DE60202755T2

DE60202755T2 - Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen

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Publication number: DE60202755T2
Application number: DE60202755T
Authority: DE
Inventors: Walter F.M. Filliers; L.M. Rudy BROECKX; M. H. Stefan LEURS
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2022-03-06
Also published as: CN1496363A; CZ300622B6; NO20034003L; WO2002072574A1; EA200300998A1; MY124838A; US20040138256A1; SK12462003A3; MXPA03008205A; BRPI0208075B8; KR20030079971A; HK1063315A1; ZA200307117B; CA2438421A1; PT1373255E; HRP20030695B1; NO20034003D0; HRP20030695A2; SI1373255T1; SK287807B6

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 5-substituierten Imidazolverbindungen, die eine Farnesyltransferase-Inhibitoraktivität aufweisen und die auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Imidazolverbindungen mit einer derartigen Aktivität von Nutzen sind.
Onkogene codieren häufig Proteinkomponenten von Signalübertragungswegen, die zu einer Stimulierung des Zellwachstums und zu Mitogenese führen. Eine Onkogenexpression in gezüchteten Zellen führt zu einer Zelltransformation, die durch das Vermögen der Zellen, in weichem Agar zu wachsen, und durch das Wachsen der Zellen als dichte Herde gekennzeichnet sind, denen die Kontaktinhibierung fehlt, die von nicht-transformierten Zellen gezeigt wird. Mutation und/oder Überexpression von bestimmten Onkogenen sind häufig mit humanem Krebs assoziiert. Eine spezielle Gruppe von Onkogenen ist als ras bekannt, die in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert worden sind. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptgliedern ("Isoformen"): H-ras, K-ras und N-ras-Onkogene. Diese ras-Onkogene codieren für nahe verwandte Proteine, die generisch als p21^ras bekannt sind. Sobald sie an Plasmamembranen gebunden sind, werden die mutanten oder onkogenen Formen von p21^ras ein Signal für die Transformation und das unkontrollierte Wachstum von malignen Tumorzellen liefern. Um dieses Transformationspotential zu erreichen, muß der Vorläufer des p21^ras-Onkoproteins einer enzymatisch katalysierten Farnesylierung des Cysteinrestes unterliegen, der in einem Carboxyl-endständigen Tetrapeptid lokalisiert ist. Inhibitoren für das Enzym, das diese Modifizierung katalysiert, d.i. die Farnesyltransferase, werden daher das Membrananhaften von p21^ras verhindern und das anomale Wachstum von ras-transformierten Tumoren blockieren. Im Stand der Technik ist daher allgemein anerkannt, daß Farnesyltransferasein hibitoren als Antikrebsmittel für Tumoren sehr nützlich sein können, bei denen ras zu einer Transformation beiträgt.
In WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 und WO 98/49157 werden 2-Chinolonderivate beschrieben, die eine Farnesyltransferase-Inhibitoraktivität aufweisen. Die WO 00/39082 beschreibt eine Klasse von neuen 1,2-annelierten Chinolinverbindungen, die ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-verknüpftes Imidazol tragen, die eine Farnesylproteintransferase- und Geranylgeranyltransferase-Inhibitoraktivität zeigen. Weitere Chinolonverbindungen mit einer Farnesyltransferase-Inhibitoraktivität werden in WO 00/12498, 00/12499 und 00/47574 beschrieben. Es hat sich gezeigt, daß eine spezielle, in der vorstehend erwähnten WO 97/21701 beschriebene Verbindung, nämlich (R)-(+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, eine sehr potente Aktivität gegenüber neoplastischen Erkrankungen aufweist, und diese Verbindung ist zur Zeit Gegenstand von klinischen Versuchen zur Bestimmung des Ausmaßes ihres therapeutischen Effektes gegenüber verschiedenen Krebsarten. Die stereochemische Absolutkonfiguration der Verbindung wurde in den in der vorstehend erwähnten Patentschrift beschriebenen Versuchen nicht bestimmt, die Verbindung wurde jedoch mit dem Präfix "(B)" identifiziert, um anzuzeigen, daß es sich um die zweite, aus der Säulenchromatographie isolierte Verbindung handelte. Die so erhaltene Verbindung weist, wie sich gezeigt hat, die (R)-(+)-Konfiguration auf. Diese Verbindung, die in der Folge mit ihrer veröffentlichten Codezahl R115777 angegeben wird, hat die nachstehende Formel (I)
Die Herstellung von R115777 wird in WO 97/21701 über einen Syntheseweg beschrieben, der die Schlüsselstufe des Einführens der 1-Methylimidazolylgruppe in eine entsprechende Oxoverbindung einschließt, wie nachfolgend dargestellt:
Wie in Beispiel B1 der vorstehend angeführten Patentbeschreibung angegeben, wird 1-Methylimidazol in Tetrahydrofuran mit einer Lösung von n-Butyllithium in einem Hexanlösungsmittel vermischt, zu dem Chlortriethylsilan (Triethylsilylchlorid) zugesetzt wird, mit anschließender weiterer Zugabe von n-Butyllithium in Hexan, wobei das resultierende Gemisch vor der Zugabe einer Lösung der Verbindung (II) in Tetrahydrofuran auf –78°C abgekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur gebracht und dann hydrolysiert, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird aufgearbeitet, um das gewünschte Produkt zu erhalten, was zu einer 52%-igen Ausbeute an der Verbindung (III) führt. Diese letztgenannte Verbindung kann dann zu R115777 übergeführt werden, wie in WO 97/21701 beschrieben wird.
Um eine ökonomische Versorgung von R115777 für Entwicklungszwecke und für das Marketing sicherzustellen, wird ein effizientes Syntheseverfahren für die Herstellung von R115777 benötigt. Die in der vorstehend genannten WO 97/21701 beschriebene Vorgangsweise zum Überführen der Verbindung (II) in die Verbindung (III) weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. Beispielsweise führt die Methode zu der unerwünschten Bildung einer korrespondierenden Verbindung, worin der Imidazolring an der 2-Stellung des Ringes an den Rest des Moleküls gebunden ist, statt an der gewünschten 5-Stellung in R115777. Um eine ökonomische Produktion des gewünschten 5-Isomers zu erreichen, ist es wichtig, die Bildung des unerwünschten 2-Isomers zu reduzieren, und im technischen Maßstab stellt sogar eine derartige Verringerung um ein oder zwei Prozentpunkte ein wichtiges Desideratum dar. Außerdem erfolgt eine signifikante Bildung anderer Verunreinigungen im Endprodukt, beispielsweise der korrespondierenden Bis-imidazolverbindung. Die Verwendung von n-Butyllithium in einem technischen Verfahren ist ebenfalls unerwünscht, im Hinblick auf dessen pyrophore Natur und der Bildung von Butan, eines entflammbaren Gases, als Nebenprodukt. Schließlich ist die Durchführung des Verfahrens bei einer so tiefen Temperatur wie –78°C unbequem und kostspielig bei einem kommerziellem Betrieb, im Hinblick auf die zur Ausführung eines großtechnischen Verfahren bei einer derart niedrigen Temperatur erforderliche spezielle Anlage. Es besteht daher ein Bedarf nach Verbesserung der vorstehend dargelegten Reaktionsstufe, wodurch diese in einer effizienten und wirtschaftlichen Weise im kommerziellen Maßstab ausgeführt werden kann.
Es stellt ein Ziel der vorliegenden Erfindung dar, ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) aus der Verbindung (II) in einer verbesserten Ausbeute der erstgenannten Verbindung zu schaffen, während die Bildung von unerwünschten Isomeren minimiert wird, und unter Bedingungen, die ökonomische Vorteile für einen Betrieb im kommerziellen Maßstab mit sich bringen. Es wurde nunmehr gefunden, daß derartige Verbesserungen hinsichtlich Ausbeute, Verunreinigungsprofil und leichter kommerzieller Durchführung durch die Anwendung von n-Hexyllithium anstelle von n-Butyllithium, die Anwendung von Triisobutylsilylchlorid anstelle von Triethylsilylchlorid und die Anwendung einer Temperatur von wenigstens –40°C erreicht werden können.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (III), d.h. von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, und von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen geschaffen:
das ein Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), d.i. 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon:
mit einer Hexyllithiumverbindung, 1-Methylimidazol und einem Tributylsilylhalogenid umfaßt, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von wenigstens –40°C ausgeführt wird.
Die Hexyllithiumverbindung ist vorzugsweise n-Hexyllithium. Das Tributylsilylhalogenid ist vorzugsweise Triisobutylsilylhalogenid. Das Silylhalogenid ist vorzugsweise ein Silylchlorid.
Die vorstehende Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von wenigstens –20°C und vorzugsweise –5 bis +5°C, insbesondere bei etwa 0°C, ausgeführt, wobei die höheren Temperaturen ein verbessertes C₅-/C₂-Isomerenverhältnis ergeben, d.i. das Verhältnis zwischen der Verbindung, worin die Imidazolylgruppe an den Rest des Moleküls an der C₅-Stellung gebunden ist, und der korrespondierenden Verbindung, die an der C₂-Position verknüpft ist. Diese Selektivität bei derart verhältnismäßig hohen Temperaturen ist bemerkenswert im Hinblick auf Andeutungen in der Literatur, daß die Silylgruppe als eine Blockierungsgruppe ungeeignet ist, zufolge der Migration von der 2- zur 5-Position von 2-(Trialkylsilyl)-substituierten 5-Lithio-1-methylimidazolen (G. Shapiro und M. Marzi, Tetrahedron Letters, Bd. 34, Nr. 21, S. 3401–3404, 1993; G. Shapiro und B. Gomez-Lor, J. Organic Chemistry, Bd. 59, S. 5524–5526, 1994).
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem etherischen organischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise Diethylether, tert.-Butylmethylether oder stärker bevorzugt in Tetrahydrofuran.
Im einzelnen kann die Umsetzung in bequemer Weise dadurch ausgeführt werden, daß zunächst eine Lösung von 1-Methylimidazol in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bereitet wird, zu der ein Teil des Hexyllithiums in einem Lösungsmittel wie n-Hexan zugesetzt wird. Zu dem gebildeten Reaktionsgemisch wird dann das Silylhalogenid zugesetzt, und ein weiterer Teil des Hexyllithiums in einem Lösungsmittel wie n-Hexan wird ebenfalls zugesetzt. Dann wird die Verbindung der Formel (II) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen –5°C und 0°C gehalten wird.
Das resultierende Produkt der Formel (III) kann in bequemer Weise durch Kristallisation als eine Base oder durch Salzbildung isoliert werden. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wird ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise Isopropylacetat, zu dem Rückstand zugesetzt und ergibt eine Ausfällung des Produktes. Für eine Salzbildung wird Chlorwasserstoffgas oder eine Salzsäurelösung in vorzugsweise 2-Propanol direkt dem Reaktionsgemisch in Tetrahydrofuran zugesetzt, was zu einer Aus fällung des Salzes führt. In alternativer Weise wird Salzsäure zu einer Lösung des Reaktionsrückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, zugesetzt, was zu einer Ausfällung des Salzes führt. Die erhaltene Verbindung der Formel (III) kann anschließend zu R115777 umgewandelt werden, beispielsweise wie in WO 97/21701 beschrieben, oder spezieller wie nachstehend angegeben.
So kann beispielsweise die Verbindung der Formel (III) chloriert werden, um die nachstehende Verbindung der Formel (IV), d.i. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[chlor-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1Himidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon, auszubilden:
Die vorstehende Chlorierungsreaktion kann beispielsweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (III) mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, N,N-Dimethylacetamid oder, stärker bevorzugt, N,N-Dimethylimidazolidinon, beispielsweise bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden. Die Chlorverbindung der Formel (IV) kann dann in bequemer Weise in situ, ohne die Notwendigkeit einer Isolierung der Verbindung, mit einem Aminierungsmittel behandelt werden, um die nachstehende Aminoverbindung der Formel (V), d.i. 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, auszubilden:
Die Aminierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniakgas oder mit einer Ammoniaklösung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, vorgenommen werden, wobei im allgemeinen die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, oder durch Zugabe von Ammoniak zu einer Lösung der Verbindung (IV) in N,N-Dimethylacetamid oder vorzugsweise N,N-Dimethylimidazolidinon vorgenommen wird. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wenn das Lösungsmittel N,N-Dimethylimidazolidinon ist, wird die erhaltene Verbindung durch Zusetzen von Wasser isoliert, was zu einer Ausfällung der Verbindung (V) führt, die dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden kann. Die Verbindung der Formel (V) wird in einer nicht aufgetrennten Form erhalten und kann in konventioneller Weise in ihre einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer chiralen Säure zur Ausbildung der entsprechenden diastereomeren Salze, die dann aufgetrennt werden können, wonach das Salz mit der gewünschten R-Konfiguration zu der entsprechenden R115777-Verbindung umgewandelt werden kann: Beispielsweise kann die Verbindung mit L-(–)-Dibenzoylweinsäure (DBTA) zur Ausbildung des diastereomeren Tartratsalzes umgesetzt werden, das mit einer Base, vorzugsweise wäßrigem Ammoniumhydroxid, zur Ausbildung von rohem (R)-(+)R115777 behandelt wird, das dann durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt wird. Das vorstehende intermediäre Tartratsalz, d.i. R-(–)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon[R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloxy)butandioat (2:3), ist eine neue Verbindung und stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Das resultierende (R)-(+)R115777 kann für die therapeutische Behandlung von Krebserkrankungen verwendet werden, wie in WO 97/21701 beschrieben wird. Die Ausgangsverbindung der Formel (II), die im Verfahren gemäß der Erfindung verwendet wird, kann wie in der WO 97/21701 beschrieben hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Herstellung der Verbindung (III):
110 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden zu 7,6 ml 1-Methylimidazol (0,0946 Mol) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde auf –15°C abgekühlt. 37,8 ml n-Hexyllithium 2,5 M in n-Hexan (0,0946 Mol) wurden zugesetzt, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen –5°C und 0°C gehalten wurde. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang gerührt, unter Kühlen auf –12°C. 26,2 ml Triisobutylsilylchlorid (0,0964 Mol) wurden zugesetzt, während die Temperatur im Verlauf der Zugabe zwischen –5°C und 0°C gehalten wurde. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang gerührt, unter Kühlen auf –13°C. 37,2 ml n-Hexyllithium 2,5 M in n-Hexan (0,0930 Mol) wurden zugesetzt, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen –5°C und 0°C gehalten wurde (etwas Niederschlagsbildung trat auf). Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang gerührt, unter Kühlen auf –14°C. 128 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden zu 26,22 g 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung (II)) (0,0642 Mol) zugesetzt und bis zur Auflösung gerührt. Diese Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, während die Temperatur im Verlauf der Zugabe zwischen –5°C und 0°C gehalten wurde. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten zwischen –5°C und 0°C gerührt. 128 ml Was ser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, mit anschließender Zugabe von 10,6 ml Essigsäure. Das Gemisch wurde dann auf 40°C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 32 ml Wasser gewaschen. Zu der organischen Phase wurden 64 ml Wasser und 7,8 ml wäßriges 50%-iges NaOH zugesetzt, wobei 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und führte zu 51,08 g eines braunen Öls (46,6 Gew.-% 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung III); 75,6% Ausbeute).
Das Produkt kann nach den vorstehend erwähnten Methoden isoliert werden. Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC unter Anwendung der folgenden Bedingungen analysiert:
Säule: Hypersil C18-BD 3 μm, 100 mm × 4 mm (Innendurchmesser)
Mobile Phase:

Lösungsmittel A: 0,5% NH₄OAc
Lösungsmittel B: CH₃CN

Gradient:

Detektor: UV 254 nm
Lösungsmittel: DMF

Das Produkt wies ein C₅:C₂-Verhältnis von 99,8:0,2 auf. Im Gegensatz dazu hatte bei Verwendung von n-Butyllithium anstelle von n-Hexyllithium, von Triethylsilylchlorid anstelle von Triisobutylsilylchlorid und bei Ausführung des Verfahrens bei –70°C, d.h. generell in Übereinstimmung mit den zuvor erörterten Verfahren nach dem Stand der Technik, das resultierende Produkt ein C₅:C₂-Verhältnis von 95:5, ein signifikanter Unterschied in kommerzieller Hinsicht.
Herstellung der Verbindung (IV)
Ein 1 Liter-Reaktionsgefäß wurde mit 105,4 g 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon-Chlorwasserstoffsäuresalz (Verbindung (III)) und mit 400 ml N,N-Dimethylimidazolidinon, zugesetzt bei 22°C, beschickt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang heftig gerührt und wurde homogen. Innerhalb von 10 Minuten wurden 32,1 ml Thionylchlorid zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur von 22°C auf 40°C anstieg. Nach der Zugabe des Thionylchlorids wurde das Reaktionsgemisch von 40°C auf 22°C abgekühlt und 3 Stunden lang bei der letztgenannten Temperatur gerührt, um eine Lösung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[chlor-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung (IV)) zu ergeben.
Herstellung von nicht aufgetrennter Verbindung (I)
429 ml Ammoniak in Methanol, 7 N, wurden in einem 3 Liter-Reaktionsgefäß auf 5°C abgekühlt und die in der vorangegangenen Stufe erhaltene Lösung der Verbindung (IV) wurde innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion auftrat und die Temperatur von 5°C auf 37°C anstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 22°C abgekühlt und 20 Stunden lang gerührt. Dann wurden innerhalb von 20 Minuten 1.000 ml Wasser zugesetzt, wobei die Zugabe schwach exotherm verlief, sodaß das Reaktionsgemisch gekühlt wurde, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Das Gemisch wurde dann 22 Stunden lang bei 22°C gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und der Niederschlag wurde dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, um eine Ausbeute von 70–75% an 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon zu erhalten.
Auftrennung der Verbindung (I)

a) Ein 3 Liter-Reaktionsgefäß wurde mit 146,8 g 6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon und mit 301,1 g L-(–)-Dibenzoyl-weinsäure-monohydrat beschickt, 1.200 ml Aceton wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde heftig 10 Minuten lang bei 22°C gerührt, um eine Lösung auszubilden, die mit 100 mg des Tartratsalzendproduktes (erhalten aus vorangegangenen Screening-Versuchen) angeimpft und dann 22 Stunden lang bei 22°C gerührt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zweimal mit 75 ml Aceton gewaschen und das Produkt wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet und ergab 114,7 g A-(–)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon[R(R*,R*)]-2,3-bis(benzoyloxy)butandioat (2:3).
b) 41,08 g des Produktes aus Stufe a) und 80 ml Ethanol wurden 15 Minuten lang bei 22°C gerührt. Innerhalb von 2 Minuten wurden 12,0 ml konzentriertes wäßriges Ammoniumhydroxid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Im Verlauf von 10 Minuten wurden 160 ml Wasser bei 25°C zugesetzt und das Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt und 1 Stunde lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20°C abgekühlt und 16 Stunden lang bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, zweimal mit 8 ml Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet und ergab 16,87 g (R)-(+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (Verbindung (I)).

Reinigung der Verbindung (I)
265 ml Ethanol wurden zu 19,9 g Verbindung (I), die wie in der vorstehenden Stufe beschrieben erhalten worden war, zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur (78°C) erwärmt und dann 15 Minuten lang auf Rückflußtemperatur gerührt, bevor die Lösung auf 75°C gekühlt wurde. Dann wurden 1,0 g Aktivkohle (Norit A Supra) zu dem Gemisch zugesetzt, das bei Rückflußtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde, noch heiß filtriert wurde, und anschließend wurde der Filter mit 20 ml warmem Ethanol gewaschen. Das Filtrat und das Waschlösungsmittel wurden vereinigt (das Produkt kristallisiert spontan bei 48°C) und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und durch Abtrennen von 203 ml Ethanol eingeengt. Die gebildete Suspension wurde auf 22°C abgekühlt, 18 Stunden lang bei 22°C gerührt, auf 2°C abgekühlt und weitere 5 Stunden lang bei 2°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 4 ml Ethanol gewaschen und das Produkt wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet und ergab 17,25 g gereinigte Verbindung (I), die mit dem Infrarotspektrum von Referenzmaterial übereinstimmt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinolinon (III) und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen:
bei dem man 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon (II):
mit einer Hexyllithiumverbindung, 1-Methylimidazol und einem Tributylsilylhalid umsetzt, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von –40°C oder höher erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Hexyllithiumverbindung um n-Hexyllithium handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Tributylsilylhalid um ein Triisobutylsilylhalid handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Tributylsilylhalid um ein Tributylsilylchlorid handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von –20°C oder höher erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von –5 bis +5°C erfolgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man die erhaltene Verbindung (III) anschließend als Zwischenprodukt für die Herstellung von (R)-(+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon verwendet.