CN1246318C - 咪唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮的方法，该方法包括将6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)与C6-8烷基锂化合物、1-甲基咪唑和三(C4-6烷基)甲硅烷基卤化物进行反应从而获得更高收率的上述产物。
Description
本发明涉及具有法呢基转移酶抑制活性并且还可以用来制备其它具有该类活性的咪唑化合物的中间体的5-取代的咪唑化合物的制备。
致癌基因经常编码可导致细胞生长兴奋和有丝分裂发生的信号转导途径的蛋白组分。在所培养细胞中致癌基因表达可以导致细胞转化，其特征在于缺乏由未转化的细胞所表现出来的接触抑制时细胞在软琼脂上生长的能力和作为致密病灶的细胞生长。某些致癌基因的突变和/或过量表达常常与人类癌症有关。ras形式的基因是已知的特定的致癌基因组，其已经在哺乳动物、鸟、昆虫、软体动物、植物、真菌和酵母菌中已经得到了确认。哺乳动物ras致癌基因族由三个主要成员(“同种型”)所组成，这三个主要成员：H-ras、K-ras和N-ras致癌基因。这些ras致癌基因编码十分相关的一般被称为p21ras的蛋白质。一旦附着在浆膜上，p21ras的突变或致癌形式将为恶性肿瘤细胞的转化和无控制的生长提供一种信号。为了获得这种转化潜能，p21ras癌基因蛋白质的前体必需经历一种位于羧基末端四肽上的半胱氨酸残基的酶催化的法呢基化。因此，催化这种变化的酶即法呢基转移酶的抑制剂将可阻止p21ras的膜粘附并可以阻断ras-转化的肿瘤的异常生长。因此，在现有技术中一般认为法呢基转移酶抑制剂作为一种对抗其中ras有助转化的肿瘤的抗癌剂是十分有用的。
在WO 97/16443，WO 97/21701，WO 98/40383和WO 98/49157中描述了一种表现出法呢基转移酶抑制活性的2-喹诺酮衍生物。WO00/39082描述了一类新型的带有一个氮或碳连接的嘧啶的1，2-增环的喹啉化合物，其表现出法呢基蛋白转移酶和香叶基香叶基转移酶抑制活性。在WO 00/12498、00/12499和00/47574中描述了具有法呢基转移酶抑制活性的其它喹诺酮化合物。已经发现在上述WO 97/21701中所描述的一种特定的化合物，即(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮具有很强的对抗肿瘤疾病的活性，并且目前正在进行临床试验以确定其对抗各种癌症的治疗作用的程度。在上述专利说明书所述的实验中并没有测定该化合物的绝对立体化学构型，但是用前缀“B”对化合物进行标示以标明其是从柱色谱中分离出来的第二种化合物。已经发现由此而获得的化合物具有(R)-(+)-构型。在下面将用这种化合物的公开代码R115777来对其进行表示，其具有下式(I)的结构：
在WO 97/21701中用合成途径对R115777的制备进行了描述，如下所示的那样，其包括将1-甲基咪唑基引入到相应的羰基化合物中的关键步骤：
正如在上述专利说明书的实施例B1中所描述的那样，将在四氢呋喃中的1-甲基咪唑与正-丁基锂在己烷溶剂中的溶液进行混合，向其中加入三乙基氯硅烷(三乙基甲硅烷基氯化物)，然后再向其中加入在己烷中的正-丁基锂，在向其中加入化合物(II)在四氢呋喃中的溶液之前将所得的该混合物冷却至-78℃。随后将该反应混合物恢复至室温，然后进行水解，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，得到所需产品，化合物(III)的收率为52％。然后可以如WO 97/21701所述的那样将化合物(III)转化成R115777。
为了确保能经济地为研发和销售提供R115777，需要一种有效的制造R115777的合成方法。但是，在上面WO97/21701中所描述的将化合物(II)转化成化合物(III)的方法具有许多缺点。例如，该方法使得相关的化合物产生了不希望出现的构造，其中咪唑环不是连接于R115777所需的5-位上，而是在该环的2-位上连接于该分子的剩余部分上。为了获得一种经济的制造所需5-异构体的方法，减少所需2-异构体的形成是十分重要的，并且在工业规模时，即使降低一或两个百分点都代表着重要的迫切需要。在终产物中还形成了许多其它杂质，例如相应的双-咪唑化合物。由于其自燃性和会作为副产品而出现一种易燃性气体——丁烷，所以在工业操作中不希望使用正-丁基锂。最后，在低至-78℃的温度下进行的操作很不方便并且从在该类低温下进行大规模操作需要特定装置的角度来看，工业规模生产的成本很高。因此，需要对上述反应步骤进行改善以使其可以以经济有效的方式进行工业规模的生产。
本发明的目的是要提供一种由化合物(II)制备化合物(III)的改良了的新方法，该方法改善了化合物(III)的产率并且同时将不希望出现的异构体的形成降低到了最低的程度上，并且可以在为工业规模操作提供经济利益的条件下进行操作。我们现在发现通过用正-己基锂替代正-丁基锂并用三异丁基甲硅烷基氯化物替代三乙基甲硅烷氯化物可以获得这种产率、杂质类型和工业操作容易程度的改善，通过使用至少-40℃的温度可以获得特别有利的结果。
因此，根据本发明的一个特征，我们提供了一种制备化合物(III)，即4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮及其可药用盐的方法：
该方法包括将式(II)的化合物，即6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮与C6-8烷基锂化合物、1-甲基咪唑和三(C4-6烷基)甲硅烷基卤化物进行反应：
该C6-8烷基锂化合物优选地是一种己基锂化合物，尤其是正-己基锂。该三(C4-6烷基)甲硅烷基卤化物优选地是一种三丁基甲硅烷基卤化物，尤其是三-异-丁基甲硅烷基卤化物。该甲硅烷基卤化物优选地是一种甲硅烷基氯化物。
上述反应一般是在至少-40℃，优选至少-20℃，并且优选-5至+5℃，尤其是约0℃的温度下进行的，较高的温度可以提供一种改善的C5-/C2-异构体比例，C5-/C2-异构体比例即咪唑基在5-位上被连接在该分子的剩余部分上的化合物和相应的咪唑基连接于2-位上的化合物之间的比例。由于在文献中提到了由于2-(三烷基甲硅烷基)-5取代的-锂-1-甲基咪唑的从2-位到5-位的迁移，甲硅烷基不适宜作为一种保护基团(G.Shapiro和M.Marzi，Tetrahedron Letters，第34，第21期，第3401-3404页，1993；G.Shapiro和B.Gomez-Lor，J.OrganicChemistry，第59卷，第5524-5526页，1994)，所以在高温下这种选择性是值得注意的。
该反应通常是在一种醚性有机溶剂中完成的，所说的醚性有机溶剂例如二乙醚、叔-丁基甲基醚或更优选地是四氢呋喃。
更详细地，该反应一般可以通过首先制备一种1-甲基咪唑在溶剂如四氢呋喃中的溶液，向其中加入一部分在溶剂如正-己烷中的己基锂。然后，向所得的反应混合物中加入甲硅烷基卤化物，然后再向其中加入另一部分在溶剂如正-己烷中的己基锂。然后，向该反应混合物中加入在一种溶剂如四氢呋喃中的式(II)的化合物，同时将温度维持在-5℃和0℃之间。
所得的式(II)的产物一般可以通过碱形式的结晶或通过形成盐来被分离出来。在将反应混合物进行浓缩后，向残余物中加入一种适宜的溶剂，得到产物的沉淀，其中所说的适宜溶剂优选醋酸异-丙酯。对于盐的形成而言，直接向在四氢呋喃中的反应混合物中加入盐酸气体或盐酸在优选的2-丙醇中的溶液，从而产生盐的沉淀。另一种供替代的选择是，向该反应混合物在适宜溶剂的溶液中加入盐酸，得到盐的沉淀，其中所说的适宜溶剂优选丙酮。随后，可以将式(III)的化合物转化成R115777，例如可以用WO 97/21701所述的方法来进行转化，或更特别地用如下所述的方法来进行转化。
因此，式(III)的化合物例如可以被氯化从而形式(IV)的化合物，即4-(3-氯苯基)-6-[氯-(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮：
上述的氯化反应例如可以通过在惰性溶剂中用亚硫酰氯或三氯化磷对式(III)的化合物在例如从0℃至该反应混合物的回流温度的温度下进行处理来完成，优选地在室温下进行处理，其中所说的惰性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺或更优选地是N，N-二甲基咪唑啉酮。然后可以用氨化剂对式(IV)的氯化合物进行处理从而形成下面式(V)的氨基化合物，即6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，一般在原来的位置上进行处理而不需要将该化合物分离出来：
该氨基化反应一般是通过将式(IV)的化合物用氨气或氨在适宜溶剂，优选甲醇中的溶液进行处理来进行的，该反应一般是在一种惰性溶剂例如甲苯中进行的或可以通过向化合物(IV)在N，N二甲基乙酰胺或优选地在N，N-二甲基咪唑啉酮中的溶液中加入氨来完成该氨基化反应。该反应是在例如0至40℃的温度下进行的，优选地是在室温下进行的。如果该溶剂是N，N-二甲基咪唑啉酮，则通过加入水可以将所得的化合物分离出来，然后将产生的化合物(V)的沉淀过滤出来，将其用水进行洗涤并进行干燥。式(V)的化合物是以未拆分的形式被获得的，可以用常规的方法将其分成作为其组成成分的对映异构体，例如可以通过用手性酸进行处理从而形成非对映异构的盐，其然后将该盐分离出来，将具有所需的R-构型的盐转化成相应的R115777母体化合物。因此，该化合物例如可以与L-(-)-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)进行反应从而形成非对映异构的酒石酸盐，将其用一种碱进行处理从而形成粗制的(R)-(+)R115777，然后通过用乙醇进行重结晶来对其进行纯化，其中所说的碱优选地是水性氢氧化铵。上述中间体的酒石酸盐，即R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]2，3-二(苯甲酰氧基)丁二酸盐(2∶3)，是一种新化合物并代表了本发明的另一个特征。如WO97/21701所述的那样，所得的(R)-(+)R115777可用于癌症的治疗。在本发明中所用的式(II)的起始化合物可以根据WO 97/21701所述的方法进行制备。
用如下的实施例来对本发明进行举例说明。
化合物(III)的制备：
将110ml干四氢呋喃加入到7.6ml 1-甲基咪唑(0.0946摩尔)中并将所得的溶液冷却至-15℃。向其中加入37.8ml在正-己烷中的正-己基锂2.5M(0.0946摩尔)，同时在加入该物质时将温度维持在-5℃至0℃之间。在进行添加后，将该反应混合物搅拌15分钟，同时将其冷却至-12℃。向其中加入26.2ml三-异-丁基甲硅烷基氯化物(0.0964摩尔)，同时在添加过程中将温度维持在-5℃至0℃之间。在加入该物质后，将该反应混合物搅拌15分钟，同时将其冷却至-13℃。向其中加入37.2ml在正-己烷中的己基锂2.5M(0.0930摩尔)，同时在添加期间将温度维持在-5℃至0℃之间(会产生-些沉淀)。在添加后，将该反应混合物搅拌15分钟，同时将其冷却至-14℃。将128ml干四氢呋喃加入到26.22g 6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物(II))(0.0642摩尔)中并进行搅拌直至其溶解。将这种溶液添加到该反应混合物中，同时在添加期间将温度维持在-5℃至0℃之间。在添加后，将该反应混合物在-5℃至0℃之间搅拌15分钟。向该反应混合物中加入128ml水，然后再向其中加入10.6ml醋酸。然后将该混合物加热至40℃并将其搅拌2小时。将所形成的层分开，将有机层用32ml水进行洗涤。向有机层中加入64ml水和7.8ml50％水性NaOH，将其在环境温度下搅拌1小时。将所形成的层分开，在减压的条件下对有机层进行浓缩，得到51.08g褐色的油状物(46.6重量％4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物III)；收率75.6％)。
可以用上面所述的方法将产物分离出来。用使用如下条件的hplc来对所得产物进行分析：
柱：Hypersil C18-BD 3μm，100mm×4mm(内径)
流动相：
溶剂A：0.5％NH40ac
溶剂B：CH3CN
梯度：
时间 ％A ％B
0 100 0
15 0 100
18 0 100
19 100 0
23 100 0
检测器：UV 254nm
溶剂：DMF
发现该产物具有99.8∶0.2的C5∶C2比例。相反，用正-丁基锂替代正-己基锂，用三乙基甲硅烷基氯化物替代三-异-丁基甲硅烷基氯化物并在-70℃下进行该过程时，即通常用如上所述的现有技术中的方法来进行时，所得产物具有95∶5的C5∶C2比，就商业术语而言，二者具有显著的差异。
化合物(IV)的制备
将105.4g 4-(3-氯苯基)-6-[(4氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(化合物(III)放到一个1升的反应容器中并在22℃下向其中加入400ml N，N-二甲基咪唑啉酮。将该混合物在22℃下强烈搅拌15分钟，使其变成一种均匀的混合物。在10分钟内向其中加入32.1ml亚硫酰氯，将反应温度从22℃升至40℃。在加入亚硫酰氯后，将该反应混合物从40℃冷却至22℃，并将其在22℃下搅拌3小时，得到一种4-(3-氯苯基)-6-[氯-(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物(IV)的溶液。
未拆分的化合物(I)的制备
在一个3升的反应容器中将在甲醇中的429ml 7N的氨水冷却至5℃并在10分钟内在搅拌的同时向其中加入在前面的步骤中所获得的化合物(IV)，由于是一种放热反应，所以其温度会从5℃升至37℃。在添加完毕后，将反应混合物冷却至22℃并将其搅拌20小时。然后在20分钟内向其中加入1000ml水，该添加会使得其放出少量的热量，所以对该反应混合物进行冷却以使其温度维持在低于30℃的温度上。然后将该混合物在22℃下搅拌22小时，将所得的沉淀过滤出来，用100ml水将该沉淀洗涤三次，得到收率为70-75％的6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
化合物(I)的拆分
a)将146.8g 6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮和301.1g L-(-)-二苯甲酰基-酒石酸单水合物放在一个3升的反应容器中，向其中加入1200ml丙酮并在22℃下将该反应混合物强烈搅拌10分钟从而形成一种溶液，用100mg最终的酒石酸盐产物(得自前面的筛选实验)作为晶种并将其在22℃下搅拌22小时。将所得的沉淀过滤出来，用75ml丙酮将该沉淀洗涤两次，然后将产物在真空中在50℃下进行干燥，得到114.7g R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]-2，3-二(苹甲酰氧基)丁二酸盐(2∶3)。
b)将41.08g步骤a)的产物和80ml乙醇在22℃下搅拌15分钟。在12分钟内向其中加入12.0ml浓缩的水性氢氧化铵，然后将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。在25℃下在10分钟内向其中加入160ml水并且将该混合物加热至回流并将其在回流下搅拌1小时。然后，将该反应混合物冷却至20℃并将其在20℃下搅拌16小时。将产物过滤出来，用8ml水洗涤两次并将其在真空中在50℃下进行干燥，得到16.87g(R)-(+)-6-[氨基(4-氯-苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物(I))。
化合物(I)的纯化
将265ml乙醇加入到19.9g用如前所述的步骤获得的化合物(I)中，在搅拌的同时将该混合物加热至回流温度(78℃)，然后将其在回流温度下搅拌15分钟，然后将该溶液冷却至75℃。然后向该混合物中加入1.0g活性炭(Norit A Supra)，将其在回流温度下搅拌1小时，在加热时进行过滤，将滤器用20ml热乙醇洗涤两次。合并滤液和洗涤液(在48℃下该产物自发地进行结晶)，然后将该混合物加热至回流温度并通过除去203ml乙醇来进行浓缩。将所得的混悬液冷却至22℃，将其在22℃下搅拌18小时，冷却至2℃并将其在2℃下再搅拌5小时。将沉淀过滤出来并用4ml乙醇进行洗涤，将该产品在真空中在50℃下进行干燥，得到17.25g精制的化合物(I)，其红外光谱与参考物质的红外光谱一致。
Claims (2)
1.一种制备4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(III)及其可药用盐的方法：
该方法包括使6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(II)与正-己基锂、1-甲基咪唑和三-异-丁基甲硅烷基卤化物，在至少-20℃的温度下进行反应：
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的反应是在-5至+5℃的温度下进行的。
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