CN112424149B - 替吡法尼的合成 - Google Patents
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Abstract
本专利提供了制备6‑[氨基(4‑氯苯基)(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲基]‑4‑(3‑氯苯基)‑1‑甲基‑2(1H)‑喹啉酮(也称为替吡法尼)的所需的对映体的方法。
Description
I.发明领域
本发明提供了制备6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,也称为替吡法尼,的所需的对映体的方法。
II.背景技术
法尼基转移酶抑制剂阻断Ras蛋白的主要翻译后修饰,从而干扰该蛋白在质膜内表面的定位和随后下游效应子的激活。尽管法尼基转移酶抑制剂在癌症领域最初是作为一种靶向Ras蛋白的策略而被开发出来的,但其后来逐渐被认为是通过超越了Ras蛋白,GTP结合蛋白,激酶,中心体结合蛋白以及可能其他法尼基化蛋白的另外的更复杂的机制来发挥作用。
目前,一种被描述的具体的法尼基转移酶抑制剂是(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,又称R115777或(R)-(+)-替吡法尼,详见WO 97/21701,该文件的披露的全部内容作为参考纳入本文件。(R)-(+)-替吡法尼是一种有效的、有选择性的、口服且生物可利用的法尼酰基转移酶抑制剂。它是目前报道中处于临床开发阶段的最先进的法尼酰基转移酶抑制剂之一,同时也是进展到III期研究的药剂之一。
(R)-(+)-替吡法尼已被发现对肿瘤疾病有非常强的活性。已实体瘤和血液恶性肿瘤中观察到其抗肿瘤的特性。
方案方案1展示的是WO 97/21701中最初描述的(R)-(+)-替匹法尼的合成。
方案1
在该合成方案中,替吡法尼首先作为外消旋体合成(步骤3)。随后,该对映体被分离以得到(R)-(+)-替吡法尼,但产率仅有32.5%。
上述方法突出了基于拆分外消旋体的方法的典型缺点,即丢弃了非所需的(S)-(-)-对映体,导致产率低,从而增加了制造成本。正因如此,需要改进的(R)-(+)-替吡法尼的合成方法。
III.发明简述
本发明提供了制备6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,也称为替吡法尼,的所需的对映体的方法。在一个实施方式中,其包含合成外消旋替吡法尼,从外消旋体中结晶该所需的对映体,从母液中分离所需对映体的晶体以及外消旋和回收该母液中非所需的对映体。
方案方案2总结和展示了一个实施方式,所述方案2是使用合成外消旋替吡法尼制备(R)-(+)-替吡法尼,结晶获得替吡法尼的外消旋混合物以及将该母液外消旋化并回收至所述外消旋合成的一个中间阶段的合成方案。
方案2
如方案3所示,在另一个实施方式中,使用了替代的合成程序将母液(VIb)回收至外消旋合成的一个中间阶段。
方案3
IV.发明详述
除非另有定义,否则该文件中使用的所有技术和科学术语的意思均与本领域普通专业人员普遍理解的相同。本文件中所提及的所有出版物和专利均以其全部内容作为引用并入本文。
A.定义
除非另有说明,以下提供的术语说明适用于本文使用的术语。
术语“立体化学式(stereochemical formula)”指代的既是分子的三维视图,也是其投影。当一对立体化学式仅仅通过平移和刚性旋转就能重合时,它们就是“重合的”。
“手性”一词是指刚性物体的几何性质,如原子的空间排列,不与其镜像重叠。如果该物体能与其镜像重合,则该物体被描述为非手性。
术语“对映体”是指彼此互为镜像且互不重叠的一对分子实体中的一个。。
术语“旋光性”指的是材料样本旋转透射平面偏振光光束的偏振平面的能力。对于含有不等量对应对映体的体系来说,这种旋光性是一个充分而非必要的区别特征。在规定的条件下,朝向入射光束的方向观察引起顺时针方向旋转的对映体称为右旋对映体,其化学名称或分子式用前缀(+)表示;引起反义旋转的对映体是左旋对映体,用(-)来表示。
对映体也可以用(R)或(S)的前缀来指定,这是由Cahn-Ingold-Prelog次序规则推导出来的。该权威声明可参见R.S.Cahn,C.K.Ingold和V.Prelog,Angew.Chem.78,413-447(1966),Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5,385-415,511(1966);和V.Prelog和G.Helmchen,Angew.Chem.94,614-631(1982),Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21,567-583(1982)。
术语“对映纯”或“对映体纯”指的是在检测范围内其所有分子都具有相同手性的样品。
术语“外消旋混合物”或“外消旋体”指的是一对对映体的等摩尔混合物。外消旋混合物不具备出旋光性。
术语“对映体过量”指的是组成物中两个对映体的摩尔数的差异。对映体过量常以百分数表示。
术语“酸”一词是指布忍斯特酸和路易斯酸两者。布忍斯特酸是能够给出氢阳离子至布忍斯特碱的分子实体。路易斯酸是接受电子对的分子实体,因此它能通过共享路易斯碱提供的电子对与路易斯碱反应形成路易斯加合物。
术语“碱”指的是布忍斯特碱和路易斯碱两者。布忍斯特碱是能够接受布忍斯特酸提供的氢阳离子的分子实体。路易斯碱是能够提供电子对的分子实体,因此其能够与路易斯酸配位,从而产生路易斯加合物。
术语“氢阳离子”是不考虑氢实体的核质量而使用的H+阳离子的总称。
术语“盐”是指一种由阳离子和阴离子组成的化学化合物。
术语“手性拆分剂”是指一种用于将对映体混合物转化为非对映体的试剂,通常的形式是通过形成结晶良好的非对映体盐。
术语“溶剂”是指溶质在其中溶解形成溶液的液体。
术语“混相性”是指混合物形成单一相的能力。混相性可能被限制在一定的温度、压力和成分范围内。
术语“过程”和“方法”可替换使用,用于指本发明公开的用于化合物制备的方法。本专利还包含了对本技术中普通技术人员所熟知的工艺和方法的修改(例如,起始材料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间和/或纯化)。
术语“拆分”、“光学拆分”或“手性拆分”可互换地用于指将外消旋混合物分离成其两个组成对映体的任何过程。
术语“结晶”是指从溶液、熔体、蒸汽或不同的固相形成晶体固体的过程,其通常通过降低温度或溶剂蒸发进行。
术语“母液”是指溶液结晶后剩下的那部分溶液。它是晶体结晶后过滤而得到的液体。
术语“萃取”是指将一种物质从任何基质转移到适当的液相的过程。更具体而言,其指液-液萃取,该过程是将溶质从一个液相转移到与之接触的另一个不相混溶或部分相混溶的液相中的过程。
术语“反应”是指一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团接触。除特别说明外,反应物、试剂、溶剂、催化剂和反应基团可以单独、同时或分别加入,和/或按任何顺序加入。它们在有或没有热量的情况下都可以加入,也可以任选地在惰性气体环境中(如N2或Ar)加入。在某些实施方式中,术语“反应”也可以指原位形成或反应基团位于同一分子中的分子内反应。
术语“大约”或“近似”是指某一特定值的可接受误差,这是由领域中的普通技术人员决定的,其部分取决于该值是如何测量或确定的。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4个标准差范围内。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”是指给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%以内。
术语“化合物”包括盐、溶剂化物(如水合物)、共晶体及其多晶型。
术语“溶剂化物”指的是由例如本文提供的化合物的溶质的一个或多个分子和以化学计量或非化学计量数量展示的一个或多个溶剂分子形成的复合体或聚集物。。合适的溶剂包括但不限于:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中,这种溶剂在药学上是可以接受的。在一个实施方式中,所述复合体或聚集体以晶体形态存在。在另一个实施方式中,所述复合体或聚集物以非晶体形态存在。当溶剂是水时,溶剂化物是水合物。水合物的例子包括但不限于半水化合物、一水化合物、二水化合物、三水化合物、四水化合物和五水化合物。
术语“多态”是指化合物或其复合体的固体晶体形式。同一种化合物的不同多态可以表现出不同的物理、化学和光谱性质。
如果对没有某结构或其部分的立体化学性质进行说明,例如用粗体或虚线表示,则该结构或部分应被理解为包含该结构的所有立体异构体。
B.制备方法
在特定实施方式中,本文提供了制备替吡法尼的所需的对映体的方法,其步骤包括:(i)获取包含替吡法尼的起始材料,其中所述替吡法尼不是对映纯的所需的对映体;(ii)将从步骤(i)中获取的起始材料转化为替吡法尼的外消旋混合物;和(iiii)从步骤(ii)中的替吡法尼的外消旋混合物中回收替吡法尼的所需的的对映体。在一个实施方式中,所述方法如方案2所示。在一个实施方式中,所述方法如方案3所示。
在一个实施方式中,替吡法尼的所需的对映体为(R)-(+)-替吡法尼。在如方案2所示的另一个实施方式中,替吡法尼的所需的对映体为(R)-(+)-替吡法尼。在如方案3所示的另一个实施方式中,替吡法尼的所需的对映体为(R)-(+)-替吡法尼。
在某些实施方式中,步骤(i)所述起始材料包括结晶过程中的母液。在某些实施方式中,步骤(i)所述起始原料包括替吡法尼的非所需的对映体的对映体过量。在一个实施方式中,所述非所需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。在如方案2所示的另一个实施方式中,非所需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。在如方案3所示的另一个实施方式中,非所需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。
在某些实施方式中,步骤(i)所述起始材料包括与酸形成的替吡法尼盐。在某些实施方式中,该酸是对映纯的手性有机酸。在某些实施方式中,酸是手性拆分剂。在一个实施方式中,所述酸为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。在方案2所示的另一个实施方式中,所述酸为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。在方案3所示的另一个实施方式中,所述酸也为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。
在某些实施方式中,将起始材料转化为替吡法尼的外消旋混合物的步骤(ii)包括以下步骤:(ii)(a)将起始材料与亚硝酸钠在反应溶剂中反应得到产物混合物;(ii)(b)从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇;(ii)(c)将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物。在一个实施方式中,所述步骤如方案2所示。
在某些实施方式中,将起始材料转化为替吡法尼的外消旋混合物的步骤(ii)包括以下步骤:(ii)(a)在水反应溶剂中加热起始材料获得产物混合物;(ii)(b)从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)或(IIa)的外消旋醇;(ii)(c)将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为分子式(IV)中的替吡法尼的外消旋混合物。在一个实施方式中,所述步骤如方案3所示。
在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂、水或其混合物。在一个实施方式中,步骤(ii)(a)的反应溶剂为有机溶剂与水的混合物。在某些实施方式中,该混合物的有机溶剂与水的体积比在20:1至3.5:1的范围内。在另一实施方式中,有机溶剂与水的体积比为4:1。在如方案2所示的一个实施方式中,有机溶剂与水的体积比为4:1。在某些实施方式中,该混合物的有机溶剂与水的体积比在6:1至2:1的范围内。在一个实施方式中,有机溶剂与水的体积比为2:1。在方案3所示的另一实施方式中,有机溶剂与水的体积比为2:1。
在某些实施方式中,有机溶剂能与水相混溶。在一些实施方式中,所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、叔戊醇或其混合物。在一个实施方式中,所述有机溶剂为丙酮。在另一实施方式中,有机溶剂是乙腈。在如方案2所示的另一个实施方式中,所述有机溶剂为丙酮。在一些实施方式中,所述有机溶剂为乙腈、甲基乙基酮、丙酮、DMF或其混合物。在一个实施方式中,所述有机溶剂为甲基乙基酮。在如方案3所示的一个实施方式中,有机溶剂是甲基乙基酮。
在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在约20℃至75℃的温度范围内。在一个实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在大约20℃的温度下。在另一实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在20℃的温度下。在如方案2所示的另一个实施方式中,反应发生在20℃的温度下。在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在大约60℃至大约80℃的温度范围内。在一个实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在大约80℃的温度下。在另一个实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在大约76℃的温度下。在方案3所示的另一个实施方式中,反应发生在大约76℃的温度下。
在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应在添加剂存在的情况下进行。在某些实施方式中,添加剂是一种酸。在一个实施方式中,该酸为硫酸。在另一实施方式中,该酸为盐酸。在另一个实施方式中,所述酸是50%的硫酸。在另一实施方式中,所述酸为37%盐酸。
在某些实施方式中,步骤(ii)(b)以盐的形式回收分子式(II)中的外消旋醇。在一个实施方式中,步骤(ii)(b)以盐酸盐的形式回收分子式(II)中的外消旋醇。在另一实施方式中,步骤(ii)(b)回收分子式(IIa)的盐。在如方案2所示的另一个实施方式中,回收分子式(IIa)的盐。在方案3所示的另一个实施方式中,回收分子式(IIa)的盐。
在某些实施方式中,从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇的步骤(ii)(b)包含如下步骤:用碱调节产物混合物的pH;用萃取溶剂对产物混合物进行萃取,并对式(II)中的外消旋醇进行结晶。
在某些实施方式中,产物混合物的pH值被调至大约5到大约10的范围内。在一个实施方式中,产物混合物的pH值被调整到大约10。在一个实施方式中,产物混合物的pH值被调整到8左右。在另一个实施方式中,产物混合物的pH值被调整到10。
在某些实施方式中,所述碱是氢氧化钠或氢氧化铵。在一个实施方式中,所述碱是氢氧化钠。在另一实施方式中,所述碱为10%的氢氧化钠水溶液。
在某些实施方式中,所述萃取溶剂为乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃。在一个实施方式中,所述萃取溶剂为乙酸异丙酯。
在某些实施方式中,所述外消旋醇被结晶为盐酸盐。在如方案2所示的一个实施方式中,所述外消旋醇被结晶为分子式(IIa)的盐酸盐。在方案3所示的另一实施方式中,所述外消旋醇被结晶为分子式(IIa)的盐酸盐。
在某些实施方式中,将起始材料转化为替吡法尼的外消旋混合物的步骤(ii)包含如下步骤:(ii)(a)将起始材料与亚硝酸钠在反应溶剂中反应得到产物混合物;(ii)(b)从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)外消旋醇;(ii)(c)将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物。在一种实施方式中,所述步骤如方案2所示。
在某些实施方式中,所述步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂、水或其混合物。在一个实施方式中,所述步骤(ii)(a)的反应溶剂为有机溶剂与水的混合物。在某些实施方式中,该混合物的有机溶剂与水的体积在20:1至3.5:1的范围内。在另一实施方式中,有机溶剂与水的体积比为4:1。在方案2所示的另一个实施方式中,有机溶剂与水的体积比为4:1。
在某些实施方式中,有机溶剂能与水相混溶。在某些实施方式中,所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、叔戊醇或其混合物。在一个实施方式中,所述有机溶剂为丙酮。在另一实施方式中,所述有机溶剂是乙腈。在方案2所示的另一个实施方式中,所述有机溶剂为丙酮。
在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在约20℃至75℃的温度范围内。在一个实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在大约20℃的温度下。在另一实施方式中,步骤(ii)(a)的反应发生在20℃的温度下。在方案2所示的另一个实施方式中,反应发生在20℃的温度下。
在某些实施方式中,步骤(ii)(a)的反应在添加剂存在的情况下进行。在某些实施方式中,添加剂是一种酸。在一个实施方式中,该酸为硫酸。在另一实施方式中,该酸为盐酸。在一个实施方式中,所述酸是50%的硫酸。在另一实施方式中,所述酸为37%盐酸。
在某些实施方式中,步骤(ii)(b)以盐的形式回收分子式(II)中的外消旋醇。在一个实施方式中,步骤(ii)(b)以盐酸盐的形式回收分子式(II)中的外消旋醇。在另一实施方式中,步骤(ii)(b)回收分子式(IIa)的盐。在方案2所示的另一个实施方式中,回收分子式(IIa)的盐。
在某些实施方式中,从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇的步骤(ii)(b)包含如下步骤:用碱调节产物混合物的pH;用萃取溶剂对产物混合物进行萃取;和结晶分子式(II)的外消旋醇。
在某些实施方式中,产物混合物的pH值被调整到大约5到大约10的范围内。在一个实施方式中,产物混合物的pH值被调整到10左右。在另一个实施方式中,产物混合物的pH值被调整到10。
在某些实施方式中,所述碱是氢氧化钠或氢氧化铵。在一个实施方式中,所述碱是氢氧化钠。在另一实施方式中,所述碱为10%的氢氧化钠水溶液。
在某些实施方式中,所述萃取溶剂为乙酸异丙酯或2甲基四氢呋喃。在一个实施方式中,所述萃取溶剂为乙酸异丙酯。
在某些实施方式中,所述外消旋醇被结晶为盐酸盐。在方案2所示的一个实施方式中,结晶了外消旋醇的盐酸盐(IIa)。
在某些实施方式中,从外消旋混合物中回收替吡法尼的所需的对映体的步骤(iii)包括:(iii)(a)在存在手性拆分剂的情况下,从替吡法尼的外消旋混合物中结晶替吡法尼的所需的对映体;和(iii)(b)从母液中分离所需要的替吡法尼对映体的晶体。在一个实施方式中,所述步骤如方案2所示。在一个实施方式中,所述步骤如方案3所示。
在某些实施方式中,步骤(iii)(a)的手性拆分剂是手性有机酸对映体。在一个实施方式中,步骤(iii)(a)的手性拆分剂为(-)二苯甲酰-L-酒石酸。在如方案2所示的另一个实施方式中,步骤(iii)(a)的手性拆分剂为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。在方案3所示的另一实施方式中,步骤(iii)(a)的手性拆分剂为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。
在某些实施方式中,步骤(iii)(a)的母液包括替吡法尼的非所需的对映体的对映体过量。在一个实施方式中,所述非必需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。在方案2所示的另一个实施方式中,非必需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。在方案3所示的另一个实施方式中,非必需的替吡法尼对映体为(S)-(-)-替吡法尼。
在某些实施方式中,所述方法中还包括:(iv)回收步骤(iii)(b)的母液作为步骤(i)中的起始材料。在某些实施方式中,步骤(i)到(iv)可以进行多个循环。在一个实施方式中,所述步骤如方案2所示。在一个实施方式中,所述步骤如方案3所示。
在某些实施方式中,本文提供了制备替吡法尼的所需的对映体的方法,其包括以下步骤:(i)获取包含替吡法尼的起始材料,其中所述替吡法尼不是对映纯的所需的对映体;(ii)(a)将起始物质与亚硝酸钠反应,得到产物混合物;(ii)(b)从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇;(ii)(c)将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物;(iii)(a)在手性拆分剂存在的条件下从步骤(ii)(c)的替吡法尼的外消旋混合物中结晶所需要的替吡法尼对映体;(iii)(b)从步骤(iii)(a)母液中分离替吡法尼的所需的对映体晶体;和(iv)回收步骤(iii)(b)的母液,以作为步骤(i)的起始物料。在一个实施方式中,所述方法实施例如方案2所示。
在某些实施方式中,本文提供了制备替吡法尼的所需的对映体的方法,该方法包括以下步骤:(i)制备替吡法尼外消旋混合物;(ii)在手性拆分剂存在的条件下,从步骤(i)的替吡法尼的外消旋混合物中结晶所需要的替吡法尼对映体;(iii)从母液中分离替吡法尼的所需的对映体的晶体;(iv)将步骤(iii)母液中剩余的替吡法尼转化为分子式(II)的外消旋醇;(v)将步骤(iv)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物;和(vi)将步骤(v)的替吡法尼外消旋混合物回收到步骤(i)。在一个实施方式中,所述方法如方案2所示。在另一个实施方式中,所述方法如方案3所示。实施例
在某些实施方式中,本文提供了用于转化分子式(IV)中对映富集胺的方法,其包含:(i)在20℃中将分子式(IV)对映富集胺或其盐与亚硝酸钠在丙酮和水比为4:1的混合物中反应生成产物混合物;(ii)用氢氧化钠调节产物混合物的pH值至大约10;(iii)用乙酸异丙酯萃取混合物;(iv)加入1.5等量的浓盐酸;和(v)通过结晶回收分子式(IIa)的外消旋醇。在一个实施方式中,该方法抑制了分子式(VII)的主要杂质的形成。在一个实施方式中,所述步骤如方案3所示。
在某些实施方式中提供了一种用于转化分子式(IV)对映富集胺的方法,步骤如下:(i)将分子式(IV)对映体富集胺或其盐在甲基乙基酮和水比为2:1的混合物中在76℃加热以得到产物混合物;(ii)用氢氧化钠调节产物混合物的pH值至大约8;(iii)用乙酸异丙酯萃取混合物;(iv)加入浓盐酸;(v)通过结晶法回收分子式(IIa)的外消旋醇。在一个实施方式中,所述方法如方案3所示。实施例
V.实施例
某些实施方式通过以下非限制性实施例说明。下面的讨论是为了说明本发明的某些方面,而不是为了限制本发明的范围。可以根据下面的详细描述对具体实施方式进行更改。尽管为了解释说明的目的本文描述了具体实施方式,但为实施本公开对描述的模式进行对本领域技术人员显而易见的各种修改,意图被包含在请求保护的权利要求内。本规范中引用的所有出版物、专利和专利申请均作为特定的独立的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。
下文中“eq.”或“X”指代指同等或同等物;“h”指小时;“IPC”指过程控制;“N.D.”指未检测到;“RT”指保留时间;“temp.”指温度;“V”指体积。
实施例A1
(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(IIa)的合成
如方案2所示,6-(4-氯苯甲酰)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(I)向(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(IIa)的转化包括两个连续的步骤:
第一步,6-(4-氯苯甲酰)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(I)与1-甲基咪唑在23%乙烷中的正丁基锂和氯三乙基硅烷的存在下,以四氢呋喃为溶剂缩合。反应完成后,用水稀释反应混合物,用乙酸中和。分层后,在有机层中加入水,并用氢氧化钠中和。分离各个层并蒸发有机层。
第二步,用2-丙酮稀释残渣。通过添加盐酸合成盐酸盐(IIa)。结晶产物。沉淀被分离,并用2-丙酮洗涤、干燥。
具体来说,盐酸盐(IIa)的制备步骤如下:
1.将至少1.7L四氢呋喃和1.75mol 1-甲基咪唑注入反应器,搅拌并冷却。
2.将0.11kg正丁基锂加入23%(1.75mol)己烷中,并搅拌。
3.加入0.27kg氯三乙基硅烷(1.8mol)并搅拌。
4.在-75℃至-68℃的条件下,向23%(1.55mol)己烷中加入0.10kg正丁基锂,并搅拌。
5.向另一个反应器中加入1mol酮(I)和最少2L四氢呋喃。
6.搅拌并加热直到酮(I)完全溶解。
7.冷却后将溶液加入步骤4的反应混合物中,同时保持温度在-75℃至-68℃并搅拌。
8.加入水后搅拌。
9.加入乙酸搅拌。
10.使各个层沉淀。分离各层。抛弃水层。
11.向有机层中加入29%的水和氢氧化钠并搅拌。
12.使各个层沉淀。分离各层。抛弃水层。
13.蒸发有机层。
14.加入2-丙酮并蒸发。
15.重复步骤14两次。
16.在蒸发后的残渣中加入最少4L 2-丙烷,搅拌并冷却。
17.加入盐酸搅拌。
18.离心沉淀,用2-丙酮清洗产物。
19.在合适的干燥装置中干燥产物。
上述过程按比例调整至可容纳549至822mol酮(I)。该过程产生45-69%的醇(IIa)。
实施例A2
(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(IV)的合成
如方案2所示,(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐(IIa)向(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(IV)的转化包括两个连续的步骤:
第一步是乙醇(IIa)与亚硫酰氯在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮溶剂中氯化。
第二步是使用在甲醇中的氨溶液将原位中间体氯(III)(方案2中没有显示)胺化到胺(IV)。通过加水结晶产物。将沉淀分离出来,用水洗净并晾干。
具体来说,胺(IV)的制备步骤如下:
1.向反应器中注入2L 1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和1mol盐酸(IIa)并搅拌。
2.在保持温度在45℃以下的条件下加入最少0.26kg(2.2mol)的亚硫酰氯。
3.在20-45℃范围内搅拌至少3小时。
4.向另一个反应器中注入最少1.71L(12mol)的甲醇氨,搅拌并冷却。
5.加入步骤3的反应混合物,同时温度保持在45℃以下。
6.在12-45℃搅拌至少15小时。
7.加入最多5L的水,并搅拌。
8.对产物离心,然后用清水清洗每个离心产物。
9.在合适的干燥装置中干燥产物。
上述过程按比例调整至可容纳480至720mol醇(I)。该过程产生65-85%的胺(IV)。
实施例A3
(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*,R*)]-2,3-二(苯甲氧基)丁二酸酯(VIa)的合成
如方案2所示,(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(IV)向(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*,R*)]-2,3-二(苯甲氧基)丁二酸酯的转化包括:以2-丙酮为溶剂,用[R-(R*,R*)]-2,3-双(苯甲氧基)-丁二酸一水合物合成[R-(R*,R*)]-2,3-双(苯甲氧基)-丁二酸胺(IV)盐。分离产物,用2-丙酮清洗并干燥。
具体来说,盐(VIa)的制备步骤如下:
1.将最少3.6L的2-丙酮、1mol胺(IV)和最少2.8mol[R-(R*,R*)]-2,3-双(苯甲酰氧基)丁二酸一水酯装入反应器,并在最高温度25℃下搅拌。
2.对产物离心,并用2-丙酮清洗每个离心产物。
3.收集滤液作为母液(VIb)。
4.在合适的干燥装置中干燥产物。
上述过程按比例调整至可容纳460至1255mol胺(IV)。该过程产生27-37%的盐(VIa)。
实施例A4
“粗”的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基
-2(1H)-喹啉酮(V)的合成
如方案2所示,(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*,R*)]-2,3-双(苯甲氧基)丁二酸酯(2:3)(VIa)向“粗”的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(V)的转化包括:以水和乙醇的混合物为溶剂,用氢氧化铵释放盐(VIa)的碱。将产物冷却结晶。沉淀被分离出来,用水洗净并晾干。
具体来说,“粗”的(R)-(+)-替吡法尼(V)的制备步骤如下:
1.向反应器中注入无水变性乙醇和1mol盐(VIa)并搅拌。
2.添加氢氧化铵。
3.加水后加热至回流,并回流最多150分钟。
4.冷却并搅拌。
5.对产物离心,然后用水清洗每个离心产物。
6.在合适的干燥装置中干燥产物。
上述过程按比例调整至可容纳147至706mol盐(VIa)。该过程产生70-95%的“粗”产物(V)。
实施例A5
“未研磨”的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基
-2(1H)-喹啉酮(V)合成
如方案2所示,将“粗”的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(V)溶于乙醇然后用活性炭处理。在硅藻土上过滤后,部分反应混合物蒸发。对产物冷却结晶。将沉淀分离并用乙醇洗涤。而湿产物再溶解于乙醇然后用活性炭处理。精过硅藻土过滤后蒸发部分反应混合物。接对产物冷却结晶,分离沉淀,用乙醇洗涤并干燥。
具体来说,“未研磨”的(R)-(+)-替吡法尼(V)的制备步骤如下:
1.在反应器中分别加入无水变性乙醇、1mol粗产物(V)、最少12.5g的Norit Asupra类活性炭、硅藻土并搅拌。
2.加热至回流并在搅拌同时回流。
3.将反应混合物过滤到另一个反应器中,用无水变性乙醇清洗过滤物,搅拌并蒸发最大5.72L溶剂,过程时间最长为24小时。
4.冷却并搅拌。
5.对产物离心,用无水变性乙醇清洗每个离心产物。
6.在反应器中加入无水变性的乙醇、从步骤5得到的湿产物、最少12.5g的NoritAsupra类活性炭、硅藻土并搅拌。
7.加热至回流并在搅拌的同时回流。
8.将反应混合物过滤到另一个反应器中,用无水变性乙醇清洗过滤物,搅拌并蒸发最多5.43L溶剂,过程时间最长为24小时。
9.重复步骤4和步骤5。
10.在合适的干燥装置中干燥产物至干燥减量≤0.20%w/w。
上述过程按比例调整至可容纳392至588mol的“粗”产物(V)。该过程产生69-64%的“未研磨”的产物(V)。
实施例A6
(R)-(+)-替吡法尼的合成
如方案2所示,将“未研磨”的(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(V)研磨,并任选地进行筛匀。
由于研磨是半连续流动过程,因此没有常规的批量大小的值。在这过程中产物(V)的产量能达到90%或更高。
实施例B1
母液回收的可行性研究
为了以二苯甲酰酒石酸盐(VIb)的形式从母液中回收非所需的对映体,同时实现将非所需的对映体的盐(VIb)转化成醇(IIa)(参见方案2),通过多项实验研究了该回收转化工艺的可行性。实验细节在表1,表2和表3中总结。实验首先使用所需的对映体的盐(VIa)来进行。
表1.VIa在没有NaNO2的情况下外消旋化
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
在实验T1-1中,以10体积的甲醇和3体积的水为溶剂,分别在40℃和75℃进行反应。实验T1-2中,以20体积的水作为溶剂。实验T1-3中,将0.1mL浓盐酸作为添加剂。实验T1-4中,以1提及的水和20体积的丙酮作为溶剂。而最后三个实验T1-2/3/4则在50℃下进行。
实验T1-1的数据表明,盐(VIa)转化为酒精(II)的反应是可行的。此外,对醇(II)的手性色谱分析证明了手性中心的完全外消旋化。然而,在反应过程中一些反应条件会导致大量的杂质生成。
实验T1-2/3/4的数据表明,在50℃条件下,无亚硝酸钠的外消旋化即使在酸的帮助下,转化率也很低。比如在实验T1-3中,50℃搅拌24小时后,只观察到约30%的乙醇(II)。
在进一步的实验中使用亚硝酸钠作为氧化剂,以求提高反应转化率和纯度。实验细节总结于表2。
表2.VIa在NaNO2存在的情况下外消旋化
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
用盐(VIa)和1.5当量的亚硝酸钠作为反应试剂进行了5次实验。在实验T2-2中,用以20体积的叔戊醇和1体积水为溶剂;在实验T2-3中,使用20体积的丙酮和1体积的水作为溶剂;在实验T2-4中,使用20体积的乙腈和1体积的水作为溶剂;而在实验T 2-5中,以20体积的乙腈和1体积的水作为溶剂,并以2.0当量的硫酸作为额外的添加剂。实验T2-2/3/4/5均在20℃下进行。
如表2中的数据所展示的,亚硝酸钠可以在20℃温和温度下将所需的对映体盐(VIa)转化为乙醇(II)。特别是,T2-5实验中几乎所有其实材料在20℃搅拌2小时后几乎全部转化为醇(II)。此外,对醇(II)的手性色谱分析表明其手性中心完全外消旋化。
进一步实验直接采用含盐(VIb)的母液研究回收工艺。这些实验的细节总结在表3中。
表3.母液在NaNO2存在的情况下外消旋化
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
在实验T3-1中,采用20ml丙酮和1ml水作为溶剂。而在实验T3-2中采用20ml乙腈和1ml水作为溶剂,并以2.0当量的硫酸作为添加剂。两个实验都是在20℃下进行的。
如表3中总结的,在两次实验中,几乎所有的起始材料在20℃搅拌18h后都转化为乙醇(II)。手性高效液相色谱法证实两次实验中的产物醇(II)是外消旋的。使用丙酮或乙腈作为溶剂同样也得到了类似过程中的控制的结果。
实施例B2
处理外消旋化反应的工艺参数研究
为了找到一个合适的方法来进行反应,使用实验T2-5的溶液进行了多次实验,实验细节总结于表4,其中“DBTA”为二苯甲酰酒石酸。
表4.处理外消旋化反应的工艺参数
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
在实验T4-1/2/3中,用2体积乙酸异丙酯和1体积水稀释反应混合物,然后用10%的氢氧化钠处理以调节混合物的PH值。在实验T4-4中,用2体积乙酸异丙酯和1体积水稀释反应混合物,然后用氢氧化铵处理以将混合物的pH调整到大约10。在实验T4-5中,用2体积的2-甲基四氢呋喃和1体积的水稀释反应混合物,然后用10%的氢氧化钠处理以将混合物的pH调整到大约10。
从表4中可以观察到以下几点:首先,pH值5不是用于处理的合适的pH值,因为多达16.70%的DBTA仍停留在有机层中。但当pH值为7~10时,有机层中DBTA残留量低于1%,分离效果良好。其次,水层中任何的残留乙醇(II)可以通过水层的反萃取回收。最后,使用2-甲基四氢呋喃会导致有机层中有3.77%的DBTA残留。
这些实验确定了乙酸异丙酯和10%氢氧化钠是用于处理程序的最佳材料,并且将pH值调整到大约10可保证有效去除DBTA。
实施例B3
回收过程优化
为了进一步优化反应条件,在不同温度、不同溶剂下进行了六次实验。实验细节总结于表5和表6,其中“DBTA”为二苯甲酰酒石酸。
表5.反应条件研究
所有这6个实验都是使用大规模生产获得的母液(VIb)进行的。母液被浓缩,然后将水充入反应混合物中。表5观察并记录了反应的现象。随后,在反应混合物中加入亚硝酸钠和硫酸(若需要),并用HPLC对反应进行监测。
在实验T5-1中,反应混合物的体积接近反应器的总容量。反应混合物加水后为澄清溶液。然而,在反应过程中有大量的固体析出。反应完成后,反应混合物仍然可以搅拌,但有一些固体粘在反应器内壁上。
为了增加反应器的容量,接下来的两个实验使用了更小体积的溶剂。在实验T5-2中,使用了14体积的丙酮。在实验T5-3中,使用了7体积的丙酮。在两个实验中都析出了大量固体。特别是在使用了14体积的溶剂的T5-2实验中,,反应混合物的搅拌性能更差。实验结果表明,水有利于二苯二甲酸乙酯的溶解。
在实验T5-4中试图通过将反应温度提高到40℃来改善搅拌行为。然而,它并没有达到预期的效果。
在实验T5-5中,使用了2体积的水。当反应完成后,反应混合物仍然是一种清澈的溶液,这使得这个过程比较稳定。
在实验T5-6中,将反应溶剂换成2体积水的乙腈。然而,反应混合物需要搅拌约半小时才可以达到澄清的溶液。当反应完成时,反应混合物也是一种澄清溶液。
六次实验的过程控制数据如表6所示。
表6.反应条件研究
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
从表6的实验结果可以作出几项观察。首先,在搅拌18小时后,在20℃的温度下,反应得到了相似的结果,但将反应温度提高到40℃导致产物纯度较低。第二,使用更小体积的溶剂(从而导致高反应物浓度)会导致更高的反应速率。例如,在实验T5-5中,搅拌2小时后,盐(VIb)只剩下约7%。最后,无论是用丙酮还是乙腈作溶剂,都能得到类似的结果。
实施例B4
回收过程的进一步研究
为了进一步考察反应条件,在20克的规模下进行了3次实验。实验细节总结于表7、表8和表9。
表7.反应条件研究
所有这3个实验都是通过大规模生产获得的母液(VIb)进行的。将母液浓缩,然后将水充入反应混合物中。表7观察并记录了反应的现象。随后,在反应混合物中加入亚硝酸钠和硫酸(如果需要的话),用HPLC对反应进行监测。
在实验T7-1中,在不进行浓缩的情况下直接使用母液进行反应。反应混合物加水后为澄清溶液。然而,在反应过程中有大量的固体沉淀出来,使得反应混合物难以搅拌。
在实验T7-2中,首先进行溶剂替换,得到了乙腈溶液。反应混合物最初为粘性溶液,加水搅拌半小时后变为澄清溶液。反应过程中没有析出DBTA固体,反应混合物保持澄清。
在实验T7-3中,反应被浓缩到6体积。加水后,反应混合物变成了澄清溶液。反应过程中没有DBTA的固体析出,反应完成后,反应混合物也是澄清溶液。
三次实验的过程控制数据总结于表8。
表8.反应条件研究
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
三个实验得到的醇(II)的纯度几乎相同。通过手性高效液相色谱法确认了了所有三个实验产生的外消旋混合物为醇(II)。然而,在不浓缩的情况下(实验T7-1)反应需要较长的时间才能将所有的起始物质转化为产物。
在实验T7-2/3中,使用更低体积的溶剂(从而导致更高的浓度)导致了反应速率的提高。在搅拌2小时后只剩下1%左右的起始材料(VIb)。
所有这三个实验都进一步进行了处理和结晶。在实验T7-1/2中,用100mL乙酸异丙酯和100mL水稀释反应混合物,然后用10%的氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整到大约10。在实验T7-3中,用100mL乙酸异丙酯稀释反应混合物,然后用约80mL 10%的氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整到大约10。为了达到高回收率,使用100mL乙酸异丙酯反萃取水层。通过先将溶剂转换为10体积的丙酮,然后用1.5等量的37%HCl酸化将结合的有机层用于结晶盐(IIa)。
最终的干燥后的盐(IIa)的结果见表9,RT为高效液相色谱法保留时间。在RT7.5min下对主要杂质进行了鉴定和充分定性。其化学结构如表9中VII所示。
表9.结晶研究的结果
在丙酮的条件下结晶后,最终产物中乙醇(IIa)的纯度接近98%。
实施例B5
杂质(VII)的研究
为了研究杂质(VII)的形成,进行了8个实验。实验的详细情况总结在表10中。
表10.杂质(VII)的研究
从表10的实验数据可以看出,反应混合物中的水越多,杂质的含量就越高(VII)。在实验T10-8中尤其如此,其中6体积的水导致产生了1.04%的杂质。然而应该注意的是,虽然少量的水在纯度方面可以提供更好的结果,但同时,少量的水可能会导致混合出现问题。而这就是实验T10-1的情况,由于反应混合物中没有水,所以几乎不能搅拌。
实验T10-5(6体积的丙酮溶液和0.5体积的水)在3克规模的反应中只产生0.17%的杂质(VII)。为了进一步验证这一过程,在更大的规模上重复了实验T10-5中相同的过程。三个实验的细节总结于表11和表12。
表11.回收过程的进一步研究
表12.回收过程的进一步研究
在20g规模的实验中(实验T11-1),反应完成后虽然析出了大量的固体(DBTA),但反应混合物仍然可以搅拌。然而,当这个过程放大到40g或100g的规模时,就遇到了混合的问题。反应混合物太黏,反应完成时无法搅拌。在反应混合物的上层尤其如此,呈果冻状。
此外,当规模提升的反应中,杂质(VII)的含量也高于正常水平(约0.2%)。
为了进一步优化这一工艺,还进行了另外三次实验,其在60g规模下使用不同数量的丙酮和水。这些实验的细节总结于表13。
表13.回收过程的进一步研究
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
表13的结果表明,当水的体积较小时(0.75和1体积),反应存在混合问题,特别是长时间搅拌后。用1.5体积的水进行反应,即使反应完成后也总是会得到澄清的溶液,但会杂质水平较高。
在不同温度(30℃和40℃)下按照T13-1的流程进行了两次实验。这些实验的细节总结于表14。
表14.回收过程的进一步研究
*由高效液相色谱图峰面积积分法测定。
如表14的实验结果所示,在高温条件下(30℃和40℃),反应仍然存在混合问题,特别是长时间搅拌后。且杂质(VII)的含量也高于20℃(20℃,RT 7.5min约0.2%)。
从实验结果中可以确定使用6体积的丙酮和1.5体积的水可以最大限度地减少混合问题,并在最终的回收过程中提供最优的结果。
实施例B6
Kilo实验室的演示批次
在Kilo实验室进行了1.445kg的规模下,30L反应器中的母液回收演示批次。表15和表16总结了演示批次的详细信息。在本实验中,将多批大规模生产的母液进行组合,其总容积约为20升。
母液首先被浓缩至6体积,并加入1.5体积水。接下来将1.8当量的亚硝酸钠缓慢注入反应器,同时将反应混合物保持在40℃以下。反应完成后,加入5体积的乙酸异丙酯,并加注10%的氢氧化钠水溶液调节混合物pH至10。再用5体积乙酸异丙酯对切相后的水相层进行二次萃取。最后,在反应混合物中加入1.5当量的浓盐酸,切换溶剂后使产物结晶。
表15.Kilo实验室中的演示批次
表16.Kilo实验室的演示结果
在本实验中,反应混合物即使在被搅拌一整夜后仍为澄清溶液。整个过程在演示中包括反应、处理和结晶的各个阶段均表现出良好的现象。在最终的分离产物中,盐(IIa)纯度为97.10%,杂质(VII)含量为0.73%。此外,在此循环过程后分离的产物盐(IIa)是外消旋的。
以母液(VIb)中的(S)-(-)替吡法尼的用量为基准,结晶过程的产率损失为5%,整个回收过程的产率为97%。
实施例C1
无亚硝酸钠存在的情况下的回收过程
为了进一步研究无亚硝酸钠存在的情况下的回收过程,在温度升高的环境中在不同溶剂的条件下进行了四次实验。实验详细信息见表17和表18。所有的实验都使用了干固体盐(VIa)。反应现象在加入溶剂、加水、搅拌48h后观察并记录。
表17.反应溶剂的研究:反应设置
表18.反应溶剂的研究:实验结果
实验T17-1以MeCN为反应溶剂,在80℃的环境中搅拌6小时后,未转化的胺(IV)仅剩下7.70%。但随后反应速度变慢,搅拌24小时后仍有4.01%的未转化的胺残留。实验T17-2以甲基乙基酮(MEK)为反应溶剂,在80℃中搅拌6小时,未转化的胺(IV)的残留量为22.43%。搅拌24小时后,未转化的胺(IV)的量进一步减少到2%左右。在实验T17-4中,使用DMF作为反应溶剂的实验并没有得到比其他使用不同溶剂的实验更好的结果。
还对产物溶液中醇(II)的对映体组成进行了测试,发现其在测量误差范围内是外消旋的。
实施例C2
水的体积的研究
进一步进行了六项实验来研究不同体积的水的影响。实验详情见表19和20。所有的实验都使用了干固体盐(VIa)。反应现象在加入溶剂、加入不同体积的水、搅拌反应混合物48小时后分别观察并记录。
表19.水的体积的研究:反应设置
表20.水的体积的研究:实验结果
从表19和表20的实验结果可以得出,从1.0到3.0增加水的量可以些许提高反应速率,因为增加水的量可以溶解任何在反应过程中沉淀的固体。但在搅拌24小时后仍有大约3%至6%的未转化的胺(IV)。
从表19和表20的实验结果还能得出,MeCN似乎是一种优于MEK的溶剂,尤其是当在6h时观测结果时。
实施例C3
酸性添加剂的研究
为了研究酸性添加剂,也就是5wt%的硫酸对反应速率的加速作用,进一步进行了4个实验。实验采用相同溶剂/水比例(6.0V至3.0V)的母液(VIb),在80℃下进行。实验总结于表21和22。
表21.酸性添加剂的研究:反应设置
表22.酸性添加剂的研究:实验结果
当直接用母液(VIb)进行外消旋反应时,以MeCN为溶剂的反应速度比MEK快得多。几乎所有的起始材料(IV)在MeCN中4小时内转化为乙醇(II),而在类似条件下在MEK中大约需要16小时。
酸性添加剂(5wt%硫酸)对反应速率的加速作用有限。实验结果表明,在添加和不添加该酸性添加剂的情况下,实验结果基本一致。
实施例C4
生产过程
母液(VIb)向乙醇盐酸(IIa)的转化可以在以下过程中被影响:
1.向反应器中注入包含1.64kg(1.6mol)的盐(VIa)和(VIb)的母液(VIb)。
2.浓缩至5升(3.0V),然后装入7.3kg(4.5X)甲基乙基酮和4.5kg(2.7X)工业用水。
3.将得到的两相混合物在76℃搅拌14小时。
4.用UPLC监测反应,直到IV/(IV+II)的比例等于或小于2%。
5.加入3.8kg(2.3X)工业用水。
6.加入2.4kg 30w/w%的NaOH溶液,使反应混合物pH≥8。
7.分离层。
8.用IPAc(6.0kg,3.7X)提取水层。
9.在合并的有机层中加入4.5kg(2.7X)的工业用水。
10.将得到的混合物在20℃熟化12小时。
11.在50℃减压条件下浓缩混合物,直到其体积约为9L(5.5V)。
12.添加3.3kg(2.0X)IPAc。
13.将产生的浆料在20℃熟化12小时。
14.将浆料过滤,用1.3kg(0.8X)丙酮冲洗湿饼。
15.将丙酮(4.7X,6V)充入湿饼。
16.加入35%的HCl溶液(224g,2.1mol,0.14X),在20℃下加热5小时,然后熟化14小时。
17.过滤,用丙酮(3.3kg,2.0X)冲洗,在80℃下真空干燥72小时。
上述工艺的一般收率约为80-90%。
Claims (58)
1.制备替吡法尼的所需的对映体的方法,其包括如下步骤:
(i)获取包含替吡法尼的起始材料,其中所述替吡法尼不是对映纯的所需的对映体;
(ii)将来自步骤(i)的所述起始材料转化为替吡法尼的外消旋混合物;和
(iii)从步骤(ii)所述替吡法尼的外消旋混合物中回收替吡法尼的所需的对映体;
其中步骤(ii)包括以下步骤:
(ii)(a).所述起始材料与亚硝酸钠在反应溶剂中反应得到产物混合物;
(ii)(b).从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)的外消旋醇;和
(ii)(c).将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物;
其中步骤(iii)包括:
(iii)(a).在存在手性拆分剂的情况下,从替吡法尼的外消旋混合物中结晶替吡法尼的所需的对映体;
(iii)(b).从母液中分离替吡法尼的所需的对映体的晶体;
其中所述替吡法尼的所需的对映体是(R)-(+)-替吡法尼。
2.如权利要求1所述的方法,其中步骤(i)的所述起始材料包括步骤(iii)(b)中的所述母液。
3.如权利要求1所述的方法,其中步骤(i)的所述起始材料包括替吡法尼的非所需的对映体的对映体过量。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述替吡法尼非所需的对映体是(S)-(-)-替吡法尼。
5.如权利要求1所述的方法,其中步骤(i)的所述起始材料包括与酸形成的替吡法尼盐。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述酸是对映纯的手性有机酸。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述酸为手性拆分剂。
8.如权利要求5所述的方法,其中所述酸为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂、水或其混合物。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂和水的混合物。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述有机溶剂与水的体积比为20:1至3.5:1。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述有机溶剂与水的体积比为4:1。
13.如权利要求9-12任一项所述的方法,其中所述有机溶剂与水相混溶。
14.如权利要求9-12任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、叔戊醇或其混合物。
15.如权利要求9-12任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为丙酮。
16.如权利要求9-12任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为乙腈。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)发生在20℃到75℃的温度范围内。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)发生在20℃的温度中。
19.如权利要求1所述的方法,其中所述第(ii)(a)步是在有添加剂的情况下进行的。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述的添加剂是酸。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述的酸是硫酸。
22.如权利要求20所述的方法,其中所述的酸是盐酸。
23.如权利要求1所述的方法,其中所述的第(ii)(b)步包括:
用碱调整产物混合物的pH值;
用萃取溶剂对产物混合物进行萃取;和
使外消旋醇结晶。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述产物混合物的pH值被调整到5到10的范围内。
25.如权利要求23所述的方法,其中所述产物混合物的pH值调整到10。
26.如权利要求23所述的方法,其中所述碱为氢氧化钠或氢氧化铵。
27.如权利要求23所述的方法,其中所述碱为氢氧化钠。
28.如权利要求23所述的方法,其中所述萃取溶剂为乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃。
29.如权利要求23所述的方法,其中所述萃取溶剂为乙酸异丙酯。
30.如权利要求23所述的方法,其中所述外消旋醇被结晶为盐酸盐。
31.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(iii)(a)的手性拆分剂为(-)-二苯甲酰-L-酒石酸。
32.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(iii)(b)的母液包括替吡法尼的非所需的对映体的对映体过量。
33.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤还包括:
(iv).回收第(iii)(b)步的母液,以作为第(i)步的起始材料。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述步骤(i)到(iv)可以进行多次循环。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂、水或其混合物。
37.如权利要求36所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)的反应溶剂是有机溶剂和水的混合物。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述有机溶剂与水的体积比为6:1至2:1。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述有机溶剂与水的体积比为2:1。
40.如权利要求36-39任一项所述的方法,其中所述有机溶剂与水相混溶。
41.如权利要求36-39任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为乙腈、甲基乙基酮、丙酮、DMF或其混合物。
42.如权利要求36-39任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为甲基乙基酮。
43.如权利要求36-39任一项所述的方法,其中所述有机溶剂为乙晴。
44.如权利要求35所述的方法,其中所述第(ii)(a)步是在60℃至80℃的温度范围内进行的。
45.如权利要求44所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)发生在80℃的情况下。
46.如权利要求44所述的方法,其中所述步骤(ii)(a)发生在76℃的情况下。
47.如权利要求35所述的方法,其中所述第(ii)(a)步发生在有添加剂的情况下。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述添加剂是酸。
49.如权利要求48条所述的方法,其中所述酸是硫酸。
50.如权利要求35条所述的方法,其中所述步骤(ii)(b)包括:
用碱调整产物混合物的pH值;
用萃取溶剂对产物混合物进行萃取;和
使外消旋醇结晶。
51.如权利要求50所述的方法,其中所述产物混合物的pH值调整到8。
52.如权利要求50所述的方法,其中所述碱为氢氧化钠。
53.如权利要求50所述的方法,其中所述萃取溶剂为乙酸异丙酯。
54.如权利要求50所述方法,其中所述外消旋醇被结晶为盐酸盐。
55.制备替吡法尼的所需的对映体的方法,其包含以下步骤:
(i)获取包含替吡法尼的起始材料,其中所述替吡法尼不是对映纯的所需的对映体;
(ii)(a)将所述起始材料与亚硝酸钠反应,得到产物混合物;
(ii)(a)从步骤(ii)(a)的产物混合物中回收分子式(II)外消旋醇;
(ii)(c)将步骤(ii)(b)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物;
(iii)(a)在手性拆分剂存在的情况下,从步骤(ii)(c)的替吡法尼外消旋混合物中结晶替吡法尼的所需的对映体;
(iii)(b)从步骤(iii)(a)的母液中分离替吡法尼的所需的对映体的晶体;
(iv)回收第(iii)(b)步的母液,作为第(i)步的起始材料。
56.制备替吡法尼的所需的对映体的方法,其包含以下步骤:
(i)制备替吡法尼的外消旋混合物;
(ii)在手性拆分剂存在的情况下,从第(i)步的替吡法尼的外消旋混合物中结晶替吡法尼的所需的对映体;
(iii)从母液中分离替吡法尼的所需的对映体的晶体;
(iv)将第(iii)步母液中所有剩余的替吡法尼转化为分子式(II)的外消旋醇;
(v)将步骤(iv)中的外消旋醇转化为替吡法尼的外消旋混合物;
(vi)将第(v)步的替吡法尼外消旋混合物回收到第(i)步。
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