CZ300622B6

CZ300622B6 - Zpusob prípravy 4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinonu

Info

Publication number: CZ300622B6
Application number: CZ20032704A
Authority: CZ
Inventors: Ferdinand Maria Filliers@Walter; Laurent Maria Broeckx@Rudy; Marcel Herman Leurs@Stefan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2009-07-01
Also published as: JP4257698B2; PL363263A1; TWI249532B; IL157839A; MXPA03008205A; NO20034003D0; EA200300998A1; EE05247B1; PL208238B1; US20040138256A1; BR0208075A; HUP0303443A2; CN1496363A; MY124838A; DE60202755D1; DK1373255T3; US6844439B2; CZ20032704A3; CA2438421C; NO20034003L

Abstract

Zpusob prípravy 4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinonu vzorce III a jeho farmaceuticky prijatelných solí, pri nemž se 6-(4-chlorbenzoyl)-4-(3-chlorfenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon vzorce II nechá reagovat s hexyllithnou slouceninou, 1-methylimidazolem a tributylsilylhalogenidem pri teplote alespon -20 .degree.C.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-lHimidazoi- 5-yl)methyl]-l- methyl 2( 111)—chinolinonu. který je meziproduktem pro přípravu (R)(+)-6-[amino(4-chIorfenyl)( 1-methyl-1 H-im idazol-5-yl)methyI]—4-(3-ch lorfeny 1)—1 -methy 1ío 2(1 H)-chinolinonu, který má inhibiční aktivitu pro famesyltransferasu.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky drah přenosu signálu, které vedou ke stimulaci růstu buněk a k mitogenesi. Exprese onkogenu v kultivovaných buňkách vede k transformaci buněk, která je charakterizována schopností buněk růst na měkkém agaru a růstem v ložiskách s vysokou hustotou bez kontaktní inhibice, která je přítomná u netransformovaných buněk. Mutace a/nebo nadměrná exprese některých onkogenu je často spojena s lidskými nádory. Jedna skupina onko20 genů je známá jako ras a tyto onkogeny byly identifikovány u savců, ptáků, hmyzu, měkkýšů, rostlin, hub a kvasinek. Rodina savčích ras onkogenů se skládá ze tří hlavních členů („isoforem“): H-ras, K-ras a N-ras onkogenu. Tyto ras onkogeny kódují značně příbuzné proteiny genericky známé jako p21^ras. Po navázání na plasmatické membrány poskytují mutantní nebo onkogenní formy p21^ras signál pro transformaci a nekontrolovatelný růst maligních nádorových buněk. Pro získání tohoto transformačního potenciálu musí být prekurzor p21^ras onkoproteinu enzymaticky katalýzo ván farně sy lácí cysteinového zbytku uloženého na karboxy-konci tetrapeptidu. Proto inhibitory enzymů, které katalyzují tuto modifikaci, tj. farnesyl-transferasy, brání navázání p21^ras na membránu a blokují aberantní růst ras-transformováných nádorů. Proto se v oboru obecně přijímá, že inhibitory farnesyl-transferasy mohou být účinné jako protinádorová činidla pro nádory, u kterých ras přispívá k transformaci.

Ve WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 a WO 98/49157 jsou popsány deriváty 2chinolonu mající aktivitu inhibuj ící famesyl-transferasu. WO 00/39082 popisuje třídu nových 1,2-anelovaných chinolinových sloučenin, obsahujících na dusík- nebo uhlík-navázaný imida35 zol, které inhibují farnesyl-proteintransferasu a geranylgeranyl-transferasu. Další chinolonové slouěeniny inhibuj ící famesyl-transferasu jsou popsány ve WO 00/12498, 00/12499 a 00/47574. Bylo zjištěno, že konkrétní sloučenina popsaná ve výše uvedené WO 97/21701, (R)-(⁺)-61 am i tio(4 ch lorfeny l)( 1-methyl- 1 H-im idazol-5-yl )methyl]—4(3 chlorfenyl)-lmethy!- 2( 1 H>ehinolinon, má velmi účinnou aktivitu proti neoplastickým onemocněním a v současnosti se testuje v klinických studiích na určení jejího terapeutického účinku při různých nádorech. Absolutní stereochemická konfigurace slouěeniny nebyla v pokusech popsaných ve výše uvedené patentové přihlášce určena, ale sloučenina byla označena předponou „(B)“, aby bylo zřejmé, že se jedná o druhou sloučeninu izolovanou z chromatografické kolony. Bylo zjištěno, že takto získaná sloučenina má (R)-(+) konfiguraci. Tato sloučenina, která je dále označována svým publikačním kódem Rl 15777, má následující vzorec I:

- 1 CZ 300622 B6

Příprava Rl 15777 je popsána ve WO 97/21701 a její syntéza zahrnuje klíčový stupeň zavedení 1-methylimidazolylové skupiny do příslušné oxosloučeniny, jak je to uvedeno níže:

Jakje popsáno v příkladu Bl výše uvedené patentové přihlášky, l-methylimidazol v tetrahydrofuranu se smísí s roztokem n-butyl lithia v hexanovém roztoku, do kterého se přidá chlortriethylsilan (triethylsilylchlorid), a potom se dále přidá n-butyllithium v hexanu, vzniklá směs se ochladí na -78 °C a potom se přidá roztok sloučeniny vzorce II v tetrahydrofuranu. Reakční směs io se potom přivede na teplotu místnosti a potom se hydrolyzuje, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se zpracuje za vzniku požadovaného produktu s výtěžkem 52 % sloučeniny vzorce

III. Tato sloučenina může být potom přeměněna na Rl 15777, jakje popsáno ve WO 97/21701.

Pro zajištění ekonomických dodávek Rl 15777 pro vývoj a prodej je nutný účinný proces syntézy pro produkci Rl 15777. Nicméně, proces popsaný ve WO 97/21701 pro konverzi sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce III má mnoho nevýhod. Například, postup vede k nežádoucí tvorbě sloučeniny, ve které je imidazolový kruh navázán na zbytek molekuly ve 2-pozici místo v 5-pozici v Rl 15777. Pro dosažení ekonomické produkce požadovaného 5-izomeru je důležité snížit tvorbu nežádoucího 2-izomeru. Při průmyslové výrobě snížení o pouhé jedno nebo dvě procenta znamená významné zlepšení. Při uvedeném postupu také dochází k tvorbě dalších nečistot v konečném produktu, například ke tvorbě bis-imidazolových sloučenin. Použití nbutyl lithia je také v komerčních procesech nežádoucí, protože se jedná o hořlavinu a jako vedlejší produkt se vytváří butan, hořlavý plyn. Konečně, provádění procesů při teplotách -78 °C je v komerčním měřítku nevýhodné a nákladné a pro tento účel je nutné speciální vybavení. Proto existuje potřeba zlepšení těchto reakcí tak, aby mohly být prováděny v komerčním měřítku účinně a ekonomicky.

Podstata vynálezu ³⁰

Úkolem předkládaného vynálezu je poskytnout nový a zlepšený způsob pro přípravu sloučeniny vzorce III ze sloučeniny vzorce 11 se zlepšeným výtěžkem sloučeniny vzorce III a zároveň za minimalizace tvorby nežádoucích izomerů a za podmínek, které jsou ekonomicky výhodné při provádění v průmyslovém měřítku. Zjistili jsme, že taková vylepšení ve výtěžku, profilu nečistot a snadnosti přípravy mohou být dosažena za použití n-hexyllithia místo n—butyllithia a použitím triisobutylsilylchloridu místo triethylsilylchloridu, kdy nej lepších výsledků je dosahováno při použití teplot alespoň -20 °C.

Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy 4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(l40 methyl-lH-imidazol-5-yl)methy1]-1-methyl-2(lH)—chinolinonu vzorce III

-2CZ 300622 B6

(XIX) a jeho farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se 6-(4—chlorbenzoyl)4-(3-chlofenyl)-l-methyl-2(lH)-chino1inon vzorce II

(II) nechá reagovat s hexyllithnou sloučeninou, 1—methylimidazolem a trtbutylsilylhalogenidem při teplotě alespoň -20 °C.

io

Hexyllithnou sloučeninou je výhodně n-hexyllithium. Tributylsilylhalogenidem je výhodně triisobutylsilylhalogenid. Silylhalogenidem je výhodně silylchloríd.

Výše uvedená reakce se přednostně provádí při teplotě alespoň -20 °C, výhodněji -5 až +5 °C, konkrétně přibližně 0 °C, kdy vyšší teploty vedou k lepšímu poměru C5-/C2-izomeru, tj. k poměru mezi sloučeninou, ve které je imidazolylová skupina navázaná na zbytek molekuly v pozici 5, a sloučeninou, kde je tato skupina navázaná v pozici C2. Tato selektivita při takových relativně vysokých teplotách je pozoruhodná ve světle literárních odkazů, které popisují, že silylová skupina je nevhodná jako blokující skupina, v důsledku migrace 2-(trialkylsilyl)substituova20 ných 5-lithio-l-methylÍmidazolů z 2- na 5- pozici (G. Shapiro a M. Marzi, Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 21, str. 3401-3404, 1993; G. Shapiro and B. Gomez-Lor, J. Organic Chemistry, Vol. 59, str. 5524-5526, 1994).

Reakce se výhodně provádí v etherovém organickém rozpouštědle, jako je například diethylether, tere-butylmethylether nebo výhodněji tetrahydrofuran.

Konkrétně, reakce může být provedena nejprve přípravou roztoku 1-methylimidazolu v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, do kterého se přidá podíl hexyllithia v rozpouštědle, jako je nhexan. Potom se do vzniklé reakění směsi přidá s i lyl halogen id a také další podíl hexyllithia v roz30 pouštědle, jako je n-hexan. Sloučenina vzorce II v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, se potom přidá do reakční směsi, za udržování teploty mezi -5 a 0 °C.

Vzniklý produkt vzorce III může být izolován krystalizaci ve formě báze, nebo tvorbou soli. Po zahuštění reakční směsi se do zbytku přidá vhodné rozpouštědlo, výhodně isopropy lacetát, a dojde k vysrážení produktu. Pro přípravu soli se plynná kyselina chlorovodíková, nebo roztok kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, přidá přímo do reakční směsi v tetrahydrofuranu, což vede k vysrážení soli. Alternativně se kyselina chlorovodíková přidá do roztoku reakčního zbytku ve vhodném rozpouštědle, výhodně acetonu, což vede k vysrážení soli. Vzniklá sloučenina vzorce III může být potom přeměněna na Rl 15777 způsobem popsaným například ve WO 97/21701, nebo jak je popsaný dále.

-3CZ 300622 B6

Tak může být například sloučenina vzorce 111 chlorována za vzniku sloučeniny vzorce IV, tj. 4(3-chlorfenyl)-6-[chlor-(4-ehlorfenyl)(l-methy 1-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methy 1-2(1 H)chinolinonu:

Výše uvedená chlorační reakce může být provedena například reakcí sloučeniny vzorce III s thionylchloridem nebo chloridem fosforitým, v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, Ν,Ν-dimethylacetamid, nebo nejlépe Ν,Ν-dimethylimidazolidinon, například při teplotách od 0 °C do teploty refluxu reakční směsi, výhodně při teplotě místnosti. Chlorovaná sloučenina vzorce IV může potom reagovat, výhodně in šitu bez nutnosti izolace, s aminačním činidlem, za vzniku amino sloučeniny vzorce V, tj. 6-[ammo(4-ehlorfenyl)(lmethyl lII-imidazol-5-yl)methyi |—4-(3—chlorťenyl)-l-iTiethy]-2( 1H)—chinolinonu:

Aminační reakce může být provedena reakcí sloučeniny vzorce IV s plynným amoniakem nebo roztokem amoniaku ve vhodném rozpouštědle, výhodně methanolu, kde reakce je výhodně provedena v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, nebo přidáním amoniaku do roztoku sloučeniny IV v Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo výhodně N,N—dimethyl imidazol ídínonu. Reakce se provede například při teplotě 0 až 40 °C, výhodně při teplotě místnosti. Když je rozpouštědlem Ν,Ν-dimethylimidazolidinon, tak se výsledná sloučenina izoluje přidáním vody, což vede k vysrážení sloučeniny vzorce V, která může být potom přefiltrována, promyta vodou a sušena. Sloučenina vzorce V se získá v nerozpuštěné formě a může být separována na své enantiomery běžnými způsoby, například reakcí s chirální kyselinou za vzniku příslušných diastereomerních solí, které mohou být potom separovány, a sůl s požadovanou R-konfigurací může být přeměněna na příslušnou Rl 15777 sloučeninu. Tak může například sloučenina reagovat s kyselinou L-(-)-d i benzoyl vinnou (DBTA) za vzniku diastereomerické vinanové soli, která pak může reagovat s bází, výhodně vodným hydroxidem amonným, za vzniku surové sloučeniny (R)-(+) Rl 15777, která se potom přečistí rekrystalizací z ethanolu. Výše uvedený meziprodukt, vinanová sůl, tj. R ( ) 6 [amino(4-chlorfenyl)( 1-methyl l H imidazol 5 yljmethylj 4 (3 chlorfenyl)— l-methyl-2(lH)-chinolinon [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloxy)butandioát (2:3), je novou sloučeninou a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu. Získaná sloučenina (R)-(+) Rl 15777 může být použita pro terapeutickou léčbu nádorů, jak je popsáno ve WO 97/21701. Výchozí sloučenina vzorce II, která je použita ve způsobu podle předkládaného vynálezu, může být připravena způsobem popsaným ve WO 97/21701.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.

-4CZ 300622 B6

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce III

110 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá do 7,6 ml lmethylimidazolu (0,0946 mol) a vzniklý roztok se ochladí na -15 °C. Přidá se 37,8 ml n-hexyllithia 2,5 M v n-hexanu (0,946 mol) za udržování teploty během přidávání mezi -5 a 0 °C. Po přidání se reakční směs míchá po dobu 15 minut za ochlazování na -12 °C. Přidá se 26,2 ml tri-isobutylsilylchloridu (0,0946 mol) za udržování teploty během přidávání mezi -5 a 0 °C. Po přidání se reakční směs míchá po dobu 15 minut za ochlazování na -13 °C. Přidá se 37,2 ml n-hexyllithia 2,5 M v n-hexanu (0,0930 mol) za udržování teploty během přidávání mezi -5 a 0 °C (dojde k určitému srážení). Po přidání se reakční směs míchá po dobu 15 minut za ochlazování na -14 °C. 128 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá do 26,22 g 6-{4-chlorbenzoyl)-J-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)chinolinonu (sloučenina vzorce II) (0,0642 mol) a směs se míchá do rozpuštění. Tento roztok se přidá do reakční směsi za udržování teploty během přidávání mezi -5 a 0 °C. Po přidání se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě mezi -5 a 0 °C. 128 ml vody se přidá do reakční směsi a potom se přidá 10,6 ml kyseliny octové. Směs se potom zahřeje na 40 °C a míchá se po dobu 2 hodin. Vrstvy se separují a organická vrstva se promyje 32 ml vody. Do organické vrstvy se přidá 64 ml vody a 7,8 ml vodného roztoku NaOH (50%) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Vrstvy se separují a organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 51,08 g hnědého oleje (46,6% hmotn. 4~(3-chlorfeny1)-6-[(4-chlorfenyl)hydroxy(lmethyl-1 H-ímidazol-5-yl)methyl]-l-methyl-2( 1 H)-chinolinonu (sloučenina III); výtěžek 75,6 %).

Produkt může být izolován postupy uvedenými výše. Získaný produkt se analyzuje HPLC za použití následujících podmínek.

Kolona: Hypersil C18-BD 3 pm, 100 mm x 4 mm (vnitřní průměr)

Mobilní fáze: Rozpouštědlo A: 0,5% NH₄OAc (Ac ... acetyl)

Rozpouštědlo B: CH₃CN

Gradient:
Čas	%A	%B
0	100	0
15	0		100
18	0		100
19	100	0
23	100	0

Detektor: UV 254 nm

Rozpouštědlo: DMF (dimethylformamid)

Bylo zjištěno, že produkt má poměr C5:C2 99,8:0,2. Při použití n-butyl lithia místo n-hexyllithia, triethylsilylchloridu místo n-isobutylsilylchloridu a provedení reakce při -70 °C, tj. při použití podmínek používaných v oboru, má výsledný produkt poměr C5:C2 95:5, což znamená v komerčním měřítku významný rozdíl.

-5CZ 300622 B6

Příprava sloučeniny vzorce IV litrová reakční nádoba se naplní 105,4 g hydrochloridu 4—(3ehlorfenyl)6[(4—chlorfěnyl)hydroxy(l -methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl]-l -methy 1-2(1 H)-chinolinonu (sloučenina vzorce III) a při teplotě 22 °C se přidá 400 ml N.Ndimethylinndazolidinonu. Směs se důkladně míchá po dobu 15 minut při 22 °C a stane se homogenní. Během 10 minut se do reakční směsi přidá 32,1 ml thionylchloridu a reakční teplota se zvýší z 22 na 40 °C. Po přidání thionylchloridu se reakční směs ochladí z 40 na 22 °C a míchá se po dobu tří hodin při teplotě 22 °C za vzniku roztoku 4-(3-chlorfenyl)-6-[chlor-(4-chlorfenyl)(l -methy 1-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-lmethyl-2(l H)-chinolinonu (sloučeniny vzorce IV).

Příprava nerozštěpené sloučeniny vzorce I

429 mg amoniaku v methanolu (7M) se ochladí na 5 °C v 3 litrové reakční nádobě a za míchání se přidá roztok sloučeniny vzorce IV, získané v předešlém stupni, během 10 minut, za exotermní reakce, při které se teplota zvýší z 5 na 37 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs ochladí na 22 °C a míchá se po dobu 20 hodin. Potom se během 20 minut přidá 1000 ml vody, kdy přidávání je mírně exotermní, takže se reakční směs chladí, aby teplota nepřesáhla 30 °C. Směs se potom míchá po dobu 22 hodin při teplotě 22 °C, vzniklá sraženina se přefiltruje a promyje se třikrát 100 ml vody za vzniku 6--[amino(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-imidazol--5- ylmethyl]-4-(3 chlorfenyl)- 1-methyl-2(lH)-chinolinonu s výtěžkem 70 až 75 %.

Rozštěpení sloučeniny vzorce I

a) 3 litrová reakční nádoba se naplní 146,8 g6-[am ino(4-chlorfenyl)(l-methy 1-lH-imidazo 1-5yl)methyl]—4-(3 <hlorfenyl)-l-methv 1-2(1 H)—chinolinonu a 301,1 g monohydrátu kyseliny L(-)-dibenzoylvinné, přidá se 1200 ml acetonu a reakční směs se důkladně míchá po dobu 10 minut při teplotě 22 °C za vzniku roztoku, do kterého se naočkuje 100 mg finální sloučeniny ve formě vinan ové soli (získané z předešlých pokusů) a směs se potom míchá po dobu 22 hodin při teplotě 22 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se dvakrát 75 mt acetonu a produkt se suší při 50 °C ve vakuu za vzniku 114,7g R-(-)-6-[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinonu, [R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloxy)butandioátu (2:3).

b) 41,08 g produktu ze stupně (a) a 80 ml ethanolu se míchá po dobu 15 minut při 22 °C. 12,0 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného se přidá během 2 minut a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při 22 °C. 160 ml vody se přidá během 10 minut při 25 °C a směs se zahřeje na teplotu refluxu a míchá se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 16 hodin při 20 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát 8 ml vody a suší se při 50 °C ve vakuu za vzniku 16,87 g (R)-(+)-6-[amino(4ehlorfěnyl)(l methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorfenyl) 1-methyl-2(IH)—chinolinu (sloučeniny vzorce I).

Přečištění sloučeniny vzorce I

265 ml ethanolu se přidá k 19,9 g sloučeniny vzorce I, získané v předešlém stupni, a směs se zahřeje za míchání na teplotu refluxu (78 °C) a potom se míchá při teplotě refluxu po dobu 15 minut a ochladí se na 75 °C. Potom se do směsi přidá 1,0 g aktivního uhlí (Nořit A Supra) a směs se míchá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny, přefiltruje se za varu a filtr se potom promyje 20 ml horkého ethanolu. Filtrát a promývací rozpouštědlo se potom smíchá (produkt spontánně krystalizuje při 48 °C) a směs se zahřeje na teplotu refluxu a zahustí se odstraněním 203 ml ethanolu. Získaná suspenze se ochladí na 22 °C, míchá se po dobu 18 hodin při 22 °C, ochladí se na 2 °C a míchá se po dobu dalších 5 hodin při 2 °C. Sraženina se přefiltruje a promyje se 4 ml ethanolu a produkt se suší při 50 °C ve vakuu za vzniku 17,25 g přečištěné sloučeniny vzorce l, která odpovídá infračervenému spektru referenčního materiálu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Způsob přípravy 4-{3-chlorfenyl)-6-[(4—chlorfenyl)hydroxy(l-methyl-1 H-ímidazol-5yl)methy13-l-methyl-2(lH)-chinoIinonu vzorce III (III) io a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se 6-(4-chlorbenzoyl)4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-2(lH)-chinolinon vzorce II (II)

15 nechá reagovat s hexyllithnou sloučeninou, 1-methylimidazolem a tributylsilylhalogenidem při teplotě alespoň -20 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hexyllithnou sloučeninou je nhexyllithium.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tributylsilylhalogenidem je triisobutylsilylhalogenid.
4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tri25 butylsilylhatogenidem je tributylsi ly Ichlorid.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od -5 do +5 °C.

30 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že výsledné sloučeniny vzorce III se potom použije jako meziproduktu pro přípravu (R)-(+)-6[amino(4-chlorfenyl)(l-methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl]—4-(3-chlorfenyl)-l-methyl—2( 1H)chinolinonu.