JP7042359B2 - ネリドロン酸ナトリウムの多形とその調製過程 - Google Patents
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Description
本発明は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物多形、その製造方法、およびそれを含む医薬形態に関する。
本品は、ネリドロン酸のナトリウム塩で、そのIUPAC名は、6-アミノ-1-ヒドロキシ-1,1-ヘキサンジホスホン酸である。
ネリドロン酸ナトリウムは、以下の構造式で表される:
ネリドロン酸は、ビスフォスフォネート、特に、アミノビスホスホネートのグループに属する。
ビスホスホン酸、特にアミノビスホスホン酸、およびその薬学的に許容される塩は、種々の筋骨格障害およびカルシウム代謝障害の処置に有用な薬物の重要なクラスである。
特に、ビスホスホネートの治療特性は、これらの分子が結合してそれらの再吸収を妨げる、骨の主成分であるヒドロキシアパタイト結晶に対するそれらの高い親和性に依存する。
したがって、ビスホスホネートは、骨粗鬆症(osteoporosis)、副甲状腺機能亢進症(hyperparathyroidism)、悪性腫瘍の高カルシウム血症(hypercalcemia of malignancy)、溶骨性骨転移(osteolytic bone metastases)、進行性骨化性筋炎(myositis ossificans progressiva)、汎発性石灰沈着症(universal calcinosis)、関節炎(arthritis)、神経炎(neuritis)、滑液包炎(bursitis)、腱炎(tendinitis)、ページェット病(Paget's disease)、骨形成不全症(osteogenesis imperfecta)、複合性局所疼痛症候群(CRPS)(Complex Regional Pain Syndrome (CRPS))またはアルゴジストロフィー(algodystrophy)、およびその他の炎症性疾患などの疾患を治療するために、臨床現場で広く使用されている。
これらの薬物のコンプライアンスを改善し、従って、患者によるそれらの摂取を容易にするために、経口的に投与される固体形態を有することが望ましい。
この理由のために、経口的に投与される固体形態のネリドロン酸ナトリウムに基づく薬学的調製物を製造する可能性は、時間安定な固体形態の活性成分ネリドロン酸ナトリウムの利用可能性と密接に相関している。
特に、塩は反応混合物を55~65℃で冷却し、水酸化ナトリウムをpH4.4~4.8まで添加し、続いてそれを25~35℃まで冷却し、ネリドロン酸ナトリウムを含有する水相を、アセトニトリルを含有する相から分離し、アセトンを前記水相に添加し、さらに前記相を0~5℃まで3時間冷却することによって、反応混合物から得られるであろう、沈殿したネリドロン酸ナトリウムを濾過し、最初に水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄して、湿式ネリドロン酸ナトリウム固体が得られるまで乾燥させる。
ここで、その塩は、四水和物形態であり、「E型」と従来呼ばれていた。
そして、本発明者らによって実施された安定性研究の間に、以下の実験例で強調されるように、固体経口形態の調製におけるその使用に必要とされる適切な性能を提供しなかった。
しかしながら、ネリドロン酸ナトリウムの具体的な調製に関して合成の詳細を報告していない先行技術に存在する別の開示は、Instituto Gentili Spaによって所有されるEP0494844であり、これは、工業用水準で実行可能なアミノビホスホン酸の新規な合成を記載し、ここで、対応するアルカリ水酸化物の希釈溶液の存在下、80℃で実施される中和反応の手段によって、ビスホスホン酸の希釈溶液から出発して、対応するリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩を調製する可能性が言及されている。
現在秘密で、ネリドロン酸ナトリウム塩のいくつかの特定の工業的合成方法が、本発明の所有者であるAbiogen Pharma SpAによって、長年、開発されており、Abiogen Pharma SpAは、今日、注射可能な形態で、ネリドロン酸ナトリウムに基づく薬物を世界中で製造および販売している唯一の会社である。
以下により良く記載されるように、本特許出願の所有者によって今まで使用されてきた合成方法は、先行技術においてこれまで記載された方法と同様に、文献においてこれまで記載されていない、ネリドロン酸ナトリウムの「B型」および「E型」の同じ結晶性多形体をもたらした。しかし、固体経口剤の調製において使用されるのに適切な安定性能を示さない。
したがって、固体経口医薬製剤の調製に使用される十分に安定な固体形態のネリドロン酸ナトリウムを同定する問題は未解決のままである。
本特許出願の発明者らは、本発明者らによって慣用的に「形態F」と称される、新規な結晶性半水和物形態のネリドロン酸ナトリウムの前記新規な安定な固体形態を同定した。
従って、本発明は、6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、Hあ、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°の2θ角値で特徴的なピークを有するXRPDを示す、ネリドロネートナトリウムの新規な結晶性半水和物多形体であって、ネリドロネートナトリウムの「形態F」に関する。
a=14.3749(3)Å、
b=8.76600(10)Å、
c=21.2927(4)Å、
α=90°、
β=109.339(2)°、
γ=90°、
V=2531.71(8)Å
P21/c空間群。
(1)任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、70~90℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程;
(2)最終的な水:溶媒の体積比が1:0.5~1:1の範囲になるように、エタノール、1-プロパノール、および2-プロパノールからなる群から選択される溶媒を、工程(1)から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られる懸濁液を、60~95℃の範囲の温度で、機械的撹拌下に置く工程;
(4)前の工程(3)で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Fを回収する工程。
好ましくは、本発明の方法の工程(2)において、エタノールが溶媒として使用される。
有利には、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fの前記調製プロセスが先行技術に記載されている任意のネリドロン酸ナトリウム合成プロセスの下流に適用することができ、先行技術の前記合成プロセスに由来する任意の固体形態の、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fへの変換を実施することができる。
本発明の第3の態様において、ネリドロン酸ナトリウムの新規結晶性半水和物形態Fの調製方法は、以下の工程を含む、ネリドロン酸ナトリウムを得るための新規合成方法の下流に適用することができる:
(a)6-アミノヘキサン酸と亜リン酸/メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
(b)工程(a)の前記混合物に、撹拌下、60~80℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、60~70℃の範囲の温度で、少なくとも15時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること;
(c)前の工程(b)で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して90~120℃の範囲の温度に少なくとも13時間加熱し、加熱混合物を得ること、
(d)工程(c)から得られた加熱混合物を75℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを3~5の範囲のpHにゆっくりと添加し、懸濁液を得ること、
(e)工程(d)で得られた懸濁液を10~30℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
(f)前の工程(e)で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。
本特許出願の発明者らは本発明者らによって従来「形態F」と称されていた、ネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性半水和物形態のネリドロン酸ナトリウムの新規な安定な固体形態を同定し、これにより、固体経口投薬形態での医薬組成物の調製に関連する技術的問題を解決することが可能である。
特に、図3の結晶性多形半水和物形態Fの回折図では、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Fの特徴的なピークを強調したが、これは引用したネリドロン酸ナトリウムの他の結晶性多形である、形態EおよびBのスペクトルには完全に存在しない;この証拠は、目的の結晶性半水和物形態Fが混合物中でさえ、先行技術に記載された合成プロセスから決して得られないことを我々が述べることを可能にするので、重要である。
したがって、図3の回折図は、前述の合成から得られうる多形形態のいずれとも関連付けることができない。
a=14.3749(3)Å、
b=8.76600(10)Å、
c=21.2927(4)Å、
α=90°、
β=109.339(2)°、
γ=90°、
V=2531.71(8)Å3、
P21/c空間群。
このスペクトルにおいて、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形半水和物形態Fの特徴的なピークも強調することができ、これらは、先行技術の合成手順によって得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形、形態Eおよび形態Bのスペクトルにおいては、完全に存在しない(それぞれ、図6および図7)。
従って、FT-IR分光法はまた、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fの絶対的新規性、およびそれが以前には得られておらず、微量でも、または先行技術の合成の生成物と一緒に混合されていないという事実を確認する。
前提部分に示され、以下の実施例から明らかであるように、ネリドロン酸ナトリウムの新規な結晶性多型半水和物形態Fはしたがって、特に安定であり、したがって本発明の目的に適していることが証明されている。
以下の実施例から明らかなように、従来技術の合成から得ることができる結晶形態EおよびBの化学物理的挙動を、以下に記載する合成から得られる結晶性半水和物形態Fと比較したところ、明らかな不安定性および吸湿性のために、前記結晶形態EおよびBは、固体経口形態のネリドロン酸ナトリウムの調製のための原料として使用することができなかった。
この方法はネリドロン酸ナトリウムの任意の利用可能な固体形態から出発して、したがって、例えば、従来技術の合成から得られうる、ネリドロン酸ナトリウムの形態Eまたは形態Bから出発して、前記結晶性半水和物形態Fを得ることを可能にし、前記方法は以下の工程を含むことを特徴とする:
(1)任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、70~90℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程;
(2)最終的な水:溶媒の体積比が1:0.5~1:1の範囲になるように、エタノール、1-プロパノール、および2-プロパノールからなる群から選択される溶媒を、工程(1)から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られる懸濁液を、60~95℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置く工程;
(4)前の工程(3)で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Fを回収する工程。
典型的には、水中のネリドロン酸ナトリウムの溶解工程(1)が撹拌下で実施され、15~180分の範囲の持続時間を有する。
前記濾過を行う場合、反応器を水で洗浄して溶解を最適化し、従って全てのネリドロン酸ナトリウム結晶の回収を最適化し、前記洗浄水を同じフィルターに通し、濾過した洗浄水を工程(1)の溶液と合わせる。
さらに、有利には管理コストおよび環境への影響の両方の低減の観点から、低減された溶媒含有量が使用され、それによって、工程(2)における最終的な水:溶媒体積比は好ましくは1:0.5~1:0.8の範囲に含まれる。
好ましくは、スラリー工程(3)が70~90℃、より好ましくは75~85℃の範囲の温度で実施される。
前記スラリー工程(3)が75℃を超える温度で実施される場合、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fへの変換は、24時間未満で完了する。
いずれにしても、本発明のプロセスの状態のいずれにおいても、出発結晶のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fへの転化は、非常に高収率、常に80%を超える収率で起こる。
例として、工程(4)は懸濁液を濾過し、任意にその前に冷却し、続いて、例えば、水/エタノール混合物または純エタノールで濾液を洗浄し、乾燥することによって実施することができる。
乾燥は、好ましくは窒素気流下、次いで真空下で実施される。
(a)6-アミノヘキサン酸と亜リン酸/メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
(b)工程(a)の前記混合物に、撹拌下、60~80℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、60~70℃の範囲の温度で、少なくとも15時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること;
(c)前の工程(b)で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して90~120℃の範囲の温度に少なくとも13時間加熱し、加熱混合物を得ること、
(d)工程(c)から得られた加熱混合物を75℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを3~5の範囲のpHにゆっくりと添加し、懸濁液を得ること、
(e)工程(d)で得られた懸濁液を10~30℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
(f)前の工程(e)で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。
より好ましくは、前記加熱が撹拌下で約20時間還流下に保たれる。
沈殿工程(e)で形成されたネリドロン酸ナトリウム結晶固体の工程(f)での回収は、周知技術によって実施することができる。
好ましくは、固体を真空濾過し、続いて水/エタノール混合物、好ましくは水/エタノール混合物1:1の体積比で洗浄し、次いで純粋なエタノールでさらに洗浄し、次いで乾燥に供することによって実施することができる。
さらにより好ましくは、窒素気流下で数時間、好ましくは約3~6時間の最初の乾燥を行い、続いて室温で、好ましくは約25℃の温度で数時間、好ましくは約40~60時間の真空乾燥を行うことができる。
(i)上記の工程(a)~(f)による、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムの調製方法の実施する工程;
(ii)前述の工程(1)~(4)に従って、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを調製するための方法を実施する工程。
(a)6-アミノヘキサン酸と、亜リン酸/メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得る工程;
(b)工程(a)の前記混合物に、撹拌下、60~80℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、60~70℃の範囲の温度で、少なくとも15時間、得られた混合物を、攪拌下、保持する工程;
(c)前の工程(b)で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して90~120℃の範囲の温度に少なくとも13時間加熱し、加熱混合物を得る工程;
(d)工程(c)から得られた加熱混合物を75℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムを3~5の範囲のpHにゆっくりと添加し、懸濁液を得る工程;
(e)工程(d)で得られた懸濁液を10~30℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得る工程;
(1)工程(f)から得られた任意の結晶形の固体ネリドロン酸ナトリウムを、水中に、70~90℃の範囲の温度で溶解して、ネリドロン酸ナトリウムの水溶液を得る工程;
(2)最終的な水:溶媒の体積比が1:0.5~1:1の範囲になるように、エタノール、1-プロパノール、および2-プロパノールからなる群から選択される溶媒を工程(1)から得られる水溶液に添加して、懸濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られる懸濁液を、60~95℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置く工程;
(4)前の工程(3)で形成されたネリドロン酸ナトリウムの半水和物結晶性形態Fを回収する工程。
前記治療的使用および治療方法は、好ましくは筋骨格系およびカルシウム代謝障害の治療を目的とする。
より好ましくは、これらの障害が、骨粗鬆症(osteoporosis)、副甲状腺機能亢進症(hyperparathyroidism)、悪性腫瘍の高カルシウム血症(hypercalcemia of malignancy)、溶骨性骨転移(osteolytic bone metastases)、進行性骨化性筋炎(myositis ossificans progressiva)、汎発性石灰沈着症(universal calcinosis)、関節炎(arthritis)、神経炎(neuritis)、滑液包炎(bursitis)、腱炎(tendinitis)、ページェット病(Paget's disease)、骨形成不全症(osteogenesis imperfecta)、複合性局所疼痛症候群(CRPS)(Complex Regional Pain Syndrome(CRPS))、および他の炎症性疾患である。
固体形態の前記医薬は、好ましくは、遊離ネリドロン酸として表されたとき、50~500mgの範囲で含まれ、より好ましくは100~400mg、さらにより好ましくは100mg、200mgまたは400mgに等しく含まれる、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fの単位量を含有する。
あるいはネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fはまた、局所、直腸、膣、非経口、経鼻、およびエアロゾルによって投与される医薬形態を調製するために使用され得、各々は有効量のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fを含有する。
有利には、遊離ネリドロン酸として表されるとき、前記医薬形成が50~500mgの範囲に含まれる、より好ましくは100mgに等しく含まれる、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの単一量を含有する、非経口的に、好ましくは筋肉内または静脈内に投与される医薬形成であり得る。
好ましくは、非経口的に投与される前記医薬形態は水溶液の形態である。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形体Eの調製。
アセトニトリル(300ml)中の6-アミノヘキサン酸(20.0g、0.152mol)および亜リン酸(18.8g、0.229mol)の混合物を、60~65℃の温度に加熱し、次いで、三塩化リン(41.8g、0.304mol)を撹拌しながらゆっくりと添加した。
三塩化リン添加終了時に、反応混合物の温度を70~75℃に上昇させ、このような条件下で反応混合物を9時間維持した。
次いで、反応混合物を60~65℃の温度に冷却し、この温度で水(150ml)をゆっくりと添加した。
次いで、反応混合物の温度を再び95~100℃に上昇させ、反応混合物をこれらの状態で5~6時間維持した。
次いで、反応混合物を55~65℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応混合物のpHを4.4~4.8の値に調整した。
次いで、反応混合物を25~35℃に冷却し、生成物を含有する水層を、アセトニトリルを含有する上層から分離した。
アセトン(80ml)を水層に添加した後、0~5℃に冷却し、この温度で3時間維持した。
固体生成物を濾過によって分離し、次いで、結晶性ネリドロン酸ナトリウムが得られるまで、最初に水で、次にメタノールで洗浄した。
生成物を、質量損失が0.5%(重量/重量)未満になるまで、45~50℃で、真空下で乾燥させた。
18.5g(収率45.6%)の結晶性ネリドロン酸ナトリウムが得られ、これをXRPD分析に供した。
XRPD分析は、Cu/K-α1放射線を用いて、X'pert PRO PANalytical装置を用いて行った。
装置はラインフォーカス付きX線管(管電圧とアンペア数をそれぞれ40kVと40mAに設定)を装備し、1/2°散乱防止スリット(anti-scatter slit)、1/2°発散スリット(divergence slit)、5.00mm受容スリット(receiving slit)、0.04rad sollerスリット、RTMS X'Celeratorディテクターを装備した。
スキャンは、0.0167°のステップサイズ(step size)で3~40°の間で実施した。
装置のアラインメントは、シリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に粉末をトップローディング(top-loading)することによって調製された。
本発明者らによって「形態E」と指定された多型結晶性ネリドロン酸ナトリウムの回折図を図1に示し、7.43°、12.28°、12.47°、17.72°、19.62°、19.97°、20.99°、23.28°、28.49°、32.49°の特徴的な2θピークを示した。
結晶性多型ネリドロン酸ナトリウムの形態Bの調製。
2g(15.27mmol)の6-アミノヘキサン酸および7.5g(91.6mmol、6 当量)の亜リン酸を加熱して得られた溶融混合物に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で90℃に中等度の還流を維持するように、10.5g(6.67mL、76.33mmol、5当量)の三塩化リンを滴下した。
これらの条件を、三塩化リンの滴下の終了時にも、約2時間維持して、過剰の三塩化リンのアリコートを留去した。
次いで、20% HCl溶液(15.3mL)を慎重に添加し、次いで、このようにして得られた溶液を、6時間還流状態にし、その後、脱色活性炭(Darco、50mg)を添加した。
次いで、溶液を室温に冷却し、活性炭を濾別し、撹拌下で等容量のメタノールを添加した。
次いで、80℃の温度で、30% NaOH溶液(約23mL)をメタノール水溶液中に乳白色になるまで直接ゆっくりと添加することによって、中和工程を行った。
次いで、懸濁液を、大量の白色沈殿が見えるまで室温で撹拌した。
反応生成物を真空下で収集し、メタノール(3×20mL)で洗浄し、静的オーブン中50℃で24時間乾燥させた。
装置はラインフォーカス付きX線管(管電圧とアンペア数をそれぞれ40kVと40mAに設定)を装備し、そして、1/2°散乱防止スリット、1/2°発散スリット、5.00mm受容スリット、0.04 rad soller スリット、および、RTMS X'Celeratorディテクターを装備した。
スキャンは、0.0167°のステップサイズで3~40°の間で実施した。
装置のアラインメントは、シリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に粉末を、トップローディング(top-loading)することによって調製された。
本発明者らによって「形態B」と指定された多型結晶性ネリドロン酸ナトリウムの回折図を図2に示し、6.2374°、12.4667°、10.8647°、30.9783°、10.5338°、18.1828°、18.7263°、17.9257°、25.1475°、21.8088°に、特徴的2θピークを示した。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fの調製。
実施例Bで得られた結晶性多形体Bのネリドロン酸ナトリウム4gを、80℃で28mL(7容量)の水に溶解した。
次いで、前記溶液を濾過し、フィルターおよび反応器を4mL(1容量)の水ですすぎ、次いで溶液に添加した。
次いで、22mL(5.5容量)のエタノール(最終水:エタノール容量比約1:0.69に等しい)を添加し、得られた懸濁液を80℃で撹拌下に保ち、懸濁した結晶のアリコートについてXRPDチェックすることにより、一定間隔でプロセスの進行をチェックした。
これらのスラリー条件を約20時間維持した後、懸濁された結晶のアリコートについて実施されたXRPD回折図にもはや有意な変動はなく、それによって、結晶性ネリドロン酸ナトリウムを、従来の方法に従って分離し(収率85.2%)、このようにして得られた前記結晶性ネリドロン酸ナトリウムを、XRPD分析に供した。
装置は、ラインフォーカス付きX線管(管電圧とアンペア数をそれぞれ40kVと40mAに設定)を装備し、1/2°散乱防止スリット、1/2°発散スリット、5.00mm受容スリット、0.04 rad sollerスリット、および、RTMS X'Celeratorディテクターを装備した。
スキャンは、0.0167°のステップサイズで3~40°の間で実施した。
装置のアラインメントはシリカ標準の手段によって定期的にチェックされ、試料はガラス試料ホルダー上に、粉末をトップローディングすることによって調製された。
したがって、実験的証拠によれば、本発明のプロセスは、完全に新規な形態の多型結晶性ネリドロン酸ナトリウム(形態F)を得ることを可能にした。
形態Fの単結晶X線回折(SC-XRD)。
凡そ、0.366×0.195×0.120mm3のディメンジョンを有する、ネリドロン酸ナトリウムの半水和物の形態Fの結晶を、無作為な配向でグラスファイバー上に載せた。
結晶に関するデータは、グラファイトモノクロメイーターおよびCCDサファイアディテクターを用いて、オクスフォードXcalibur S X-ray diffractor、Mo-k放射線、λ=0.71073Åで、常温で収集した。
2.77°<θ<29.60°の範囲の1288反射の設定角度を用いて、「最小二乗精緻化」によって、データ収集のためのセル定数および配向マトリックスを得た。
SGRALプログラムを用いて空間群を決定したところ、P21/cであった。
直接法を用いて構造を解明し、SHELX97プログラムを用いてF2で「全行列最小二乗法」によって精密化した。
Cu放射について計算されたXRPDパターンは、Mercuryソフトウェア、バージョン2.2を使用し、および、原子座標、空間群、およびユニタリーセルパラメータは、単結晶データ。から誘導して求めた。
Mercuryプログラムは、結果のグラフ表示に使用した。
実施した測定から、ネリドロン酸ナトリウムの半水和物の形態Fの結晶からなる試料は、以下の表1に示すセルパラメータを有する単斜晶系(monoclinic system)で結晶化することが見出された:
従って、形態Fは半水和物形態である。
Fourier-Transform Infrared Spectroscopy(FT-IR).
赤外スペクトルは、Nicolet FT-IR 6700 Thermo Fisher型Fourier変換赤外分光計を用いて取得した。
多形体F、EおよびBの赤外スペクトルを、それぞれ図5、6および7に示し、3つの結晶形態の完全に異なる性質を強調し確認する。
動的蒸気収着(DVS)による吸湿性研究。
吸湿性研究は、25℃の温度で、0~90%の間に含まれる相対湿度(RH%)の範囲における、湿度吸収動力学を測定することによって、ネリドロン酸ナトリウムの多形結晶形態F、BおよびEの試料について実施した。
結晶性半水和物形態Fは図8aのグラフから明らかなように、最も極端な実験条件下、すなわち25℃の温度で90%相対湿度(RH)の存在下でさえ、いかなる目に見える質量変動もなく疎水性(hydrophobic)挙動を示した。
逆に、90%相対湿度(RH)および25℃の温度の同じ状態において、形態EおよびBは親水性挙動を示し、それぞれ約1%および約5%の質量変動を示した(それぞれ図8bおよび8cのグラフ)。
したがって、ネリドロン酸ナトリウムの多形結晶形態BおよびEは特に湿った環境において吸湿性であることが示されており、したがって、固体経口形態の調製には使用できない。
安定性試験。
安定性研究は、75%相対湿度(RH)および40℃の温度によって特徴付けられる環境中で貯蔵された、結晶性多形形態B、Eおよび半水和物形態Fのネリドロン酸ナトリウムのサンプルについて実施された。
試料の安定性の観察は8週間続き、その間、週に1回、各試料からアリコートを採取し、XRD分析にかけて、様々な試料の可能な結晶変化を経時的に観察した。
XRD分析は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多形形態BおよびEが経時的に安定ではなく、1週間後にすでに結晶性半水和物形態Fに変換し始めることを明らかにした。
対照的に、結晶性多型半水和物形態Fの試料は、8週間のコンディショニング後でさえ安定であることが実証された。
1週間のコンディショニング後および7週間のコンディショニング後の試料の回折パターンを、図9a、9bに、ならびに、8週間のコンディショニング後の観察期間の終了時を、図9cに報告する。
熱力学的溶解度試験。
安定性および吸湿性の点で、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの優れた性能を考慮し、したがって、固体医薬形態の製造のための原料としてのその使用可能性を確認したので、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fについて、熱力学的溶解性の点で特徴付けられた。
この目的のために、溶解試験を、pH 7.4の緩衝溶液中で行った。
約500rpmで磁気攪拌下、24時間、温度37℃で、試料を緩衝液中に残し、熱力学的溶解度についても評価を行った。
実験条件下で、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの熱力学的溶解度は、93.71mg/mlに等しく、固体経口形態の調製におけるこの結晶性多型半水和物形態Fの使用の場合、完全に許容可能な値であった。
結晶性半水和物形態Fについて得られた熱力学的溶解度値はまた、注射用組成物の調製において常に使用されてきた形態Bについて、得られうる溶解度値(92.97mg/ml)に完全に匹敵する。
したがって、これは、形態Bと同様に、注射剤医薬形態のための組成物の調製においても、結晶性半水和物形態Fを使用可能にする。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fの取得における、温度に対するスラリー工程依存性の確認。
この実験において、我々は、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを得るためのプロセスの、採用されたスラリー条件に対する依存性を、特にスラリー温度に関してチェックすることを望んだ。
この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された200mLのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶形態Bから出発して実施した。
各反応混合物を100~102rpmの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
実験は、以下に記載する手順に従って行った。
先行技術の合成プロセスから得られた約5グラムの結晶形態Bのネリドロン酸ナトリウムを秤量し、以下の表2に詳細に示されるように、所望の量および割合で水とエタノールとの混合物を含有する反応容器に移した。
次いで、この懸濁液を、100~102rpmの速度で撹拌し、50~85℃の範囲に含まれる所望の温度に達するまで加熱し、実験の全期間にわたって、すなわち、種々の結晶形態の形態Fへの完全な変換まで、このようなスラリー条件に維持した。
形態Fへの転化の成功を確認するために、懸濁液結晶の半水和物形態Fへの完全変換が観察されるまで、上記混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、XRPDによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を室温に冷却し、分散した固体を真空濾過によって収集し、約5mLの1:1(vol:vol)水およびエタノール混合物で、次いで約20mLのエタノール単独で洗浄した。
逆に、70℃を超える動作温度は絶対的に実用的であり、比較的短期間で、24時間以内に、さらにより高い温度では12時間以内でさえ、生成物の高い収率を提供した。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを得る際の、水/エタノール混合物の組成範囲に対するスラリー工程依存性のチェック。
この実験において、我々は、使用される水/エタノール混合物の組成範囲を特に参照して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを得るためのプロセスの、採用されるスラリー条件への依存性をチェックすることを望んだ。
この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された200mLのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうるネリドロン酸ナトリウムの結晶形態Bから出発して実施した。
各反応混合物を100~102rpmの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
先行技術の合成プロセスから得られた、約5グラムの結晶形態Bのネリドロン酸ナトリウムを秤量し、以下の表3に列挙した体積比の水とエタノールの混合物を含む反応容器に移した。
結晶性半水和物形態Fへの転化の成功を確認するために、上記の混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、懸濁した結晶の半水和物形態Fへの完全変換が観察されるまで、XRPDによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を冷却して室温に到達させ、分散した固体を真空濾過によって収集し、約5mLの1:1の水:エタノール混合物、次いで約20mLのエタノール単独で洗浄した。
続いて、固体を40℃の温度で約8~20時間乾燥し、秤量し、最後にXRPDにより分析した。
この実験は約1:0.50より高い水:エタノール体積比について、プロセスの収率が著しく低下し、プロセスを事実上、工業レベルであまり有利ではなく、または経済的に持続不可能にすることを示した。
一方、1:1.00未満の前記比の値は、工業レベルで同様に実用的ではない、非常に長い転化時間を含んでいた。
したがって、実験は、試験条件下で、スラリーが効果的に形態Bの半水和物形態Fへの有効な転化をもたらすことができるように使用される、水/エタノール混合物の組成範囲が、約1:0.50~約1:1.00であることを示した。
試験された条件のうち、必要とされるエタノール含量を最小限に抑え、それにもかかわらず高収率の結晶性多形体Fを得る最も有利な条件は、水:エタノールの体積比が約1:0.50~1:0.80である条件であった。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを得るためのプロセスの堅牢性のチェック。
この実験では、我々は、使用される出発多形体のタイプおよび採用されるスラリー条件の両方に関して、特にスラリー温度および使用される水/エタノール混合物の組成に関して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを得るためのプロセスの堅牢性をチェックすることを望んだ。
従って、この方法は、温度制御を操作する冷却システムに接続された200mLのジャケット付き反応器からなる実験装置を用いて、先行技術の合成方法から得られうる種々の結晶形EおよびBから出発して実施した。
各反応混合物を、100~102rpmの速度で機械的撹拌下に保ち、各反応器に蒸気冷却器を装備した。
実験は、以下に記載する手順に従って行った。
先行技術の合成プロセスから得られた結晶形態(BおよびE)のネリドロン酸ナトリウム約5グラムを秤量し、以下の表4に詳細に示されるように、所望の量および割合で水およびエタノールの混合物を含有する反応容器に移した。
次いで、このような液体混合物を100~102rpmの速度で撹拌し、70~85℃の範囲に含まれる所望の温度に達するまで加熱し、実験の全期間にわたって、すなわち、種々の結晶形態を結晶形態Fに完全に変換するまで、このようなスラリー条件に維持した。
結晶性半水和物形態Fへの転化の成功を確認するために、懸濁液結晶の結晶性半水和物形態Fへの完全変換が観察されるまで、上記混合物のサンプルを規則的な間隔で採取し、XRPDによって分析した。
前記変換が得られたら、混合物を室温に冷却し、分散した固体を真空濾過によって収集し、約5mLの1:1(vol:vol)の水およびエタノール混合物で、次いで約20mLのエタノール単独で洗浄した。
続いて、固体を40℃の温度で、約8~20時間乾燥し、秤量し、最後にXRPDで分析した。
約77℃を超える温度では、スラリーの最初の24時間以内に完全変換が達成された。
試験されたエタノール/水混合物の組成範囲内で、結晶性半水和物形態Fへの変換に対するスラリー混合物自体の組成の影響は、代わりに影響が少なかった。
これは、より多量の水の利益のために、より少ない量のエタノールを含有する組成物を採用する可能性を示唆する。
試験した全ての実験条件において、それにもかかわらず、収率は常に非常に高く、常に80%を超える結果となった。
上の表4に列挙された結果から明らかなように、本発明の方法は堅牢で、効率的で、再現性のある方法であり、工業レベルで容易に得られる条件下で、したがって低コストで、比較的低温で、かつ環境への影響の少ない水性反応混合物を使用して、実施し、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性半水和物形態Fを迅速に得ることを可能にする。
6-アミノヘキサン酸から出発するネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの調製。
1.25g(15.24mmol、1当量)の亜リン酸を反応容器に導入し、3.03mL(4容量)のメタンスルホン酸を添加した。
混合物を、酸が完全に溶解するまで、室温で撹拌下に保った。
次に、6-アミノヘキサン酸2g(15.24mmol)を加え、反応混合物を約70℃に加熱した後、3塩化リン2.66mL(30.48mmol、2当量)を注意深く滴下し、得られた反応混合物を24時間撹拌し続けた。
24時間後、反応混合物を7.5mLの水(10容量)で急速に冷却し、次いで、約110℃に再び加熱し、還流下および絶えず撹拌しながら、約20時間撹拌した。
その後、再び室温まで冷却し、30%水酸化ナトリウム溶液を加えた。
pHが約2の値に達したとき、白色固体の多量の沈殿が観察され、これをさらに約200mLの水を添加することによって再溶解し、こうして透明な溶液を得た。
次に、pHを約4.2~4.6の範囲に調整し、溶液を室温に冷却した。
次いで、無水エタノール(1L、5 vol)を添加し、混合物を非常に濃い懸濁液が得られるまで撹拌下に保った。
このようにして得られた白色固体を、次いで、窒素気流下で4時間乾燥し、次いで、真空下で25℃の温度で60時間乾燥した。
このようにして得られたネリドロン酸ナトリウム(4.14g、収率85.5%)をXRPD分析によってチェックし、B型多形体のその結晶学的性質を確認した。
次いで、この溶液を濾過し、フィルターおよび反応器を2mL(0.5容量)の水ですすぎ、次いで溶液に添加した。
次いで、22mL(5.5容量)のエタノールを添加し、そして、得られた濁った混合物を70℃で撹拌しながら保持し、懸濁した結晶のアリコートについて、XRPD確認によって、規則的な間隔で多形体変換のプロセスの進行を確認した。
これらのスラリー状態で約45時間維持した後、多形Bは、結晶性多形半水和物Fにほぼ完全に変換され、次いで、従来の方法に従って、84.1%の収率で単離された。
カプセル状の形態での経口使用のための医薬形態の調製のためのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの医薬組成物。
カプセル状の形態で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fを適切な賦形剤と混合した。
具体的には、組成物A、B、およびCとして指定され、それぞれカプセル当たり約100、200、および400mg(遊離ネリドロン酸として表される)のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの単位用量を含有する3つのタイプの組成物を作製した。
さらに混合した後、このような組成物をカプセル状に分配した。
錠剤の形態での経口使用のための医薬形態の調製のためのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの医薬組成物。
錠剤の形成で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fを適切な賦形剤と混合した。
具体的には、それぞれ錠剤当たり約100mgおよび約200mg(遊離ネリドロン酸として表される)のネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの単位用量を含有する、組成物DおよびEと呼ばれる2つのタイプの組成物を作製した。
次いで、この結合溶液を使用して、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fおよび微結晶性セルロースからなる混合物を調製した。
次いで、この混合物を押出し、流動床中で乾燥させ、こうして得られた顆粒のふるい分けに供した。
続いて、クロスカルメロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを、流動床中で混合することによって顆粒に添加した。
このようにして得られた最終混合物を最終的に圧縮した。
被覆錠剤の形態での、経口使用のための医薬形態の調製のための、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの医薬組成物。
被覆錠剤の形成で投与することができる固体医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fを適切な賦形剤と混合した。
組成物Fとして示される、作製された組成物は、被覆化錠剤当たり約400mgのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの単位用量(遊離ネリドロン酸として表される)を含有した。
各フィルム化錠剤に含まれる賦形剤の量を以下の表10に列挙する:
前記圧縮工程を実施した後、得られた錠剤を、メチルヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよびポリエチレングリコール400を精製水に懸濁することによって調製したフィルムラッカーを用いて被覆化した。
注射可能な液体の形成での、非経口使用のための医薬形成の調製のための、結晶性多型半水和物形態Fのネリドロン酸ナトリウムの医薬組成物。
ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fはまた、非経口的使用のための注射可能な医薬形成の調製のために有効に使用され得る。
注射用液体の形成で投与することができる非経口的使用のための医薬組成物を製造するために、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fを、水性溶媒中で適切な賦形剤と混合した。
組成物Gとして示される、作製された組成物は、注射可能な溶液のバイアルあたり約100mgのネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fの単位用量(遊離ネリドロン酸として表される)を含有した。
所望量の結晶性多型半水和物形態Fのネリドロン酸ナトリウムを、最大速度で磁気撹拌しながら、粉末が完全に溶解するまで、注射用水に添加した。
次いで、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物を、完全に溶解するまで、磁気撹拌下で透明な溶液に添加した。
このようにして得られた透明な溶液のpH値を、4.5~5.5の範囲に維持するために測定した後、1M水酸化ナトリウムまたは1M塩酸溶液のいずれかを適切に添加することによって、偏差を調整した。
任意のpH調整後、溶液に水を所望の体積まで加え、pHをチェックし、任意に再び調整した。
最後に、溶液を化学的および微生物学的観点から評価し、滅菌し、瓶詰めした。
したがって、ネリドロン酸ナトリウムの結晶性多型半水和物形態Fは特に安定な結晶形成であり、固体経口形成および液体注射形成の両方の医薬組成物の調製における使用に適しており、入手可能な任意の結晶形成のネリドロン酸ナトリウムから出発して、単純で、低コストで、容易に工業的に拡張可能で再現性のある合成方法を使用することによって、容易に得ることができることが見出された。
Claims (19)
- 6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°の2θ角値に、特徴的なピークを有するX線粉末回折スペクトル(XRPD)によって特徴づけられる、ネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶。
- 単斜晶系を有し、P21/c空間群に属し、そして、以下のセルパラメーターを有するネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶:
a=14.3749(3)Å、
b=8.76600(10)Å、
c=21.2927(4)Å、
α=90°、
β=109.339(2)°、
γ=90°、
V=2531.71(8)Å3。 - 以下の工程を含むことを特徴とする請求項1または2に記載のネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶の調製方法。
(1)70~90℃の範囲の温度で、あらゆる結晶形の固体のネリドロン酸ナトリウムを水に溶かし、ネリドロン酸ナトリウム水溶液を得ること、
(2)工程(1)で得られた水溶液に、エタノール、1-プロパノール、および2-プロパノールからなる群から選択される溶媒を添加し、最終的な水対溶媒体積比が、1:0.5~1:1の範囲であり、かくして懸濁液が得られること、
(3)工程(2)から得られた懸濁液を、60~95℃の範囲の温度で機械的撹拌下に置くこと、
(4)前工程(3)で生成したネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶を回収すること。 - 工程(2)の溶媒が、エタノールである、請求項3に記載の方法。
- 工程(3)が70~90℃の範囲の温度で実施される、請求項3または4に記載の方法。
- 工程(3)が、2~80時間の範囲の期間維持される、請求項3~5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(2)において、溶剤がエタノールであり、最終の水:エタノール体積比は、1:0.50~1:0.80の範囲である、請求項3~6のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムの調製方法:
(a)6-アミノヘキサン酸と亜リン酸/メタンスルホン酸混液を反応させ、混合物を得ること、
(b)工程(a)の前記混合物に、撹拌下、60~80℃の範囲の温度で、撹拌下、三塩化リンを添加し、60~70℃の範囲の温度で、少なくとも15時間、得られた混合物を、攪拌下、保持すること;
(c)前の工程(b)で得られた混合物を水で希釈し、そして、前記混合物を水で希釈して90~120℃の範囲の温度で、少なくとも13時間加熱し、加熱混合物を得ること、
(d)工程(c)から得られた加熱混合物を75℃未満の温度に冷却し、水酸化ナトリウムをゆっくりと添加し、3~5の範囲のpHにして、懸濁液を得ること、
(e)工程(d)で得られた懸濁液を10~30℃の範囲の温度に冷却し、次いでエタノールをゆっくり添加して、任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムのナトリウム塩の沈殿を得ること、
(f)前の工程(e)で形成された任意の結晶形態のネリドロン酸ナトリウムを回収すること。 - 工程(a)において、亜リン酸およびメタンスルホン酸混合物が、亜リン酸当量と6-アミノヘキサン酸当量との間で1:1の化学量論比を有する、請求項8に記載の方法。
- 工程(a)において、6-アミノヘキサン酸が、20~30℃の範囲の温度で、亜リン酸およびメタンスルホン酸混合物を含有する反応容器に添加される、請求項8または9に記載の方法。
- 工程(d)における水酸化ナトリウムが、反応混合物が4.0~5.0の範囲のpH値に達するまで添加される、請求項8~10のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項1または2に記載のネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶の調製方法。
(i)請求項8~11のいずれか1項に記載の任意の結晶形のネリドロン酸ナトリウムの製造方法を実施する工程;
(ii)請求項3~7のいずれか1項に記載のネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶の調製方法を実施する工程。 - 請求項1または2に記載のネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1または2に記載のネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、筋骨格障害およびカルシウム代謝障害の治療用の医薬組成物。
- 前記組成物が、遊離ネリドロン酸として、50~500mgの範囲で、ネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶の単位量を含む、固体形態で経口投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 液体形態で、経口投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 局所、直腸、膣、非経口、経鼻、またはエアロゾルによって投与される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 無水ネリドロン酸ナトリウムとして、50~500mgの範囲で、ネリドロン酸ナトリウム半水和物結晶の単位量を含む、非経口的に投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記筋骨格系およびカルシウム代謝障害が、骨粗鬆症(osteoporosis)、副甲状腺機能亢進症(hyperparathyroidism)、悪性腫瘍の高カルシウム血症(hypercalcemia of malignancy)、溶骨性骨転移(osteolytic bone metastases)、進行性骨化性筋炎(myositis ossificans progressiva)、汎発性石灰沈着症(universal calcinosis)、関節炎(arthritis)、神経炎(neuritis)、滑液包炎(bursitis)、腱炎(tendinitis)、ページェット病(Paget’s disease)、骨形成不全症(osteogenesis imperfecta)、複合性局所疼痛症候群(CRPS)(Complex Regional Pain Syndrome(CRPS))および他の炎症性疾患からなる群より選択される、請求項14~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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