ES2236505T3 - Procedimiento para la preparacin de compuestos de imidazol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacin de compuestos de imidazol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 4-(3- clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-1-metil-2(1H)-quinoli¡nona (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables: el cualque comprende hacer reaccionar 6-(4-clorobenzoil)-4- (3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (II): con un compuesto alquilitio C6-8de hexil-litio, 1- metilimidazol y un halogenuro de tri(alquilC4- 6)sililotributilsililo, efectuándose la reacción a una temperatura de -40ºC o más alta.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
de imidazol.
La presente invención se refiere a la preparación
de compuestos de imidazol 5-sustituido que tienen
actividad inhibidora de farnesil transferasa y que también son
útiles como intermediarios para la preparación de otros compuestos
de imidazol que tienen dicha actividad.
Los oncogenes frecuentemente codifican
componentes proteicos de rutas de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis.
La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células de crecer en agar blando y por el crecimiento de células
como focos densos que carecen de la inhibición por contacto exhibida
por las células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión
de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano.
Se conoce como ras un grupo particular de oncogenes que han
sido identificados en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas,
hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos
consiste en tres miembros principales ("isoformas"): oncogenes
H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes
ras codifican proteínas altamente relacionadas, conocidas
genéricamente como p21^{ras}. Una vez unidas a las membranas
plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de p21^{ras}
proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento
descontrolado de células tumorales malignas. Para adquirir este
potencial transformador, el precursor de la oncoproteína p21^{ras}
debe pasar por una farnesilación catalizada enzimáticamente del
resto de cisteína ubicado en un tetrapéptido
carboxi-terminal. Por consiguiente, los inhibidores
de la enzima que cataliza esta modificación, es decir, de la
farnesil transferasa, impedirán la unión a la membrana de
p21^{ras} y bloquearán el crecimiento aberrante de tumores
transformados con ras. Por lo tanto, se acepta generalmente
en la técnica que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden
ser de mucha utilidad como agentes anticancerosos para tumores en
donde ras contribuye a la
transformación.
transformación.
En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO
98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de
2-quinolona que exhiben actividad inhibidora de la
farnesil transferasa. El documento WO 00/39082, describe una clase
de nuevos compuestos de quinolina 1,2-condensados,
que contienen un imidazol unido por nitrógeno o carbono, que
muestran actividad inhibidora de farnesil proteína transferasa y de
geranilgeranil transferasa. Otros compuestos de quinolona que tienen
actividad inhibi-dora de farnesil transferasa están
descritos en WO 00/12498, 00/12499 y 00/47574. Se ha descubierto que
un compuesto en particular, descrito en el documento WO 97/21701
antes mencionado, es decir
(R)-(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
tiene una actividad muy potente contra enfermedades neoplásicas y es
actualmente objeto de ensayos clínicos para determinar el grado de
su efecto terapéutico contra diversos tipos de cáncer. La
configuración estereoquímica absoluta del compuesto no se determinó
en los experimentos descritos en la memoria descriptiva de la
patente antes mencionada, pero el compuesto fue identificado por el
prefijo "(B)" para indicar que fue el segundo compuesto aislado
por cromatografía en columna. Se ha descubierto que el compuesto así
obtenido tiene la configuración (R)-(+)-. Este compuesto, al que se
hará referencia más adelante por su número de código publicado
R115777, tiene la siguiente fórmula
(I):
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de R115777 se describe en el
documento WO 97/21701 por una vía de síntesis que incluye la etapa
clave de introducir el grupo 1-metilimidazolilo en
un compuesto oxo correspondiente según lo mostrado a
continuación:
Como se describe en el ejemplo B1 de la memoria
de la patente antes mencionada, se mezcla
1-metilimidazol en tetrahidrofurano con una solución
de n-butil-litio en un disolvente a
base de hexanos, a lo que se agrega clorotrietilsilano (cloruro de
trietilsililo), seguido por otra adición de
n-butil-litio en hexano, enfriándose
la mezcla resultante a -78ºC antes de la adición de una solución de
compuesto (II) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se lleva
posteriormente a temperatura ambiente, y luego se hidroliza, se
extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se trabaja para
obtener el producto deseado, dando como resultado un rendimiento del
52% del compuesto (III). Luego, este último compuesto se puede
convertir en R115777 según lo descrito en el documento
WO97/21701.
A fin de asegurar un suministro económico de
R115777 para propósitos de desarrollo y mercadotecnia, se requiere
un procedimiento de síntesis eficiente para la producción de
R115777. Sin embargo, el procedimiento descrito en el documento
WO97/21701 antes mencionado para convertir el compuesto (II) en el
compuesto (III), tiene una serie de desventajas. Por ejemplo, el
procedimiento da como resultado la formación no deseada de un
compuesto correspondiente en donde el anillo de imidazol está unido
al resto de la molécula en la posición 2 del anillo, en lugar de la
posición 5 deseada en R115777. A fin de obtener una producción
económica del isómero 5 deseado, es importante reducir la formación
del isómero 2 no deseado, y a escala comercial, hasta una reducción
de, por ejemplo, uno o dos puntos porcentuales representa una
aspiración importante. También hay una formación significativa de
otras impurezas en el producto final, por ejemplo, el compuesto de
bis-imidazol correspondiente. El uso de
n-butil-litio es también indeseable
en un procedimiento comercial en vista de su naturaleza pirofórica y
de la formación de butano, un gas inflamable, como subproducto.
Finalmente, la realización del procedimiento a una temperatura tan
baja como -78ºC es inconveniente y costosa a escala comercial, en
vista del equipo especializado necesario para llevar a cabo un
procedimiento a gran escala a temperatura tan baja. Por
consiguiente, existe la necesidad de mejorar la etapa de reacción
antes mencionada para que pueda llevarse a cabo en forma económica y
eficiente a escala comercial.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un procedimiento nuevo y mejorado para la preparación
del compuesto (III) a partir del compuesto (II) con un rendimiento
mejorado de este primer compuesto mencionado reduciendo al mínimo al
mismo tiempo la formación de isómeros no deseados y bajo condiciones
que proporcionan ventajas económicas para la operación a escala
comercial. Se ha descubierto ahora que tales mejoras de rendimiento,
perfil de impurezas y facilidad comercial de operación pueden
lograrse mediante el uso de
n-hexil-litio en lugar de
n-butil-litio y el uso de cloruro de
triisobutilsililo en lugar de cloruro de trietilsililo y el uso de
una temperatura de por lo menos -40ºC.
Por lo tanto, de acuerdo con una característica
de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto (III), es decir
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2-(1H)-quinolinona,
y sus sales farmacéuticamente aceptables:
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II), es decir
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2-(1H)-quinolinona:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
hexil-litio, 1-metilimidazol y un
halogenuro de tributilsililo, efectuándose la reacción a una
temperatura de por lo menos
-40ºC.
Preferentemente el compuesto de
hexil-litio es
n-hexil-litio. Preferentemente el
halogenuro de tributilsililo es halogenuro de
tri-iso-butilsililo. Preferentemente el halogenuro de sililo
es un cloruro de sililo.
Preferentemente la reacción anterior se efectúa a
una temperatura de al menos -20ºC, y preferentemente de -5 a +5ºC,
especialmente aproximadamente 0ºC, proporcionando las temperaturas
más altas una relación de isómeros C5-C2 mejorada,
es decir, la relación entre el compuesto en el que el grupo
imidazolilo está unido al resto de la molécula en la posición C5 y
el correspondiente compuesto unido en la posición C2. Esta
selectividad a tales temperaturas relativamente elevadas, es notable
en vista de las sugerencias en la literatura acerca de que el grupo
sililo no es apropiado como grupo bloqueante, debido a la migración
de la posición 2 a 5 de los
5-litio-1-metilimidazoles
sustituidos con 2-(trialquilsililo) (G. Shapiro y M. Marzi,
Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 21, pp. 3401-3404,
1993; G. Shapiro y B. Gomez-Lor, J. Organic
Chemistry, Vol. 59, pp 5524-5526,1994).
La reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente orgánico etéreo, por ejemplo éter dietílico,
terc-butil-metil-éter o más
preferentemente tetrahidrofurano.
Con más detalle, la reacción puede efectuarse de
manera conveniente preparando inicialmente una solución de
1-metilimidazol en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, a la que se añade una porción del
hexil-litio en un disolvente tal como
n-hexano. El halogenuro de sililo se añade entonces
a la mezcla de reacción resultante, y también se agrega una porción
adicional del hexil-litio en un disolvente tal como
n-hexano. Posteriormente, a la mezcla de reacción se
añade el compuesto de fórmula (II) en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 0ºC.
El producto resultante de fórmula (III) puede
aislarse de manera conveniente mediante cristalización como base, o
mediante formación de sal. Después de concentrar la mezcla de
reacción, se añade al residuo un disolvente adecuado,
preferentemente acetato de isopropilo, que da como resultado la
precipitación del producto. Para formar la sal, se añade ácido
clorhídrico gaseoso, o solución de ácido clorhídrico preferentemente
en 2-propanol, directamente a la mezcla de reacción
en tetrahidrofurano, dando como resultado la precipitación de la
sal. Alternativamente, se añade ácido clorhídrico a una solución del
residuo de reacción en un disolvente adecuado, con preferencia
acetona, dando como resultado la precipitación de la sal. El
compuesto resultante de fórmula (III) puede convertirse
posteriormente en R115777, por ejemplo según lo descrito en el
documento WO97/21701, o más particularmente según lo descrito más
adelante.
Así, por ejemplo, el compuesto de fórmula (III)
puede clorarse para formar el siguiente compuesto de fórmula (IV),
es decir,
4-(3-clorofenil)-6-[cloro-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1metil-2(1H)-quinolinona:
La reacción de cloración antes mencionada puede
efectuarse por ejemplo mediante tratamiento del compuesto de fórmula
(III) con cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo, en un
disolvente inerte, por ejemplo, tolueno,
N,N-dimetilacetamida o, más preferentemente,
N,N-dimetilimidazolidinona, por ejemplo, a una
temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción, preferentemente a temperatura ambiente. El
cloro-compuesto de fórmula (IV) luego puede
tratarse, convenientemente in situ sin la necesidad de aislar
el compuesto, con un agente de aminación para formar el siguiente
amino-compuesto de fórmula (V), es decir,
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona:
La reacción de aminación puede efectuarse
convenientemente mediante tratamiento del compuesto de fórmula (IV)
con gas amoniaco o una solución de amoniaco en un disolvente
adecuado, preferentemente metanol, siendo la reacción efectuada
generalmente en un disolvente inerte por ejemplo, tolueno, o
mediante la adición de amoniaco a una solución de compuesto (IV) en
N,N-dimetilacetamida o preferentemente
N,N-dimetilimidazolidinona. La reacción se efectúa,
por ejemplo, a una temperatura de 0º a 40ºC, preferentemente a
temperatura ambiente. Si el disolvente es
N,N-dimetilimidazolidinona, el compuesto resultante
se aísla mediante la adición de agua, dando como resultado la
precipitación del compuesto (V), que luego puede filtrarse, lavarse
con agua y secarse. El compuesto de fórmula (V) se obtiene en una
forma no resuelta y puede separarse en sus enantiómeros
constituyentes en forma convencional, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido quiral para formar las sales
diastereoméricas respectivas, que luego pueden separarse y la sal
que tiene la configuración R deseada puede convertirse en el
correspondiente compuesto de origen R115777. Así, por ejemplo, el
compuesto puede hacerse reaccionar con ácido
L-(-)-dibenzoiltartárico (DBTA) para formar la sal
tartrato diastereomérica que se trata con una base, preferentemente
hidróxido de amonio acuoso, para formar el (R)-(+) R115777 crudo,
que luego se purifica mediante recristalización en etanol. La sal
tartrato intermediaria antes mencionada, es decir,
[R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoiloxi)butanodioato
de
R-(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(3:2), es un nuevo compuesto y representa una característica
adicional de la invención. El (R)-(+) R115777 resultante puede
utilizarse para el tratamiento terapéutico de diversos tipos de
cáncer según lo descrito en el documento WO 97/21701. El compuesto
de partida de fórmula (II), que se emplea en el procedimiento de
acuerdo con la invención, puede prepararse según lo descrito en el
documento WO97/21701.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
Se agregaron 110 ml de tetrahidrofurano seco a
7,6 ml de 1-metilimidazol (0,0946 moles) y la
solución resultante se enfrió a -15ºC. Se agregaron 37,8 ml de
n-hexil-litio 2,5 M en
n-hexano (0,0946 moles), mientras que la temperatura
durante la adición se mantuvo entre -5ºC y 0ºC. Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos,
enfriando hasta -12ºC. Se agregaron 26,2 ml de cloruro de
tri-iso-butilsililo (0,0964 moles), mientras que la
temperatura durante la adición se man-tuvo entre
-5ºC y 0ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos, enfriando a -13ºC. Se agregaron 37,2 ml de
n-hexil-litio 2,5 M en hexano
(0,0930 moles), mientras que la temperatura durante la adición se
mantuvo entre -5ºC y 0ºC (ocurre cierta precipitación). Después de
la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos,
enfriando a -14ºC. Se agregaron 128 ml de tetrahidrofurano seco a
26,22 g de
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto (II)) (0,0642 moles) y se agitó hasta la disolución. Esta
solución se agregó a la mezcla de reacción, mientras que la
temperatura durante la adición se mantenía entre -5ºC y 0ºC. Después
de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos
entre -5ºC y 0ºC. Se agregaron 128 ml de agua a la mezcla de
reacción, seguidos por la adición de 10,6 ml de ácido acético.
Luego, la mezcla se calentó a 40ºC y se agitó durante 2
horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
32 ml de agua. Se agregaron 64 ml de agua y 7,8 ml de NaOH acuoso al
50% a la capa orgánica, que se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró
bajo presión reducida, produciendo 51,08 g de un aceite marrón
(46,6% en peso de
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2-(1H)-quinolinona
(compuesto (lll); rendimiento 75,6%).
El producto puede aislarse mediante los
procedimientos antes mencionados. El producto resultante fue
analizado mediante HPLC, utilizando las siguientes condiciones:
Columna: Hypersil C18-BD 3
\mum, 100mm x 4 mm (d.i.)
Fase móvil:
- Disolvente A: NH_{4}OAc al 0,5%
- Disolvente B: CH_{3}CN
Gradiente:
Detector: UV
254nm
Disolvente: DMF
Se encontró que el producto tenía una relación
C5:C2 de 99,8:0,2. En cambio, utilizando
n-butil-litio en lugar de
n-hexil-litio, cloruro de
trietilsililo en lugar de cloruro de tri-iso-butilsililo y
llevando a cabo el procedimiento a -70ºC, es decir, generalmente de
acuerdo con procedimientos de la técnica anterior antes descritos,
el producto resultante tenía una relación C5:C2 de 95:5, una
diferencia significativa en términos comerciales.
Se cargó un recipiente de reacción de 1 litro con
105,4 g de sal hidrocloruro de
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto (III) y 400 ml de
N,N-dimetilimidazolidinona agregados a 22ºC. La
mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos a 22ºC y se hizo
homogénea. Se agregaron 32,1 ml de cloruro de tionilo durante 10
minutos a la mezcla de reacción, elevándose la temperatura de
reacción de 22ºC a 40º C. Después de la adición del cloruro de
tionilo, la mezcla de reacción se enfrió de 40ºC a 22ºC y se agitó
durante tres horas a la última temperatura mencionada para
proporcionar una solución de
4-(3-clorofenil)-6-[cloro-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto (IV).
Se enfriaron 429 ml de amoniaco en metanol 7N a
5ºC en un recipiente de reacción de 3 litros y la solución de
compuesto (IV) obtenida en la etapa anterior se agregó, mientras se
agitaba, en el lapso de 10 minutos, con una reacción exotérmica,
elevándose la temperatura de 5ºC a 37ºC. Después de completarse la
adición, la mezcla de reacción se enfrió a 22ºC y se agitó durante
20 horas. Luego se agregaron 1000 ml de agua durante 20 minutos,
siendo la adición levemente exotérmica, de modo que la mezcla de
reacción se enfrió para mantener la temperatura por debajo de 30ºC.
Luego, la mezcla se agitó durante 22 horas a 22ºC, el precipitado
resultante se separó por filtración y el precipitado se lavó tres
veces con 100 ml de agua para proporcionar un rendimiento de
70-75% de
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
a) Se cargó un recipiente de reacción de 3 litros
con 146,8 g de
6-[amino(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
y 301,1 g de ácido
L-(-)-dibenzoil-tartárico
monohidratado, se agregaron 1200 ml de acetona y la mezcla de
reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos a 22ºC para
formar una solución que se sembró con 100 mg del producto de sal
tartrato final (obtenido de los experimentos de cribado previos) y
luego se agitó durante 22 horas a 22ºC. El precipitado resultante se
separó por filtración y el precipitado se lavó dos veces con 75 ml
de acetona y el producto se secó a 50ºC a vacío para dar
114,7 g de
[R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoiloxi)butanodioato
de
R-(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(relación anión:catión 3:2).
b) 41,08 g del producto de la etapa a) y 80 ml de
etanol se agitaron durante 15 minutos a 22ºC. Se agregaron 12,0 ml
de hidróxido de amonio acuoso concentrado durante 2 minutos, y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25ºC. Se agregaron 160
ml de agua durante 10 minutos a 25ºC y la mezcla se calentó a
reflujo y se agitó a reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla de
reacción se enfrió a 20ºC y se agitó durante 16 horas a 20ºC. El
producto se filtró, se lavó dos veces con 8 ml de agua y se secó a
50ºC a vacío para dar 16,87 g de
R-(+)-6-[amino-(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(compuesto (I)).
Se agregaron 265 ml de etanol a 19,9 g de
compuesto (I), obtenido según lo descrito en la etapa anterior, y la
mezcla se calentó mientras se agitaba hasta alcanzar la temperatura
de reflujo (78ºC) y luego se agitó a temperatura de reflujo durante
15 minutos antes de enfriar la solución a 75ºC. Luego se agregó 1,0
g de carbón activado (Norit A Supra) a la mezcla que se agitó
a temperatura de reflujo durante 1 hora, se filtró en caliente y el
filtro se lavó luego con 20 ml de etanol caliente. El filtrado y el
disolvente de lavado se combinaron (el producto cristaliza
espontáneamente a 48ºC) y la mezcla se calentó a temperatura de
reflujo y se concentró eliminando 203 ml de etanol. La suspensión
resultante se enfrió a 22ºC, se agitó durante 18 horas a 22ºC, se
enfrió a 2ºC y se agitó durante 5 horas más a 2ºC. El precipitado se
filtró y se lavó con 4 ml de etanol y el producto se secó a 50ºC a
vacío para dar 17,25 g de compuesto (I) purificado, que concuerda
con el espectro de infrarrojos del material de referencia.
Claims (7)
1. Un procedimiento para la preparación de
4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-quinolinona
(III) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
que comprende hacer reaccionar
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
(II):
con un compuesto de
hexil-litio,1-metilimidazol y un
halogenuro de tributilsililo, efectuándose la reacción a una
temperatura de -40ºC o más
alta.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de hexil-litio es
n-hexil-litio.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el halogenuro de tributilsililo es un
halogenuro de tri-iso-butilsililo.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el halogenuro de
tributilsililo es un cloruro de tributilsililo.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se efectúa a una
temperatura de -20ºC o más alta.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que la reacción se efectúa a una temperatura de -5 a +5ºC.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto (III) resultante
se utiliza posteriormente como intermediario para la preparación de
(R)-(+)-6-[amino(4-cloro-fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
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