CN1946711A - 制备咪唑化合物的非对映选择性合成方法 - Google Patents

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Abstract

制备对映体6－[氨基(4－氯苯基)(1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲基]－4－(3－氯苯基)－1－甲基－2(1H)－喹啉酮的非对映选择性合成方法，所述方法包括将(±)－6－[氯(4－氯苯基)(1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲基]－4－(3－氯苯基)－1－甲基2(1H)－喹啉酮转化为(VIII)化合物，其中芳基是被C1－6烷氧基一或二取代的苯基或被C1－6烷氧基一或二取代的萘基。

Description

制备咪唑化合物的非对映选择性合成方法
本发明涉及具有法尼基转移酶抑制活性的5-取代的咪唑化合物的非对映选择性合成方法，并且涉及在所述咪唑化合物的合成方法中使用的化合物。
法尼基转移酶抑制剂阻断Ras蛋白的主要翻译后修饰，从而干扰其在质膜内表面上的定位以及随后下游效应子的激活。虽然最初是作为在癌症中靶向Ras的策略研发的，但是后来认识到法尼基转移酶抑制剂通过另外的和更复杂的机制起作用，这些机制可延伸超过Ras，涉及GTP-结合蛋白、激酶、着丝粒结合蛋白和可能其它法尼基化蛋白。
WO 97/21701中描述了一种特别的法尼基转移酶抑制剂，即(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉。上述专利说明书中所描述的实验中没有确定该化合物的绝对立体化学构型，但该化合物是用前缀“B”表示的，以表明该化合物是由柱色谱法分离的第二个化合物。已经发现由此获得的化合物具有(R)-(+)-构型。下面将该化合物用其公布的编码R115777来表示，并具有下式(V)。
Figure A20058001331800051
R115777(Tipifarnib)是有效的口服活性的法尼基蛋白转移酶抑制剂。它是目前报导的临床研发中的最先进的法尼基蛋白转移酶抑制剂，并且是已经发展到III期研究的药物之一。
R115777已被发现具有非常有效的抗肿瘤疾病的活性。在实体瘤例如乳腺癌中，以及在血癌例如白血病中，已经观察到抗肿瘤活性。而且已经进行了联合研究，证明能够将R115777安全地与几种高活性抗癌药物联合使用。
在WO 01/53289中，制备了外消旋体(±)(4-(3-氯苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体1)和(±)4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体2)。
用柱色谱法进行手性分子分离后，所得(+)和/或(-)对映体的苄基氨基或benzilidine部分在酸性条件下被转化为氨基。
方案1给出了WO 97/21701中最初描述的R115777的合成方法。
在该方案的步骤1中，将中间体1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正丁基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入氯三乙基甲硅烷(三乙基甲硅烷基氯)，继之再加入在己烷中的正丁基锂，把所得混合物冷却至-78℃，然后加入式(I)化合物，即6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮在四氢呋喃中的溶液。随后把反应混合物升至室温，然后水解，用乙酸乙酯萃取，并将有机层后处理，获得式(II)化合物，即(±)-6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤2中，用亚硫酰氯将式(II)的羟基化合物氯化，形成式(III)化合物，即(±)-6-[氯(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤3中，将式(IlI)的氯化合物用在四氢呋喃中NH4OH处理，形成式(IV)氨基化合物，即(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤4中，通过在Chiracel OD上进行的手性柱色谱法(25cm；洗脱剂：100％乙醇；流速：0.5ml/min；波长：220nm)，将式(IV)的氨基化合物分离(为其对映体)并纯化。收集纯(B)-级分，并从2-丙醇中重结晶，获得式(V)化合物R115777。
Figure A20058001331800071
                        方案1
然而，WO97/21701中描述的方法有许多缺点。例如，在第一步骤中，该方法导致形成不需要的相应的式(IX)化合物，即6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，其中咪唑环在环的2-位而不是所希望的5-位上连接到分子的剩余部分上。该方法最终，形成式(X)化合物，即6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
Figure A20058001331800081
由于其自燃本性并且形成作为副产物的易燃气体丁烷，所以在工业生产中，在式(I)化合物转化为式(II)化合物的过程使用正丁基锂也是不合乎需要的。同时，在工业生产规模上以-78℃这样的低温进行所述方法步骤很不方便并且成本高。
最后，鉴于需要大量的溶剂，并且需要专用设备进行大规模的手性色谱纯化，所以用手性色谱法纯化化合物(V)昂贵而且是不利的。
方案2给出了WO 02/072574中描述的合成R115777的另一方法。
在该方法的步骤1中，将1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正己基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入三异丁基甲硅烷基氯，继之再加入在己烷中的正己基锂。然后把在四氢呋喃中的式(I)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-5℃-0℃之间。通过成盐将所得式(II)的产物分离。
在步骤2中，通过用在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的亚硫酰氯处理式(II)化合物，实现氯化反应。
在步骤3中，用氨在甲醇中的溶液处理式(III)的氯化合物。加入水后，式(V)化合物沉淀出来并且能够被分离。
在步骤4中，可以将式(IV)化合物与L-(-)-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)反应，形成具有式(VI)的非对映异构酒石酸盐，即R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]-2，3-二(苯甲酰氧基)丁二酸酸盐(2∶3)。
最后，在步骤5中，用氢氧化铵水溶液处理式(VI)化合物，形成式(V)化合物的粗产物，将其通过从乙醇中重结晶进行纯化，得到纯的式(V)化合物。
                        方案2
然而，由于在所述方法的第三和第五个步骤中存在水，所以显著形成式(II)的羟基化合物。这是非常重要的，因为将式(II)和(V)化合物分离是很困难的。为了尽可能高地保持最终产物(V)的质量，关键的是限制式(II)化合物的形成。
然而，上述方法的主要缺点是形成大量的随后必需重复利用的其它对映体。
进行了尝试来开发出解决该问题的方法。一种可能性是在该方法的第一个步骤引入手性。进行了第一个研究来确定式(II)羟基化合物的对映体转化成式(IV)化合物是否能够保持手性。已经用式(II)化合物的对映体测定了几个实验条件，但是总发生外消旋化。
另外一种可能性是在该方法的第三步骤中引入手性。在第二个研究中，试验能否用手性胺例如(R)-(+)-苯基乙胺来非对映选择性氨基化式(III)化合物。结果是可以引入手性，并且能够形成产物例如6-[(1-苯基乙氨基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(化合物14)(非对映体过量40％)。
然而，随后发现化合物14不能够被转化为式(IV)的对映体。例如，在温度0℃-室温，用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理化合物14，仅是产生式(II)的羟基化合物，而在温度-10℃时化合物14不能够反应。试验了其它裂解方法，例如在催化剂披钯碳(10％)存在下进行氢化，或者用氯甲酸α-氯乙酯进行裂解，但是化合物14分别不能反应，或者导致形成化合物17，即(±)-6-[甲氧基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉。
Figure A20058001331800102
                        化合物17
最后，试验本发明所描述的用手性胺进行式(III)化合物的非对映选择性氨基化。
意想不到的是，能够实现在所述方法第三个步骤中引入手性，以及随后非对映体转化成对映体的非对映选择性合成，而且在第四个步骤中没有出现外消旋化。
这样，本发明就解决了上述问题。本发明提供了制备式(IV)化合物的新方法，所述方法不需要重复利用一种对映体，同时将不需要的异构体和杂质的形成减至最小，并且是在能够提供用于工业规模生产的经济效益的条件下进行的。
本发明提供制备式(IV)对映体的方法，所述方法包括
a)在酸性条件下例如通过加入三氟乙酸，在适当的溶剂例如氯代烃或四氢呋喃中，于适宜的温度例如室温，将其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基的式(VIII)化合物的芳基C1-6烷基氨基基团转化为式(IV)对映体的氨基，
Figure A20058001331800111
b)用式(VII)手性胺将式(III)化合物非对映选择性胺化，形成式(VIII)化合物，其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基，或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基。
Figure A20058001331800112
如前述定义和下文中所用，C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等。
在上面所描述的方法中，式(VIII)化合物的非对映体过量为40％或者更高，优选高于60％，更优选高于80％，最优选高于94％。可使用标准技术例如结晶或色谱法，将两种非对映体进一步纯化(从另一种非对映体)。
在将式(VIII)化合物转化为式(IV)的对映体后，没有出现外消旋化或形成式(II)化合物。可使用标准技术例如结晶，将式(IV)的两种对映体进一步纯化(从另一种对映体)。
在步骤b)中，式(III)化合物在反应中通常是以盐(例如与HCl形成的盐)的形式使用的，因此，在式(IV)化合物的非对映选择性合成过程中使用的式(VII)手性胺的当量数通常为2，优选3或更高。
在步骤b)中，1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿和甲苯可以用作溶剂。优选的溶剂是二烷和二氯甲烷。最优选的溶剂是四氢呋喃。
氨基化步骤的反应时间为1-24小时，优选1-12小时，更优选1-5小时，最优选1小时-2小时30分钟。
众所周知，当在低温下进行非对映体选择性方法时，非对映体过量较高。意想不到的是，在本发明中，温度的影响是有限的。氨基化可以在-78℃-40℃，优选-40℃-40℃，更优选-10℃-室温，最优选0℃-室温进行。在0℃-室温的温度下进行所述方法步骤，在工业生产规模上是有利的。
优选地，将手性胺加到(IV)化合物的溶液中，反之则不行。
在上述方法的优选实施方案中，手性胺是甲氧基苯基C1-6烷基胺。在上述方法的另一优选实施方案中，手性胺是(S)-(-)-构型。上述方法中，最优选的式(VII)手性胺是(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(中间体1)。
      (中间体1)
在上述方法的另一优选实施方案中，式(IV)对映体是式(V)化合物。
本发明的另一方面是式(VIII)化合物
Figure A20058001331800131
及其立体化学异构形式，其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基，或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基。
在优选的实施方案中，式(VIII)化合物的芳基是4-甲氧基苯基。优选的式(VIII)化合物是(R)-构型。更优选的式(VIII)化合物是化合物11，即6-[(4-甲氧基苯基)乙氨基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮及其非对映体化合物12和化合物13。
Figure A20058001331800132
                             (化合物11)
Figure A20058001331800133
                (化合物12)                                (化合物13)
最优选的式(VIII)是化合物13(化合物11的非对映体(B))。
                   (化合物13)
上文所述的可药用酸式加成盐，意指包括式(VIII)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。通过将所述碱形式用适宜的酸处理，可以把具有碱性的式(VIII)化合物转化为它们的可药用酸加成盐。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pomoic acid)等。
术语酸加成盐还包括式(VIII)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例有例如水合物和醇化物等。
如前文所用，术语式(VIII)化合物的立体化学异构体形式，定义式(VIII)化合物可以具有的所有可能化合物，这些化合物由通过相同键顺序键合的相同原子组成，但是具有不能相互转变的不同三维结构。除非另外说明或指出，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。以纯的形式或彼此混合的形式存在的式(VIII)化合物的所有立体化学异构体形式，都包含于本发明的范围之内。
术语式(VII)手性胺表示式(VII)化合物的对映体，其中对映体过量是40％或更高，优选高于60％，更优选高于80％，最优选高于94％。
下面的实施例举例说明本发明。
在下文中，“DCM”表示二氯甲烷，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“MeOH”表示甲醇，“THF”表示四氢呋喃。
A.制备中间体
实施例A.1
a)制备6-[((R)-1-苯基乙氨基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(化合物14)
                            (化合物14)
把(R)-(+)-苯基乙胺(0.0097mol)于0℃加到化合物(III)(0.0019mol)在THF(10ml)中的溶液中。将化合物在室温搅拌1小时。加入水。用EtOAc萃取混合物。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将获得的级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.5)，获得0,6g(52％)化合物14，熔点122℃，非对映体过量40％。
b)制备化合物15和化合物16
              (化合物15)                      (化合物16)
将化合物14用硅胶柱色谱法纯化(10μm)(洗脱剂：MeOH/NH4OAc78/22)。收集级分并将溶剂蒸发，获得0.026g非对映体(A)，熔点138℃，和0.114g非对映体(B)，熔点134℃。把两种对映体溶解于DCM中，并将混合物蒸发，获得0.016g非对映体(A)和0.082g非对映体(B)。
实施例A.2
a)制备6-[((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙氨基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(化合物11)
                         (化合物11)
把(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(中间体1)(0.0153mol)于室温迅速加到化合物(III)(0.003mol)在THF(10ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时30分钟。加入水。用DCM萃取混合物。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将获得的级分用硅胶柱色谱法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.2)，获得0.8g(41％)化合物11，熔点130℃，非对映体过量44％。
b)制备化合物12和化合物13
           (化合物12)                        (化合物13)
将化合物11用硅胶柱色谱法纯化(10μm)(洗脱剂：MeOH/NH4OAc78/22)。收集级分并将溶剂蒸发，获得：0.036g非对映体(A)(化合物12)，熔点132℃，和0.178g非对映体(B)(化合物13)，熔点128℃。
B.制备最终化合物
实施例B.1
a)意图制备化合物(IV)而结果制备化合物(II)
Figure A20058001331800171
把三氟乙酸(0,55ml)于0℃加到化合物14(0.00015mol)在DCM(0.55ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。加入DCM。把混合物加入在冰上的碳酸钾(10％)中。把有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得0,072g(100％)和化合物(II)，熔点234℃，对映体过量2％。
b)意图制备化合物(IV)而结果制备化合物14。
Figure A20058001331800172
                     (化合物14)
把化合物14(0,0004mol)和披钯碳(10％)(0,00047mol)加到乙醇(80ml)中。将混合物在室温、氢气氛下(3巴)搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并蒸发，获得0.25g(100％)的化合物14。
c)意图制备化合物(IV)而结果制备(±)-6-[甲氧基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物17)
Figure A20058001331800181
                      (化合物17)
把化合物14(0,00034mol)和氯甲酸α-氯乙酯(0,00054mol)用DCM(1.5ml)回流2小时并蒸发。将级分用MeOH(2ml)回流1小时并蒸发，获得0.274g化合物17。
实施例B.2
a)制备化合物(V)
Figure A20058001331800182
                        化合物(V)
把三氟乙酸(1.6ml)于0℃加到化合物11(0.00015mol)在DCM(1.6ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌35分钟。加入DCM。把混合物加到在冰上的碳酸钾(10％)中。把有机层分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得0.21g(100％)化合物(V)，熔点214℃，对映体过量40％，化合物(II)的含量＜0.5％。

Claims (10)

1.制备式(IV)对映体的方法，所述方法包括
a)将式(VIII)化合物的芳基C1-6烷基氨基基团转化为式(IV)对映体的氨基，其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基，
Figure A2005800133180002C1
b)用式(VII)手性胺将式(III)化合物非对映选择性胺化，形成式(VIII)化合物，其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基，或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基。
Figure A2005800133180002C2
2.权利要求1的方法，其中式(VIII)化合物的非对映体过量为40％或更高。
3.权利要求1或2的方法，其中式(VII)手性胺是(S)-(-)-构型。
4.权利要求1至3的方法，其中式(VII)手性胺是(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(中间体1)。
            (中间体1)
5.权利要求1至4的方法，其中
a)用于氨基化步骤中的溶剂是四氢呋喃，
b)反应时间为1-2小时30分钟，
c)氨基化是在0℃-室温的温度下进行的，且
d)把手性胺加到式(IV)化合物的溶液中。
6.权利要求1至5的方法，其中式(VIII)化合物是(R)-构型。
7.权利要求1-6的方法，其中式(VIII)化合物是化合物13。
          (化合物13)
8.权利要求7的方法，其中式(IV)的对映体是式(V)化合物。
Figure A2005800133180003C3
           化合物(V)
9.式(VIII)化合物
Figure A2005800133180004C1
及其立体化学异构形式，其中芳基是被C1-6烷氧基一或二取代的苯基或被C1-6烷氧基一或二取代的萘基。
10.权利要求9的式(VIII)化合物，其中所述化合物是化合物11及其非对映体化合物12和化合物13
Figure A2005800133180004C2
        (化合物11)
        (化合物12)                                (化合物13)。
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