。过滤除去所形成的沉淀物，用H2O(2×100mL)和96％ EtOH(2×100mL)洗涤，得到31.3g(由苯胺计算收率大约相应于53％)硫酸氢盐形式的纯靛红衍生物。
步骤11
Figure C0381839600221
将靛红衍生物(即N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-苯磺酰胺)的硫酸氢盐(32.5g，65.4mmol)悬浮于H2O(650mL)中。反应混合物加热至60℃，使用2M H2SO4(水溶液)调节pH至1.5。加入(R)-或(S)-α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯(23g，72.5mmol)的THF(130mL)溶液。将该浓稠的反应混合物在60℃下搅拌9小时，此时HPLC显示靛红衍生物消耗完全。
反应混合物在室温下放置过夜，温热至40℃，使用1M NaOH(水溶液)(大约150mL)调节pH至10。再加入1M NaOH(水溶液)(总共大约180mL)以保持反应过程中pH为10。在40℃下搅拌4小时后，反应混合物变成几乎透明的溶液。HPLC显示全部为中间体内酯形式的产物均已消耗完全，使用2M H2SO4(水溶液)调节pH至8.5。
将反应混合物蒸发至干得到40.3g固体。所分离得到的固体在i-PrOH/H2O(85/15)(1600mL)的混合物中回流，温热过滤(除去无机盐)。滤液慢慢冷却至0℃，然后放置过夜。通过过滤分离所析出的沉淀，得到23.9g黄至橙色晶体。将该晶体(20g)溶解于H2O(80mL)中，使用EtOAc(250mL)剧烈搅拌11/2小时(除去Z-异构体和靛红肟的残余物)。弃去有机相，水相蒸发至干。将分离得到的固体物质悬浮于THF(400mL)中并过滤。
沉淀物溶解于H2O(160mL)中，使用2M H2SO4(水溶液)慢慢调节pH至5.2。混合物在室温下搅拌11/2小时，然后过滤。所分离得到的固体用冷水(2×25mL)洗涤，风干，得到黄色无定形固体A或B(即(R)-或(S)-2-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-8-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸)15.8g(56％)。反应仍然保持原立体化学，即说没有观察到反转现象。
步骤12
向靛红衍生物12-1(即N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-苯磺酰胺)的硫酸氢盐(3.5g，7mmol)的96％ EtOH(100ml)悬浮液中加入羟基氯化铵(1g，14mmol)，然后回流21/2小时。由于起始原料并未消耗完全(TLC)，继续加入羟基氯化铵(0.3g，2.1mmol)。反应混合物回流过夜。
冷却反应混合物并过滤，沉淀用96％ EtOH洗涤。将沉淀悬浮于水(100ml)中，温热至75-80℃，使用4M NaOH(水溶液)调节pH至8.5。水溶液冷却至室温并过滤。沉淀用H2O洗涤，然后悬浮于无水EtOH(100ml)中，回流。溶液再冷却至室温并过滤。
沉淀用无水EtOH洗涤并风干，得到2.63g(91％)的游离碱12-2(即8-甲基-5-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基)-6，7，8，9-四氢-1H-吡咯并[3，2-h]-异喹啉-2，3-二酮-3-肟)。放置后游离碱变暗，但也可以以硫酸氢盐形式储存。
步骤13
Figure C0381839600241
在N2下、于0℃向60％NaH(50mg，1.25mmol)的无水DMF(2ml)悬浮液中慢慢加入靛红肟，8-甲基-5-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基)-6，7，8，9-四氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-2，3-二酮-3-肟(500mg，1.25mmol)的无水DMF(8ml)溶液。反应混合物在加入(R)-α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯(340mg，1.33mmol)的无水DMF(2ml)溶液后，于0℃下搅拌30分钟。使反应混合物在室温下搅拌过夜，此时HPLC显示靛红肟消耗完全。
反应混合物蒸发至干，然后加入H2O(20ml)和二烷(5ml)。通过使用1M NaOH将反应混合物调节至pH＝10。继续加入NaOH以保持pH为10。反应混合物在室温下搅拌放置过夜，然后加热至40-45℃，持续1小时，此时HPLC显示中间体内酯转化完全。将反应混合物调节至pH＝8.5，蒸发至干(大量泡沫)。
分离出来的固体在i-PrOH(15ml)中回流5分钟，冷却至室温，过滤得到610mg固体物质。将部分固体物质(550mg)在i-PrOH(15ml)和H2O(0.75ml)的混合物中回流，然后冷却至0℃。通过过滤分离所形成的沉淀，得到310mg粗产品。
母液主要由甲苯磺酰钠组成。将该粗产品(300mg)溶解于H2O(10ml)中，使用1M HCl调节pH至5.7或者使用2M H2SO4(水溶液)调节pH至5.2。分离出油状物，倾析除去水。产品通过EtOH研制沉淀析出。通过过滤分离出产品，得到160mg(28％)IVA或IVB(即(R)-或(S)-2-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-8-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸)。
该反应使原立体化学反转，即反转了α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯中的立体中心。

Claims (11)

1.制备式IIA或IIB吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的手性(±)异构体的方法，
Figure C038183960002C1
其中
R表示氢或烷基；
R5表示苯基，该苯基任选被卤素、CF3、NO2、CN或SO2NR51R52取代；其中
R51和R52各自独立地表示氢或烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或烷基；
该方法包括下述步骤：
(i)将式9-1的8-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物
Figure C038183960002C2
其中R5和R8如上所定义，
与水合三氯乙醛和羟胺盐酸盐反应得到N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺衍生物；
(ii)向步骤(i)得到的N-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺衍生物中加入硫酸；和
(iii)将步骤(ii)得到的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉衍生物与手性对映纯的(R)或(S)构型α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯反应，得到所需手性终产物，即如上式IIA或IIB定义的对映纯的(R)-或(S)-2-[2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸]；
随后回收所需终产物。
2.权利要求1的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(a)将对映纯的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯与N，N-二叔丁氧羰基-羟胺反应得到对映纯的(S)或(R)α-N，N-二叔丁氧羰基-氨基氧基-γ-丁内酯；
随后进行权利要求1的步骤(i)-(iii)。
3.权利要求2的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(b)将N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺进行氢化处理得到N，N-二叔丁氧羰基-羟胺；
随后进行权利要求2的步骤(a)、以及权利要求1的步骤(i)-(iii)。
4.权利要求3的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(c)将O-苄基羟胺用Boc2O转化为N，N-二叔丁氧羰基-O-苄基羟胺；
随后进行权利要求3的步骤(b)、权利要求2的步骤(a)、以及权利要求1的步骤(i)-(iii)。
5.权利要求1的方法，该方法包括下述步骤：
(d)将对映纯的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯与甲苯磺酰氯反应得到对映纯的(S)或(R)α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯；
随后进行步骤(iii)：使步骤(ii)得到的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉衍生物与步骤(d)得到的手性对映纯的(S)或(R)α-甲苯磺酰氧基-γ-丁内酯反应，得到所需手性终产物，即上述对映纯的式IIA或IIB(R)-或(S)-2-[2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸]。
6.权利要求1-5任一项的方法，用于制备式IIIA或IIIB的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的手性(±)异构体
Figure C038183960004C1
其中
R表示氢或烷基；
R53表示SO2NR51R52；其中
R51和R52各自独立地表示氢或烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或烷基。
7.权利要求6的方法，用于制备式IIIA或IIIB的吲哚-2，3-二酮-3-肟衍生物的手性(±)异构体，其中
R表示氢或C1-3-烷基；
R53表示SO2NR51R52；其中
R51和R52各自独立地表示氢或C1-3-烷基；或者
R51和R52与它们所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啉基环；以及
R8表示氢或C1-6-烷基。
8.权利要求1-5任一项的方法，其中
步骤(i)的8-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物是4-(8-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，即式9-1的化合物，其中R5代表4-N，N-二甲基氨磺酰基-苯基，并且R8代表甲基，得到N-[5-(4-N，N-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]-2-羟基亚氨基-乙酰胺)；以及
步骤(iii)的2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉衍生物是N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)-苯磺酰胺，即式IIA或IIB的化合物，其中R代表氢，R5代表被SO2NR51R52取代的苯基，其中R51和R52均代表甲基，并且R8代表甲基；
得到终产物对映纯的(R)-或(S)-2-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-8-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基氨基氧基]-4-羟基-丁酸，即化合物IVA或IVB。
9.根据权利要求2的方法，其中步骤(a)中用到的(S)或(R)α-羟基-γ-丁内酯是如下制备的：
(i)将α-羟基-γ-丁内酯的外消旋混合物乙酰化得到外消旋的α-乙酰氧基-γ-丁内酯；
(ii)将步骤(i)得到的外消旋α-乙酰氧基-γ-丁内酯经酶促脱乙酰化得到对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯；和
(iii)将步骤(ii)得到的对映纯的(S)或(R)α-乙酰氧基-γ-丁内酯用酸性离子交换水解；
随后回收所需终产物。
10.权利要求9的方法，该方法进一步包括下述步骤：
(iv)将步骤(iii)的非对映纯残余物即非对映纯的α-羟基-γ-丁内酯和α-乙酰氧基-γ-丁内酯用酸或碱外消旋化；
随后使所述外消旋混合物重新进入步骤(i)。
11.权利要求9的方法，其中步骤(ii)的酶促脱乙酰化使用脂解酶完成。
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